Professional Documents
Culture Documents
Perodo neonatal
Niez
Pubertad
Menopausia
Vejez
Las siguientes tablas muestran como varan los resultados para una misma
determinacin en una serie de mediciones, en un individuo y entre individuos.
Creatinine (umol/L) en 4 individuos sanos.
Polimorfismo Gentico
El progreso alcanzado por la biologa molecular ha dado gran impulso a nuevas tcnicas. Uno
de los grandes logros fue aprender a determinar la secuencia de bases de un fragmento de
ADN.
Ms adelante, Saiki et al, aportaron las bases tecnolgicas que revolucionaron esta disciplina,
la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). 1 Apoyados en estas y otras tcnicas, cientficos
estadunidenses, entre ellos Watson, iniciaron en 1990 el Proyecto del Genoma Humano, cuyo
objetivo era descifrar su secuencia completa; en el ao 2001 y con la ayuda de Alemania,
Canad, Francia, Reino Unido y Japn, se public el primer borrador de la secuencia del
genoma humano; en 2003, se present un nuevo borrador que contena el 99% de la
secuencia del genoma.
A partir de este proyecto se conoce que el genoma humano contiene entre 30,000 y 35,000
genes, lejos de los 100,000 postulados en un principio, y que slo alrededor del 5% participa en
la codificacin de informacin, mientras que la funcin del resto es hasta ahora desconocida.
Por otra parte, se revel la existencia de aproximadamente 10 millones de polimorfismos de
nucletido sencillo (PNS o SNP, del ingls single nucleotide polymorphism).
Las aplicaciones del estudio de los polimorfismos son diversas; por un lado sirven para tratar
de explicar el origen de las poblaciones y as reconstruir parte de la historia evolutiva. Por otro,
tienen gran aplicacin en campos como la medicina forense y en el estudio de las
enfermedades multignicas.
Actualmente, en el dbSNP (base pblica de datos de PNS, dbSNPs por sus siglas en ingls)
se han catalogado ms de 9 millones de variantes en la secuencia de ADN.7,8 Se describe que
los SNPs se presentan uno cada 200 pares de bases en el genoma humano. Basados en ello,
se esperara que existieran aproximadamente 6 millones de SNPs en el genoma humano,
muchos de los cuales ya han sido descritos en el dbSNP.9 Los SNPs pueden estar presentes
en regiones codificantes y provocar un cambio en un amino- cido; a este tipo de SNPs les
conoce como no sinnimos. Puesto que este tipo de SNPs afecta directamente la funcin de
la protena, muchos investigadores han centrado su atencin en estudios de asociacin
gentica en este tipo de variaciones.
Otro tipo de SNPs son los llamados sinnimos (o silenciosos) los cuales no alteran la
conformacin del gen; sin embargo, se ha descrito que algunos de estos polimorfismos pueden
tener consecuencias funcionales por algn tipo de mecanismo an desconocido.
Segn su localizacin en el genoma, los SNPs se clasifican en: iSNP, si estn localizados en
regiones intrnicas; cSNP, en regiones codificantes (exones); rSNP, en regiones reguladoras, y
gSNP, localizados en regiones intergenmicas. Los cSNP pueden estar representados por
SNPs sinnimos (sSNP) o no sinnimos (nsSNP).
Un dato interesante de los SNPs es que, a diferencia de otro tipo de marcadores como los
microsatelitales, presentan una tasa menor de mutacin por lo que son de gran ayuda en
estudios de gentica de poblaciones para tratar de explicar fenmenos biolgicos como la
evolucin de la raza humana.
Un nivel adicional de variabilidad gentica lo constituyen los haplotipos, los cuales estn
compuestos por un conjunto de SNPs a lo largo de un mismo cromosoma que son heredados
como una unidad. La diferencia fundamental entre un haplotipo y los SNPs individuales, es que
los alelos en los haplotipos son asignados a un cromosoma. Prcticamente cada individuo
tendr dos haplotipos para un fragmento del genoma, representados por los cromosomas
paterno y materno. Estos haplotipos son de gran utilidad, ya que proporcionan informacin
acerca de la recombinacin, la cual es el intercambio fsico del ADN durante la meiosis.
La informacin obtenida de este tipo de datos es importante, ya que nos permite localizar
mutaciones que pueden ser causantes de alguna enfermedad mediante mtodos de anlisis de
ligamiento (proceso explicado ms adelante), adems de tener un profundo efecto sobre la
extensin de asociaciones estadsticas entre la presencia de dos SNPs en el genoma,
conocido como desequilibrio de ligamiento (una propiedad de los estudios de asociacin entre
el genoma humano). Este desequilibrio de ligamiento puede ser entendido como una
asociacin entre los SNPs; es decir, los conocimientos del genotipo en un SNP puede predecir
el genotipo de otro SNP si la asociacin (desequilibrio de ligamiento) es alta entre estos dos
SNPs.
Los polimorfismos genticos pueden ser usados como marcadores para ayudar a esclarecer
ciertos patrones y/o procesos biolgicos; adems, pueden establecer parentescos. Tambin se
puede determinar la cantidad de entrecruzamiento entre diferentes grupos de la misma especie
(flujo gentico), y la informacin ser usada para identificar poblaciones nicas, potencialmente
importante para la sobrevivencia de la especie. Puede no ser claro si dos grupos distintos de
organismos deben ser clasificados como de diferentes especies y el comparar los
polimorfismos genticos de los dos grupos puede ayudar a su clasificacin.
DHPLC (Cromatografa lquida de alta resolucin) La tcnica es una variante del anlisis
heteroduplex. En lugar de usar un gel y separar los fragmentos de ADN por electroforesis, se
utilizan una resina modificada y el HPLC. Cuando se separan los fragmentos de ADN a altas
temperaturas, se realinean los fragmentos y se pueden distinguir las cadenas heteroduplex de
las homoduplex mediante el tiempo de retencin en la columna.
CITOCROMO P450
Son mltiples los mecanismos a travs de los cuales un frmaco puede ser modificado en el
organismo, a travs de procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin, metabolismo
(heptico e intestinal fundamentalmente), y eliminacin, con la correspondiente repercusin a
nivel farmacodinmico, y en la respuesta farmacolgica.
Los frmacos hidrosolubles se eliminan sin modificarse por la orina y permanecen poco tiempo
en el organismo, sin embargo los frmacos liposolubles no son metabolizados tan fcilmente y
permanecen durante ms tiempo en el organismo. Los principales citocromos P450 (CYP)
relacionados con el metabolismo de frmacos pertenecen a las familias CYP1, CYP2 y CYP3
(Brosen, 1995), as la actividad de stas enzimas varaentre los individuos y entre grupos
tnicos.
Las reacciones que sufren los frmacos durante su metabolismo se encuentran divididas en
dos fases:
a) Las reacciones de fase I, son aquellas en las cuales las enzimas que participan causan
un cambio en la molcula del frmaco; por ejemplo reacciones de oxidacin, reduccin
o hidrlisis, estas incluyen a las reductasas, oxidasas e hidrolasas. Los citocromos
P450 pertenecientes a las familias 1, 2 y 3 participan en el 70-80% de todas las
reacciones metablicas de fase I relacionadas con la biotransformacin de los
frmacos, que se utilizan habitualmente en la prctica clnica.
b) Las reacciones de fase II, las cuales comprenden todas las enzimas que son
transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutatin, aminocidos y metilos
a los frmacos que han sido metabolizados por enzimas de fase I (Gonzalez y Gelboin,
1994), estas enzimas llevan a cabo reacciones de conjugacin, en las cuales hay
formacin de un conjugado con el frmaco y/o el metabolito producido en las
reacciones de fase I. La deficiencia de un enzima metabolizadora de un determinado
frmaco, conduce a un aumento en el riesgo de toxicidad farmacolgica debido a una
eliminacin deficiente de dicho frmaco
En 1958 Klingenberg descubri un pigmento al que ms tarde se llam CYP450, (Klingenberg,
1958). Omura y Sato (Omura y Sato, 1964a, Omura y Sato, 1964b) demostraron que el
pigmento era un citocromo y lo llamaron P450, ya que presentaba un pico espectral a 450 nm
cuando se reduca y se enlazaba con el monxido de carbono. Uno de los procesos ms
importantes en el metabolismo de frmacos es la oxidacin, y el principal sistema enzimtico
que lleva a cabo esta funcin son las monooxigenasas de funcin mixta.
Se han descrito 481 genes y 22 pseudogenes del citocromo P450, agrupndose en 74 familias
(Nelson y cols., 1996). Dada la notable diversidad de enzimas encontradas, se ha dado paso a
una clasificacin sistemtica de formas individuales en familias y subfamilias. La secuencia
protenica dentro de una familia es idntica al menos en un 40% (p.e. CYP2A6 y CYP2B6), y
las secuencias protenicas dentro de una misma subfamilia son similares aproximadamente en
un 55% (p.e. CYP2A6 y CYP2A7), (Nelson y cols., 1996).
Todos los organismos vivos son portadores de informacin codificada. Esto, que hoy nos
parece obvio, en su momento fue chocante, anti-intuitivo. La revolucin informtica y la teora
de la informacin no haban mostrado la lgica e "intuitividad" de estos aspectos: no hay nada
en sistemas no vivos -excepto los hechos por el hombre- que se corresponda con el genotipo
(Mayr 1982).
Fue Mendel el primero en captar la naturaleza dual de los organismos, su dicotoma entre su
genotipo y su fenotipo -a pesar que estos conceptos fueron introducidos por el dans W.
Johannsen en 1911-. Lo esencial del mendelismo fue el percatarse de la ruptura, nunca antes
clara, entre el proceso de herencia y el proceso de desarrollo. Entre transmisin y expresin.
Se heredan un conjunto de factores internos, los genes, y el estado gentico interno de cada
individuo (su genotipo) es una consecuencia de las leyes dinmicas que regulan el paso de
estas entidades de padres a hijos. Las dos leyes de la herencia son leyes de transmisin, no
hacen ninguna referencia a la apariencia del organismo (el fenotipo). El fenotipo, con respecto
a la herencia, es un epifenmeno sin inters, pues ste resulta de un proceso causal diferente:
el proceso epigentico de la ontogenia, que depende del estado de los genes pero no de las
leyes de su herencia (Lewontin 1992). El genotipo se transmite y se expresa. Y el fenotipo es la
expresin del genotipo. Genotipo y fenotipo son conceptos estructurales, son entidades.
Transmisin y expresin se refieren a procesos asociados al genotipo: el genotipo se transmite
y se expresa.
Qu es un Fenotipo?
Qu es un Genotipo?
Un conocimiento completo del sistema gentico requiere conocer como el genotipo se relaciona
con el fenotipo, como el fenotipo a su vez se relaciona con el genotipo (pues las leyes que van
del genotipo al fenotipo no tienen que ser las mismas que las que van del fenotipo al genotipo,
como lo muestra, por ejemplo, la existencia de dominancia y la redundancia del cdigo), y por
ltimo como el genotipo parental llega a convertirse en genotipos hijos (vase figura 1).
Mientras que este ltimo proceso prcticamente est resuelto, slo existe un conocimiento
limitado de las rutas causales de los otros procesos.
La relacin entre el fenotipo y el genotipo es compleja, en donde entra en juego las relaciones
entre alelos dentro de un gen (las relaciones de dominancia) y las interacciones entre genes.
stas no vienen determinadas nicamente por el estado de los genes sino tambin por la
secuencia de ambientes por lo que pasa cada genotipo durante su desarrollo: la norma de
reaccin (Schmalhausen 1949). La descripcin del fenotipo de un individuo tiene, pues, una
dimensin temporal. Cuando el fenotipo se describe a un nivel prximo del genotipo el
componente de interaccin entre genes y el ruido asociado al desarrollo es menor y puede
determinarse con ms claridad las relaciones entre ambos niveles. El caso ms obvio es el del
nivel de descripcin ms bajo posible: el nivel del DNA. La secuencia de un gen determina
completamente el genotipo de ese gen y puesto que puede leerse el genotipo, es posible inferir
el fenotipo del genotipo obviando el desarrollo. El nivel inmediatamente superior, el RNA
mensajero, presenta ya componentes de elaboracin del mensaje, tales como la edicin o el
procesamiento del RNA. El siguiente nivel, la protena especificada por los genes, presenta una
relacin exhaustiva (de uno a muchos) debido a la degeneracin del cdigo. Hay, adems, una
modificacin de la estructura secundaria y terciaria bajo la influencia de genes distintos al que
especifica la protena. La divisin, la migracin y la diferenciacin celular que sigue a la sntesis
proteica durante el proceso ontognico introducen un nmero creciente de interacciones,
aadiendo una mayor contingencia a las relaciones entre el fenotipo y el genotipo.
Interacciones Farmacodinmicas
Sinergismo:
Cuando 2 frmacos agonistas con una similar actividad intrnseca actan para
conseguir un efecto mximo con dosis mnima, es decir, cuando se administran
2 frmacos y se consigue un efecto mximo con la dosis mnima de cada
frmaco. (Ejemplo: Antinflamatorios para conseguir el efecto de 1g de
paracetamol, con 350mg de paracetamol y 350mg de aspirina)
Pueden disminuirse o evitarse los efectos colaterales de dos frmacos al emplear dosis
menores de ambos. Puede abreviarse la rapidez de inicio de accin y prolongarse los efectos.
Por ejemplo: al asociar un frmaco de inicio de accin rpida con otro de accin prolongada se
logra un inicio rpido y una mayor duracin del efecto. La teraputica combinada constituye el
tratamiento ptimo de muchos padecimientos, incluyendo la insuficiencia cardaca, hipertensin
pronunciada y cncer.
Antagonismo:
El efecto txico depende: de la dosis, de la concentracin del producto el lugar de accin del
tiempo (velocidad de llegada y velocidad de eliminacin o inactivacin del txico) Existen tres
posibilidades de reducir la toxicidad: Impedir que se absorba el txico aun no absorbido Actuar
sobre el txico ya absorbido, mediante inactivacin o bloqueo Elevar el umbral de toxicidad.
Principales Antdotos: