Los NMDAR lo son al Ca++

Mientras que los AMPAR y los receptores cido canicodependientes son esencialmente
permeables al Na+

LTP requiere activacin de Ca dependiente de protenas quinasa y

LTD requiere Ca para l activacin de protenas fosfatasas-calcineurina y PP1-La PP1

Los AMPAR y los cido canicodependientes son capaces de regular la excitabilidad

sinptica durante la estimulacin de baja frecuencia, ya que los canales dependientes de
los NMDAR permanecen bloqueados por la presencia de Mg++.

Despolarizacin permite el influjo inico de Ca++ a travs de los canales Nvoltaje

dependientes y como resultado, se forma el complejo CaM que activa a su vez a los
canales dependientes de los NMDAR y a otras cascadas enzimticas; finalmente el
proceso, al aumentar la concentracin de Ca++ intracelular y liberar ms iones de Ca++
del IP3, reactiva a los canales Nvoltaje dependientes, lo que provoca la liberacin del NT
y evita el bloqueo que el Mg++ ejerce sobre los NMDAR.

GABA:

Entre tanto, mientras los estmulos de baja frecuencia en el hipocampo liberan LGlu
desencadenando un potencial postsinptico excitatorio (EPSP), el cido yaminobutrico
(GABA) excita a los receptores GABA provocando la aparicin de un potencial
postsinptico inhibitorio (IPSP). Inicialmente, la activacin del receptor GABAA mediante
una corriente de influjo de cloro (CI) desencadena un IPSP; posteriormente, el receptor
GABAB lo mantiene mediante la influencia indirecta que ejerce sobre el eflujo de K+,
hiperpolarizando a la neurona y facilitando con ello, el bloqueo que el Mg++ejerce sobre el
NMDAR. Los estmulos de alta frecuencia en cambio, expelen al Mg++ del rea receptora,
activan a los canales inicos dependientes de los NMDAR y restringen la funcin de los
receptores GABA, incrementando el influjo inico de Ca++ y con ello, la activacin de la
PKIICaM y de la PKCAMPc. Por otro lado, parece ser que AMPAR durante la LTP, se
relacionan fundamentalmente con un incremento en el nmero o sensibilidad de estos
receptores. Durante la activacin con estmulos de baja frecuencia, aparece un gran
nmero de sinapsis silentes en la regin CA1, la que en estas condiciones no expresa a
los AMPAR pero s a los NMDAR. Sin embargo, cuando la estimulacin es de alta
frecuencia, estas sinapsis se activan por la expresin de los AMPAR y el disparo de los
NMDAR. De hecho, la expresin de los AMPAR principia dentro de los primeros 10 a 15
min despus de haber aplicado el estmulo inicial, probablemente como resultado de un
fenmeno de sensibilizacin y externalizacin de receptores, ms que como
consecuencia de la activacin de su sntesis, prolongando en esta forma la LTP.

LTD dependiente de NMDA inducida por estimulacin de baja frecuencia (1Hz) ,

permite la entrada de Ca2 + en el compartimento postsinptico y activa la protena
 fosfatasa 2B (PP2B, tambin conocido como la calcineurina), que activa las
fosfatasas PP1.

El fenmeno de autofosforilacin es regulado

mediante las corrientes de Ca++. De tal forma
que cuando el influjo de este ion es
persistente y de gran magnitud, el PKA
fosforila I1 (activa), La cual inactivar a la PP1 y
perpeta la autofosforilacin de la CAMKII y
la duracin de la LTP.

Sin embargo, cuando el influjo de Ca++ disminuye, la PP2B desfosforila al

I1 (inactiva), permitiendo la activacin de PP1.

La activacin de la protena fosfatasa 1(PP1):

PP2B activa la PP1 desfosforila la CAMKII bloqueando as o

terminando el fenmeno de potenciacin sinptica y esta
desfosforila la subunidad de GluR1 (Glu-A1) en Ser-845 , (una
protena quinasa A (PKA)sitio que es crucial para mantener la
estabilidad de AMPAR en los sitios de perisynaptic y LTP). Al
defosforilar el AMPA disminuye la conductancia receptor e induce
a la internalizacin de AMPAR por endocitosis.

*La entrada de Ca activa la liberacin de Ca de los almacenes

intracelulares y esto puede servir para activar las enzimas
sensibles Ca que se encuentran ms lejos de la densidad
postsinptica donde se puede producir endocitosis.
PP1: catalizan la reaccin de defosforilacin de una fosfoprotena eliminan el
grupo fosfato unido a un aminocido serina o treonina. Es regulada por la protena
fosfatasa inhibidor-1 quien es activado cuando es fosforilado por PKA. La calcineurina
desfosforila e inactiva la protena fosfatasa inhibidor-1 y se activa PP1.

https://www.researchgate.net/publication/44684024_Long-term_depression_in_the_CNS

La CAMKII:

Mecnicamente, CaMKII fosforila los receptores AMPA en el sitio de la P2 serina 831. Esto
incrementa la conductancia de las subunidades GluA1 de los recpetores AMPA.21 lo que
permite a los receptores AMPA ser ms sensibles que durante la PLP normal. El
incremento de la sensibilidad de los receptores AMPA genera un incremento de la fuerza
sinptica.

Adems de incrementar la conductancia de los canales de las subunidades GluA1,

CaMKII tambin ha demostrado ayudar al proceso de exocitosis de receptores AMPA. La
reserva de receptores AMPA est integrada en los Endosoma de la clula. La CaMKII
puede estimular el movimiento de endosomas hacia afuera de la membrana y activar los
receptores AMPA integrados. La exocitosis de los endosomas incrementa el nmero de
receptores AMPA en la sinapsis. El mayor nmero de receptores AMPA, incrementa la
sensibilidad de la sinapsis a la depolarizacin pre-sinptica y genera PLP(El movimiento
de receptores AMPA incrementa la respuesta post-sinptica a la despolarizacin pre-
sinptica a travs del fortalecimiento de la sinapsis. Esto provoca PLP.

Rol de NO:

Si bien el desarrollo de LTP depende de un fenmeno de despolarizacin postisnptica,

su soporte a travs del tiempo requiere tanto de la liberacin presinptica de LGlu como
de la activacin postsinptica de los NMDAR, de los AMPAR y de los mGluR, por lo que
es imprescindible la presencia de un mecanismo de comunicacin entre la regin
postsinptica y la presinptica.El Ca++ por ejemplo, activa a algunos NT retrgrados
mediante la influencia modulatoria que ejerce sobre las fosfolipasas C y A2, as como
sobre la AC; sin embargo, el xido ntrico (NO) es la nica substancia que llena las
caractersticas especficas para ejercer esta funcin, la cual requiere adems de la
sntesis de este radical en las espinas dendrticas de la neurona postsinptica, de su
difusin hacia las espinas presinpticas, en donde finalmente incrementa la liberacin de
LGlu, facilitando con ello la interaccin con su receptor especfico.El NO es un potente
vasodilatador que se ha considerado como el mensajero retrgrado que regula la
proyeccin en el tiempo de la LTP y quiz intervenga tambin, en la modulacin de la
LTD. Su sntesis depende de la conversin de arginina a citrulina por medio de una
oxidontricosintasa (NOS) que se activa cuando sus sitios de serina son fosforilados por
una PKC o por una PKIICaM dentro de las neuronas del SNC.Se han descrito dos
isoformas de NOS:
1. Una CaMdependiente que predomina en el SNC, en los vasos sanguneos cerebrales
y en las plaquetas.

2. Otra que es CaMindependiente que se encuentra fundamentalmente en macrfagos y

clulas endoteliales, y su activacin depende de citocinas.

Las dos formas presentan sitios de reconocimiento para mononucletido de flavina,

dinucletido de flavina y adenina, PKIICaM, PKAAMPc y PKCAMPc; y si bien la
tetrahidrobiopterina acelera su velocidad de reaccin enzimtica, su cofactor es el
dinucletido de nicotinamida y adenina.24,156

El NO se sintetiza en el momento en el que los requerimientos neuronales as lo

demandan y difunde rpidamente de la clula postsinptica a la presinptica.157 En este
sitio reacciona con el tomo de hierro que forma parte del ncleo prosttico de la
guanilatociclasa (GC) y de otros sistemas enzimticos relacionados con el transporte de
electrones a nivel mitocondrial, modificando sus caractersticas tridimensionales.25,158
La reaccin que se lleva a cabo promueve la sntesis de guanosinmonofosfato cclico
(GMPc) que activa a una PKG GMPcdependiente (PKGGMPc), la que al producir la
liberacin de LGlu en la neurona presinptica, perpeta la LTP.159162 Por este motivo,
se considera a la molcula de GMPc como esencial en el desarrollo de LTP, al
desencadenar una cascada de eventos bioqumicos que principian con la activacin de
una PKGGMPc en la neurona presinptica.163167 Es decir, la GC en su estado soluble
y la PKGGMPc son el blanco sobre el que los NTs retrgrados ejercen su accin.

Siempre que la concentracin de los nucletidos cclicos sea la adecuada, el AMPc puede
promover la activacin cruzada de la PKGGMPc o bien, el GMPc puede promover la
activacin cruzada de la PKAAMPc.165,168170 De la misma forma, no obstante que
algunos sustratos proteicos de la PKAAMPc presentan una baja afinidad por la PKG
GMPc, la mayora de los sustratos de ambas PKs muestran una alta afinidad por ambos
sistemas enzimticos, produciendo el fenmeno denominado convergencia:divergencia;
de hecho, algunas de las protenas que intervienen en la cascada de sealizacin del
AMPc o del GMPc pueden ser fosforiladas tambin por la PKGGMPc.165,167 Es en esta
forma como la PKAAMPc y la PKGGMPc reciben la influencia directa y cruzada de una
y otra vas de sealizacin y no obstante que uno de los sustratos especficos sobre el
que acta la PKGGMPc es la fosfodiesterasa (FDE) tipo 5, tambin la PKAAMPc es
capaz de activarla y degradar en esta forma tanto al GMPc como al AMPc, generando un
mecanismo de retroalimentacin negativa.