Farmacologa Clnica

Lunes 10 de Abril del 2017

Monitorizacin de frmacos en fluidos biolgicos

Repaso: En qu cosiste el estudio de casos y controles?

A diferencia de los estudios de cohorte, en los casos y controles, uno parte desde la enfermedad, que es el presente, y
busco en el pasado, si hubo o no exposicin a la sustancia que yo creo que es sospechosa (este ltimo dato no es
sabido). El estudio se organiza de la siguiente manera: tenemos en los casos, es decir que tienen la enfermedad, un
grupo que estuvo expuesto y otro no, y en los controles (personas sanas que no tienen la enfermedad), tambin
tenemos un grupo que estuvo expuesto y otro que no, la cuestin es que, si el numero de expuestos fue diferente en
los grupos, para poder hacer la relacin de riesgos, y con eso hago el Odds ratio*.

*Odds ratio: medida epidemiolgica usado en estudio de casos y controles, es una razn de probabilidades y es el
cociente de la exposicin observada en casos y la exposicin observada en el grupo control:

*recordar que los grupos sean muy similares entre ellos, gemelos casi, que solo se diferencien en la enfermedad ( grupo
casos). Ejemplo: En un estudio de Alzheimer en pacientes expuestos a inhibidores de la bomba de protones (PPI), tengo
un gemelo que tenga Alzheimer y el otro no. Entonces busco en su memoria, su estuvo expuesto a PPI, naturalmente
este tipo de estudio tiene ms sesgos que los otros (cohorte), porque me baso en los registros si es que existen o en su
memoria.

En cambio en el estudio de cohorte, uno parte desde la exposicin, y sigue al paciente, por una cantidad de tiempo x
dependiendo del organismo hasta que aparece el evento, ac la medida es el Riesgo Relativo.

Ejemplo: si tengo un estudio de 100 pacientes y tengo un grupo de sujetos que estuvo expuesto a una sustancia y otro
grupo que no, 50 y 50 respectivamente, y luego cuando los sigo en el tiempo, en el grupo que estuvo expuesto a la
sustancia, se obtienen 20 sujetos que desarrollan un evento, mientras que en el grupo que no estuvo expuesto, se
desarrollan 10 sujetos que tienen el evento, es decir, comparativamente, el evento en el grupo expuesto fue 20 y en el
no expuesto fue 10. Por lo tanto, es el doble, lo que ocurre en el grupo expuesto, si yo divido los 20 por los 10, obtengo
2. Esta estimacin se llama Riesgo Relativo, esto significa que los expuestos, tuvieron dos veces ms riesgos de
desarrollar el evento que aquellos que no estuvieron expuestos. Esto no significa que en los no expuestos no hubo
eventos, hubo, pero en comparacin al otro grupo es la mitad. As se establece la magnitud del riesgo respecto siempre
del no expuesto.
 Monitorizacin de frmacos en fluidos biolgicos

Qu es la monitorizacin? Alguno se ha tomado una muestra de sangre para evaluar algn fco en sangre? La idea de
esta clase, es saber otras formas de monitorizar frmacos que no sea solo la sangre. Y oj,o se habla de frmacos y no de
medicamentos.
En el grafico, se muestran todos los medicamentos
que se usan por grupo etario. Siendo los ms
consumidos, los para bajar el colesterol, seguidos de
antiHTA en pacientes mayores a 60 aos. De estos
medicamentos Cuntos requerirn monitorizacin
de niveles plasmticos? Solo un 5% de los frmacos
disponibles requieren monitorizacin teraputica de
frmacos TDM (therapeutic drug monitoring). Si
bien son muy poquitos, es muy relevante hacerlo, ya
que si no, hay problemas de seguridad y eficacia.

TDM: consiste en medir en un laboratorio, un parmetro, en este caso la Concentracin plasmtica de cualquier frmaco
o xenobitico en un fluido con el objetivo de hacer la comparacin con la dosis utilizada. Otro concepto, hace referencia,
a que el uso racional de las concentraciones en plasma, suero o sangre total, haciendo la relacin que, la concentracin
alcanzada en ese sitio tiene relacin con la respuesta, y por supuesto una relacin directa de la dosis con la respuesta
(dice indirecta pero era porque estaba nerviosa :c) y por ltimo, medir la concentracin de un frmaco en una matriz
biolgica asumiendo que el efecto farmacolgico est relacionado con las concentraciones alcanzadas segn la dosis
administrada.

Este mtodo de monitorizacin de frmacos parte en los aos 70 con el apogeo del laboratorio clnico, volvindose este
ltimo, una gran herramienta para hacer monitoreo en farmacia, necesitando altas tecnologas, selectivas, sensibles,
especifico, reproducible etc. El gold standart para hacer eso es por HPLC.

El objetivo es individualizar la terapia para ajustar la dosis a medida de cada paciente, entonces se mide una
concentracin y en el contexto del paciente, se van ajustando las dosis, todo este trabajo, es un anlisis
multidisciplinario, no solo de qf.

Cuando tenemos que ajustar la dosis, tenemos que

tener en cuenta que el paciente siempre es nuestro
objetivo y revisar esto de manera permanente:
cuanto del fco estamos utilizando, por cuanto
tiempo y si esa concentracin alcanzada, est
relacionada a que ya lleva mucho o poco tiempo el
tratamiento, el tiempo de administracin etc. Todos
estos parmetros se van evaluando cada vez que se
mide el resultado.
Cmo les mencion anteriormente, esto es relacionar concentracin con efecto. Desde el punto de vista farmacolgico,
la relacin concentracin-efecto es Farmacodinamia (FD), el problema que existe, es que tenemos una dosis y queremos
ver un efecto, pero no tenemos idea de lo que sucede entre medio, entonces cada etapa del fco en nuestro organismo:

Dosis-> I. Fase biofarmaceutica-> II.FC (ADME): esto es lo que ms vara entre pacientes, siendo la etapa crtica, por lo
que es la etapa que se quiere controlar, {Grafico concentracin vs tiempo} -> III. FD {Grfico concentracin vs efecto}

Si bien queremos medir la FD, nos centraremos en la FC, al ser la etapa limitante, donde se basan la mayora de las
evaluaciones de monitorizacin de frmacos, ya que esto es lo que puede variar entre un paciente y otro, suponiendo
que la recepcin del frmaco en el sitio de accin es optima, que no siempre es as (gentica). Entonces el ADME cambia
entre pacientes dependiendo de factores como edad, sexo y metabolismo sern distintos. Si bien estamos esperando la
FD nos basamos en la FC, y como ser de farmacocintica, las curvas sern de Concentracin vs tiempo donde se ver de
mejor forma el ADME.
FD no podemos medirlo {Concentracin vs efecto}, ya que es
muy difcil medir la concentracin en el sitio afectado, a veces
es posible, pero es muy invasivo, doloroso, caro y poco preciso.
Ej: si me duelen el cerebro, sacar muestra del liquido cfalo
raqudeo.

Las concentraciones en sangre son reflejo de lo que sucede en

los tejidos (suponiendo equilibrio rpido de distribucin),
recin con eso podemos hacer el estudio FC, pero recordar que
la concentracin en sangre, no es necesariamente lo que el
paciente requiere
 La FC {Grfico concentracin vs tiempo} y la FD {Grfico concentracin vs efecto}, por si solas, no nos entregan
informacin, ya que nos falta saber, cuando este efecto ocurre, por lo que se hace un crossover entre FC y FD,
obtenindose el efecto vs tiempo, dado esto, es como se obtiene el concepto de los mrgenes teraputicos, que es un
concepto estadstico poblacional, donde la mayor cantidad de personas tienen menor efecto adverso, en ningn caso
significa que esto sirve para todos, porque los ensayos clnicos estn hechos en situaciones controladas y en poblaciones
que no somos nosotros. Ejemplo: si se dice que un margen teraputico esta en cierto rango, donde cabe el 80% de la
poblacin y un paciente est fuera de este rango y no presenta ninguna complicacin y funcionando bien, est bien,
margen es una referencia.

Monitorizacin

No todos los frmacos requieren monitorizacin Cules no requieren? Frmacos en que es muy fcil y rpido medir su
efecto. Ejemplo: si me tomo un ibuprofeno, s que me hizo efecto porque se me quito el dolor de cabeza, es decir, tengo
un efecto directo, no necesito medir concentracin en sangre para ver si me hizo efecto. Entonces frmacos como lo son
los diurticos, hipoglicemiantes, antiHTA, AINES etc, tenemos un parmetro de cmo medir su efecto y es mucho ms
rpido que medirlos en sangre (en comparacin con pincharse el dedo para medir la glicemia), lo mismo con una presin
arterial elevada, le tomo la presin, que es poco invasivo, y s si le hace efecto o no el frmaco. Entonces todos los
frmacos que tengan un parmetro fcil de medir, no necesitan monitorizacin plasmtica. Por lo tanto quienes no
requieren monitorizacin, depende de: propiedades de frmaco, caractersticas del paciente, condiciones para su
realizacin y si hacer eso es Costo-efectivo o no.

Pregunta de Prueba: Anticoagulante, son de estrecho margen teraputico, se monitorizan con el tiempo de
protrombina para hacer el clculo y estimar el INR, ac no estoy midiendo concentraciones plasmticas, estoy midiendo
la capacidad que tiene de retrasar la coagulacin, por lo tanto los anticoagulantes, si bien se toma una muestra de
sangre, no son frmacos candidatos a monitorizacin aunque tengan estrecho margen teraputico. Es una excepcin,
porque tenemos como medir el efecto, existe un parmetro, que es el INR y si esta dentro del rango, es que se ajusta la
dosis y puede ser que un da requiera una dosis y otro da requiera otra.

Los anticonvulsivantes en general, si los pctes no tienen las concentraciones adecuadas, convulsionarn, entonces la
dosis debe ir ajustada para que no tenga convulsiones o tengan las mnimas posibles. Ahora si doy mucho, tendr
efectos adversos, por esta causa, si requieren monitorizacin de niveles plasmticos, porque la mayora de los efectos
adversos estn asociados al superar los margen teraputicos, por lo que son el ejemplo clsico de monitorizacin, dado
que: la FC es muy variable, poseen estrecho margen, rango pequeito lneal en grfico concentracin-efecto, es decir,
efecto no es proporcional a la dosis, y adems tienen alta unin a albmina.

Por que monitorizar?

-adherencia especialmente en transplante de

rganos

Actualmente por no haber buena FC y FD nos

basamos en ensayo y error. No es conseguir
que el paciente este solo en un rango de
concentracion.

Frmacos que requieren seguimiento farmacocintico

Necesidad de seguimiento intensivo: Riesgo de intoxicacin aguda por uso crnico de medicamentos (metotrexato,
ciclosporina, tacrolimus)
Necesidad de seguimiento intensivo por corto perodo:
-En patologa aguda, alto riesgo de toxicidad, especialmente por deterioro de mecanismo de eliminacin
(aminoglicsidos; vancomicina)
- Optimizacin de terapia antimicrobiana: dosis-dependiente, tiempo-dependiente, ambos
*antibiticos: tienen un comportamiento que son: concentracin dependiente, tiempo dependiente y curva dependiente,
todos estos son parmetros FC/FD y la nica forma de saber si se cumplen, es tomando concentraciones en los niveles
plasmticos.
Frmacos con seguimiento a largo plazo: En patologas crnicas (anticonvulsivantes, digoxina, teofilina,
inmunosupresores luego de ajustada la dosis)
Frmacos en situaciones de intoxicacin aguda: Toxicidad por ingesta masiva (intencional o casual). Monitorizacin
suele ser nica, salvo que se quiera tener certeza de la eliminacin del frmaco

Cada parmetro FC es distinto en distintos

pacientes y por lo tanto se debe ajustar la
dosis dependiendo del contexto de cada
paciente.

-Un pcte con SIRS tiene un Vd tres veces lo

normal
Suero es ms libre de protenas, es decir de protenas de coagulacin, ya que estas ltimas sedimentan a la parte de
abajo del tubo, junto con los elementos figurados. Y el plasma es todo, menos los elementos figurados, o sea, incluye las
protenas. hay frmacos que se prefieren medir en plasma, otros en suero y los que tienen mayor penetracin en los
glbulos rojos, se miden en sangre total.
Hay tubos que tienen distintos colores,
que tienen distintos coagulantes, el
verde tiene heparina, el rojo no tiene
nada, es decir suero.

Por qu es importante saber la unin de un frmaco a protenas plasmticas?

Para saber el porcentaje de frmaco libre, ya que este es el que va a actuar en el lugar de accin. Qu diferencia hay
entre un fco que tiene un 2% de unin a protenas, como lo es el meropenem y la ceftriaxona que tiene casi un 90 % de
unin a protena? Sabemos que los dos son antibiticos de amplio espectro. Las variaciones del porcentaje de unin a
protenas de un paciente, puede modificar la porcin del frmaco libre, cuando tengo muy poco frmaco libre como
alrededor de un 10% y este frmaco libre, aumenta al 20%, es decir, su unin a albumina disminuye a 80%, es como si
aumentase la dosis en un 100% (al doble), entonces la monitorizacin de este frmaco es muy relevante, mucho ms
que el que tiene un 2% de unin. Son peligroso las variaciones en la albumina a que el frmaco tenga una baja unin.
Casualmente los anticonvulsivantes tienen esta propiedad tambin, o sea, tienen una alta unin a albumina, por lo que
es necesario estudiarlos.
 Para medir la muestra se puede usar HPLC o
inmunoensayo.
Dnde mas se puede medir?
Se puede medir en orina, o en cualquier otro
fluido, saliva (muy poca sensibilidad) o en
cualquier otro tejido, como msculo, pero la
tcnica ser el problema, no se le hara una
biopsia cada vez que se quiera medir.
Sangre es la mejor manera y ms rpida de
hacer

Recordar que siempre hay un equilibrio dinmico entre la protena y el frmaco libre.
Como sabemos, la concentracin en sangre va cambiando en el tiempo, es por eso que hacemos una curva de
concentracin vs tiempo, y por lo tanto cuando vea un grafico, debo saber, cual es la dosis, a qu velocidad y va en que
se administr, la frecuencia y la capacidad que tiene el paciente de eliminar ese frmaco . luego de la administracin del
frmaco, este se distribuye por todo el cuerpo y queda all. Pregunta de prueba Cul es el volumen de distribucin de
un frmaco? Si el frmaco solo se queda en sangre, el volumen de distribucin ser igual a la volemia, este ser el
volumen mnimo de distribucin, el frmaco no se distribuye a travs de membranas por ser hidroflico etc. Por lo que,
solo estar el proceso de eliminacin. Entonces el mnimo de Vd de un frmaco siempre es la volemia, no puede
distribuirse en un volumen menor a este, ojo*. Si vemos por ejemplo, el otro extremo, es decir, que el frmaco salga del
espacio vascular hacia los tejidos, teniendo una mejor llegada en los tejidos que en la sangre (ms lipoflico), por lo que
el Vd ser muy grande, como por ejemplo digoxina tiene una Vd 490 L. El volumen de distribucin es solo una
proporcin entre la concentracin plasmtica y la dosis administrada, no es el volumen donde se distribuye el frmaco,
ya que nadie tendr, por muy obeso que sea 490 L en su cuerpo.
Dato freak: la tigeciclina, est prohibida cuando existe una infeccin en sangre, dado que su Vd es tan grande, que la
concentracin en sangre es muy baja no pudiendo combatir la bacteria.

Ejemplo: Frmaco cualquiera que se

administra v.i, que alcanza una Cmax a la
hora aprox. Luego decae la concentracin y
a la hora 24 ya no tiene nada. Para
monitorizar este fco, deberamos tomar
concentraciones para evaluar el efecto,
teniendo una concentracin mxima y una
mnima o valle, cules son los requisitos
para cada una de esas muestras? A qu
tiempo la tomo para Cmx si el frmaco es
de 2 compartimentos? El equilibrio de
distribucin tomara un tiempo, por lo que
NUNCA debo tomar la muestra recin
acabada la infusin, siempre se espera una
vez alcanzo el eq de distribucin, por lo
que debo esperar entre 30 a 60 min y
luego proyectar cual fue realmente la
concentracin cuando termin la infusin.
En la ciclosporina via oral, se debe esperar al menos 2 horas (C2) para saber la Cmx segn los estudios, esta es una
excepcin.
Si quiero estudiar Cmin, es decir, cual es la concentracin con la cual el paciente llega, antes de la siguiente dosis, hay
que dejar pasar las 5 7 vidas medias, donde evalo la completa eliminacin, suponiendo que es una administracin
diaria donde nunca se alcanzara el estado estacionario si por ejemplo, las 5 vidas medias, se alcanzan a las 20 hrs luego
de administrar el fco (ya que dar la otra dosis a la hora 24). Si el paciente tuviese falla renal, el tiempo de vida media,
se prolongara.
Los antibiticos del tipo aminoglicosidos en general (Amikamicina), se monitorizan tomando niveles valle, o sea la
condicin de que me tengo que asegurar, es que no tenga nada en sangre, debido a que, los aminoglicosidos son
nefrotxicos
Si la vida media de este frmaco es de 6 horas,
entonces cada 6 voy recibiendo la dosis, por lo
tanto, si pasan 5 vidas medias, a la hora 30 ya estare
en estado estacionario. Cundo tomo el nivel
valle? Debera asegurarme de haber alcanzado el EE
y tomar una muestra justo antes de la siguiente
dosis.

Ejemplo, si tengo un anticonvulsivante que tienen

una vida media aprox 20 hrs, y el paciente lleva dos
das tomndolo y le tomo los niveles Cmo
saldrn? Bajos y los colegas le subirn la dosis, pasa
una semana y el pcte esta intoxicado, por lo que le
bajaran la dosis, no esperando las 5 vidas medias, y
asi se lo pasan ajustando. Este es un error muy
comn solo por no conocer las vidas medias y los
parmetros FC.
En la diapo, observamos el grafico de la vancomicina, al tener vida media corta, casi en un dia podemos tener el
equilibrio de distribucin y la EE, as que al primer da podemos monitorizar.

Lista de frmacos que se

monitorizan y el tiempo de muestra
que se toma.

Nivel C2: concentracin 2 horas.

(Ciclosporina)
 Hoy en da, todos quieren medir
betalactamicos, siendo estos frmacos
sper seguros, con efectos
proporcionales a las dosis y con ningn
requisito que se necesite monitorear,
sin embargo, como se usan mucho, se
ha demostrado que si se monitorizan
las concentraciones y se logran los
objetivos FC/FD, el antibitico funciona
mejor.

*registro exacto de toma de muestra: nunca se pueden confiar en lo que dice la enfermera, siempre se equivocan, hay
que chequear si la administracin y velocidad fue adecuada, no pueden pasarse en los registros de otros para hacer sus
anlisis, esto es como la PDI, investigando exhaustivamente. Incluso si el laboratorio analiz la muestra en el momento
adecuado. Un caso que paso en el hospital, fue con la amikacina, en donde se meda la concentracin plasmtica y estas
daban siempre cero o niveles muy bajos, cuando deberan haber tenido 40 mg/L. se evaluaron varias veces y todo segua
igual. Cul fue el problema? Haba una enfermera que paso el antibitico por una va arterial, que sirve para mantener
la hidratacin del paciente, que pasaba 1 cc/hr por 24 hrs, por lo tanto, cuando le tombamos el nivel, aun no estaba
administrada la dosis.
En el hospital se mide la concentracin en
dos niveles, ya que nos aporta mucho mas
informacin de cmo cambian los niveles
en el tiempo. Esto solo esta autorizado en
pediatra, ya que estos pacientes son muy
variables, estimando mejor los modelos.
Cada frmaco tiene sus propias
caractersticas de cuando tomar el nivel y
lo que se espera.
*Examen: se tomo una muestra a la hora 6 despues de haber adminsitrado amikacina, pero el laboratorio informe que
se nivel, que aparece descrito como basal o valle con un asterisco, por estar fuera de rango, pero el laboratorio, no
consider, que esa muestra fue tomada a la hora 6 y no a la hora 24 como normalmente se hace, por eso lo informo
como fuera de rango, si alguien no sabe que este fue un error, habra bajado la dosis del frmaco. -> error de
comunicacin
Si bien, el paracetamol, no requiere
monitorizacin, cuando se alcanzas las dosis
mximas, si es requerido hacerlo.

Nomograma de Rumack-Mattew: saberlo en

urgencias.

Recordar: que los anticonvulsivantes no son

lineales.
 Interacciones de importancia clnica

Las interacciones no son todas conocidas, tenemos que ver bien las referencias, adems recordar que, los estudios
estn hechos en otras poblaciones distintas a las de nosotros, por lo que es muy necesario notificar las RAM en
nuestra poblacin, reportarlo.
Donde ms hay que poner nfasis son las interacciones que tienen que ver con el metabolismo, inductores o
inhibidores enzimticos. Jugo de pomelo: inhibidor CYP3A4, ubicado principalmente en el tracto GI. Por lo que su
interaccin es por va oral. Saber de memoria cuales son los clsicos inductores e inhibidores
No todas las interacciones son importantes en la clnica, hay que ver caso a caso.
Fcos que sean lipofilicos, puede ser que su absorcin se vea aumentada con comida
Lean las diapos del ppt Interacciones de importancia clnica, solo lee algunas y dice que las revisemos nosotros, no
las pegue para no alargar mas la trancri.