trastornos del espectro autista

Autismo: importancia de la dismorfologa en

la identificacin de entidades mdicas asociadas
Vctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas

Introduccin. Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por dficits en la comunicacin e interaccin social Servicio de Neurologa. Hospital
de Pediatra Prof. Dr. J.P. Garrahan.
asociados a intereses restringidos y conductas estereotipadas. Considerados trastornos del neurodesarrollo, presentan Buenos Aires, Argentina.
una base neurobiolgica reconocida. Las causas genticas, las anomalas cromosmicas o los defectos gnicos son las
Correspondencia:
etiologas ms frecuentemente reconocidas, seguidas por factores txicos y ambientales (epigenticos). Dr. Vctor L. Ruggieri. Servicio de
Desarrollo. Las dismorfias son alteraciones congnitas de la forma de una parte de un ser vivo, producidas durante su Neurologa. Hospital de Pediatra
Prof. Dr. J.P. Garrahan. Combate
desarrollo, y su reconocimiento es esencial en la delineacin de un sndrome o una entidad especfica. En el caso de los de los Pozos, 1881. CP 1245. Buenos
TEA permiten diferenciar las formas primarias o idiopticas de las secundarias o sindrmicas. En este trabajo describimos Aires, Argentina.
los aspectos dismorfolgicos vinculados a los TEA que permitirn definir una presuncin diagnstica y orientar los estudios E-mail:
complementarios de acuerdo con ellos. victorruggieri@gmail.com

Conclusiones. La identificacin de estas entidades mdicas especficas, asociadas a los TEA, es fundamental, ya que per- Declaracin de intereses:
mite inferir la posible evolucin, prevenir eventuales complicaciones y otorgar un asesoramiento gentico adecuado. Los autores declaran la
inexistencia de conflictos de inters
Palabras clave. Anomalas congnitas. Asesoramiento gentico. Autismo. Defectos cromosmicos. Dismorfologa. Fenoti- en relacin con este artculo.
po. Hibridacin genmica comparativa. Secuenciacin de ADN. Aceptado tras revisin externa:
23.01.17.

Cmo citar este artculo:

Introduccin Ambientales: infecciosas (rubola congnita), t
xicas (sndrome alcohlico fetal) y otros posibles
Los trastornos del espectro autista (TEA), como el agentes causales, como el cido valproico, que in-
Ruggieri VL, Arberas CL. Autismo:
importancia de la dismorfologa
en la identificacin de entidades
mdicas asociadas. Rev Neurol
2017; 64 (Supl 1): S27-31.

retraso global del desarrollo y la discapacidad inte-
lectual, entre otros, se consideran trastornos del neu-
rodesarrollo en el Manual diagnstico y estadstico
de los trastornos mentales, quinta edicin (DSM-5)
[1] y constituyen un verdadero desafo diagnstico
para el neuropediatra y el genetista clnico.
Los TEA pueden dividirse en dos grandes gru-
pos: las formas primarias, en las cuales no se reco-
noce una causa especfica; y las formas secundarias
o sindrmicas, en las que se identifica una entidad
mdica asociada [2]. Estas formas secundarias pue-
den dividirse conforme a sus etiologas en:
Genticas: son las generadas por anomalas cro-
mosmicas, defectos estructurales por microde-
leciones o duplicaciones (usualmente reconoci-
das mediante estudios cromosmicos de alta re-
solucin, hibridacin in situ fluorescente (FISH)
con sondas especficas o mediante hibridacin
genmica comparativa por arrays) y las entida-
des gnicas que incluyen numerosas condiciones,
como los sndromes de Rett y de Angelman, el
complejo esclerosis tuberosa y la neurofibroma-
tosis I, entre otras entidades monognicas.
teracta con el genoma a travs de mecanismos 2017 Revista de Neurologa
epigenticos [3].
Teniendo en cuenta todas estas alternativas etiolgi-
cas, es fundamental el abordaje clnico y el reconoci-
miento de diversos fenotipos y dismorfias, los cuales
nos permitirn tener una orientacin diagnstica y
una eleccin adecuada de los estudios complemen-
tarios que confirmarn el diagnstico [4].
La identificacin de entidades mdicas especfi-
cas asociadas a los TEA permitir inferir la posible
evolucin, prevenir eventuales complicaciones y fa-
cilitar un asesoramiento gentico adecuado.
En el proceso diagnstico es esencial la anamne-
sis, la correcta y detallada evaluacin clnica, con el
objeto de reconocer defectos congnitos y dismor-
fias complejas. Las tcnicas actuales en gentica mo-
lecular proveen herramientas tiles para determi-
nar diagnsticos especficos, sobre la base de una
adecuada orientacin clnica.
En este trabajo se describen los aspectos dismorfo-
lgicos relacionados con los TEA y se establece una
gua para la adecuada identificacin de entidades.

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V.L. Ruggieri, et al
Desarrollo
Los TEA se diferencian en formas primarias o idio-
pticas de las formas secundarias, en las que el au-
tismo es parte de un cuadro ms complejo de etio-
loga definida, o sndrome especfico.
El reconocimiento de las formas secundarias re-
quiere un entrenamiento exhaustivo en sndromes
dismrficos o malformativos, para lo cual es nece-
sario definir la terminologa utilizada en las des-
cripciones de dichas entidades. El mdico debe es-
tar familiarizado con la denominacin correcta y su
uso adecuado para cada variante morfolgica en-
contrada [5,6]. A continuacin definiremos los di-
versos tipos de malformaciones, analizando adems
sus caractersticas e importancia para la identifica-
cin de un sndrome especfico.
Definiciones
Malformacin congnita
Se dice de la que est presente en el nacimiento:
Malformacin o anomala mayor. Anomala que
se produce durante la embriogenia (entre las se-
manas 3-12 de gestacin) y que afecta la funcin,
forma o esttica de un sector anatmico defi
nido, que requiere usualmente una reparacin
quirrgica (disrafismos, cardiopatas congnitas,
gastrosquisis, onfalocele, fisura del labio alveolo-
palatina) [5,6]. Normalmente est presente en
menos del 3% de los recin nacidos, en forma
aislada o asociada con otras malformaciones o
dismorfias debidas al mismo factor etiolgico,
en cuyo caso recibe el nombre de sndrome dis-
mrfico o malformativo.
Malformaciones o anomalas menores. Son de-
fectos presentes en forma aislada en menos del
4% de los recin nacidos. Se definen como carac-
tersticas o rasgos morfolgicos inusuales, que
no constituyen, per se, problemas mdicos o es-
tticos serios plagiocefalia, braquicefalia, orejas
bajas o rotadas, pocitos (pits) preauriculares,
ojos almendrados, epicantos, mancha de Brush-
field, micrognatia, pliegue palmar nico, entre
otros. Tienen especial valor cuando reconoce-
mos tres o ms de ellas en un nio, ya que ste
presentar 3-5 veces ms posibilidades de tener
alguna malformacin mayor asociada, la cual
estamos obligados a descartar [5,6]. Estas ano-
malas deben diferenciarse de las variantes co-
munes, que poseen una prevalencia poblacional
mayor del 4%, que representan caractersticas
propias de una determinada etnia o un rasgo fa-
miliar [5,6].
S28
Otras definiciones de utilidad
Deformaciones: se refiere a la forma o posicin
de una parte del cuerpo debida a fuerzas mec-
nicas aberrantes, que distorsionan una estructu-
ra corporal normalmente formada.
Disrupciones: anomalas morfolgicas congni-
tas no progresivas debidas a la interrupcin en la
formacin de una estructura con un programa
de desarrollo normal.
Displasia: hace referencia a un defecto intrnse-
co de los elementos celulares propios de un teji-
do [5,6].
La incidencia global de malformaciones en los re-
cin nacidos se estima en el 2-3%, y supera el 10%
en los recin nacidos fallecidos al nacer y ms del
50% cuando el bito ocurre precozmente en el em-
barazo [5]. Se han reconocido ms de 7.000 sndro-
mes genticos hasta la actualidad.
Dado que muchos de ellos presentan retraso glo-
bal del desarrollo, discapacidad intelectual o autis-
mo, es necesario que el neuropediatra est familia-
rizado con ellos para, junto a los estudios clnicos
y de laboratorio que permitirn su diagnstico, in-
ferir sus aspectos evolutivos y otorgar el asesora-
miento gentico.
En el estudio de pacientes con TEA se requiere
especial atencin en la recogida de datos de la histo-
ria personal, pre y perinatal, los antecedentes fami-
liares, el examen clnico detallado, incluyendo la an-
tropometra de los parmetros de crecimiento de
peso, talla, permetro ceflico y dems elementos
anatmicos comparables con datos de tablas espec-
ficas, en relacin con la edad, el origen y el sexo.
Es necesaria la evaluacin del fenotipo cognitivo
y conductual, que puede en ocasiones ayudar en la
delineacin del sndrome especfico [7]. Se debe ha-
cer especial nfasis en el estudio de los hallazgos
clnicos, discriminando la presencia de dismorfias
que permitan en primera instancia determinar un
fenotipo normal de un fenotipo con caractersticas
diferentes, no esperables en relacin con su carga
gentica familiar. Teniendo en cuenta todos estos
datos, podremos en muchas oportunidades orien-
tarnos hacia una entidad especfica, ya sea cromo-
smica, gnica o secundaria a factores teratgenos.
Plataformas digitales como Genetest, OMIM, Or
phanet, Face2Gene y Phenomizer pueden contri-
buir a este proceso, aunque la carga de datos debe
ser muy meticulosa y precisa a fin de poder orientar
la bsqueda de forma correcta [8-13].
La evaluacin del fenotipo consiste en el anlisis
de cada uno de los elementos anatmicos que con-
forman el macizo craneofacial, el torso, el dorso y
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los miembros, haciendo especial hincapi en las pro-
porciones y en su conformacin.
Quizs la regin ms descrita sea el macizo cra-
neofacial, por el nmero de puntos anatmicos que
la conforman. stos se analizarn en forma indivi-
dual y tambin de modo gestltico. Hay muchos
sndromes que presentan una facies que en su con-
junto es fuertemente orientadora del diagnstico.
Ambos aspectos son los que usualmente utilizan
algunas aplicaciones informatizadas, en las que com-
paran los rasgos del paciente en estudio respecto de
modelos o fotos cargados en sus archivos, y pueden
relacionar estos parmetros entre s, dando una
aproximacin diagnstica.
La seleccin de estudios genticos suele hacerla
el mdico genetista clnico, ya que hoy da conta-
mos con una diversidad de estudios muy grande y
cada caso debe analizarse de forma especial, a fin
de lograr un diagnstico de certeza, evitando estu-
dios no informativos, costosos tanto en lo econmi-
co como en el desgaste emocional que conllevan.
Estos estudios incluyen, en orden de compleji-
dad y de acuerdo con la orientacin clnica, el ca-
riotipo bandeado convencional, el de alta resolu-
cin, la FISH para regiones especficas en las que se
requiere frente a un diagnstico de presuncin muy
fuerte, la amplificacin con sondas dependientes
de ligandos para regiones subtelomricas, estudios
moleculares para genes especficos (MECp2, X fr-
gil, PTEN, UBE3A, NRXN1, NLGN1, NLGN2, etc.)
o grupos de genes candidatos para una condicin
especfica, como el sndrome de Noonan y las con-
diciones afines que presentan heterogeneidad gen-
tica (PTPN11, SHOC2, KRAS, SOS1, SOS2, RAF1,
NRAS, CBL, BRAF, RIT1, LZTR1 y MAP2K1) o el
complejo esclerosis tuberosa (TSC1 y TSC2 para la
hamartina y la tuberina), entre otros [4].
Cuando no tengamos una orientacin diagnsti-
ca clara, el estudio por hibridacin genmica com-
parativa (HGC) por arrays con variacin del nme-
ro de copias y el polimorfismo de nucletidos sim-
ples sern las tcnicas de eleccin, especialmente si
el paciente presenta retraso global del desarrollo,
discapacidad intelectual o epilepsia en asociacin con
el TEA [4].
La existencia de malformaciones cerebrales y de
epilepsia aumentar las probabilidades de determi-
nar algn defecto estructural cromosmico relacio-
nable con los hallazgos clnicos del paciente.
Si el estudio de HGC no resulta informativo, se
cuenta con la posibilidad de usar la secuenciacin
directa de exones o incluso del genoma completo
(WGS), que podrn determinar la causa del tras-
torno en un mayor porcentaje de los casos [14,15].
www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 64 (Supl 1): S27-S31
Trastornos del espectro autista
Tomaremos algunos ejemplos prcticos que pue-
den ser tiles para generar una lnea de pensamien-
to frente a nios con TEA sindrmicos:
Nia con retraso madurativo moderado, retraso
del lenguaje, trastorno del sueo, TEA, hipopla-
sia mediofacial (anomala menor), cara redonda
y chata (anomala menor), sordera de conduc-
cin, esotropa (anomala menor), displasia del
esmalte dentario (anomala menor), mandbula
prominente (anomala menor). Presuncin diag-
nstica: sndrome de Smith-Magenis. Cariotipo:
normal. Estudio especfico: el HGC detecta una
delecin de 3 Mb en la regin 17p11.2 compati-
ble con el diagnstico de Smith-Magenis. Con-
dicin usualmente espordica sin riesgo aumen-
tado de recurrencia en hermanos, salvo que algu-
no de los padres presente una anomala cromo-
smica estructural equilibrada que haya produ-
cido el evento [16].
Nio con hipotona neonatal + retraso global del
desarrollo + signos de autismo + dismorfias me-
nores + reflujo gastroesofgico, infecciones res-
piratorias recurrentes, convulsiones, trastornos
del sueo, hipoplasia del cuerpo calloso (mal-
formacin mayor). Orientacin diagnstica: sn-
drome de Phelan McDermid. Cariotipo: normal.
Confirmacin de delecin 22q13 por el HGC
(sndrome de Phelan McDermid o sndrome de
genes contiguos que abarca al gen SHANK3 re
lacionado con el fenotipo de TEA). Condicin
usualmente espordica, con bajo riesgo de recu-
rrencia en hermanos [17].
Nio con blefarofimosis (malformacin menor)
+ epicanto inverso (malformacin menor) + pto-
sis palpebral (malformacin menor) + retraso de
crecimiento intrauterino + retraso global del de-
sarrollo + TEA compatible con sndrome de ble-
farofimosis y epicanto inverso. Deben orientarse
dos tipos de estudios que pueden responder a
diversos mecanismos y bases genticas. Carioti-
po: delecin 3p25 de novo (detectada mediante
cariotipo de alta resolucin o HGC, dependien-
do del tamao de la delecin) [18]. Estudio mo-
lecular: sndrome de Ohdo debido a una muta-
cin del gen KAT6B, autosmico recesivo (iden-
tificado por secuenciacin del gen especfico, por
secuenciacin de Sanger). Riesgo de repeticin
del 25% [19].
Cardiopata congnita conotroncal (malforma-
cin mayor) + discapacidad intelectual + anoma-
la auricular (malformacin menor) + sordera (mal-
formacin mayor) + defecto inmunolgico + fe-
notipo conductual caracterstico + signos de TEA.
Impresin diagnstica: sndrome velocardiofacial.
S29
V.L. Ruggieri, et al
Estudio recomendado: cariotipo AR/FISH: dele-
cin 22q11.21 (espordica o en raros casos fami-
liar) [20].
Nia con cardiopata congnita (malformacin menor riesgo de recurrencia familiar y peor pro-
mayor) + sindactilia entre los dedos de las ma-
nos y los pies (malformacin menor) + facies pe-
culiar + bloqueo cardaco con QT prolongado +
hipoglucemia intermitente + inmunodeficiencia
+ TEA. Orientacin diagnstica: sndrome de Ti-
mothy. Estudio molecular: mutacin en CACNA1C
detectable por una secuenciacin de Sanger o
eventualmente secuenciacin directa de exones
de una copia del gen especfico, evidente de sn-
drome de Timothy. Condicin usualmente espo-
rdica, merece la pena estudiar a los padres a fin
de determinar casos oligosintomticos [21].
Hermanos varones con cataratas y microcrnea
(malformaciones mayores) + discapacidad inte-
lectual + conductas evasivas + autismo + dientes
en destornillador (malformacin menor) + es
tereotipias. Cuadro compatible con sndrome de
Nance-Horam. Cariotipo: normal. HGC: normal.
Estudio que se debe realizar ante la presuncin
diagnstica: secuenciacin directa de exones que
detecta mutacin en el gen NHS en el cromo
soma Xp22. Sndrome de Nance-Horam (mesio-
dens-cataract syndrome). Condicin recesiva li-
gada a X (riesgo del 50% para los hermanos
varones y del 50% para las hermanas que sern
portadoras) [22].
Como se puede apreciar en todos estos ejemplos,
los datos clnicos pueden cobrar un valor impor-
tante en el momento de presumir una entidad y de
ese modo orientar los estudios que correspondan y
contribuyan a obtener un diagnstico especfico.
Sin embargo, a pesar de la gran variedad de estu-
dios, un 40-50% de los pacientes contina an sin
poder ser encuadrado en forma especfica. Se esti-
ma que estos casos pueden ser producto de muta-
ciones gnicas an no reconocidas o de factores
ambientales no registrados, as como de la combi-
nacin de factores genticos y ambientales que ac-
tan de forma conjunta [23].
Aldridge et al [24] enfocaron sus estudios al an-
lisis antropomtrico y al reconocimiento de dis-
morfias faciales en nios con TEA idiopticos, en
quienes encontraban ciertos rasgos faciales dismr-
ficos de modo variable. Jerarquizaron la deteccin
de algunas de estas caractersticas faciales y esta-
blecieron un algoritmo diagnstico sistematizado
que se valid adecuadamente [19]. Mediante este
estudio lograron dividir dos grupos con aspectos
dismrficos faciales diferenciales: uno de ellos con
S30
variantes dismrficas significativas, que estaban
asociadas a mayor afectacin cognitiva, mayor ocu-
rrencia de regresin, menor ndice de macrocefalia,
nstico evolutivo; y un segundo grupo con menor
nmero de rasgos dismrficos, que se asociaba a
mejor nivel intelectual, sndrome de Asperger, me-
nor grado de TEA, menor ndice de regresin, ma-
yor carga gentica familiar y mejor pronstico evo-
lutivo [19].
Estos estudios demuestran que el anlisis del fe-
notipo del paciente resulta necesario tanto en el es-
tudio y encuadre de las formas primarias o idiopti-
cas como en las formas secundarias o sindrmicas.
Conclusiones
Los TEA requieren el estudio sistematizado por par-
te del neuropediatra y el genetista clnico entrenado
en dismorfologa, que permita en conjunto diferen-
ciar las formas puras o primarias de las secundarias
o en asociacin a un sndrome.
En ocasiones, evaluar evolutivamente a un pa-
ciente permite identificar nuevos sntomas que en
un inicio no estaban presentes.
Estudios especficos posibilitan llegar a un diag-
nstico etiolgico en ms del 50% de los casos, que
habilita a establecer un posible pronstico, deter-
minar el mejor control evolutivo y teraputico, y
ofrecer a la familia un correcto asesoramiento ge-
ntico.
Considerar a todos los pacientes con TEA como
parte de un conjunto nico es un error frecuente
que nos aleja de la posibilidad del diagnstico ms
certero y, desde luego, de reconocer su verdadera
causalidad y pronstico.
Este concepto es esencial, ya que slo a partir de
evaluaciones clnicas, cognitivas, conductuales y
morfolgicas se podrn ponderar datos en forma
homognea que se vinculen con los aspectos neu-
robiolgicos en forma precisa, mejorando el por-
centaje de casos con diagnstico etiolgico, lo que
permitir adems una mejor comprensin de los
mecanismos fisiopatolgicos implicados.
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Autism: the importance of dysmorphology in the identification of associated medical conditions

Introduction. Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by deficits in communication and social interaction,
associated with restricted interests and stereotyped behaviors. Considered as a neurodepelopment disorders, they present a
recognized neurobiological basis. Genetic causes as chromosomes abnormalities, or genetic defects are the most recognized
etiologies, followed by the environmental factors.
Development. Dysmorphia are congenital alterations of the shape of a part of a living being, produced during its
development. Their recognition is essential in delineating a syndrome or a specific entity. In the case of ASD, is possible to
differentiate primary or idiopathic forms, from secondary or syndromic ones. In this work we describe the dysmorphological
aspects related to ASD that will allow us to define a diagnostic presumption and guide the complementary studies
according to them.
Conclusions. The identification of these specific medical entities, associated with ASDs is fundamental since it allows inferring
the possible evolution, preventing eventual complications and granting adequate genetic counseling.
Key words. Array comparative genomic hybridization. Autism. Chromosome abnormalities. Congenital abnormalities.
Dismorphic disorders. DNA sequencing phenotype. Genetic counselling.

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