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Hematologia Manual basico razonado era =(e|(e(e)4] baat , i g Pin N Fin Jesus F. San Miguel Fermin M. Sanchez-Guijo 0 090 9990999009009 99079 9009099 9 99089299 R ON 2 2 2 ELSEVIER Primera edicién, 1998 Segunda edicién, 2002 n, 2009 2009 Elsevier Espasia, S.L Travessera de Gricia, 17-21 - 08021 Barcelona (Espafia) Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.R) Para que existan libros es necesaio el trabajo de un importante coletivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiaro de exe exfucrza es | que aprovecha su contenido. Quien forocopia un libro, en las citcunstancias previ no» existencia iciones. Ademds, a corto plazo, encat por la ley, delinque y contribs al precio de ls y sce libro esté legalmence protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de idos por la legislacién vigente, sin el consentimiento del editor, es al. Esto se aplica en particular ala reproduccién, forocopia, traduccion, grabacién o cualquier cout sistema de recuperacién de almacenaje de informacion ISBN: 978-84-8086-463-3 Composicién y compaginacién: Fotoletra, S.A. Advertencia 2 medicina es un dre en consante evolucién, Aunque deben seguise unas precauciones de seguridad | n bia y clinica ha ‘scindat, a medida que aumenten nuestros conocimienton gr lucir cambios en los tratamiento yen bos firma fabricantes sobre esque analicen los limos datos apotado po a flrmaco para comprobar 'a dosis recomendada lava y duracién dela administracion y las coneaindicaiones. Es esponsabiidad cada paciente en fancidn | ni los ditectores aun re ineludible del médica determinat las dois y el tratamiento ras indie peiencay dl conocimiento de cada caso concteo Ni lon eit Ponssblidad alguna por le dior que pudieran g del contenido de esta obra, ee leivr por haber sabido transmitir por la Hematologia, la importanci a y ¢ ilusién por los alumnos. Esas premisas son la razén de ser de estas paginas. VOC ONO COOOL RO OOOO OC OO L lO iC ON ih Oh ih ik od A ah dk EC OC Hematologia Manual basico razonado MKeiCeie) cc WKcronro(ora) Hematologia Manual basico razonado Tercera edicion Jesus F. San Miguel ‘ico de Hematologia, iado de Fisi Universidad de Salama Médico Adjunto, S Hospital Universit ELSEVIER Fp ne AAP PE Pb of EE EE Indice de capitulos Colaboradores Introduccién Abreviavuras Hematopoyesis Anemia ferropénica Anemia mi Anemias hemoliticas. Sindromes mielodis Aplasia medular y eritoblastopenias 1 2 3 4, : 5. Anemias secundarias y anemias sideroblisticas z 8. Alteraciones de los nulocitos 9. Quimioterapia 10. Sindromes micloproliferativos 11. Leucemias agudas 12, Sindromes linfoproliferativos 13. Linfomas no Hodgkin 14, Linfoma de Hodgkin .. 15. Gammapatfas monoclonales. 16. Enfermedades del sistema mononuclear fagoct 17. Adenopatias y esplenomegalia 18. Trasplante de progenitores hematopoyéticos. 19. Fisiopatologia de la coagulacién 20. Piirpuras 21. Hipocoagulabilidad 22. Didtesis trombética 23. Terapéutica antitrombética. . 24, Hemoterapia Apéndice: Valores normales hematol6gicos. Indice alfabético XIII ID DOD DOOWONOO') Di DDD D DD DDD ADDI APIA LP ALAS A AL ASA LA AA A Det Colaboradores Ignacio Alberca Silva Jefe de Seccién y Profesor Asociado de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Mercedes Corral Alonso Jefe de Seccidn y Profesor Asociado de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Maria Dolores Caballero Barrigén Jefe de Seccién y Profesor Asociado de Hematolog de Salamanca . Hospital Universitario Maria Consuelo del Cafiizo Fernindez-Roldin Médico Adjunto y Profesora Titular de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Maria Diez Campelo Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Enrique Colado Varela Ex-Médico Residente de Hematologta, Hospital Universitario de Salamanca Ramén Garcia Sanz Médico Adjunto y Profesor Asociado de Hematologta, Hospital Universitario de Salamanca Marcos Gonzalez Diaz Jefe de Seccién y Profesor Asociado de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca José Ramén Gonzélez Porras Médico Adjunto de Hematologta, Hospital Universitario de Salamanca Norma C. Gutiérrez Gutiérrez Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Jestis Ms Hernandez Rivas Médico Adjunto de Hematologfa y Profesor Titular de Medicina, Hospital Universitario de Salamanca Lucia Lopez Corral Médico Residente de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Maria Victoria Mateos Manteca Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Jesiis Martin Sanchez Ex-Médico Residente de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca M.# Jestis Nieto Gonzilez Médico Adjunto de Hemacologi , Hospital Universitario de Salamanca Enrique M.* Ocio San Miguel Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca José Antonio Pérez Simén Médico Adjunto de Hematologfa, Hospital Universitario de Salamanca Lourdes Vizquez Lépez Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca Belén Vidriales Vicente Médico Adjunto de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca EET So Ee Introduccion La tercera edicién de esta obra que ahora presentamos, transcurridos més de 10 aftos desde la primera, quiere suponer un cambio importante en la orientacién de la misma, debido a diversas circunstancias que vamos a enumerar En primer lugar, la Universidad espafiola ha de adaptarse al Espacio Europeo de Educacién Superior, en el que la iniciativa y el aucoaprendizaje deber constituir un aspecto clave en la adquisicién de conocimientos y habilidades por parte del estudiante de medicina. La estructuracién de las preguntas y las respuestas, que de forma razonada van desarrollando el contenido de los diversos capitulos de la Hematologia, estimulan al estudiante y le ayudan a comprender y a plantearse las cuestiones que el médico clinico en la prictica diaria ha de resolver. Por ello el libro, en su tercera edicidn, pasa a denominarse Hematologfa. Manual Bésico Razonado. Se mantienen y se han incrementado las notas clave o aclaratorias al margen, ya incorporadas en la edicién previa, y se indica al final de cada capitulo un breve listado de revisiones 0 gufas clinicas recientemente publicadas sobre el contenido del mismo, para que el estudiante pueda profundizar en cada tema si as lo desea En segundo lugar, y como aspecto novedoso, hemos actualizado los contenidos a través del anilisis critco y las aportaciones de todos los miembros del Servicio de Hematologia del Hospital Universitario de Salamanca, donde cada uno ha colaborado en aquella drea en la que tiene una mayor experiencia personal. Hemos tratado que el libro mantenga la uniformidad de criterio y la coherencia interna que tenia (mediante las numerosas referencias cruzadas entre los distintos capitulos), y estamos convencidos de que ha ganado en adecuacién a los consensos internacionales, y.a la practica diaria en cada enfermedad hematol6gica En tercer lugar, y por peticién de nuestros escudiantes, se ha prestado una especial atencidn a aquellos aspectos preguntados de forma reiterada en el examen de acceso a la formacién especializada en Espana (examen MIR) de los iltimos 10 afios, para que sean tenidos en cuenta durante el aprendizaje de la asignatura y para que el libro les pueda ser de alguna ayuda también durante la preparacin del MIR. Para ello, se han resaltado aquellas preguntas que incluyen contenidos frecuentemente preguntados, y unos aspectos claves a recordar al final de cada capitulo. La doctora Lucia Lépez Corral y los doctores Enrique Colado y Jestis Martin, todos ellos buenos conocedores del examen, han desarrollado esta parte. Queremos agradecer el esfuerzo al equipo editorial de Elsevier Espafia para que esta rercera edicidn haya adquitido nuevamente un formato y una presentacin atractives. ~ Para finalizar, no queremos pasar por alto nuestro homenaje y recuerdo al Profesor D. Antonio Lépez Borrasca, recientemente fallecido, que supo ejemplarmente transmitir a tantas generaciones de estudiantes y residentes su gran pasién por la docencia y el estudio de la Hematologia. A él, que prologé afectuosamente la edicién Previa, dedicamos una vex més este tra Jess F San Micuet. Fermin M. SANcHEZ-Gutjo ie EE) DDD DDO 9D DDD DDD DID DADA DMM MDD J Add Abreviaturas AAS: Acido acetil salicilico. ‘AcMo: _anticuerpo(s) monoclonal(es) ADE: —_amplicud de la distribucién del tamafo eritrocitario, Es equivalente al RDW, cido desoxirribonucleico. adenosin difosfato. anemia de las enfermedades crdnicas. antigeno(s). anemia hemolitica anemia hemolitica autoinmune, antiinflamacorios no esteroideos. cido aminolevulinico. anticlymphocyte globulin = globulina ancilinfocitica adenosin monofosfato. anemia refractaria. arabindsido de citosina, anemia refractaria con exceso de blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformacién, anemia refractaria sideroblastica, antitrombina. anti-thymocyte globulin = globulina anti-timocitica adenosin crife adenosin crifosfatasa, BFU: burst forming unit = unidad formadora de colonias de répido BI: bilirrubina indirecta By: Bence-Jones Ca: calcio. CB: centroblastotico). cc: centrocito(ico). 2CDA: — 2-cloro desoxi adenosina. cD: cluster of differentiation = grupos de diferenciacién. 7 CFT capacidad de fijacién del Fe por parte de la transferrina. CFU: colony forming unit = unidad formadora de colonias: —B: de células B ~ Ba: de granulocitos baséfilos. E: de eritrocitos. Ea HEMATOLOGIA — Eo: de granulocitos eosinéfilos. ~ Gi de granulocitos neutréfilos ~ GM: de granulocitos neutréfilos y monocitos. — GEMM: de granulocitos neutréfilos, eritrocitos, monocitos y megacartiocitos. = L: de linfocitos. de monocitos. ~ Mk: de megacariocitos = ML: mielolinfoides = célula stem. =T: de células T. CH: concentrado de hematies. ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. coagulacién intravascular diseminada celularidad mixta cobalto. coenzima A. concentrado de plaquetas. Célula progenitora, citopenia refractaria citopenia refractaria con displasia multilineal cromo; cromosoma. ciclosporina A. cobre desoxicoformicina derecho(a) desmopresina = 1 deamino 8 D arginina vasopresina. deplecién linfocttica Eastern Cooperative Oncology Group. Ethylen Diamine Tetraacetic Acid = acido etilén diamino tetraacético. EHERN: enfermedad hemolitica del feto y del recién nacido. enfermedad de injerto contra huésped. enfermedad minima residual. esclerosis nodular, enfermedad. eritropoyetina. enfermedad pulmonar obstructiva crénica rR factor (de la coagulacién). FAB: grupo Franco-Américo-Bricinico. FAG: fosfacasa alcalina granulocitica Fes hierro. jor intrinseco de Castle. orescent in situ hybridization = hibridaci6n in situ fluorescence factor tisular. 5-fluorouracilo, Factor von Willebrand. GH grammpositivols). G grammnegativols). Z G-CSF: granulocyte colony stimulating factor = factor estimuladot de colonias granulociticas GH: growth hormone = hormona del crecimiento, - GM: gammapatia monoclonal, GM-CSF: _granulocyte-monocyte colony stimulating fuctor = factor estimulador de colonias granulomonociticas GMSI: _gammapatia monoclonal de significado incierto 7 G6PDH: _ glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. GVHD: graft versus host diseas hora(s). hemoglobina. heparina(s) de bajo peso molecular. Acido clorhidrico. hemoglobina corpuscular media. Hereditary Eritroblastic Multinuclearity with Positive Acidified Serum Test. suman leukocyte antigens. Jruman T cell leukemia virus. high molecular weight kininogen = cinindgeno de alto peso molecular. agua oxigenada = perdxido de hidrégeno. ‘numan plateler antigen). hemoglobinuria paroxistica nocturna. 5- hidroxitripramina = serotonina. hematécrito, inmunoblastotico) itradiacién corporal total inmunoglobulina(s) interleucina, interfer6n. international normalized ratio = razbn normalizada internacional immature platele fraction = fraccién de plaquetas inmaduras. indice de saturacién de la trasferrina. indice de sensibilidad internacional. intravenoso(a) inquierdo(a). Kk: potasio. Ka: kilodalton. LCR: —_iquido cefalorraquideo. LDH: —_hactato deshidrogenasa. LE: lupus erisematoso. aR 0. em gpapencmcma oo eran co ema ex ou HEMATOLOGIA linfoma de Hodgkin. linfoma linfobléstico. leucemia aguda linfoblastica linfoma linfocitico bien diferenciado difuso. leucemia linfitica erénica leucemia de linfocitos grandes granulares. leucemia linfoma T del adult. leucemi yuda mieloblastica. leucemia mieloide crénica leucemia mielomonocitica crénica. linfoma(s) no Hodgkin, leucemia prolinfocitca ong term cultures = cultivos a largo plazo. mucosa associated lymphoid tisue = tejido linfoide asociado monocyte colony stimulating factor = factor estimulador de colonias de monocitos. multicdrug resistanc mielofibrosis primaria. monoclonal gammopathy of undetermined significance. major histocompatibility complex = complejo mayor de histocompatibilidad. mieloma multiple methyl-maloniceaci resistencia a drogas. icido metil-maldnico. médula dsea. 6-mercaptopurina mieloperoxidasa, rmulsidrug revistance related protein = proteina relacionada con la resistencia a drogas. macroglobulinemia de Waldenstrém. sodio. nicotin adenin dinucledtido. nicotin adenin dinucledtido fosfato. National Institutes of Health. natural killer. éxido nictico. Organizacién Mundial de la Salud. fosfato. puncién aspiracién con aguja fina. platelet activation factor = factor activador de las plaquetas. SE } Abrevituras PAL plasminogen activator inhibitor = inhibidor del activador tisular del plasmindgeno (tPA). plomo. porfobilindgeno. polymerase chain reaction = reaccién en cadena de la polimerasa productos de degradacién de la fibrina (y/o del fibrindgeno) platelet derived growth factor = factor de crecimiento plaquetario, por ejemplo, positron emission tomography = tomografia por emisién de positrones. plasma fresco congelado. prostaglandina(s). cromosoma Filadelfia piruvato cinasa predominio linfocitico panarteritis nudosa polyneuropathy organomegaly endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin lesions plirpura trombopénica idiopética plirpura trombética trombocitopénica. foroquimioterapia con rayos Ultravioleta policitemia vera recombinante (obtenido por ingenierfa genética) remisién completa, red cells distribution widsh, Significa lo mismo que ADE revised European-American lymphoma classification. resonancia magnética recién nacido. radiografia simple stem cell factor o factor de crecimiento de la célula stem, sistema nervioso central. sindrome. sindrome hemolitico urémico. estreptocinasa, sindrome(s) linfoproliferativo(s). sindrome(s) linfoprol sindrome(s) mielodisplisico(s) sistema mononuclear fagocitico. sindrome(s) mieloproliferativo(s) sangre periférica rativo(s) erénico(s). : translocacién. Te: tomografia computarizada, TAMO: _trasplante autélogo de médula 6sea. TASPE: _rasplance aurdlogo de precursores obtenidos de sangre periférica 7 TBC: tuberculosis. TE: trombocitemia esencial ag HEMATOLOGIA 6-tioguanina, Transforming Growing Factor = factot de crecimiento transformante. tiempo de hemorragia. tetrahidrofolato, trasplante de médula dsea Tumoral Necrosis Factor = factor de necr tiempo de protrombina. activador tisular del plasmindgeno. tiempo de trombina. tumoral, tiempo de tromboplastina parcial activada. tromboxano, unidad(es) volumen corpuscular medio. virus de la hepatitis B. virus de la hepatitis C. vieus de Epstein Bare vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento del endotelio vascular virus de la inmunodeficiencia humana velocidad de sedimentacién globular i 5 ‘ Hematopoyesis Entendemos por hematopoyesis la formacién de los elementos sangul- rneos. Por ello, primero deberd conocer el lugar fisico donde esto tiene lugar (6rganos hematopoyéticos) y como va cambiando a lo largo de la vida. En segundo lugar, debera conocer cémo se generan las células sanguineas a partir de una célula madre (stem) y tener claros algunos términos semiolégicos que pueden llevar a confusién (ges lo mismo granulocito que segmentado?). Asimismo hay que saber que para que 80 produzca la maduracién celular es clave el conocimiento de! micro- medio ambiente hematopoyético (células de la estroma, matriz extrar celular) y una serie de citocinas que regulan la diferenciacién celular y que hoy dia se usan en la clinica (interleucinas, G-CSF, eritropoyetina, etc.). Por itimo, debe conocer que las oélulas procedentes de la médu: la 6sea podrian tener un papel relevante en la medicina regenerativa zCual es el érgano hematopoyético del adulto? La médula ésea, y més concretamente las epifisis de los huesos argos, junto a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternén, vértebras, iliacos). Resuma la evolucion de la hematopoyesis hasta llegar a la etapa adulta. + En las primeras semanas de la vida embrionaria la hematopoyesis se rea- liza en el saco vitelino. + Desde el primer mes de vida embrionaria hasta el nacimiento se \leva a cabo en cl higado y, en menor proporcién, en el bazo, en los ganglios linfiticos y en el timo. + A partir del cuarto mes de la vida embrionaria: se inicia a hematopoyesis cn el esqueleto (médula dsea). + En el momento del nacimiento précticamente toda la hematopoyética + En los primeros afios de vida existe un fendmeno de centralizacién (ley de Newman); mas en huesos de térax y pelvis, y menos en huesos lar- gos lula dsea es CAPITULO 1 a HEMATOLOGIA | { seria En aos: pero posal Figura 1.1. 5 poral de los érganos hematopoyéticos Es posible que en el adulto exista hematopoyesis en alguno de los Organos que formaron células sanguineas en etapas anteriores? Si. En situaciones de gran necesidad hematopoyética, y en otras, que se estudiarin en otros capitulos (p. ¢j., anemias hemoliticas congénitas [ver Cap. 4, preg. 6), sindromes mieloproliferativos [ver Cap. 10, preg. 1)), ran- to el higado como el bazo suelen recuperar esta funcién hematopoyética, por lo que se habla de hematopoyess extramedular. De qué partes consta la médula dsea adulta? De médula roja o hematopoyévica (formada a su vez por células hematopo- yéticas y por estroma) y de médula amarilla 0 grasa 5__ ¢Cuéles son las tres caracteristicas de la célula tronco totipoten- cial o célula stem? Capacidad de autorrenovacién, de proliferacién y de diferenciacién, eComo se confirmé que existia? En 1961, Till y McCulloch demostraron que la inyeccién de médula 6sea a un ratén previamente irradiado producia en el bazo nédulos de células hematopoyéticas de todas las estirpes. Puede verse la célula stem mediante un microscopio éptico? No puede distinguirse morfolégicamente, pero la podemos estudiar in- ‘munofenoripicamente (expresa en su superficie el antigeno de inmadurez CD34, a la vez que, ldgicamente, no expresa antigenos de diferenciacién hacia células mielomonociticas (CD13, CD33), linfoides B (CD19) y T (C3), etitroides (glucoforina) ni megacariociticas (CD61) y mediante cultivos a largo plazo (LTC, del inglés long term culeures). Establezca el esquema de las distintas lineas hematopoyéticas. tas ions o sete hee 2Qué es una CFU? matopoyéticas (mieloide Una Colony Forming Unit, 0 unidad formadora de colonias, es una célula yintotce). inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de células maduras y similares entre si. Se nombran dependiendo del «com- A f CAPITULO 1, Hematopoyesis Ore uM au ate cu us ur Err eee eeeageeeeee leer Pte Mepcrsbse Mowat Milam Mdbaso Mem Cth Pm® lia Pot Pott td xd ' gee chr Figura 1.2, Diferenciacién hematopoyética promiso» que hayan adquirido (modificaciones genéticas y expresién de decerminadas moléculas que la vobligan» a multiplicarse y producit un 0 unos tipos de células sanguineas concretos y no otros). Ast, por ejemplo, Ja célula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrofilos y a los ‘monocitos se llama CFU-GM, mientras que la que tinicamente origina mo- nocitos es la CFU-M En el caso de los precursores eritroides y megacariociticos, un estadio pre- vio ala CFU es la BFU (Burst Forming Unit) que son células precursoras con una capacidad de crecimiento «explosivas (de ahi el nombre), que dan lugar a grandes colonia Responda a las siguientes cuestiones: a) :una leucemia de eritro- Dlastos se incluiria dentro del grupo de leucemias mieloides?, y ) el monocito, desde el punto de vista ontogénico, ede quién esta més cerca: del hematie o del linfocito? @ St, ya que el eritroblasto deriva de la célula progenitora micloide (CEU-GEMM = CFU-MIX; ver Cap. 11, preg. 7 y 11). 4) Del hematie, pues ambos provienen de uh precursor comiin 1 qn linfocito es un leucocito? Silo es, aunque tiene un origen completamente diferente al resto de leu- cocitos (monocitos y granulocitos) pa scares eareammm es RRenmemeREE rom HEMATOLOGIA En ol lengua diario, muchos médicos uti lizan inaistintamente ‘cusiquiera do los tres ‘términos, debido a que sl observamos la for. mula leucocitara (ver apéndice), précticamen- ‘casi todos los granu- locitos son neutratios No olvide que cada cé- especitico para su di ferenciacién. La matriz para que sobre ellas ten eitocinas pro: dducidas por las propi células ® Explique las diferencias conceptuales entre granulocito, polimor- © S a fonuclear y segmentado. Granulocito es todo aquel leucocito que tiene granulacién en su citoplas- ma, y esta granulacién puede ser de tres tipos: neutréfila, eosindfila y baséfila. El término leucocito polimorfonucleares equivalente al de granti- locito neutréfilo y hace referencia a las caracteristicas del nticleo de estas células. Por altimo, el segmentado se refiere también al neutrofilo, que tiene un solo niicleo dividido en varios segmentos 2Qué células forman la estroma y el microambiente hematopoyé- tico? Fibroblastos, adipocitos, macréfagos, células endoteliales y células reticu- lares adventiciales. ¢Existe, como ocurre en el caso de las células hematopoyéticas, un progenitor comin para las células de la estroma? Efectivamente, y se denomina célula madre (0 stem cell) mesenquimal, de la que derivan la mayor parte de los progenitores de la estroma, a excepcién de los macréfagos, que proceden de precursores mieloides (mo- nocitarios). zComo se caracterizan las células mesenquimales? Estas células, cuya frecuencia en la médula ésea es muy escasa, se caracte- rizan por su adherencia al pléstico cuando se expanden en cultivos in vi- so, por la ausencia de marcadores hematopoyéticos (entre ellos el CD45), y por su gran capacidad de diferenciacién a distintas estirpes celulares (p. ¢j., adipocitos, osteoblastos, condrocitos, etc.) bajo determinadas con- diciones de cultivo La funcién de la estroma es meramente pasiva. ¢Es esto cierto? Es absolutamente falso. Su papel es imprescindible, y su funcién es do- ble: © Produccién de la matriz extracelular: laminina, fibronectina, colégeno, slucosaminoglucanos y moléculas de adhesién (sirven de apoyo fisico y controlan la salida de las células hematicas desde la médula ésea hacia la sangre); entre las moléculas de adhesién se incluyen las seletinas, las integrinas, las sialomucinas, exc. + Produccidn de citocinas (sustancias biolégicas que influyen de manera autocrina o paracrina sobre el comportamiento celular, actuando en multiples lugares y no siempre con la misma funcién). En la produc- cin de citocinas también intervienen células accesorias (linfocitos y monocitos). Indique dos tipos de citocinas que conozca. * Los factores de crecimiento hematopoyéticos: GM-CSF, G-CSF, M- CSE, Epo, trombopoyetina, Stem Cell Factor (SCE), Flt3-ligando, etc. * Las interleucinas (IL-1 — IL-12...) Muchos de los genes que codifican estos factores estén en los cromosomas 5 (IL-3, -4, -5, GM-CSE, M-CSF) y 7 (Epo, IL-6). ERRATA SR EMRE ss. eat wearin Ps | CAPITULO 1. Hematopoyesis ee - 18 Los factores de crecimiento hematopoyéticos, .se encuentran en e fase de experimentacion? Estos factores se emplean a diario en la prictica clinica, por ejemplo en el trasplante de precursores hematopoyéticos (GM-CSE, G-CSF; ver Cap. é 18, preg. 8), tras quimioterapia para reducir la duracién de la granulope- nia (ver Cap. 9, preg. 20) y en Ia anemia de la insuficiencia renal (eritro- poyetina; ver Cap. 5, preg. 12). 19 Son especificas las citocinas? Dos ejemplos para demostrar que no lo son: + EI GM-CSF no sélo estimula a los precursores granulomonocitarios sino también a la BFU-Mk, CFU-GEMM, etc. + La IL-6 estimula entre otras, a células tan inmaduras como la CFU- GEMM 0 la CFU-L, ¢ interviene en la transformacién del linfocito B en linfoplasmocito y célula plasmstica, que es el ultimo estadio de di- a ferenciacién de la célula B. A 20 (Hay algin modo de mantener la homeostasis en el control de la A hematopoyesis? ¢En qué consiste la apoptosis? Por cada célula precursora hematopoyética que se produce tras la mitosis, el sistema trata de eliminar otra. En este complejo proceso se transmiten numerosas sefiales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas de la hematopoyesis. Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proce- s0 de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis, o «muerte celular programada». Las células que entran en apoptosis condensan y s fragmentan su cromatina, la célula «se contrac» y los restos nucleares 10- deados de membrana (denominados cuerpas apoptéticos) son eliminados por los macréfagos. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un ‘grupo de enzimas denominadas caspasas,y en la regulacidn de estos pro- esos intervienen otras muchas familias de proteinas con efectos pro 0 antiapoptético (p. ¢j., bel-2), 21. En los ultimos afios se han comunicado numerosas investigacio- nes sobre el empleo de células procedentes de la médula ésea en programas de medicina regenerativa. ,Qué informacion transmi- tirla si le preguntasen al respecto? Diversos estudios han demostrado que algunos subtipos celulares proce- dentes de la médula ésea (p. ¢j., células CD34+, células CD133+, células mesenquimales, etc.) pueden adquirir in vitro caracteristicas fenotipicas y funcionales tipicas de otras células no hematopoyéticas (p. ¢j., células ‘endoteliales, miocitos, osteoblastos, etc.) bajo unas condiciones de cultivo cestablecidas. Ademés, su administracién in vivo en determinados mode- los experimentales de dafoo tisular contribuye a la mejoria funcional de los rganos alterados. Todo ello ha permitido el desarrollo de ensayos clinicos en fases I-II (ver Cap. 9, preg. 1) en diversas enfermedades cré- niicas degenerativas (p. ¢j., enfermedades cardiovasculares, enfermedades osteomusculares, entre otras). Los resultados de estos primeros estudios clinicos han demostrado la seguridad de estos procedimientos y han sen- tado las bases para la puesta en marcha de ensayos clinicos aleatorizados multicéntricos, que nos permitirin conocer el valor real de estas células en la prictica asistencial Ci OOO eM HEMATOLOGIA No olvide de cara al MIR que: + El 6rgano hematopoyético del adulto es la médula osea y se localiza en el esqueleto axial y en las epifisis de los huesos largos. + El higado y el bazo, érganos hematopoyéticos principales en el periodo embrionario, pueden en el adulto, ante situaciones de necesidad hema- topoyética, recuperar su funcion embrionaria (hematopoyesis extramedu- lar) + La célula stem tiene capacidad de autorrenovacion, de proliferacién y de diferenciacion, + Los factores de crecimiento hematopoyético se utilizan en la préctica oll- nica diaria (p. e., G-CSF en la neutropenia o la aplasia tras quimioterapia; eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia renal) Bibliogratia recomendada Luc §, Buza-Vioas N, Jacoasen SE, Delineating the cellular pathways of hematopoietic lineage commitment, Semin Immunol. 2008;20:213-20. Raatioiaxens MH, Scappen DT. Evolving concepts on the microenvironment niche for hematopoietic stem cell. Cute Opin Hematol. 2008;15:301-6. Stnozawa Y, Havens AM, Ptewta KJ, TAICHMAN RS, The bone marrow niche: habitat 0 hematopoietic and mesenchymal stem cells, and unwitting host to molecular parasces, Leukemia, 2008;22:941-50. Waptrwa M, Torre R. Haematopoieti Haemost. 2008:99:86: -owth factors and their therapeutic use. Thromb Anemia ferropénica D Es importante conocer bien esta anemia por ser una causa muy comuin de consultas médicas y por ser la anemia més frecuente tanto en paises subdesarrollados como desarrollados. Se puede producir por déficit de ingesta o por un aumento de necesidades o pérdidas. Se define como la anemia hipocrémica y microcitica producida por deficit de hierro (Fe). Para su comprensién es importante conocer el metabo- lismo del Fe y su regulacion: como se absorbe y donde se acumula (recuerde que el Fe forma parte del grupo Hem -Fe y protoportirina- de la hemoglobina), Para diagnosticar esta anemia, ademés de la clinica (la comiin a todo sindrome anémico més la especitica de la ferropenia) deberd utiizar el hemograma (Hb y VOM bajos) y los parémetros del hhierro (sideremia y ferritina bajos). Una vez identificada la causa, ésta deberd corregirse ¢ instaurarse tratamiento con hierro (un error grave ¢s efectuar un tratamiento insuticiente -poco tiempo-) Pei tO} ¢Cudles son los alimentos con mayor contenido en hierro? Las carnes (especialmente la morcilla el higado y la carne roja), las legum- bres (p. ej, lentejas, alubias), algunos vegetales (p. gj., espinacas, acelgas) los frutos secos y algunas bebidas como el vino. En cambio, la leche y las patatas tienen poco hierto. EI hierro contenido en la carne, mayoritariamente en forma de grupos hem (complejos de hierro y protoporfirina; ver Cap. 4, preg. 30) se absorbe directamente mediante difusién simple en la mucosa intestinal, Sin embar- go, el hierro de origen no animal, en forma de hierro no heminico, se ab sorbe en forma ferrosa mediante un mecanismo complejo de transporte activo en el que intervienen miltiples factores (ver Cap. 2, preg. 3-5) Indique las necesidades diarias de hierro de un adulto, una mujer fertil y un recién nacido. Un adulto en condiciones normales necesita 1 mg/dia. Con una dieta ha bitual se ingieren 10 mg/dia, y se absorbe un 10%, pero si fuese necesario, podria llegar a absorberse hasta un 30% del hierro ingerido. CAPITULO 2 nifios y adolescentes. oe a a HEMATOLOGIA | Las mujeres durante la época de actividad gonadal necesitan otros 0,5-1 mg diarios més (es decir 1,5-2 mg/dia) por las pérdidas menstruales (1 mg de hierro por cada 2 ml de sangre). Por eso son més propensas a padecer ane- mia ferropénica El recién nacido a término dispone del hierro que necesita para los primeros 4 meses de vida por la hemiélisis fisiol6gica, y la leche materna le aseguraria las necesidades hasta los primeros 6 meses. En el adolescente, debido al crecimiento, también hay un aumento de las necesidades, al igual que ocu- re en las mujeres embarazadas, por lo que ambos son también grupos de riesgo de anemia ferropénica. Donde y como se absorbe el hierro no heminico? En el duodeno y el yeyuno proximal. En la membrana del enterocito, el hie- ro en forma férrica es transformado en su forma ferrosa por una ferre-re- dductasa. Ya en forma ferrosa, atraviesa la membrana luminal del enterocito mediante la proteina DMT-1 (del inglés Divalent Metal Transporter-1, que es un transportador de cationes). En el interior del enterocito, dependien- do de las necesidades, se deposita como ferritina o pasa a la sangre. En este caso, atraviesa la membrana basolateral del enterocito a través de otro transportador, la ferroportina. En el proceso de liberacién, el Fe” interac- ciona con la heféestina, que oxida nuevamente el hierro a forma féttica, y finalmente se une a la transférrina, junto a la que circula por el organismo hasta los lugares de depésito donde se almacena en forma de ferritina o de emosiderina. Ee] [>| | tert Teri Figura 2.1. Absorcién del ET AEA cE or ia) CAPITULO 2. Anemia ferropénica zComo esta regulada la absorcin de hierro? Recientemente se ha descrito que la absorcién de hierro esta {ntimamente regulada por la Aepeidina, un péptido de sintesis hepitica, La hepcidina actiia inactivando la ferroportina de la membrana basolateral del enterocito (ver Cap. 2, preg. 3). De este modo, el hierro no pasa ala circulacin y se climina con el recambio de la mucosa intestinal. Los factores que aumen- tan la sintesis de hepcidina son la sobrecarga de hierro y los mediadores de la inflamacién (p. ¢}., IL-6). La hepcidina regula no sélo la absorcién del hierro sino también la liberacién del hierro almacenado en los depésitos, fundamentalmente en los macréfagos. El hierro almacenado en los macré- fagos se libera ala circulacién también a través de la ferroportina presente en la membrana celular, proceso que igualmente es bloqueado por la hep- cidina. En la ferropenia, los niveles de hepcidina se encuentran bajos, lo que favo- rece la absorcién del hierro a través del enterocito y la liberacidn del hierro de los depésitos macrofigicos a la circulacién para su utilizacién en la sin- tesis de hemoglobina, ‘Ademiés de la hepcidina, existen otros factores locales reguladores de la absorcién, como el grado de solubilidad del hierro en la luz intestinal (a mayor solubilidad, mayor contacto con el enterocito y mayor absor- cién), que depende a su vex de diversos faccores exégenos (ver siguiente pregunta), o la velocidad del trinsito intestinal (a mayor velocidad, menor absorcién), entre otros. Diga factores favorecedores ¢ inhibidores de la absorcion de hie- 10, * Favorecedores: HCI, mucina, sales biliares, écidos orginicos (ascérbico {+ vitamina C], citrico, léctico), azicares (sorbitol, fructosa) * Inhibidores: alcalinos, fosfatos, fitatos (salvado de cereales), polifenoles (&é, café) 2En qué cuatro compartimentos puede dividirse el hierro que te- nemos en el organismo? * Hierro funcionante (60-70%) te de la Hé) + Hierro circulante (<1%): 3-4 mg (transportado por la ransferrina). * Hierro de los depésitos (25-30%): 1 gen el vardn adulto, 0,5 go menos en la mujer fértil. En forma de ferritina (més labil y mas abundante) 0 de hemosiderina (Forma mis estable y que predomina en casos de depé- sito excesivo y patolégico de hierro ~hemocromatosis-). * Hierro del pool intracelular (<1%): presente en enzimas tisulares. g (de los cuales 2 g estén formando FERROPENIC INICA, BIOLOGIA Su Ceron py: Comente la incidencia de la anemia ferropénica. Exel tipo de anemia mds frecuente en el mundo (afecta aproximadamente 2.500 millones de personas) y constituye una de las causas més habiuales de consulta clinica en general. Afecta sobre todo a mujeres en edad féetl y 6 zCuéles son las cuatro causas principales de anemia ferropéni- a? Disminucién de la ingesta de hierro: es a causa mds frecuente en paises subdesarrollados. En paises desarrollados puede estar causada por dietas Pepe muy desequilibradas (anorexia nerviosa, regimenes severos de adelgaza- ‘signo de una neoplasia miento, personas marginadas 0 nifios con alimentacién a base de «comi- digestiva. das ripidasy, etc.) * Disminucién de la absorcién de hierro: en pacientes gastrectomizados, en sindromes de malabsorcién (p. e., enfermedad celiaca), parasitosis, presencia de alcalinos y otros inhibidores de la absorcidn (ver Cap. 2, preg. 8) + Aumento de las necesidades de hierro: embarazo, lactancia, adolescen- cia, etc. + Aumento de las pérdidas de hierro: la causa més frecuente de ferropenia en adultos de paises desarrollados es la pérdida crénica de pequefias can- tidades de sangre, bien por via digestiva (hemorroides, esofagitis por te- flujo, varices esofigicas, tileera péptica, uso de AINE, neoplasias), geni- tourinaria (hematuria microscépica, menstruaciones excesivas (la causa mis frecuente en mujeres fértiles occidentales]). Otras causas menos co- munes de pérdidas de hierro pueden ser la hemodonacién excesiva, las pérdidas iatrogénicas (controles sanguineos durante la hospitalizacién, sangrlas rerapéuticas en la policitemia vera), la hemoglobinuria paroxis- tica nocturna (HPN); ver Cap. 4, preg. 72) y la hemosiderosis pulmonar (cimulo de hierro en el parénquima pulmonar) Comente la clinica de la anemia ferropénica. Esté compuesta por la clinica del sindrome anémnico, la del sindrome ferropé- nico y la derivada de la causa de la anemia. Siempre debe considerarse la edad, el estado previo del paciente y la rapidez de instauracién del cuadro presentarfatiga y en Muchas veces las manifestaciones son insidiosas y el diagnéstico es casual. fos con bajo rendlimien- En qué tres zonas debe fijar su atencion el médico para diagnos- la causa puede ser una Anemia ferropenica, ticar un sindrome anemico? * Cabeza: mareos, actifenos, visién de «moscas volantes», cefalea, vértigo, cambios de humor eirvitabilidad. * Corazén: palpitaciones, soplos funcionales, disnea y angina, + Miisculosy tejidor astenia, palidee, fatiga muscular y calambres. ‘ eCuél es la clinica especifica del sindrome ferropénico? * Cambios epiteliales: en piel y faneras (caida del pelo, puntas de cabello abiertas, ufias frégiles, con esirias,coiloniquia (eurias en cucharas)),e7 la boca (apertura de las comisuras bucales (régades), estomatitis angular, glosits), en los ojos (escleréticas azules, ya que se transparenta la.coroi- ds), en el xdfago (disfagia, asociada a membranas poscricoideas [sindro- me de Plummer-Vinson o sindrome de Paterson-Kelly] o sin estas mem- branas), em el estimago (gastritis atrdfica, que conlleva un descenso del HCl y, por tanto, una peor absorcién de hierto, con lo que se cierra un «cireulo vicioso»). + Alteraciones neuroldgicas: sindrome de pica (ingesta de hielo (pagofi gial, tierra [geofagia], granos de café, almidén, piedrecitas, pintura, cal, 30, etc.), trastornos de la conducta (irritabilidad (nifios inquietos)). Trastormos fisicos: tendencia al rerrao en el crecimiento Ree - | CAPITULO 2. Anemia ferropénica 12 4Cémo es el hemograma en una anemia ferropénica? ~ * Anemia hipoctémica y microcitica (todos los parimetros eritrocitarios ‘estén descendidos: Hb, HCM, CHCM, VCM). Indice ertrocitario Cileule Valores normales Volumen corpuscular Temaidero i) 20-958 z medo (VOM) {Ervost (< 10") Hemoglbina corpuscular (Hemogicbina (gf)/ «27-31 plea a media (HOM) {Ertvoctos (x 10°) : Concentracén de hemeglabina _[Memogictna (o1) 30:5 918 Corpuscular mada (CHCM)__\(Mematerto (i) + ADE (amplitud de distribucién del tamafo eritrocitario (RDW, del in- lés red cells distribution width) suele estar aumentada, lo que indica anisocitosis, y es ttil para el diagnéstico diferencial con la B-talasemia A menor (ver Cap. 4, preg. 44) aunque para ello hay otras pruebas mas fiables (p.¢)., electroforesis de Hb, que estdalterada en la talasemia). + Reticulocitos bajos: indica que es una anemia arregenerativa (la médula ésea no responde con exaltacién de la eritropoyesis). La cifra normal de ~ reticulocitos es 1-2%, pero debe corregirse el porcentaje de reticulocitos respecto al valor hematécrito (Hto). La formula de correccién es: - Reticulocitos corregidos = Recuento de reticulocicos (9) x (Heo 8 paciente / Hto normal) El valor hematécrito normal es 45%. - (Otra alternativa para evitar este cilculo es utilizar el niimero absoluto de reticulocitos (96 de reticulocitos x n.° de hematies), cuya cifra normal esta entre 45 y 75 x10°/L. + Trombs moderada, sila ferropenia es por hemorragia crénica (vor Cap. 10, preg. 38) 13_ 2¥ el estudio del metabolismo del hierro? [MIR] Sideremia baja, con transferrina y capacidad de fijacién de hierro por parte de Ua sransferrina (CET) altas, y, por tanto, indice de saturacién de la transferri- nna (IS) bajo. Ferritina séria (es el mejor indicador de cémo se encuentran los depésitos de hierro) muy baja, y aumento en plasma del receptor sérico de la transferrina (que se eleva cuando disminuye la sideremia y tiene una relacién directa con la actividad eritropoyética; por tanto, esté alto en ane- mias hemoliticas y bajo en aplasias y anemia de las enfermedades crénicas). Otro parimetro sensible y precoz de ferropenia y de déficie funcional de hierto es la falta de incorporacién del mismo a los reticulocitos, lo que se traduce en un descenso del contenido de hemoglobina reticulocitaria (CHr). Los depésitos de hierro en los mactofagos (que se exploran mediante un as- pirado de médula ésea y posterior tincién de Pearls) estan disminuidos, aunque es excepcional la indicacién de un aspirado medular para el diag niéstico de una anemia ferropénica. Ademis, esté aumentada la protoporfi- rina eritrocitaria libre, ya que no se utiliza para la sintesis del hem al no haber hierro. Clo Fee eee Lacie HEMATOLOGIA. | Paramotro Valor norm: Sidereri 9080 pat Ferrtina 20-400 ngimt Transterina 170-290 maid oFT 250.370 ug/l is 25-40% Receptor sérico transterrina 1,25-2,75 mg Contenido de hemoglobine reticloctaria (CHr) 27-30 99 Protoporfina enroctaria lore <75 ug Explique las tres etapas evolutivas del deficit de hierro 1.8: Deplecidn de los depésitos (anemia prelatente): ferritina sérica baja, hierro depositado en macrOfagos escaso o ausente. 2.8; Eritropoyesis deficiente en hierro (anemia latente): sideremia baja, CFT alta, IS bajo, comienza la reduccién del VCM. 3.4; Anemia franca: la Hb esta por debajo de los valores normales (mujer: 14 £ 2 gidl; varon: 16 # 2 g/dl). Establezca el cuadro de diagnéstico diferencial de la anemia ferro- pénica (vuelva sobre ello tras haber estudiado todas las ane- mias) ‘Anemia ‘Anemia de ferropénica enfermedades Talasemia. Anemia ronicas, menor siderobldstica (verCap.5, (ver Cap.4, (vor Cap. 5, preg.3-7)" preg. 4d) prog. 16-28) vow 5 Nob B Benoa ADE a Noa N A Sideremia 8 8 NoA Noa crr Noa 8 N N is 8 N A A Ferctina 8 Noa Noa Noa Depésitos Fe 5 a Noa Noa Receptor transferring A NoB Nos NoB Che 8 N 8 Noa ‘alto; B: bajo; N: normal. Una vez detectada la existencia de una anemia ferropénica, qué debe investigar? Elorigen de la anemia: ;es nutticionalz,;es por aumento de las necesidades (p-¢j embarazada)?, 2es por un trastorno en la absorcidn (p. ¢)., gastrect: mizado)?, es por pérdidas (p. ¢., genitourinarias 0 digestivas)? Por tanto, buscaremos sangre oculta en heces o hematuria microscépica, haremos es tudios gastrointestinales, buscaremos parisitos, radiografia de trax por si hay hemosiderosis pulmonar, etc. eee ne | CAPITULO 2. Anemia ferropénica 13 ] :0u2 es a priordad en et tratamiento de la anemia ferropénica? Doble: 1) coreegr el déficit (anemia), y 2) buscar y tratar la causa A 18 Para tratar la anemia, qué se utiliza? Sales de hierro por via oral. La mds empleada y econémica es el suffitoferro- 40, aunque también existen otras sales Ferrosas, como el gluconato, fumara- to, succinato, lactato, etc., que son alternativas al sulfato en caso de intole- ~ rancia digestiva. Otra alternativa a las sales ferrosas en caso de intolerancia ‘dooce son los compuestos férricos, especialmente los unidos a proteinas (p. ¢).. | © geniteurinaria) proteina férrica natural), que se absorben mejor que el resto de compuestos Férricos, Sin embargo, todos estos preparados suelen tener cantidades infe- i slores de hierro y un coste notablemente superior al de las sales ferrosas. 6 2Qué dosis daria? - Entre 100 y 200 mg/dia de hierro elemental (no de la sal). Se absorben aproximadamente 30 mg/dia, ya que la capacidad de absorcién esta incre- mentada en casos de ferropenia (ver Cap. 2, preg. 4). Los valores de Hb Fijese en la cantidad de suelen aumentar a raz6n de 0,5-1 g/dl por semana de tratamiento. hhierro elemental (mitt reves ceherson @ -duranve cusnto tiempo debe mantenerse el tratamiento? aa comprimid)y no on iA] ‘{! menos durante 4-6 meses, porque no solamente debemos normalizar del prope los valores de Hb (lo que ocurre entre 4-10 semanas de tratamiento), sino que ademas hay que reponer también los depdsitos. 21 Como debe tomarse? Lo mejor es en ayunas, y si es posible, con vitamina C (zumo de naranja) que facilita la absorcién. Pero si el paciente lo tolera mal, puede tomarse con las comidas, y si no mejora la tolerancia, habré que cambiar de prepa- ado oral, Nunca indicar un protector de la mucosa gdstrica, porque la alca- linidad inhibe la absorcién de hierro (ver Cap. 2, preg. 5). nite para fos depésitos. 22 Acerca de qué detalle no debe olvidar prevenir al paciente para que no se alarme? Las deposiciones suelen ser oscuras, negruzcas, durante el tratamiento. 3 Sila intolerancia digestiva o un defecto en la absorcién intestinal de hierro impide el tratamiento oral, .qué alternativa conoce de tratamiento parenteral? Aunque se han utilizado preparados por via intramuscular, actualmente estén en desuso, debido a la eficacia y tolerancia de los nuevos preparados intravenosos, cuya tasa de efectos secundarios (fundamentalmente teaccio- nes anafilicticas) es muy baja. En Espafia est disponible el hierro-sacarosa en viales de 100 mg para su administracién intravenosa. La dosis habitual es de 100 a 200 mg 1 a 3 veces por semana. La dosis total de hierto-saca- rosa puede calcularse segtin la formula: Dosis (mg): [Hb deseada (g/dl) ~ Hb observada (g/dl)] x peso corporal (kg) x 2,4 {Po ae HEMATOLOGIA ‘Acsta cantidad hay que sumar 500 mg mas para reponer los depésitos. 24 senale algunas situaciones en las que esté indicado llevar a cabo un tratamiento profildctico con hierro. + Enel embarazo, porque se deplecionan completamente los depésitos du- rante el mismo para la formacién de las estructuras fetoplacentarias. + En recién nacidos prematuras de bajo peso, pues carecen de hierro en sus depésitos, ademas de tener unas necesidades incrementadas. + En caso de tratamiento con eritropoyetina (p. ej. insuficiencia renal, ver Cap. 5, preg. 12), ya que tratamos de exaltar la eritropoyesis, y ello es motivo de aumento de las necesidades de hierto. No olvide de cara al MIR que: «+ La anemia ferropénica es microcftica, hipocrémica y arregenerativa + La ferropenia es la causa més frecuente de anemia + En varones, la causa més frecuente de ferropenia os ol sangrado diges- tivo erénico, mientras que en mujeres en edad fértil lo son las pérdidas menstruales. La absorcién del hierro se produce en el duodeno y en el yeyuno prox- mal. El sindrome de Plummer-Vinson: anemia ferropénica + glositis + membra- na faringoesotagica. El tratamiento con hierro oral (100-200 mg/dia de sal ferrosa, forma hé- mica) debe mantenerse hasta la normalizacién de la ferritina (minimo 6 meses). La absorcién del hierro medicamentoso disminuye con los antidcidos y los alimentos (fitatos y cereales). Ante la falta de respuesta al hierro oral se debe descartar enfermedad celiaca. ‘Ante la intolerancia 0 falta de respuesta al hierro oral se debe utilizar el hierro intravenoso. Bibliogratia recomendada “Aworsws NC. Forging fed: the golden age of ron biology. Blood. 2008;112:219-30 Crank SE Iron deficiency anemia. Nutr Clin Prac. 2008;23:128-41 Newer E. Tron regulation and erythropoiesis. Curr Opin Hematol. 2008;15:169 5. i t CAPITULO 3 : Anemia megaloblastica El cuerpo central de este capitulo lo constituyen dos deficiencias de fac- A tores madurativos de la eritropoyesis (vitamina B., y Acido fdlico) que coriginan una anomalia en la sintesis de ADN y, como consecuencia de ello, anemia con alteraciones megaloblasticas (eritroblastos grandes y asincronismo madurativo). También puede aparecer esta anemia por otras causas (déficits enzimaticos congénitos, farmacos que alteran la sintesis de! ADN, etc.) Es importante que conozca cémo se ingieren y absorben la vitamina B,, y el dcido folico, pues es la clave para el diagnéstico etiol6gico (jojo con las dietas inadecuadas y trastornos gastricos!). Dentro del déficit de vitamina B,, se incluye la anemia perniciosa (forma mas frecuente). El diagnéstico requiere de! hemograma (hemoglobina baja y VCM alto), del examen de la médula sea (cambios megaloblésticos) y de determi- naciones bioquimicas (vitamina B,, y Acido folico). El tratamiento con- siste en corregir la causa y reponer la vitamina deficitaria. Por ultimo, ha de saber que no es lo mismo megaloblastosis que macrocitosis. : INTRODUCCION - 1 {Qué es la anemia megaloblastica? Es una anemia en la que los hematfes tienen un tamafo (VCM) grande, por una alteracién en la maduracién de los precursores de la serie roja que es consecuencia de una anomalfa en la sintesis del ADN, Por este motivo, tambien se ven afectadas las otras series hematopoyéticas (existe un cierto gra- do de leucopenia y/o trombopenia). Esta alteracién en la sintesis del ADN, qué consecuencias tie- ne? * Consecuencia fisiopatolégica: eritropoyesis ine dular de los precursores. * Consecuencia morfologica: asincronta madurasiva micleo-citoplasmética, es decit, con un citoplasma maduuro con hemoglobinizacién adecuada existe un nuicleo inmaduro, ya que la fase S (ver Cap. 9, preg. 3) esté eee oo eee por aborto intrame- HEMATOLOGIA ‘No olvide que el détcit do vitamina B,, y de ‘cido fico origina una anomalia en la sintosis {do ADN y, come conse- Ccuencia, cambios mega: loblasticos. | { anormalmente alargada. El resultado es la formacién de megaloblastos (células de tamafio mayor que el normal) normocrémicos.. {Cuéles son los tipos de anemia megaloblastica? * Por défcit de cobalamina (vitamina B,,) + Dor dificie de ido falco. : * Por otras alteraciones de la sintesis del ADN: * Congénitas (p. ¢j., ordtico-aciduria). *# Adquitidas (p. ¢.,citostiticos). 4) Haga un esquema de las interrelaciones entre cobalamina y folato en la sintesis del ADN. ast acre acte are DHE polightamato ‘THF polgitamato ——25,10 Metilen-THF polightamato THE 1 Metionina ay Metl-THE zQué formas de cobalaminas conoce? Hay dos formas in vivo: metileobalamina (forma circulante) y adenosilcoba- lamina (forma en los depésitos), y dos formas farmacéuticas: hidroxicoba- lamina (uso terapéutico) y cianocobalamina (uso diagnéstico: prueba de Schilling; ver Cap. 3, preg. 22). Todas estas formas contienen la base de: anillo corrinico + 1 tomo de Co + I nuclestido + radical (metil, hidroxi, etc., que es el que diferencia unas formas de otras) Unicamente se han descrito dos reacciones enzimaticas en las que la coba- lamina sea imprescindible en humanos. La primera es el paso de homocis- teinaa metionina, que requiere metilcobalamina y 5-metil-tetrahidrofola to, como se ha mencionado 3.1), La segunda es la isomerizacién 2S eo B | CAPITULO 3. Anemia megaloblastica lar del metil-malonil-CoA, en la que la adenosilcobalamina acta como cofac- A tor dela metil-malonil-CoA mutasa 2). Las consecuencias bioqul- micas del déficit de cobalamina, de interés diagnéstico, son el incremento de los niveles plasmdricos de homocisteina (ver Cap. 3, preg. 4, y Cap. 22, - preg. 18), que también ocurre en el déficit de folato, y de los niveles sericos de dcido metil-malénico (MMA). MetilMalonil-Coa, Propionil-CoA =—®Metil-Malonii-cok —"* _,. succinit-coa i Adenosilcolabalamina (cofactor) Figura 3.2. Isomerizec 6 @Puede el hombre sintetizar la cobalamina que necesita? No puede, ya que la sintetizan exclusivamente los mictoorganismos. El hombre necesita, por tanto, adquiricla mediante los alimentos (leche, hue- vos, carne, pescados). No se ha encontrado en vegetales (jojo con los vege- = tarianos estrictos!, En condiciones normales, se necesita absorber alcanzan 2-5 mg (la mayoria en el higado y el rifién). Se necesitarfan, por - tanto, en torno a 1,000 dias para deplecionar estos depésitos, Hig/dia, y los depésicos | no ngleren apenas co @ Recuerde el complicado proceso de absorcién de la cobalamina . La cobalamina que procede de los alimentos, al llegar al estémago, se une i a una proteina denominada proteina Ro hapeocorrina, de origen salival y gistrico. Este complejo pasa al duodeno, donde se separa nuevamente gra- | No olvide que el pro- cias alas proteinas dela secrecién pancredtica, y, una vez libre, la cobalarnina se une al factor intrinseco de Castle (FI), que ha sido sintetizado por las cé- lulas parietales de la mucosa géstrica (esta unién cobalamina-FI se ve favo- | fatopeisogte ee recida por las proteasas pancredticas). El complejo cobalamina-FI pasa al | detieh, pues ésto puede yeyuno y legal leon, donde es absorbido tras su uni6n aun recepror | stb aun aloe especifico en la mucosa denominado cubulina, y en el interior del entero- eho cito se separa nuevamente la cobalamina, que pasa a la sangre portal, desde L_Somplele Proc donde es transportada por la tranicobalamina II La absorcién en el fleon se produce a través de unos receprores, y se ha des- crito la existencia de dos tipos de anticuerpos anti-Fl: tipo I 0 blogueadores (bloquean Ia unién cobalamina-Fl, y son los mas frecuentes), y tipo Il fijadores © precipitantes (bloquean la unién del complejo cobalamina-Fl a la cubulina) Este proceso de absorcién es fundamental para entender la fisiopatologta de la carencia de B,,, porque cualquier fallo en dicho proceso provoca dé ficit de la vitamina (ver Cap. 3, preg. 11) (ve! 4Como esta constituido el dcido folico o acido pteroilglutamico? Por dcido preroico (= preridina + PABA (Acido paraaminobenzoico)) y por icido glucdmico, ey oo ooo Oe =a HEMATOLOGIA | Sie Estomago Duodeno Via biliar Secrecién pancrestica = wo cobutami _— Anticuerpos tipo 1 CA naan » Neer cee aera rF , »S) Y ag tleon Figura 3.3. Ab El organismo ta ne? Fundamentalmente de las verduras frescas (el folato, a diferencia de la co- balamina, es muy termolibil) y de las legumbres. Las necesidades diarias son de 50-100 yg, y los depésitos del organismo (higado, rifién, eritroci- tos) son de 5-10 mg, por lo que las reservas se pueden deplecionar en me- nos de 100 dias. Los folatos se encuentran en diferentes estados de oxidacién, carboxilacién y conjugacién. Se ingieren como poliglutamatos, se convierten en monoglutama- tos por la accién de las enzimas intestinales (conjugasas), y se absorben en el duodeno, transformindose en metiltenthidrafolato (metil- THF) en el entero- cito (por medio de reductasas). En la sangre, el metil-THF (que es la forma circulante) se transporta unido a proteinas plasmaticas (albuimina) y también cicula en forma libre. Una vez que entra en las células, el metil-THF es trans- formado por la vitamina B,, en tetrahidrofolato ypoco sintetiza el Acido félico. ,De dénde lo obtie- Entonces, es mas frecuente el déficit de cobalamina o el de acido folico? Légicamente, es mds facil deplecionarse de flico que de cobalamina, porque pese a que los depdsitos son similares, las necesidades de Acido félico son mucho mayores. fundamental seh do cebaamion monet os une cs nascar do tine 2 Ee CAPITULO 3. Anemia megaloblastica ea 3.2. ANEMIA POR DEFICI1 amine} DP NeNensau eCuéles son las causas del déficit de cobalamina? a) Descenso en la ingesta: * Dieta inadecuada (vegetarianos estrictos). b) Alteracién en la absorcién: + Déficit de factor intrinseco: gastrectomia, gastritis atr6fica (anemia pernicio- sa), inhibicion de células parietales de forma prolongada (p. ¢)., anti-H). + Défcit de enzimas pancredticas: pancreatitis crénica, sindrome de Zollin= ger-Ellison * Alteraciones del intestino delgado: esprie y enfermedad celiaca, reseccio- nes, infleracién de la pared (linfoma, enfermedad de Crohn), avider por la cobalamina debido a una proliferacién bacteriana (asa ciega, diverti- culosis, hipogammaglobulinemia) 0 a parasitosis (Diphylobotrium latum {= botriocéfalo}, Ancylostoma duodenale), alteraciones de los receptores de absorcién por medicamentos (fenicoina, colchicina, anticonceptivos orales) o déficit congénito de cubilina (sindrome de Imerslund). ©) Alteraciones en el transporte (raras) * Deficit congénito de transcobalamina IL * Déficit funcional de transcobalamina II (enfermedad de Cardeza) d) Aumento de los requerimientos: * Fisiolégico: embarazo, lactancia * Patolégicos:hipertitoidismo, leucemias, anemias hemoliticas. Ademés de la clinica del sindrome anémico (ver Cap. 2, preg. 10), Gia] {Cul es la especifica del deficit de cobalamina? Alteraciones epiteliales: glositis con lengua depapilada, lisa y roja. Subictericia: por aborto intramedular. Alteraciones neurolégicas: la més caracteristica es la degeneracién combina- da subagudao miclosi funicular, por desmielinizacién de los cordones pos- teriores y laterales de la médula espinal, que comienza con parestesias y alteracién de la sensibilidad vibratoria. Después hay ataxia espistica con Romberg positivo, y trastorno en la motilidad de las extremidades inferio- res (hay que hacer el diagnéstico diferencial con la esclerosis miiltiple y con la esclerosis lateral amiotréfica) Alteraciones psiquidtricas: son muy variables, Quizd sean més frecuentes en la anemia perniciosa, Suelen ser cuadros depresivos 0 neuréticos cono- cidos como locura megalobléstica o psicoanemia de Weil Qué sabe de la clinica derivada de la causa productora de la ane- mia? Sies por espriie: malabsorcién. Si es por anemia perniciosa: gastritis atrOfica con molestias digestivas, dis- Pepsia, clinica de los trastornos autoinmunes asociados, etc. i lo es. Concretamente es el tipo de anemia por déficit de cobalamina mas frecuente en los adultos de paises occidentales. Se llama también anemia de Addison-Biermer, [No contunda los con- opts de megaloblasto- sis, anemia megaloblas- tica, défict de vitamina B,, y anemia pemniciosa, aunque todos ‘én relacionados.

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