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Pruebas serolgicas en
enfermedades autoinmunes
F.J. Lpez-Longo y L. Carreo
Servicio de Reumatologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Keywords: Abstract
- Antinuclear antibodies
Serological tests fin autoimmune diseases
- Rheumatoid factor
Systemic inflammatory disorders of the connective tissue, also known as connective tissue
- Antiphospholipid antibodies
diseases are characterized by the production of antibodies directed against one's own cellular
- Antineutrophil cytoplasmic structures. These autoantibodies which usually recognize nuclear components are called
- Anticitrullinated proteins generically antinuclear antibodies (ANAs). However, they can also recognize either cytoplasmic
antigens or cell membrane antigens and extracellular proteins. The following ANAs are considered
disease classification criteria: anti-native double-stranded (ds)DNA, anti-Sm, and antiphospholipid
for systemic lupus erythematosus; anti-topoisomerase 1 and anticentromere for scleroderma;
antisynthetases, which are characteristic of polymyositis, for antisynthetase syndrome; anti-U1
ribonucleoproteins (RNP) in mixed connective tissue disease; ANAs, rheumatoid factor (RF), and
anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B in Sjgrens syndrome; RF in rheumatoid arthritis; antiphospholipid
in antiphospholipid syndrome; and antineutrophil cytoplasmic (ANCA) for small vessel vasculitis
and necrotizing glomerulonephritis.
tcnicas de deteccin, que no siempre son equivalentes. Las Ac. anti-ADN topoisomerasa II, ac. anti-Ku/Ki/SL (p70 y p80)
Ac. anti-PCNA/ciclina (34KD)
diferencias se deben a las condiciones de unin entre el anti-
Anticuerpos dirigidos contra protenas asociadas a ARN
cuerpo y el antgeno en cada mtodo y a las modificaciones
Ac. anti-U1 RNP 70KD/A/C (70KD/33KD/22KD)
que pueden producirse en los procesos de preparacin o pu-
Ac. anti-Sm BB/D (28KD/14KD)
rificacin del antgeno. Por ello, se ha recomendado identifi-
Ac. anti-Ro/SSA (60KD/52KD), ac. anti-La/SSB (50 KD)
car los anticuerpos con dos tcnicas independientes, utilizan-
Ac. antiaminoacil t-ARN sintetasas (anti-Jo1, otros)
do rutinariamente sueros positivos y negativos conocidos1-4.
Anticuerpos dirigidos contra nucleolos y ribosomas
Ac. anti-ARN polimerasa I,II,III (14-220KD), ac. anti-NOR90 (90KD)
Ac. anti-Th/To (40KD, 7.2 y 8.2 ARN), ac. anti-fibrilarina (34KD)
Clasificacin Ac. anti-Pm-Scl (20-110KD), ac. anti-B23/nucleoplasmina (23KD)
Ac. anti-C23 (110KD), ac. anti-SRP (59KD), ac. anti-MAS (4S ARN)
Los autoanticuerpos que se producen espontneamente en Ac. anti-P ribosomal P0/P1/P2 (38KD/19KD/17KD), ac. anti-ARN
las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo suelen Ac. anti-ARNsa P (38KD), ac. anti-APP ribosa polimerasa (116KD)
reconocer componentes de los ncleos celulares y se deno- Otros AAN
minan genricamente anticuerpos antinucleares (AAN), pero Ac. anti-Su (50KD), anti-Ma, anti-Me (16-110KD)
pueden reconocer antgenos del citoplasma o de las mem- Ac. anti-Mi1 y anti-Mi2 (56KD)
branas celulares y protenas extracelulares (tabla 1). En la Anticuerpos anticitoplasmticos
prctica, es ms til clasificar los autoanticuerpos por las en- Antgenos citoplasmticos
fermedades relacionadas (tabla 2). Los principales autoanti- Ac. anticitoplasma de neutrfilo (ANCA)
cuerpos son los AAN, los anticuerpos anticitoplasmticos Ac. contra protenas citrulinadas
(AAC), los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA),
Anticuerpos antimembrana plasmtica
los anticuerpos antifosfolpidos (AAF), el factor reumatoide
Fosfolpidos
(FR) y los anticuerpos dirigidos contra protenas citrulinadas
Ac. antifosfolpidos
(AAPC)1-7.
Protenas
Ac. antiplaquetas, antileucocitos, etc.
Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona o con el oc-
tmero formado por los dmeros H2A-H2B y H3-H4. Son
caractersticos del lupus inducido por procainamida, hidrala-
zina, isoniazida, quinidina, clorpromacina, anticomiciales u
otros frmacos. Se detectan en ms de la mitad de los pacien-
tes con LES, sin una correlacin clnica especial, y aparecen
en AR, artritis idioptica juvenil y otras EITC, as como en
individuos sanos1-3.
protenas laminares asociadas al ADN centromrico en el qui- manos, miositis, esclerodactilia e hipomotilidad esofgica. La
netocoro cromosmico (CENP-A, CENP-B y CENP-C), nefropata es menos frecuente en estos pacientes1-4,17-19.
en especial con la protena centromrica CENP-B de 19 kD,
y pueden detectarse mediante IFI o la tcnica ELISA. Un
nmero variable de sueros con anticuerpos anti-CENP por Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
tcnica ELISA no muestran el patrn tpico de IFI, por lo
que la IFI negativa no descarta la existencia de anticuerpos Los antgenos Ro y La son protenas asociadas a ARN ricos
anticentrmero. en uridina (U-ARN). Los anticuerpos anti-Ro/SS-A precipi-
El 95% de los pacientes con anticuerpos anticentrmero tan varios ARN humanos (hY 1-5) y reconocen isoformas de
presentan esclerodermia y son mucho ms frecuentes en las dos protenas diferentes de 52 y 60 kD. Los anticuerpos anti-
formas cutneas limitadas (45-98%) que en las formas difu- Ro de 60 kD se detectan en el sndrome de Sjgren primario
sas (5-30%). El trmino esclerosis sistmica cutnea limitada (60-70%), en el LES (30-40%) y en otras EITC. Se asocian
corresponde al antiguo sndrome CREST (Calcinosis, Ray- con los antgenos HLA-DR2 y DR3. Son caractersticos del
naud, Esclerodactilia, hipomotilidad eSofgica y Telangiecta- lupus neonatal, del lupus cutneo subagudo, del lupus AAN-
sias). Aparecen tambin en un pequeo nmero de pacientes negativo y del lupus asociado a dficit congnito de comple-
con otras EITC. Los anticuerpos anticentrmero se asocian mento. Los anticuerpos anti-52 kD son ms frecuentes en el
significativamente con fenmeno de Raynaud, calcinosis, es- lupus neonatal y en el sndrome de Sjgren, pero la coinci-
clerodactilia, artralgias, telangiectasias, hipertensin pulmo- dencia de anticuerpos anti-Ro de 52 kd, anti-Ro de 60 kd y
nar, isquemia perifrica grave con lceras y necrosis digital. anti-La se asocia con el desarrollo de bloqueo cardaco con-
En general, los pacientes con esclerodermia y anticuerpos gnito.
anticentrmero tienen mejor pronstico que los pacientes Los anticuerpos anti-Ro/SS-A se asocian en el LES con
con anticuerpos antitopoisomerasa 1. La deteccin de anti- una mayor frecuencia de lesiones cutneas fotosensibles,
cuerpos anticentrmero en pacientes con fenmeno de Ray- trombopenia, FR y vasculitis cutnea. En el sndrome de Sj-
naud primario puede ser importante en el diagnstico precoz gren primario se relacionan con citopenias, crioglobuline-
de la esclerosis sistmica cutnea limitada, aunque la mayo- mia, FR y manifestaciones extraglandulares como adenopa-
ra de los pacientes no evolucionan a dicha enfermedad1-3,15,16. tas, prpura, vasculitis y alteraciones neurolgicas. Los
anticuerpos anti-Ro de 52 kD se asocian con los anticuerpos
anti-Jo1 en miositis con sndrome antisintetasa.
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP Los anticuerpos anti-La precipitan hY 1-5 Ro-ARN y
otros ARN de origen humano y vrico. Reconocen una pro-
Los antgenos Sm y U1RNP pertenecen al grupo de los de- tena de 50 kD, muy susceptible a la degradacin proteol-
nominados ENA (extractable nuclear antigen) que pueden ex- tica. En la mayora de los casos aparecen junto a los anti-
traerse de los tejidos con soluciones salinas y estn constitui- cuerpos anti-Ro/SS-A. Se detectan en el sndrome de
dos por protenas asociadas a los ARN de pequeo tamao Sjgren primario (50-60%), en el LES (10-15%) y en otras
ricos en uridina (UsnRNP). Los anticuerpos anti-Sm preci- EITC. En el LES, se asocian con el desarrollo de lesiones
pitan snRNP que contienen varios tipos de ARN (U1, U4, cutneas fotosensibles, eritema malar, artritis, serositis,
U5 y U6-ARN) y reconocen por inmunotransferencia los trombosis, fenmeno de Raynaud, miocarditis, hipergam-
polipptidos BB(28/29 kD) y D (14 kD). Son especficos de maglobulinemia, FR y sndrome de Sjgren. Los pacientes
LES y, junto a los anticuerpos anti-ADN y antifosfolpidos, con anticuerpos anti-La presentan una baja frecuencia de
constituyen uno de los criterios de clasificacin. Aparecen en nefropata lpica1-3,9,20-23.
el 30-40% de los casos, aunque son menos frecuentes en los
pacientes caucasianos que en los asiticos o afroamericanos.
En Europa aparecen en el 5-15% de los pacientes. Se han Anticuerpos especficos de miositis
asociado a una mayor prevalencia de fenmeno de Raynaud,
vasculitis, leucopenia, trombosis, nefropata y manifestacio- Alrededor de un 60% de los pacientes con miositis autoin-
nes neurolgicas, pero dichas asociaciones no se han confir- mune presenta un anticuerpo especfico de miositis. Estos
mado. anticuerpos reaccionan contra componentes nucleares o
Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan exclusivamente citoplasmticos implicados en la regulacin de procesos ce-
U1ARN y reaccionan con el polipptido de 70 kD de la ma- lulares como la transcripcin, la translocacin y la sntesis de
triz nuclear y con las protenas A (33 kD) y C (22 kD). Son protenas. La mayora de los anticuerpos identificados en el
caractersticos de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo suero de los pacientes con polimiositis reaccionan con enzi-
(EMTC), pero no son especficos. Se detectan en el LES mas sintetasas t-ARN y, en menos de un 10% de los pacien-
(30-50%) y en algunos pacientes con otras EITC. Cuando tes, aparecen anticuerpos contra la partcula seal de recono-
detectamos anticuerpos anti-U1RNP en un suero es ms pro- cimiento (SR), las protenas p155/p140, CADM-14 y otros
bable que el paciente padezca un LES que una EMTC. Se ha antgenos. La utilidad clnica de estos ltimos es limitada por
comunicado que los anticuerpos anti-70 kD-RNP se asocian su baja frecuencia, aunque se ha sugerido que los anticuerpos
a EMTC, pero se detectan hasta en el 40% de los pacientes anti-p155/p140 se asocian con polimiositis paraneoplsica.
con LES. Los anticuerpos anti-U1RNP se asocian con una Los anticuerpos antisintetasas t-ARN se asocian a enfer-
mayor incidencia de artritis, fenmeno de Raynaud, edema de medad intersticial pulmonar. Los ms frecuentes son los an-
Anticuerpos antinucleolares
Son frecuentes en la esclerodermia, aunque tambin apare-
cen en polimiositis y LES. El grupo ms importante lo for-
man los anticuerpos anti-PM-Scl que reaccionan con varias
protenas nucleolares de peso molecular entre 20 y 110 kD.
Se detectan en pacientes con sndromes de solapamiento Fig. 2. Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA). A: citoplasmtico
(C-ANCA). B: perinuclear (P-ANCA).
polimiositis-esclerodermia (50%) y en un pequeo nmero
de pacientes con polimiositis o esclerodermia. En los pacien-
tes con esclerodermia se asocian con una mayor frecuencia
de miositis y nefropata. Antgenos reconocidos por los anticuerpos
Los anticuerpos anti-ARN polimerasa III se detectan en antictoplasma de neutrfilo
un 5-20% de pacientes con esclerosis sistmica cutnea difu-
sa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Se han descrito El 80-90% de los sueros C-ANCA por IFI reconocen la en-
otros anticuerpos antinucleolares (antifibrilarina, anti-Th/To, zima proteinasa serina 3, una glucoprotena con capacidad
anti-hUF/NOR-90, etc), todos ellos caractersticos de escle- elastoltica y bactericida similar a las protenas lisosomales
rodermia pero mucho menos frecuentes1-3,26. AGP7, p29 y mieloblastina de las clulas mieloides. El resto
de los sueros C-ANCA pueden reaccionar contra elastasa,
protena catinica 57, protena bactericida estimuladora de
Anticuerpos anti-P ribosomal permeabilidad (BPI [bactericidal permeability increasing pro-
tein]), mieloperoxidasa (MP), catepsina G u otras protenas
Reconocen tres fosfoprotenas ribosmicas cuyos pesos mo- an no identificadas. En algunos estudios, la mitad de los
leculares son 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20% de los sueros C-ANCA no presentan anticuerpos anti-PR3.
pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin con mani- La mayora de los sueros P-ANCA o A-ANCA contienen
festaciones neuropsiquitricas, en particular psicosis y anti- anticuerpos anti-MP (40-70%), pero pueden reaccionar con-
cuerpos anti-Sm1-3,27. tra elastasa, catepsina G, azurocidina, lactoferrina, lisozima,
BPI, betaglucuronidasa, proteinasa serina 3 u otras protenas
no identificadas. La MP es una protena catinica 130 a 160 kD
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo formada por dos promotores, cada uno de los cuales contiene
una subunidad ligera de 10-15 kD y una pesada de 55-63kD.
Los ANCA son, generalmente, de clase IgG y reaccionan Est codificada por un solo gen del cromosoma 17 y se ex-
con antgenos localizados en los grnulos primarios de los presa con diferentes isoformas, precozmente en las lneas
leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y en los lisosomas celulares granulocticas y ms tarde en los monocitos. Los
de los monocitos humanos. La deteccin inicial se realiza anticuerpos anti-MP reaccionan con la protena nativa, pero
habitualmente mediante IFI sobre neutrfilos fijados en eta- no con la forma desnaturalizada. La unin de los anticuerpos
nol. Dependiendo de la conformacin, la carga y la distribu- no inhibe la funcin de la MP, lo que sugiere que el eptope
cin citoplasmtica de los diferentes antgenos pueden de- de unin es marginal y no interfiere en la actividad enzim-
tectarse patrones citoplasmticos difusos, finos y granulosos tica.
con un refuerzo en las zonas interlobulares del ncleo Algunos estudios encuentran una frecuencia elevada de
(C-ANCA) (fig. 2A), patrones citoplasmticos perinucleares anticuerpos dirigidos contra LAMP-2 (lysosomal-associated
(P-ANCA) (fig. 2B) o patrones atpicos (A-ANCA). membrane protein 2) en pacientes con anticuerpos anti-MP
La IFI es una tcnica sencilla pero no es capaz de dife- o antiprotena serina 328-30.
renciar los antgenos reconocidos por los ANCA. Esta iden-
tificacin se realiza mediante la tcnica ELISA con antgenos
purificados. Existen dos variantes segn el antgeno se una Enfermedades relacionadas con anticuerpos
directamente al pocillo de plstico (ELISA estndar) o a an- anticitoplasma de neutrfilo
ticuerpos monoclonales de ratn o policlonales de conejo
adheridos al pocillo de plstico (tcnica ELISA de captura o Los ANCA pueden detectarse en diversas enfermedades sis-
tipo sndwich). Es ms utilizada la tcnica ELISA estndar, tmicas autoinmunes y, en menor grado, en infecciones, neo-
pero ofrece mayor sensibilidad la tipo sndwich28-30. plasias y otras enfermedades. Se asocian significativamente
con el desarrollo de glomerulonefritis necrotizantes o vascu- ros IFI negativa. La sensibilidad de los ANCA o de los anti-
litis de pequeo vaso que afectan principalmente al rin y cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO depende tambin de la
al pulmn, como la granulomatosis de Wegener, la polian- extensin de la enfermedad, de la gravedad y de la actividad
getis microscpica y el sndrome de Churg-Strauss. clnica en el momento del estudio.
Actualmente, los ANCA deben considerarse como un marca-
Patrones C-ANCA (anti PR-3) dor serolgico de diferentes formas de vasculitis sistmicas y de
Los patrones C-ANCA o los anticuerpos antiproteinasa se- glomerulonefritis rpidamente progresivas. La combinacin de
rina 3 aparecen casi exclusivamente en pacientes con vasculi- los anticuerpos C-ANCA/anti-PR-3y P-ANCA/anti-MPO
tis de pequeo vaso. Se detectan en un 90% de los pacientes tiene una sensibilidad de 72-82% y una especificidad de 98-
con granulomatosis de Wegener generalizada y activa, mien- 99% en el diagnstico de la vasculitis sistmica o glomeru-
tras que en los pacientes en remisin el porcentaje desciende lonefritis necrotizante rpidamente progresiva. Las reco-
hasta el 40%. Pueden detectarse en un 20-50% de los pa- mendaciones internacionales sugieren que la determinacin
cientes con poliarteritis nodosa microscpica, enfermedad de regular de los ANCA es til en el seguimiento de los pa-
Churg-Straus, glomerulonefritis necrotizante rpidamente cientes con vasculitis sistmica, aunque los resultados de la
progresiva con semilunas o glomerulonefritis pauciinmune deteccin de ANCA deben interpretarse siempre en fun-
con vasculitis sistmica de vasos pequeos en la que no se cin de las manifestaciones clnicas. Por ello, los ANCA
demuestran granulomas en el tracto respiratorio, y otras vas- deben considerarse como un marcador serolgico de estas
culitis de pequeo vaso que pueden incluirse en el espectro enfermedades, aunque no permiten el diagnstico en au-
de la granulomatosis de Wegener. sencia de sntomas y de lesiones histolgicas compatibles.
La determinacin de ANCA es obligatoria en cualquier pa-
Patrones P-ANCA (anti MPO) ciente con sospecha clnica de vasculitis sistmica; en el
Los pacientes con patrones P-ANCA o anticuerpos anti-MP paciente crtico con hemorragia alveolar, mononeuritis
se detectan hasta en el 80% de los pacientes con poliarteritis mltiple o fallo renal agudo para la rpida toma de decisio-
nodosa microscpica o glomerulonefritis necrotizantes rpi- nes en el contexto de un riesgo vital importante, y en el
damente progresivas. Entre un 80 y un 100% de los enfer- seguimiento de pacientes ya diagnosticados, poniendo
mos con glomerulonefritis crescntica pauciinmune sin siempre en relacin un posible aumento de los ttulos con
C-ANCA presentan anticuerpos anti-MPO y solo una mino- los datos directos e indirectos de actividad inflamatoria,
ra tienen anticuerpos antiPR-3. Aproximadamente la mitad sean clnicos, biolgicos o de imagen.
de los pacientes con sndrome de Churg Strauss presentan Se ha comunicado que el aumento de los niveles de
ANCA, generalmente P-ANCA y anticuerpos anti-MPO. C-ANCA o de anticuerpos anti-PR-3 es paralelo al aumento
Muchos de los pacientes con P-ANCA y anticuerpos de la actividad clnica, pero la mejora clnica no siempre se
anti-MPO pueden ser diagnosticados de granulomatosis de acompaa de una disminucin en la concentracin srica de
Wegener dependiendo de los criterios utilizados. Cuando los anticuerpos y pacientes con enfermedad inactiva pueden
criterios de diagnstico no requieren una confirmacin his- presentar ttulos elevados. Adems, la concentracin puede
tolgica podran clasificarse como granulomatosis de Wege- aumentar por infecciones bacterianas, sin aumento en la ac-
ner y los anticuerpos anti-MPO estaran asociados a esta tividad de la vasculitis. La concentracin de anticuerpos an-
enfermedad. Cuando se exige una biopsia compatible no ti-MPO tambin puede relacionarse con la actividad de la
puede establecerse dicho diagnstico, y la presencia de anti- enfermedad, si bien la utilidad de estos anticuerpos para pre-
cuerpos anti-MPO estara asociada con otras enfermedades decir o prevenir las recidivas an no ha sido establecida. Por
como la poliarteritis nodosa, el sndrome de Churg-Strauss o tanto, el aumento de anticuerpos en pacientes ya tratados
las poliangetis de solapamiento. En general, los pacientes en sugiere la recidiva, pero no debe ser nunca el nico criterio
los que se detectan anticuerpos anti-MPO sufren vasculitis para reiniciar o aumentar el tratamiento en los pacientes
que afectan principalmente al rin y al pulmn, por lo que asintomticos.
se ha propuesto clasificar a estos pacientes como enferme- El significado de los ANCA en otras enfermedades es
dad pulmonar-renal asociada con ANCA o enfermedad por incierto, dado que en la mayora de los estudios no se en-
anticuerpos anti-MP28-30. cuentran diferencias clnicas o histolgicas al comparar los
pacientes ANCA positivos y ANCA negativos. Suelen detec-
tarse ttulos bajos, no se correlacionan con la actividad clni-
Utilidad diagnstica de los anticuerpos ca y su utilidad prctica es nula28-30.
anticitoplasma de neutrfilo
La sensibilidad de la prueba de ELISA estndar en la detec- Factor reumatoide
cin de anticuerpos anti-PR-3 y anti-MPO depende en par-
te de la pureza de los antgenos utilizados. Actualmente, se Los FR son autoanticuerpos que se unen a determinantes
debe investigar la existencia de anticuerpos anti-PR-3 y an- antignicos situados en la regin constante (Fc) de la IgG
ti-MPO en todos los sueros con ANCA por IFI. Incluso si la humana o animal, especialmente en la unin del segundo y
IFI es negativa y la sospecha clnica es importante deben el tercer dominio (CH2 y CH3) del fragmento Fc de la ca-
realizarse las tcnicas de ELISA, ya que se encuentran anti- dena pesada gamma. Suelen ser anticuerpos de clase IgM,
cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO hasta en un 5 % de los sue- esto es, son anticuerpos IgM anti-IgG. Actualmente, se detec-
tan mediante tcnicas automatizadas como nefelometra y se produce en un amplio espectro de tejidos inflamados, como
ELISA. Pueden detectarse FR IgA anti-IgG o IgG anti-IgG. la membrana sinovial en la AR, el msculo en las polimiositis
Los FR son caractersticos de la artritis reumatoide (AR), o la sustancia blanca en las esclerosis mltiples, aunque no en
enfermedad inflamatoria sistmica caracterizada por poliar- todas estas enfermedades se detectan AAPC. En el caso de la
tritis crnica con destruccin progresiva de las articulaciones AR, los anticuerpos reaccionan con protenas identificadas
y manifestaciones extraarticulares. Su deteccin es uno de los en la membrana sinovial inflamada, como la filagrina, el fi-
criterios de clasificacin de AR, pero los FR no son especfi- bringeno y la vimentina, entre otras32-34.
cos de esta enfermedad. Se detectan en individuos sanos y en
pacientes con EITC, hepatopatas, infecciones, neoplasias y
otras enfermedades inflamatorias agudas o crnicas. Hasta Anticuerpos antifilagrina y antifibringeno
un 8% de los individuos sanos presentan FR y la frecuencia citrulinados
aumenta con la edad2,3,5-7.
En los ltimos 50 aos se han detectado diferentes anticuer-
pos que finalmente se ha demostrado que reaccionan con
Factores reumatoides en el diagnstico filagrina citrulinada. Los anticuerpos antiqueratina reaccio-
de la artritis reumatoide nan con el estrato crneo del esfago de rata y el factor an-
tiperinuclear con grnulos de queratohialina de clulas epi-
Se detectan hasta en un 70-90% de los pacientes hospitaliza- teliales de la mucosa oral humana. Se detectan mediante IFI
dos por AR grave, pero en pacientes con enfermedad menos en un 15-55% y en un 50-85%, respectivamente, de los pa-
grave atendidos en unidades de asistencia primaria la sensi- cientes con AR. Ambos anticuerpos reaccionan con la filagri-
bilidad es solo de un 20-36%. La especificidad oscila entre na, una protena de la epidermis rica en citrulina, y con las
un 75 y un 90%. En series con una prevalencia de AR supe- cadenas A alfa y B beta del fibringeno humano, pero solo
rior al 35%, el valor predictivo positivo (VPP) del FR oscila despus de su deaminacin a citrulina por una peptidilargi-
entre un 57 y un 98%. Cuando la prevalencia de AR es infe- nina deaminasa.
rior al 20%, el VPP oscila entre un 40% y un 50%. Aceptan- Los anticuerpos antifilagrina se detectan por la tcnica
do que la AR afecta a un 0,5% de la poblacin general, el ELISA en un 30-62% de los pacientes y la especificidad para
VPP es solo un 1%. Por tanto, la deteccin de FR no sirve la AR oscila entre un 70 y un 99%, con un VPP de hasta un
como prueba diagnstica de AR en la poblacin general. La 92%. Estos pacientes presentan una enfermedad ms grave,
deteccin de los isotipos IgG o IgA no supera al FR de clase con ndulos reumatoides, AAN y FR. Aparecen tambin en
IgM2,3,5-7. individuos sanos y en pacientes con otras EITC2,6.
Anticuerpos antifosfolpidos Cuando las manifestaciones clnicas asociadas a los AAF apa-
recen en el contexto de un LES, o en mucho menor propor-
cin a otras EITC se denomina SAF secundario. El 53-84%
Los AAF constituyen una poblacin heterognea de anti-
de los pacientes con SAF presentan anticuerpos anti-B2GPI,
cuerpos dirigidos contra fosfolpidos y complejos formados
el 57% anti-protrombina, el 50% IgG antifosfatidilserina-
por fosfolpidos y protenas plasmticas. La unin de los an-
protrombina, el 43% antifosfatidiletanolamina y el 17% an-
ticuerpos a los fosfolpidos puede requerir la presencia de
tianexina XI. Entre un 15 y un 35% de los pacientes con LES
cofactores proteicos que tambin pueden ser antignicos. El
presentan SAF. En el LES pueden detectarse anticuerpos
principal cofactor es la beta-2 glucoprotena 1 (B2GP1) o
antifosfatidiletanolamina, antiprotrombina y antitrombo-
apolipoprotena H.
plastina (35-50%); antifosfatidilserina, anticido fosfatdico,
Los principales AAF son el denominado anticoagulante
antifosfatidilinositol y antifosfatidilcolina (17-54%); antia-
lpico y los anticuerpos anticardiolipina y anti-B2GPI de
nexina V (19%), antiprotena S (26-37%), antiglucoprotena
clase IgG o IgM, cuya deteccin constituye la base del deno-
sensible a calicrena, anti-C4 y antifactor H2,3,39,40.
minado sndrome antifosfolpido (SAF). El anticoagulante
lpico se debe a la presencia de anticuerpos contra fosfolpi-
dos aninicos en el suero del paciente. Los anticuerpos anti- Manifestaciones asociadas al sndrome
cardiolipina no se unen a la cardiolipina a menos que est
presente la protena plasmtica B2GPI de 50 kD. Los anti-
antifosfolpido
cuerpos detectados en algunas infecciones se unen a la car-
Las trombosis pueden ser arteriales o venosas, y pueden afec-
diolipina en ausencia de B2GPI.
tar a vasos de cualquier tamao. Ocasionalmente, se desarro-
Existen anticuerpos dirigidos contra otros fosfolpidos o
lla el denominado "sndrome catastrfico" que se caracteriza
sus cofactores, pero no se detectan en la prctica clnica por
por trombocitopenia grave, distrs respiratorio del adulto y
no asociarse con el desarrollo de SAF o por el bajo nmero de
fallo multiorgnico, principalmente cerebral y renal. Los
positivos en ausencia de anticoagulante lpico o anticuerpos
abortos pueden producirse en cualquier momento de la ges-
anticardiolopina o antiB2GPI. Estos anticuerpos pueden
tacin, pero ms de la mitad de los casos se producen duran-
reaccionar con otros fosfolpidos de carga negativa (fosfati-
te el segundo y el tercer trimestre. La trombocitopenia apa-
dilserina, fosfatidilcolina, cido fosfatdico, fosfatidilglicerol
rece aproximadamente en el 25% de los pacientes. Suele ser
o fosfatidilinositol) o neutra (fosfatidiletanolamina), lipopro-
moderada y rara vez cursa con complicaciones hemorrgicas.
tenas de baja densidad (LDL) (LDL oxidadas, apolipo-
La presencia de AAF se ha relacionado con valvulopatas,
protena B100 modificada), protenas del sistema de coagula-
epilepsia, livedo reticularis, lceras en miembros inferiores,
cin (tromboplastina, protrombina, trombomodulina, pro-
microangiopata trombtica y arterioesclerosis. El SAF se-
tena S, protena C, factor XI, factor XII, factor activador
cundario no es diferente del primario en lo que se refiere a
plasmingeno, precalicrena, quiningenos), protenas del
su expresin clnica y serolgica, aunque los pacientes con
sistema de complemento (componente C4, factor H) y anexi-
LES tienen ms episodios de artritis, livedo reticularis, trom-
nas (anexina V, anexina XI asociada a la calciclina de 56 kD)39.
bopenia y leucopenia2,3,5.
1. Von Muhlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of the syste-
mic rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum. 1995;24:323-58.
Sndrome antifosfolpido
2. Lpez-Longo FJ. Anticuerpos antinucleares. Rev Esp Reumatol. 1996;
23:341-95.
6. Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A, Hoxworth J, Yarboro C, Smolen JS, 23. Hernndez-Molina G, Leal-Alegre G, Michel-Peregrina M. The mea-
et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with sy- ning of anti-Ro and anti-La antibodies in primary Sjgrens syndrome.
novitis of recent onset. Arthritis Res. 2000;2:236-43. Autoimmun Rev. 2011;10:123-5.
7. Pisetsky DS. Antinuclear antibodies in rheumatic disease: a proposal for 24. Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes and
a function-based classification. Scand J Immunol. 2012;76:223-8. pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2011;7:343-54.
8. Lpez-Longo FJ, Rodrguez-Mahou M, Escalona-Monge M, Gonzlez CM, 25. Selva-O'Callaghan A, Trallero-Aragus E, Grau-Junyent JM, Labrador-
Monteagudo I, Carreo-Prez L. Simultaneous identification of various Horrillo M. Malignancy and myositis: novel autoantibodies and new in-
antinuclear antibodies using an automated multiparameter line immu- sights. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:627-32.
noassay system. Lupus. 2003;12:623-9. 26. Bussone G, Brezn A, Pestre V, Guillevin L, Mouthon L. The scleroder-
9. Tan EM. Autoantibodies, autoimmune disease, and the birth of immune ma kidney: progress in risk factors, therapy, and prevention. Curr Rheu-
diagnostics. J Clin Invest. 2012;122:3835-6. matol Rep. 2011;13:37-43.
10. Amoura Z, Koutouzov S, Chabre H, Cacoub P, Amoura I, Musset L, et al. 27. Toubi E, Shoenfeld Y. Clinical and biological aspects of anti-P-ribosomal
Presence of antinucleosome autoantibodies in a restricted set of connec- protein autoantibodies. Autoimmun Rev. 2007;6:119-25.
tive tissue diseases: antinucleosome antibodies of the IgG3 subclass are
markers of renal pathogenicity in systemic lupus erythematosus. Arthritis
r
28. Lpez-Longo FJ, Monteagudo I, Carreo L. Anticuerpos anticitoplas-
ma de neutrfilo. Semin Fund Esp Reumatol. 1999;1:20-38.
Rheum. 2000;43:76-84. 29. Vanhille P, Vrigneaud L, Qumneur T. [Renal disease in ANCA-associa-
11. Muoz LE, Gaipl US, Herrmann M. Predictive value of anti-dsDNA ted vasculitis]. Presse Med. 2012;41:247-53.
autoantibodies: importance of the assay. Autoimmun Rev. 2008;7:594-7. 30. Berden A, Geroglu A, Jayne D, Luqmani R, Rasmussen N, Bruijn JA, et
12. rr Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF,
et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus
al. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis. BMJ.
2012;344:e26.
erythematosus. Arthritis Rheum. 1982;25:1271-7. 31. Besada E, Nikolaissen C, Nossent H. Should rheumatoid factor in rheu-
13. Eilertsen G, Becker-Merok A, Nossent JC. The influence of the 1997 matoid arthritis be sent to Davy Jones's Locker? Scand J Rheumatol. 2012;
updated classification criteria for systemic lupus erythematosus: epide- 41:85-8.
miology, disease presentation, and patient management. J Rheumatol. 32. Beniac DR, Wood DD, Palaniyar N, Ottensmeyer FP, Moscarello MA,
2009;36:552-9. Harauz G. Cryoelectron microscopy of protein-lipid complexes of hu-
14. Mahler M, Silverman ED, Schulte-Pelkum J, Fritzler MJ. Anti-Scl-70 man myelin basic protein charge isomers differing in degree of citrullina-
(topo-I) antibodies in SLE: Myth or reality? Autoimmun Rev. 2010;9: tion. J Struct Biol. 2000;129:80-95.
756-60. 33. Vossenaar ER, Desprs N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Sen-
15. Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, Turi MC, shu T, et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citru-
Bizzaro N. Diagnostic accuracy and predictive value of extended autoan- llinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142-50.
tibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2012;12:114-20. 34. Makrygiannakis D, Af Klint E, Lundberg IE, Lfberg R, Ulfgren AK,
16. Mahler M, You D, Baron M, Taillefer SS, Hudson M; Canadian Sclero- Klareskog L. Citrullination is an inflammation-dependent process. Ann
derma Research Group(CSRG), Fritzler MJ. Anti-centromere antibodies Rheum Dis. 2006;65:1219-22.
in a large cohort of systemic sclerosis patients: comparison between im- 35. Lpez-Longo FJ, Rodrguez-Mahou M, Snchez-Ramn S, Estecha A,
munofluorescence, CENP-A and CENP-B ELISA. Clin Chim Acta. 2011; Balsera M, Plaza R, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide versus anti-Sa
412:1937-43. antibodies in diagnosis of rheumatoid arthritis in an outpatient clinic for con-
17. Mahler M. Sm peptides in differentiation of autoimmune diseases. Adv nective tissue disease and spondyloarthritis. J Rheumatol. 2006;3:1476-81.
Clin Chem. 2011;54:109-28. 36. Rodrguez-Mahou M, Lpez-Longo FJ, Snchez-Ramn S, Estecha A,
18. Lpez-Longo FJ, Fernndez J, Monteagudo I, Rodrguez-Mahou M, Garca-Segovia A, Rodrguez-Molina JJ, et al. Association of anti-cyclic
Snchez-Atrio AI, Prez T et al. [Clinical and serologic course of patients citrullinated peptide and anti-Sa/citrullinated vimentin autoantibodies in
with mixed connective tissue disease]. Rev Clin Esp. 1994;194:682-8. rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;55:657-61.
19. r Amigues JM, Cantagrel A, Abbal M, Mazieres B. Comparative study of
4 diagnosis criteria sets for mixed connective tissue disease in patients
37. Van Venrooij WJ, Van Beers JJ, Pruijn GJ. Anti-CPP antibody, a marker
for the early detection of rheumatoid arthritis. Ann NY Acad Sci.
with anti-RNP antibodies. Autoimmunity Group of the Hospitals of Tou- 2008;114:268-85.
louse. J Rheumatol. 1996;23:2055-62.
20. Boire G, Lpez-Longo FJ, Lapointe S, Mnard HA. Sera from patients
38. r Lpez-Longo FJ, Oliver-Miarro D, de la Torre I, Gonzlez-Daz de
Rbago E, Snchez-Ramn S, Rodrguez-Mahou M, et al. Association bet-
with autoimmune disease recognize conformational determinants on the ween anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease
60-kd Ro/SS-A protein. Arthritis Rheum. 1991;34:722-30. in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61:419-24.
21. Lpez-Longo FJ, Rodrguez-Mahou M, Escalona M, Prez T, Monteagu- 39. Ortel TL. Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnostic
do I, Snchez-Atrio A, et al. Heterogeneity of the anti-Ro(SSA) response strategies. Am J Hematol. 2012;87Suppl1:S75-81.
in rheumatic diseases. J Rheumatol. 1994;21:1450-6. 40. Micheloud D, Snchez-Ramn S, Carbone J, Rodrguez Molina JJ, Fer-
22. Defendenti C, Atzeni F, Spina MF, Grosso S, Cereda A, Guercilena G, et nndez-Cruz E, Lpez-Longo FJ, et al. Discordance between anti-beta2-
al. Clinical and laboratory aspects of Ro/SSA-52 autoantibodies. Autoim- glycoprotein-I and anti-cardiolipin antibodies in patients with clinical
mun Rev. 2011;10:150-4. criteria of antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:525-8.