ALTERAES DO METABOLISMO LIPDICO

BERTOLAMI MC NO PACIENTE COM SNDROME METABLICA

Alteraes do
metabolismo lipdico
no paciente com
sndrome metablica MARCELO CHIARA BERTOLAMI

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Endereo para correspondncia: Av. Sabi, 667 ap. 141 Moema

CEP 04515-000 So Paulo SP

A sndrome metablica caracteriza-se pela presena, no mesmo indivduo, de

uma constelao de desordens metablicas, todas reconhecidas como fatores de
risco para o desenvolvimento da doena aterosclertica. Os portadores da sndro-
me metablica apresentam o chamado fentipo lipdico aterognico, composto por
hipertrigliceridemia, aumento dos nveis sricos da apolipoprotena B, reduo do
HDL-colesterol, particularmente s custas do HDL2-colesterol, nvel de LDL-coles-
terol em geral aceitvel, entretanto com aumento da populao de LDLs pequenas e
densas, mais aterognicas. Esse perfil compartilhado por outras doenas, como
diabetes do tipo 2 e hiperlipidemia combinada familial, todas tendo como provvel
substrato comum a resistncia insulina. Acredita-se que as alteraes lipdicas
comuns a essas doenas contribuam sobremaneira para o aumento do risco de
doena aterosclertica precoce encontrado nessas situaes. Sabe-se que o de-
senvolvimento da sndrome metablica com seus componentes depende de fatores
genticos e ambientais, o que tem sido objeto de intensa pesquisa.

Palavras-chave: dislipidemia, sndrome metablica, resistncia insulina, lipase

heptica, tamanho da LDL.

(Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2004;4:551-6)

RSCESP (72594)-1444

INTRODUO que acompanha a sndrome metablica e quais os me-

Desde que Gerald Reaven introduziu, em 1988(1), o
conceito de sndrome metablica, tambm conhecida
como sndrome de resistncia insulina, quarteto le-
tal, sndrome plurimetablica ou sndrome X, este tor-
nou-se um tpico de intensa discusso mdica. Paci-
entes portadores de sndrome metablica freqente-
mente exibem anormalidades que incluem obesidade
central, resistncia insulina, dislipidemia, hiperten-
so, inflamao, e defeitos da coagulao e da fibrin- te no tem sua funo normal nos tecidos sensveis a
lise. A dislipidemia associada com a sndrome metab-
lica e com a resistncia insulina caracteriza o fenti-
po lipoprotico aterognico e aumenta o risco de do-
ena aterosclertica coronariana prematura.
Este artigo revisa as caractersticas da dislipidemia
canismos que a produzem.
RESISTNCIA INSULINA
A resistncia insulina um achado caracterstico
em indivduos com tolerncia anormal glicose, em-
bora indivduos que se apresentem com tolerncia nor-
mal glicose tambm possam ser insulino-resistentes(1).
Resistncia insulina significa que a insulina circulan-
sua ao, como, por exemplo, msculos esquelticos,
tecido adiposo, fgado e endotlio(2). A resistncia in-
sulina usualmente acompanhada por aumento com-
pensatrio da secreo de insulina pelo pncreas para
suplantar a dificuldade de ao da insulina nos tecidos

Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004 551

 perifricos, a fim de man-
ter os nveis glicmicos
dentro da faixa normal. A
BERTOLAMI MC resistncia insulina con-
Alteraes do centra-se em certas fam-
metabolismo lipdico lias, sendo determinada
no paciente com
sndrome metablica
por fatores genticos e
ambientais(3).
OBESIDADE CENTRAL
COMO FATOR
PREDISPONENTE
PARA A RESISTNCIA INSULINA E PARA A
DOENA ATEROSCLERTICA CORONARIANA
Em contraste com o excesso de gordura subcut-
nea, o aumento da gordura intra-abdominal que ocorre
em homens com obesidade central e em mulheres ps-
menopausa predispe esses indivduos s complica-
es da resistncia insulina e obesidade(4). O ex-
cesso de gordura intra-abdominal um fator de risco
maior para a doena cardiovascular, como evidencia-
do pela presena de distribuio anormal de lipoprote-
nas (aumento de triglicrides e diminuio do HDL-
colesterol), aumento dos nveis plasmticos de glicose
e insulina em jejum e diabetes do tipo 2(5, 6). Alm disso,
as anormalidades metablicas pioram medida que
aumenta a relao entre a gordura visceral e a gordura
subcutnea(5). Foram demonstradas melhoras da sen-
sibilidade insulina e dos nveis de cidos graxos li-
vres conseqentes a redues da obesidade visceral
aps restrio calrica e perda de peso, indicando que
a resistncia insulina pode estar relacionada com o
contedo de gordura visceral(7).
SNDROME METABLICA
A sndrome metablica e seu fentipo lipoprotico
aterognico so definidos como a combinao de re-
sistncia insulina, hiperinsulinemia, aumento dos n-
veis plasmticos de triglicrides e diminuio dos n-
veis plasmticos de HDL-colesterol(1, 8). A resistncia
insulina na sndrome metablica ocorre no metabolis-
mo da glicose e dos cidos graxos livres e as anorma-
lidades lipoproticas consistem de aumentos dos n-
veis plasmticos de triglicrides, apoliprotena B (apo
B) e partculas de LDL pequenas e densas, com acen-
tuada reduo dos nveis plasmticos de HDL-coleste-
rol (incluindo HDL2) e apo A-I(9). A prevalncia do au-
mento das LDLs pequenas e densas estimada entre
20% e 30% no sexo masculino e em mulheres ps-
menopausa(10, 11). Aqueles indivduos que se apresen-
tam com aumento plasmtico das LDLs pequenas e
densas tambm tm aumento da trigliceridemia e da
apo B, esta por aumento de sua produo(12). A pre-
552 Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004
sena dessas caractersticas em indivduos saudveis
tem sido associada a insulino-resistncia(13) e a diabe-
tes(14). Da mesma forma, demonstrou-se que pessoas
saudveis com aumento da adiposidade visceral e re-
sistncia insulina apresentam elevao dos nveis
plasmticos de triglicrides, LDL pequenas e densas e
apo B(15). Muitos indivduos com diabetes do tipo 2 apre-
sentam as mesmas anormalidades lipdicas encontra-
das na sndrome metablica, embora os diabticos
costumem apresentar um fentipo lipdico e lipoproti-
co mais grave(16). Em adio, esses traos tambm so
comuns em portadores de hiperlipidemia combinada
familial(4). Mltiplos genes tm sido incriminados como
responsveis pelo aparecimento da resistncia insu-
lina e da dislipidemia(17).
ANORMALIDADES LIPDICAS DA SNDROME
METABLICA, DO DIABETES DO TIPO 2 E DA
HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAL
As anormalidades lipdicas e lipoproticas associa-
das com a sndrome metablica e suas doenas asso-
ciadas, como o diabetes do tipo 2 e a hiperlipidemia
combinada familial, podem ser sumarizadas como: 1)
aumento dos nveis sricos de triglicrides; 2) aumen-
to dos nveis sricos das LDL pequenas e densas; 3)
aumento dos nveis sricos de apolipoprotena B; e 4)
dimininuio dos nveis sricos de HDL-colesterol, es-
pecificamente por reduo dos nveis da HDL2 (Tab.
1). Essas anormalidades podem ocorrer apesar dos
nveis normais de LDL-colesterol desses indivduos.
Embora as referncias citem que os nveis de LDL-
colesterol dos portadores da sndrome metablica se
situam dentro dos limites aceitveis, fazemos a ressal-
va de que em muitos desses pacientes que se apre-
sentam na faixa de alto risco para desenvolvimento de
eventos coronarianos, ou por j serem portadores de
doena aterosclertica ou pela associao com outros
fatores de risco ou por j apresentarem diabetes defi-
nido, os nveis de LDL-colesterol ultrapassam a meta
recomendada pelas diversas diretrizes para a situao
de alto risco, ou seja, seu LDL-colesterol est acima
de 100 mg/dl. Isso exigir medidas para sua correo,
que devero envolver desde mudanas do estilo de vida
at o emprego de medicamentos capazes de modificar
o perfil lipdico.
Uma cascata de eventos foi proposta para a expli-
cao do fentipo lipdico observado, que liga todas as
anormalidades presentes nessas desordens (Fig. 1). A
obesidade visceral e o aumento da gordura intra-abdo-
minal foram demonstrados como precedendo o desen-
volvimento da resistncia insulina. Por sua vez, a re-
sistncia aumentada insulina precursora de dois
eventos distintos (Fig. 2):
1) Aumento da atividade da lipase heptica, respons-
 Tabela 1. Dislipidemia da sndrome metablica, do diabetes do tipo 2 e da hiperlipi-
demia combinada familial.
BERTOLAMI MC
Alteraes do
metabolismo lipdico Lpides
no paciente com
sndrome metablica
Triglicrides
HDL-colesterol
LDL-colesterol
LDLs pequenas e densas
Apolipoprotena B
vel pela hidrlise de triglicrides e fosfolpides nas par-
tculas de LDL e de HDL. Esse aumento da degrada-
o do material do core e a remodelao das superf-
cies dessas duas classes de lipoprotenas levariam a
partculas de LDL menores e mais densas e a signifi-
cante reduo da HDL2, uma subclasse de partculas
de HDL grandes e flutuantes. O risco de doena ate-
rosclertica coronariana aumentado quando h in-
cremento da atividade da lipase heptica, o que resul-
ta na maior converso de partculas grandes da HDL2
para partculas menores de HDL3, associada con-
verso das LDLs maiores e mais leves para LDLs me-
nores e mais densas. Notavelmente, a diminuio das
HDL2 cardioprotetoras em associao com o aumento
das partculas de LDL mais aterognicas produz risco
aumentado de doena aterosclertica coronariana. O
motivo que faz com que as LDL pequenas e densas
sejam mais aterognicas depende de vrias modifica-
es estruturais e das propriedades dessas partcu-
las, envolvendo a menor afinidade pelos receptores B/
E, com conseqente maior tempo de permanncia na
circulao, maior facilidade de penetrao na ntima
arterial, perda da capacidade antioxidante, tudo cami-
nhando no sentido de propiciar maior oxidao dessas
partculas e maior facilidade de reconhecimento pelos
receptores scavenger dos macrfagos.
2) Aumento da produo de apo B, que leva ao au-
mento da sntese e da secreo de triglicrides e das
VLDL pelo fgado. Os triglicrides das partculas ricas
em triglicrides so trocados por steres de colesterol
das partculas de HDL e de LDL pela ao da CETP(18)
(protena de transferncia de steres de colesterol). As
partculas de HDL e LDL enriquecidas em triglicrides
so o substrato preferido pela lipase heptica, a qual
hidrolisa os triglicrides do core dessas partculas, le-
vando presena de HDLs e LDLs menores e mais
densas. A obesidade visceral pode contribuir para esse
fentipo de lipoprotenas por acelerar essa via meta-
blica. Foi sugerido, tambm, que o aumento da gor-
dura intra-abdominal que leva resistncia insulina
induz sntese e secreo de partculas ricas em
Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004
Hiperlipidemia
Sndrome combinada Diabetes
metablica familial do tipo 2
ou
triglicrides(19). O aumento de lipoprotenas ricas em
triglicrides, como partculas doadoras, pode facilitar o
enriquecimento das LDLs e HDLs em triglicrides. Pro-
vavelmente, o contedo aumentado de gordura intra-
abdominal leva ao aumento da atividade da lipase he-
ptica, resultando em extensiva hidrlise do core de
triglicrides das partculas de HDL e LDL como a prin-
cipal anormalidade da sndrome metablica. O aumento
da atividade da lipase heptica tem sido intimamente
associado com aumento das LDLs pequenas e densas
e diminuio das HDLs2. Esta parece ser a maior con-
tribuio para a gerao das partculas de LDLs pe-
quenas e densas e reduo das HDLs2 na sndrome
metablica. Os aumentos das LDLs pequenas e den-
sas e dos triglicrides e a diminuio do HDL-coleste-
rol so altamente inter-relacionados e ocorrem em con-
junto. Na realidade, quando o risco de doena ateros-
clertica coronariana ajustado para os triglicrides e
para o HDL-colesterol, o valor preditivo das LDLs pe-
quenas e densas eliminado(20). Os fentipos lipdicos
e lipoproticos do diabetes do tipo 2 so similares aos
observados na resistncia insulina, mas so mais
exagerados(16). No diabetes do tipo 2, a resistncia
insulina leva ao estmulo da lipase tecidual, o que acar-
reta fluxo aumentado de cidos graxos livres para o
fgado, resultando no aumento da sntese e da secre-
o de triglicrides por esse rgo(21). O aumento das
partculas ricas em triglicrides pode agravar a gera-
o de partculas pequenas e densas de LDL e a redu-
o dos nveis de HDL2-colesterol causados pela obe-
sidade central(22).
A hipertrigliceridemia da hiperlipidemia combinada
familial pode ser atribuda a mltiplos fatores. Demons-
trou-se que muitos pacientes portadores desse proble-
ma apresentam redues significantes da atividade da
lipoprotena lipase, que tambm responsvel pela
hidrlise de triglicrides, especialmente das VLDL e dos
quilomcrons do plasma(24). O aumento significativo dos
nveis sricos da apolipoprotena B no podem ser to-
talmente explicados pelo fentipo da sndrome meta-
blica. Entretanto, estudos recentes sugerem a presen-
553
 BERTOLAMI MC
Alteraes do
metabolismo lipdico
no paciente com
sndrome metablica

Figura 1. Patognese da dislipidemia na sndrome metablica.

GIA = gordura intra-abdominal; RI = resistncia insulina; LH = lipase heptica;
LDLs pd = partculas de LDL pequenas e densas; TG = triglicrides.

Figura 2. Vias esquemticas que determinam a heterogeneidade do tamanho das lipoprotenas na sndrome
metablica (modificado de Brunzell e Hokanson(23)).
TG = triglicrides; CETP = protena de transferncia de steres de colesterol; CE = steres de colesterol.

554 Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004

 a de gene ou genes es- e HDL-colesterol diminudo. Em geral, na sndrome me-
pecficos responsveis tablica observa-se aumento dos triglicrides, reduo
pelo aumento dos nveis do HDL-colesterol e presena de LDL-colesterol den-
BERTOLAMI MC de apo B(25). tro das faixas consideradas desejveis para a popula-
Alteraes do o, entretanto com perfil diferente do encontrado em
metabolismo lipdico CONCLUSO pessoas normais, ocorrendo acmulo das partculas
no paciente com
sndrome metablica
menores e mais densas de LDL, sabidamente mais
A dislipidemia acha- aterognicas. Desse modo, o perfil lipdico do portador
do freqente nos portado- da sndrome metablica semelhante ao que se cos-
res de sndrome metab- tuma observar em diabticos do tipo 2, em obesos e
lica, fazendo parte com em portadores de hiperlipidemia combinada familial,
dois dos cinco critrios di- situaes em que a resistncia insulina parece ser
agnsticos dessa sndrome: triglicrides aumentados denominador comum.

LIPID METABOLISM ALTERATIONS IN THE PATIENT

WITH METABOLIC SYNDROME

MARCELO CHIARA BERTOLAMI

Metabolic syndrome is characterized by the presence, in the same individual, of

a constellation of metabolic disorders, each one recognized as a risk factor for the
development of atherosclerotic disease. Persons with metabolic syndrome present
the atherogenic lipoprotein phenotype, composed by hypertriglyceridemia, increa-
sed levels of apolipoprotein B, reduction of HDL-cholesterol, particularly of HDL2-
cholesterol, in general an acceptable LDL-cholesterol level, however with an increa-
se of the small and dense LDL particles, which are more atherogenic. Other disea-
ses as type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia share this profile, each
one having insulin resistance as a probable common substrate. It is believed that
lipid alterations common to all these diseases importantly contribute for the increa-
sed precocious atherosclerotic risk found in these situations. It is known that the
development of the metabolic syndrome with its components depends on genetic
and environmental factors, what has been object for intensive research.

Key words: dyslipidemia, metabolic syndrome, insulin-resistance, hepatic lipase,

LDL size.

(Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2004;4:551-6)

RSCESP (72594)-1444

Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004 555

 REFERNCIAS
1. Reaven GM. Banting
BERTOLAMI MC lecture 1988. Role of insu-
Alteraes do lin resistance in human di-
metabolismo lipdico sease. Diabetes. 1988;37:
no paciente com
sndrome metablica
1595-607.
2. Rhodes CJ, White MF.
Molecular insights into in-
sulin action and secretion.
Eur J Clin Invest. 2002;32
Suppl 3:3-13.
3. Bergman RN, Zaccaro DJ, Watanabe RM, et al. Mini-
mal model-based insulin sensitivity has greater he-
ritability and a different genetic basis than homeos-
tasis model assessment or fasting insulin. Diabetes.
2003;52:2168-74.
4. Brunzell JD, Ayyobi AF. Dyslipidemia in the metabo-
lic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med.
2003;115 Suppl 8A:S24-8.
5. Fujioka S, Matsuzawa Y, Tokunaga K, et al. Contribu-
tion of intra-abdominal fat accumulation to the im-
pairment of glucose and lipid metabolism in human
obesity. Metabolism. 1987;36:54-9.
6. Shuman WP, Morris LL, Leonetti DL, et al. Abnormal
body fat distribution detected by computed tomogra-
phy in diabetic men. Invest Radiol. 1986;21:483-7.
7. Purnell JQ, Kahn SE, Albers JJ, et al. Effect of wei-
ght loss with reduction of intra-abdominal fat on lipid
metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85:977-82.
8. Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Atherogenic
lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker
for coronary heart disease risk. Circulation.
1990;82:495-506.
9. Brunzell JD. Dyslipidemia of the metabolic syndro-
me. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and
Clinical Management. New York: Lippincott Williams
& Wilkins; 2002. p. 378-98.
10. Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Inheritan-
ce of low-density lipoprotein subclass patterns: re-
sults of complex segregation analysis. Am J Hum
Genet. 1988;43:838-46.
11. Campos H, Blijlevens E, McNamara JR, et al. LDL
particle size distribution. Results from the Framin-
gham Offspring Study. Arterioscler Thromb.
1992;12:1410-9.
556 Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 14 No 4 Julho/Agosto de 2004
12. Packard CJ, Demant T, Stewart JP, et al. Apolipo-
protein B metabolism and the distribution of VLDL
and LDL subfractions. J Lipid Res. 2000;41:305-18.
13. Tchernof A, Lamarche B, PrudHomme D, et al. The
dense LDL phenotype. Association with plasma li-
poprotein levels, visceral obesity, and hyperinsuli-
nemia in men. Diabetes Care. 1996;19:629-37.
14. Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syn-
drome: impact on lipoprotein metabolism and athe-
rothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000;7:325-31.
15. Nieves DJ, Cnop M, Retzlaff B, et al. The atheroge-
nic lipoprotein profile associated with obesity and
insulin resistance is largely attributable to intra-ab-
dominal fat. Diabetes. 2003;52:172-9.
16. Taskinen MR. Quantitative and qualitative lipopro-
tein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes.
1992;41 Suppl 2:12-7.
17. Laakso M. Gene variants, insulin resistance, and
dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol. 2004;15:115-20.
18. Morton RE, Zilversmit DB. Purification and charac-
terization of lipid transfer protein(s) from human li-
poprotein-deficient plasma. J Lipid Res. 1982;23:
1058-67.
19. Ginsberg HN, Stalenhoef AF. The metabolic syn-
drome: targeting dyslipidaemia to reduce coronary
risk. J Cardiovasc Risk. 2003;10:121-8.
20. Campos H, Moye LA, Glasser SP, et al. Low-densi-
ty lipoprotein size, pravastatin treatment, and coro-
nary events. JAMA. 2001;286:1468-74.
21. Sniderman AD, Cianflone K. Substrate delivery as
a determinant of hepatic apoB secretion. Arterios-
cler Thromb. 1993;13:629-36.
22. Lahdenpera S, Syvanne M, Kahri J, et al. Regulati-
on of low-density lipoprotein particle size distributi-
on in NIDDM and coronary disease: importance of
serum triglycerides. Diabetologia. 1996;39:453-61.
23. Brunzell JD, Hokanson JE. Dyslipidemia of central
obesity and insulin resistance. Diabetes Care.
1999;22 Suppl 3:C10-3.
24. Babirak SP, Brown BG, Brunzell JD. Familial combi-
ned hyperlipidemia and abnormal lipoprotein lipase.
Arterioscler Thromb. 1992;12:1176-83.
25. Jarvik GP, Brunzell JD, Austin MA, et al. Genetic
predictors of FCHL in four large pedigrees. Influen-
ce of ApoB level major locus predicted genotype and
LDL subclass phenotype. Arterioscler Thromb.
1994;14:1687-94.