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1.

DEFINICION:

Se aplica a una enfermedad glomerular cuyo rasgo fundamental es el


engrosamiento de la membrana basal, que se produce como
consecuencia del depsito de inmunocomplejos en su vertiente
epitelial sin proliferacin mesangial ni capilar y en la que puede o no
existir compromiso tubulointersticial asociado.

La GNM es ms comnmente una enfermedad primaria o idioptica,


pero tambin se presenta como una enfermedad secundaria a otras
condiciones, principalmente infecciones, neoplasias y lupus
eritematoso sistmico (LES).

Aproximadamente una cuarta parte de casos son secundarios, siendo


mayor el porcentaje en nios y ancianos.
Los hallazgos histopatolgicos no permiten una diferenciacin entre
formas primarias o secundarias, sin embargo, algunas caractersticas
microscpicas y hallazgos inmunopatolgicos (depsitos de
complemento que indiquen activacin de la va clsica: C1q, C4)
hacen sospechar formas secundarias.

2. HISTORIA NATURAL:

Marx y Marx estudiaron 120 pacientes con glomerulopata


membranosa idioptica por un perodo de 1-24 aos (media de 5
aos). El 19% desarroll fallo renal terminal o deterioro de la funcin
renal, una proteinuria masiva persisti en 34% y los restantes 47%
estaba en remisin parcial o completa.
La sobrevida renal fue de 91 3% a los 5 aos y de 75 6% a los 10
aos.
Cattran menciona una revisin de 11 reportes acerca de la historia
natural de la glomerulopata membranosa, demostrando que la
sobrevida a los 10 aos se ubica entre un 70 a 90% y el mismo autor
hace referencia a un pool de estudios estimando la sobrevida entre
65 y 70% a los 10 aos y de 60% a los 15 aos y propone la regla de
los tercios: un tercio de regresin, un tercio de persistencia de
proteinuria y un tercio de progresin.
La nica referencia de la evolucin de la enfermedad en nios
pertenece a Makker, quien efecta una revisin de la literatura de la
cual se concluye que los nios con glomerulopata membranosa
pueden desarrollar fallo renal crnico en un 18% de casos con un
seguimiento de hasta 15.8 aos. La presencia de sndrome nefrtico
de comienzo as como de hipertensin arterial seran marcadores de
mal pronstico

3. PATOGENIA:

Distintas combinaciones de antgeno-anticuerpo pueden causar


glomerulopata membranosa y el antgeno puede ser endgeno o
exgeno.
Sobre la base de datos obtenidos en modelos experimentales, por lo
menos se podran proponer tres mecanismos mediante los cuales los
inmunodepsitos son encontrados en el glomrulo:

a) Localizacin subepitelial in situ de complejos formados con


anticuerpos reactivos contra antgenos estructurales (tipo nefritis
de Heymann). Posiblemente este mecanismo estara presente en
la glomerulopata membranosa asociada a enfermedades
autoinmunes o a la relacionada con drogas. Es muy posible que en
la forma idioptica vista en humanos los depsitos se formen in
situ siguiendo a la combinacin de un autoanticuerpos a un
antgeno glomerular.
b) Localizacin subepitelial de depsitos inmunes formados in situ
por anticuerpos reactivos contra antgenos exgenos implantados
en el espacio subepitelial. Este ocurrira en la forma secundaria a
hepatitis B y en la lues.
c) Localizacin subepitelial de complejos inmunes primariamente
formados en la circulacin. Este ltimo mecanismo podra ocurrir
en otras formas secundarias.

4. PATOLOGIA:

El rasgo caracterstico es la presencia de depsitos electro densos


ubicados en la vertiente epitelial de la membrana basal, los cuales se
observan con ms precisin con la microscopia electrnica como as
tambin compromiso tubulointersticial de grado variable, razn por la
cual para algunos autores esta no es una enfermedad exclusivamente
glomerular.

En microscopia de luz la pared capilar muestra grados variables de


engrosamiento que son mejor observados con metenamina plata, en
la cual la membrana basal se tie de negro y los depsitos
subendoteliales no se tien.
Estos depsitos subepiteliales estn rodeados por nueva membrana
basal sintetizada que aparece como pequeos spikes negros que la
proyectan en el espacio urinario.

En la inmunofluorescencia se aprecian depsitos finos y brillantes o


granulares de IgG a lo largo de la membrana basal con predominio de
IgG 4. Los depsitos de Ig A e Ig M son inconstantes y no intensos y el
depsito de C3 es de carcter similar al de IgG; C1 q y C4 tambin
pueden verse pero con menor intensidad y recientemente se ha
demostrado C5b-9 en localizacin similar a IgG.
El hallazgo de Ig G en mesangio debe hacer sospechar en Lupus lo
mismo que la presencia de C1 q. Las clulas tubulares participan
tambin de la injuria y el dao tubulointersticial puede progresar
independientemente de los depsitos glomerulares en relacin con la
proteinuria masiva.

En la microscopia electrnica el rasgo fundamental es la presencia


de depsitos electrodensos ubicados en el espacio subcapsular a lo
largo de la pared capilar y que corresponde a los depsitos vistos en
la inmunofluorescencia.
No se observan depsitos mesangiales y en caso de aparecer son
sospechosos de Lupus.
En base a estos hallazgos se han descrito cinco estadios evolutivos:
Estadio I: prcticamente no se ven cambios en la microscopia
ptica, los depsitos electrodensos son pequeos a moderados,
planos y se ubican en el sitio del diafragma fenestrado, pudiendo ser
vistos con tricrmico de Masson o mejor con tcnicas de microscopia
electrnica.
Estadio II: esta etapa corresponde a la formacin de los spikes.
Los depsitos son numerosos y confluentes.
Estadio III: los depsitos son grandes y estn rodeados por
membrana basal, la cual aparece irregularmente engrosada con
aspecto apolillado.
Estadio IV: los depsitos han sido incorporados en la membrana
basal, son electro lucentes y resulta dificultoso distinguirlos del
resto de la membrana basal, la cual est severamente alterada e
irregularmente engrosada.
Estadio V: este es un estadio de reparacin en el cual la membrana
retoma sus caractersticas normales, persistiendo slo algunas reas
lucentes dentro de la misma.

5. EPIDEMIOLOGIA

En el Per ocupa el segundo o tercer lugar despus de la


glomerulonefritis focal y segmentaria y de la glomerulonefritis
membranoproliferativa.
Su evolucin natural es variable: del treinta al cuarenta y cinco por
ciento de los casos presentan remisin parcial o remisin completa
del sndrome nefrtico sin tratamiento, en alrededor del veinte por
ciento se desarrolla una insuficiencia renal rpidamente progresiva y
en el quince al veinticinco por ciento de los pacientes el sndrome
nefrtico persiste por perodos prolongados.

6. CUADRO CLINICO
La sintomatologa clnica puede aparecer muy precozmente en la
vida.
Las formas idiopticas son ms frecuente en varones y las
manifestaciones pueden ir desde una proteinuria aislada (10 a 25%) a
un sndrome nefrtico florido. La presencia de microhematuria se ha
descrito en el 20 a 55% de los casos mientras que la hematuria
macroscpica es menos comn.
La hipertensin arterial puede estar presente en alrededor del 20%
de los casos y en un 2% presentarse con fallo renal de comienzo.
Los hallazgos de laboratorio son los tpicos del sndrome nefrtico,
aunque por lo general la proteinuria no es selectiva. Los niveles de
complemento habitualmente son normales.
En las formas secundarias las manifestaciones renales pueden
aparecer conjuntamente o seguir a las manifestaciones sistmicas.

A continuacin se exponen las formas secundarias asociadas a otras


nefropatas que hemos recopilado de la literatura:
Formas familiares
Antenatal secundaria a anticuerpos antiendopeptidasa
Lues congnita
Hepatitis B-C
Yersinia enterocolitica
Filariasis
Otras infecciones
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Good Pasture
Sndrome antifosfolpidos
Leucemia linfoctica
Sarcoidosis
Arteritis necrotizante con enfermedad pulmonar intersticial
Tumores (tumor de ovario, Willms)
Drogas (penicilamina)
Fibrosis retroperitoneal
Dermatomiositis
Policitemia secundaria
Prpura trombocitopnica idioptica
Miastenia gravis
Prpura trombocitopnica crnica
Pancreatitis crnica

7. DATOS DE LABORATORIO:

La proteinuria se encuentra generalmente en rango nefrtico y en


muchos casos es severa (>10 g/24h).
Se encuentran, adems, en la mayora de casos, los dems hallazgos
del sndrome nefrtico completo (hipoalbuminemia,
hipercolesterolemia).
La proteinuria suele ser no selectiva. Es comn la hematuria micro e
inusual la hematuria macro.
En muchos casos hay elevacin leve de creatinina srica y BUN, y en
hasta el 75% de casos hay descenso de la tasa de filtracin
glomerular. No hay hipocomplementemia (al menos en las formas
idiopticas) y en muchos casos se documentan niveles incrementados
del MAC (C5b-C9).
En un porcentaje alto de casos se detectan complejos inmunes
circulantes, aunque, al igual que la deteccin de niveles
incrementados de MAC, su significado en el diagnstico diferencial es
poco, dado que no tienen ninguna especificidad.

8. PRONOSTICO

El pronstico depende de la progresin de la enfermedad y de la


aparicin de complicaciones agudas sobre agregadas.
El estado histolgico III-IV y la presencia del sndrome nefrtico se
consideran como predictores primarios de mala evolucin. Por su
parte, el estado histolgico III-IV, la presencia de sndrome nefrtico y
la comorbilidad fueron propuestos como predictores secundarios de
enfermedad renal terminal o muerte.

Las complicaciones que pueden presentarse incluyen nefritis


tubulointersticial aguda por hipersensibilidad secundaria a diurticos,
la deplecin aguda de volumen, la sobreimposicin de una
glomerulonefritis crescentica, la trombosis venosa, las derivadas de la
hiperlipidemia y de los efectos teraputicos.

La incidencia de trombosis puede ser tan alta como del 50% en


pacientes con formas muy severas y la tasa de mortalidad en
pacientes con tromboembolismo alcanza el 14% en el total de
pacientes y el 42% en el grupo de mayor riesgo. La mayor frecuencia
de tromboembolismo ocurre en aquellos pacientes cuya albmina
srica es inferior a 2,5 g/l. No hay datos precisos en la poblacin
peditrica, aunque su frecuencia sera menor que en el adulto.

9. TRATAMIENTO

La teraputica de la nefropata membranosa idioptica contina


siendo motivo de controversia, tal como lo expresa Cattran en una
publicacin reciente.
Uno de los motivos principales es la falta de estudios controlados. En
los nios, Makker refiere haber logrado remisiones prolongadas en 6
de 8 casos tratados con prednisona a 60 mg/m2 en das alternos por
perodos de tiempo variables entre 6 meses y 5 aos pero lo ms
racional pareciera ser la adaptacin de los esquemas propuestos para
los adultos a la edad peditrica, teniendo en cuenta todos los
aspectos inherentes al paciente en su etapa de crecimiento.

1. Inmunosupresores

En base a la historia natural de la enferme dad se han propuesto tres


categoras de riesgo:
a) Pacientes de bajo riesgo: aquellos que tienen una proteinuria
de rango nefrtico con nivel de creatinina normal: Estos
pacientes no seran pasibles de tratamiento inmunosupresor y
slo requieren del control de su hipertensin arterial y
estrategias de reduccin de proteinuria, lo cual puede lograrse
mediante el empleo de los IECA. Deben ser controlados
peridicamente.

b) Pacientes de mediano riesgo: aquellos con proteinuria de


rango nefrtico y con valores de creatinina lmites. En este
grupo estara indicado el empleo del esquema de Ponticelli
comenzando con metilprednisolona a razn de 1g/da durante
3 das (1-3-5) seguido de 27 das de metilprednisolona oral a
razn de 0,5 mg/kg/da, alternando en los meses 2-4 y 6 con
clorambucil a la dosis de 0,2 mg/kg/da, pudiendo reemplazase
el clorambucil por la ciclofosfamida.
Cattran y col. llevaron a cabo un estudio comparativo
empleando ciclosporina a un promedio de 3,7 mg/kg vs
placebo en 51 pacientes de esta segunda categora
obtenindose una remisin del 75%.

c) Pacientes de alto riesgo: aquellos cuya proteinuria es masiva y


muy elevada y tienen valores de creatinina altos con cada del
filtrado glomerular.

Cattran efectu un ensayo con ciclofosfamida a 3,8 mg/kg


durante 1 ao, obteniendo un significativo descenso de la
proteinuria y un enlentecimiento de la progresin de la
enfermedad en ms del 50% de los pacientes por un perodo
tan largo como los 2 aos.
El mismo Cattran emple ciclosporina en 41 pacientes a una
dosis media de 3,3 mg/kg/da, obteniendo una remisin
completa en 34% de los casos en un tiempo promedio de 225
das.
Otros frmacos como mofetilmicofenolato tambin han sido
usados en el tratamiento de la nefropata membranosa, pero
en ninguno de estos casos los resultados pueden tomarse en
forma concluyente por el reducido grupo de pacientes.

Respecto del uso de inmunosupresores y basndose en


medicina de evidencia, la Sociedad Internacional de Nefrologa
efectu en 1999 las siguientes recomendaciones:
El empleo de corticoides como nico tratamiento no
demostr ningn beneficio ni en la remisin del
sndrome nefrtico ni en la progresin de la enfermedad
(grado A).
La azatioprina no debe ser empleada como parte de la
terapia de la glomerulopata membranosa (grado C).
El tratamiento con agentes alquilantes induce remisin
prolongada de la nefropata membranosa, pero dado sus
riesgos debe reservarse slo para el grupo de pacientes
de riesgo (grado A).
La terapia con ciclosporina sera un recurso til para
evitar la progresin al fallo renal de pacientes con
nefropata membranosa de alto riesgo usada a dosis de
4 a 6 mg/da durante 12 meses (grado B).

2. Tratamiento inespecfico :
En esta categora se incluyen medidas dietticas, el uso de
inhibidores de la enzima convertidora o de los inhibidores de la
angiotensina II y agentes antioxidantes.

3. Tratamiento de los efectos secundarios de la enfermedad :

Dos de los problemas asociados a glomerulopata


extramembranosa que pueden causar morbilidad y mortalidad son
la hiperlipidemia y la tendencia a la trombosis. Desde que se ha
demostrado el papel de la hiperlipidemia en la gnesis de
complicaciones como en la progresin de la enfermedad renal se
ha propuesto el empleo de terapia de reduccin de los lpidos en
estos pacientes.
Uno de los agentes antioxidante de los lpidos que demostr ser
efectivo en animales de experimentacin es el probucol, pero la
experiencia sobre su uso en la edad peditrica es muy limitada.
Por su parte el uso de anticoagulacin profilctica en grupos de
riesgo an no est estandarizada.

4. Medidas profilcticas :

Los cuidados son semejantes al de todos los nios con sndrome


nefrtico, especialmente en lo que se refiere a su nutricin, su
correcta vacunacin y a la prevencin de los efectos secundarios
de la corticoterapia.
No hay precisiones sobre el empleo profilctico del etindronato en
los nios que reciben corticoterapia prolongada. En aquellos
pacientes que deban recibir inmunosupresin prolongada se
recomienda la administracin profilctica de TMT Sulfa.

5. Medidas especficas:

Se refieren al tratamiento de la enfermedad asociada como LES,


Hepatitis B, Lues y otras. Transplante renal Sobre un total de 4.913
transplantes renales efectuados en 6 diferentes centros de los
Estados Unidos se encontraron 167 (3,4%) de casos de recurrencia
y entre ellos 16 casos de glomerulopata membranosa.
El riesgo aumenta con el tiempo de transplante alcanzando al
5,3% a los 8 aos. En la mayor parte de los casos se trata de
nefropata membranosa de novo.
El HLA DR 4 es un factor de riesgo.
En el informe del estudio colaborativo del NAPRTCS del ao 1999
se refieren slo 17 casos de nefropata membranosa
transplantados entre un total de 5.516 nios (0,5%). La nefropata
membranosa puede recurrir o aparecer de novo y en pediatra el
riesgo de desarrollar la enfermedad de novo sera del 9%.

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