Biologia e Fisiologia Celular

UNIDADE 8
CICLO CELULAR

1. VISO GERAL

Os eventos celulares e bioqumicos responsveis pela gerao de duas clulas filhas, a

partir de uma clula-me, so conhecidos como ciclo celular. A diviso celular e a gerao de
novas clulas so fundamentais para diversos processos celulares, tais como: o desenvolvimento
embrionrio; o crescimento do organismo; a regenerao ou a renovao tecidual; a reproduo
assexuada, e a formao de gametas.
O ciclo celular da maioria das clulas eucariticas passa por uma sequncia comum de
eventos: crescimento celular; replicao do material gentico (DNA); distribuio do material
gentico para as clulas filhas (cromossomos); e diviso celular (citocinese). O ciclo celular
dividido em duas fases distintas: intrfase e mitose. Cada uma destas fases apresenta
caractersticas morfolgicas e bioqumicas tpicas. Tanto a interfase quanto a mitose so divididas
em subfases. A intrfase dividida em trs subfases: G1, S e G2. A mitose dividida em prfase,
pr-metfase, metfase, anfase e telfase (figura 8.1). O estado quiescente, no qual uma clula
no est em processo de diviso celular, denominado G0.
A durao do ciclo celular depende, essencialmente, do tipo celular. Clulas embrionrias
possuem um ciclo celular extremamente curto, que em alguns casos pode levar apenas 30
minutos. Por outro lado, uma clula de mamfero em cultura pode levar at 24 horas para
completar o ciclo celular. A fase mais demorada do ciclo celular a fase S (Sntese), onde ocorre
a duplicao do material gentico. As fases G1 e G2 recebem este nome por representarem um
intervalo (em ingls, gap) entre a fase S e a fase M (Mitose).

Figura 8.1 Fases e subfases do ciclo celular. I - Intrfase; M - Mitose; P - Prfase; PM - Pr-
metfase; MT - Metfase; A - Anfase; T Telfase. Modificado de
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Cell_Cycle_2.svg
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A diviso celular de organismos procariotos segue outro padro, tendo em vista que tais
organismos no possuem um sistema de endomembranas, e, portanto, no apresentam ncleo.
Nestes organismos, a diviso celular conhecida como fisso binria (uma forma de reproduo
assexuada), sendo caracterizada pela duplicao do material gentico, crescimento celular, e
diviso celular.

2. DIVIDIR OU NO DIVIDIR? EIS A QUESTO!

Em condies fisiolgicas, a entrada no ciclo celular depende, fundamentalmente, de

sinais extracelulares. Em organismos multicelulares, a diviso celular requer sinais extracelulares
que promovam alteraes bioqumicas e fisiolgicas na clula alvo. Estes sinais, conhecidos como
fatores de crescimento, atravs da sua interao com receptores de superfcie celular, disparam
uma cascata de sinalizao intracelular, que responder pelas mudanas morfofisiolgicas
responsveis pela diviso celular. Entre os mais diversos fatores de crescimento, podemos citar:
fator de crescimento epidermal (EGF); fator de crescimento de fibroblasto (FGF); fator de
crescimento semelhante insulina (IGF); fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF); fator
de crescimento do endotlio vascular (VEGF); e fator de crescimento neuronal (NGF), entre
outros.
Em organismos unicelulares, alm de sinais extracelulares, as condies do meio tambm
so determinantes para a entrada de uma clula no processo de diviso celular, principalmente a
disponibilidade de nutrientes, como no caso da levedura Saccharomyces cerevisiae, onde at
mesmo o tamanho da clula determina a sua entrada no ciclo celular.
Ao receber o sinal extracelular a clula alvo altera o seu perfil de expresso gnica, dando
incio ao que chamamos de ciclo celular. Os sinais extracelulares, normalmente so responsveis
pela entrada da clula na fase G1 da intrfase, fazendo com que a mesma prossiga para a fase S.
O prosseguimento da fase G1 para a fase S requer que uma srie de requisitos seja satisfeita, tais
como integridade do DNA, tamanho celular e contedo protico, por exemplo. O conjunto destes
requisitos conhecido como ponto de restrio. Assim, o sinal extracelular deve propiciar, clula
alvo, condies necessrias para que a mesma preencha todos os requisitos exigidos no ponto de
restrio de G1 para S.
A necessidade de sinais extracelulares no restrita somente entrada na fase G1.
Ocitos de vertebrados podem permanecer em repouso na fase G2 por longos perodos de
tempo, at que a progresso para a fase M seja disparada por estmulos hormonais, como no
caso de ocitos humanos.

3. O CONTROLE BIOQUIMICO: CICLINAS E CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS

As mudanas fisiolgicas que determinam a entrada na fase G1 dependem da expresso

da protena ciclina D, que ativada pela cascata de sinalizao mediada pelos fatores de
crescimento (via de sinalizao da protena ras). As ciclinas so protenas fundamentais na
regulao do ciclo celular das clulas eucariticas, tendo sido descritas, pela primeira vez, no ano
de 1982 em clulas embrionrias de ourios-do-mar. Essa descoberta valeu o Prmio Nobel em
Medicina e Fisiologia para o pesquisador Tim Hunt, no ano de 1991.
As ciclinas sofrem um ciclo de sntese e degradao durante as diferentes fases do ciclo
celular. Assim, temos ciclinas presentes em diferentes fases do ciclo celular. Estas ciclinas so

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divididas em duas classes: ciclinas G1/S, que inclui as ciclinas D, A e E; e a ciclina G2/M, que
inclui a ciclina B.
As ciclinas formam dmeros funcionais com protenas cinases especficas, conhecidas
como cinases dependentes de ciclina (cdks). A formao do dmero ativa as protenas cdks que
passam a adicionar grupamentos fosfato em seus substratos (fosforilao). A adio destes
grupamentos, em protenas-alvo especficas, responsvel pela progresso do ciclo celular,
regulando desde a replicao do DNA, na fase S, at a condensao da cromatina, o desarranjo
do envelope nuclear e a formao do fuso mittico na fase M.
J foram descritas mais de 10 ciclinas diferentes em clulas animais. A figura 8.2 ilustra a
expresso e formao dos dmeros ciclina-cdk nas diferentes fases do ciclo celular de mamferos.

Figura 8.2 Esquema representando a expresso das ciclinas e a dimerizao dos complexos
ciclina-Cdk durante as fases do ciclo celular de mamferos. Em G1, a ciclina D pode se associar tanto
com a cdk 4 ou a cdk 6.

4. INTRFASE

A intrfase comea com a fase G1, que caracterizada, morfologicamente, por um

crescimento celular. Nesta fase ocorre uma intensa atividade biossinttica, com gerao de novas
organelas e a sntese de protenas que sero fundamentais para a replicao do DNA que
ocorrer na fase subseqente do ciclo. A progresso para a fase S s ocorre aps a verificao
da integridade do DNA (primeiro ponto de restrio ou verificao). Esta verificao de suma
importncia para o sucesso do ciclo celular, pois a clula filha precisa apresentar as mesmas
caractersticas genotpicas e fenotpicas da clula me, garantindo o exerccio de todas as
atividades fisiolgicas inerentes ao tipo celular original.
Em casos de danos no DNA, protenas responsveis pelo sistema de reparo do DNA iro
promover a ativao de uma protena denominada p53. A p53 atua como um fator de transcrio
(protena responsvel por induzir a expresso de um determinado gene), levando expresso da
protena p21. Esta protena forma um trmero com o complexo ciclina D/cdk 4 ou 6, inibindo a
atividade cinase da cdk. Desta forma, o ciclo celular interrompido at que o dano possa ser
reparado. Caso o dano no seja passvel de reparo, a protena p53 ir induzir a expresso de
protenas pr-apoptticas, como a protena bax ou NOXA, que sero responsveis pela induo
da morte celular daquela clula.

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Faa uma pesquisa e descubra a relao entre mutaes nas

protenas p53, Rb e ras e o desenvolvimento de tumores humanos!

Aps a verificao da integridade do DNA, a clula progride para a fase S, onde o DNA
ser, finalmente, replicado. Diversas enzimas so importantes nesta etapa, com destaque para a
DNA polimerase, enzima responsvel pela catlise da polimerizao dos dexorribonucleotdeos
em uma fita de DNA. Durante a fase S, a taxa de transcrio e traduo drasticamente reduzida,
mantendo-se apenas a sntese de protenas (histonas) que sero importantes para a montagem
da cromatina a partir do DNA recm sintetizado.
Ao entrar na fase G2, a clula verifica, atravs de um sistema enzimtico extremamente
qualificado, a integridade do DNA recm-sintetizado (segundo ponto de restrio ou verificao).
Nesta fase inicia-se a sntese de protenas que sero fundamentais para a mitose, como as
tubulinas, que constituem o microtbulo, estrutura responsvel pela formao do fuso mittico.

5. MITOSE

Apesar de ser a fase mais curta do ciclo celular, a mitose um das fases mais fascinantes
do processo de diviso celular, tendo em vista as evidentes alteraes morfolgicas que
representam esta fase. As diversas fases da mitose podem ser visualizadas, com o auxlio de
corantes, sob microscopia ptica comum. Uma das preparaes mais usuais feita a partir do
esmagamento da raiz de Allium cepa (cebola) e posterior colorao com azul de metileno. Como
vimos anteriormente, a mitose sub-dividada em diversas fases, que passaremos a estudar
agora.

5.1 PRFASE

A entrada na mitose marcada pelo incio da condensao da cromatina, dando origem

aos cromossomos, e pela duplicao dos centrossomos, que sero responsveis pela
organizao do fuso mittico. Os cromossomos duplicados so unidos por estruturas proticas
(complexo de coeso) em uma regio denominada centrmero. As protenas envolvidas na unio
das cromtides irms (como so chamados os cromossomos aps a formao dos pares) so as
coesinas. J a condensao da cromatina regulada pelas protenas chamadas condensinas.
importante ressaltarmos, aqui, que todas as feies morfolgicas da mitose dependem
diretamente, ou indiretamente, da atividade do complexo ciclina B/cdk1, que tambm conhecido
como fator promotor da maturao (MPF) por ter sido descoberto na maturao de ocitos de
anfbios durante a meiose.

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5.2 PR-METFASE

A entrada na pr-metfase caracterizada pelo desarranjo do envelope nuclear, fruto da

fosforilao das laminas nucleares pelo complexo ciclina B/cdk1. Assim, o material gentico tem
acesso ao citoplasma, onde os cromossomos podero se unir aos polmeros do microtbulo, em
uma regio localizada no centrmero e denominada cinetcoro, para dar incio formao do fuso
mittico. Em alguns eucariotos unicelulares, como as leveduras, por exemplo, o envelope nuclear
permanece integro durante a mitose. Neste caso, os cromossomos migram para os plos opostos
do ncleo, onde se ligam poro interna do envelope nuclear. Este tipo de mitose denominado
mitose fechada em contraposio mitose aberta, onde o envelope nuclear desfeito.

5.3 METFASE

A metfase marcada pela localizao dos centrossomos nos plos da clula e pelo
alinhamento das cromtides irms no plano equatorial da mesma. O alinhamento das cromtides
na placa metafsica, atravs do fuso mittico, garante, ao processo de diviso celular, que o
contedo gentico, duplicado na intrfase, seja distribudo de forma homognea para ambas as
clulas filhas. O alinhamento das cromtides irms no plano equatorial uma condio essencial
para o prosseguimento do ciclo celular. Este requisito considerado o terceiro ponto de restrio
(ou verificao) do ciclo.

5.4 ANFASE

Caso as cromtides irms estejam devidamente alinhadas no plano equatorial da clula,

um complexo protico, denominado Complexo Promotor da Anfase, ser ativado. Este complexo
responsvel pela degradao das coesinas, e conseqente separao das cromtides irms,
alm de induzir a degradao proteoltica da ciclina B, dando incio ao processo de inativao do
complexo ciclina B/cdk1.
A separao das cromtides irms marca o incio da anfase. Logo em seguida, tem-se
incio o processo de encurtamento dos microtbulos ligados aos cinetcoros. Este encurtamento,
alvo da instabilidade dos microtbulos e que parece estar associado inativao parcial dos
complexos ciclina B/cdk1, responsvel pela movimentao dos cromossomos em direo aos
plos da clula, o que reforado, ainda mais, pelo movimento dos centrossomos em direo s
extremidades celulares por meio dos microtbulos astrais, que o conectam membrana
plasmtica. Assim, no final da anfase, os cromossomos duplicados na fase S esto dispostos
nos plos opostos da clula. Cada extremidade celular, contm, assim, uma cpia idntica do
material gentico da clula me.

5.5 TELFASE

Podemos conceber a telfase como um processo reverso quele iniciado na mitose: o

envelope nuclear reorganizado, o fuso mittico desfeito e os cromossomos so
descondensados. O envelope nuclear reorganizado a partir da fuso das vesculas originadas
do seu desarranjo durante a pr-metfase. Acredita-se que estas vesculas se liguem aos
cromossomos atravs das laminas nucleares, dando incio a um processo de fuso vesicular que

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culmina com a regenerao do envelope nuclear e o confinamento do material gentico no interior

do ncleo recm formado. A inativao das condensinas promove a descondensao dos
cromossomos e o retorno da cromatina como a configurao estrutural do material gentico. Por
fim, o nuclolo reorganizado, restabelecendo as feies originais do ncleo interfsico.
A diviso celular termina, no entanto, com a diviso do citoplasma em um processo
conhecido como citocinese. A citocinese tem incio na anfase, terminando na telfase. Em
clulas animais, um anel contrctil formado por filamentos de actina e miosina responsvel pela
compresso da membrana plasmtica de forma a gerar as duas clulas filhas. Em plantas
superiores, a citocinese resultado da formao de uma nova membrana e parede celular por
uma estrutura denominada fragmoplasto, um complexo formado pelo microtbulo, microfilamentos
e elementos do retculo endoplasmtico. Inicialmente, vesculas oriundas do complexo golgiense
se alinham no meio da clula formando uma estrutura denominada placa celular, que com o
auxlio do fragmoplasto se projeta em direo superfcie celular, levando diviso da clula e
formao das duas clulas filhas. A figura 8.3 ilustra as fases da mitose.

Figura 8.3 Fases da Mitose. Modificado de http://en.wikipedia.org/wiki/Mitosis.

:: SAIBA MAIS... ::

Uma das formas mais comuns de anormalidade cromossomial a aneuploidia, onde o

nmero de cromossomos de um indivduo no corresponde ao encontrado na sua
espcie. Na aneuploidia pode ocorrer tanto uma subtrao quando uma adio no
nmero de cromossomos originais. A aneuploidia gerada durante o processo de
diviso celular meitico do zigoto, quando as cromtides irms no so corretamente
segregadas para os plos da clula. Dois motivos principais parecem estar
correlacionados com a gerao da aneuploidia: a preservao do centrmero no incio
da anfase ou ausncia de ligao de algum cromossomo ao fuso mittico. A
aneuploidia mais comum em humanos a trissomia do cromossomo 21, que
encontrada na Sndrome de Down. A aneuploidia tambm encontrada em algumas
patologias humanas, como em determinados tipos de cnceres, onde os tumores so
aneuplides.
Se voc quer conhecer mais sobre a Sndrome de Down visite o endereo
http://www.fsdown.org.br

6. MEIOSE

A meiose um tipo especial de diviso celular, essencial para a reproduo sexuada, e

que ocorre apenas nas clulas germinativas. A meiose responsvel pela formao de gametas
haplides, ou seja, com a metade do contedo cromossomial das clulas somticas. Ao final da
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meiose, quatro clulas filhas haplides so geradas a partir de uma nica clula me, em duas
divises celulares seqenciais (figura 8.4).
A meiose dividida em duas fases distintas: meiose I e meiose II. A meiose I tem incio
logo aps a duplicao do material gentico na fase S da intrfase, e dividida em quatro fases:
prfase I, metfase I, anfase I e telfase I. Durante a prfase I, os cromossomos homlogos so
pareados, ocorrendo a permuta de material gentico (recombinao ou crossing-over) entre
estes cromossomos. Essa permuta responsvel pela diversidade gentica proporcionada pela
reproduo sexuada. Ao fim da meiose I, cada uma das duas clulas filhas contm um membro
de cada par de cromossomos homlogos, consistindo, estes, de duas cromtides irms.
A entrada na meiose II ocorre sem que as clulas geradas pela meiose I entrem na
intrfase, ou seja, no ocorre uma nova duplicao do material gentico. Ao trmino da telfase I,
as clulas entram diretamente na prfase II, seguindo ento para a metfase II, anfase II, e,
finalmente, para a telfase II.
Na anfase II, as cromtides irms so segregadas para os plos da clula. Assim, cada
clula dever conter apenas uma cpia de cada cromossomo homlogo, ou seja, ao trmino da
meiose teremos 4 clulas haplides. A exceo fica por conta da formao dos ocitos, durante a
oognese, onde apenas 3 clulas so geradas. A diploidia restaurada por ocasio da fertilizao
e formao de um novo indivduo.

Figura 8.4 Meiose. Modificado de

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:MajorEventsInMeiosis_variant_pt.svg

:: TA NA WEB!!! ::

Nos endereos abaixo voc ir encontrar uma srie de animaes sobre o

ciclo celular:

http://www.johnkyrk.com/mitosis.pt.html (em portugus)

http://www.cellsalive.com/cell_cycle.htm

http://nobelprize.org/educational/medicine/2001/

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