PATOLOGA

Practica 03

INFLAMACIN

I. CONOCIMIENTOS PREVIOS

No Lo
Lo s Puedo
s s
N tem ms o explicar
nad poc
menos lo
a o

1 Qu es inflamacin?
Microscpicamente Cmo se diferencia
2
una inflamacin aguda de una crnica?
3 Qu es un inflamasoma?
4 Cul es la funcin del receptor tipo TRL?
5 Cul es la funcin del receptor tipo NOD?

II. INTRODUCCIN
La inflamacin es un proceso fisiolgico del sistema inmune para el control
de las infecciones y la posterior reparacin de los tejidos.
La inflamacin es parte de la inmunidad innata. Uno de los aspectos ms

interesantes de la inmunidad innata es su gran capacidad de

reconocimiento, dada por una serie de protenas conocidas como receptores
de reconocimiento de patrones o PRR (pattern recognition receptors).
Los PRR reconocen diferentes componentes estructurales esenciales para la
supervivencia de los microorganismos, conocidos como patrones
moleculares asociados a patgenos o PAMP (pathogen associated molecular
patterns)
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) se clasifican segn su

expresin
en membranas celulares (como TLR)
en el citosol o solubles (como RLR, NLR, PGR -peptidoglycan
recognition proteins-, colectinas y pentraxinas).

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) mejor caracterizados

son los

Receptores tipo TLR (por sus siglas del ingls toll-like receptors), de
los cuales se han descrito 10 funcionales en seres humanos (TLR-1 a
TLR-10).
Receptores de tipo lectina C (CLR) reconocen carbohidratos complejos
presentes en bacterias, virus y hongos, e incluyen miembros como dectina-1
y dectina-2 MBL -mannan-binding lectin-, DEC-205 (dendritic and epithelial
cells, 205 kDa), MR (receptor de manosa) y Mincle. Los receptores citoslicos
tipo ANA helicasa (RLR) incluyen los miembros RIG-I (retinoic acid-induced
gene I) y MDA-5 (Melanoma differentiation-associated gene-5).

Receptores tipo NOD (NLR), reconocen una amplia variedad de componentes

microbianos y productos endgenos que se liberan en respuesta a
alteraciones celulares denominados DAMP (damage/danger associated
molecular patterns), e incluyen NOD1 y NOD2 (nucleotide-binding
oligomerization domain-containing protein), los NLRP (nucleotide-binding
oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain containing
protein) y los NLRC (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich
repeat and CARD domain containing protein). Recientemente se ha ampliado
la lista con nuevas molculas que reconocen cidos nucleicos en el
citoplasma, cuyos miembros ms representativos son IFI16 (IFN--inducible

protein Ifi16) y AIM-2 (absent in melanoma-2), que a la vez denomina esta

familia como ARL (AIM2-like receptors). Existen adems otros receptores que
an no se han clasificado en ninguna familia, como TREM (triggering receptor
expressed on myeloid cells) y DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory
factors, tambin conocido como DLM-1/ZBP1), entre otros.

Los receptores tipo NOD (NLR) son receptores citoslicos que regulan la
inflamacin y la apoptosis, son responsables de mediar la activacin de
caspasas inflamatorias, a travs del inflamasoma. (Los inflamasomas son
complejos multiproteicos citoplasmticos con actividad proteoltica. Se han
identificado cuatro inflamasomas; tres de ellos contienen protenas de la
familia NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4), mientras que el cuarto corresponde a
AIM-2). El ensamblaje de los inflamasomas ocurre en respuesta a productos
derivados de las infecciones microbianas y a seales exgenas y endgenas
de peligro.
El inflamasoma mejor caracterizado hasta la fecha es NLRP3, que al
ensamblarse
interacta con la
procaspasa-1 y la
convierte en su
forma
biolgicamente
activa: caspasa 1.
Las caspasas
participan en
diferentes
funciones celulares,
y se clasifican en
tres grupos:
-
iniciadoras,
- verdugo
y las
- inflamatorias.

La caspasa-1, pertenece al grupo de las inflamatorias. La caspasa-1 activa

acta sobre las citocinas de la familia IL-1, (cuyo miembro ms
representativo es IL-1b) que se encuentran en el citoplasma como
proformas biolgicamente inactivas. De esta manera, la caspasa-1 activa es
la responsable de la maduracin de pro-IL-1b y pro-IL-18, para obtener las
formas biolgicamente activas, IL-1b e IL-18. Las citocinas de la familia IL-1,
pueden ser producidas por diferentes tipos celulares: macrfagos,
neutrfilos, clulas endoteliales, epiteliales, dendrticas, etc.

INFLAMACIN AGUDA Y CRONICA

La inflamacin aguda puede presentar alguna de las cuatro formas de
evolucin siguientes:

1. RESOLUCIN COMPLETA.

Es lo ms comn que se encuentra cuando la lesin es limitada y de corta

duracin, en aquellos casos en los que la destruccin tisular no ha sido
extensa y las clulas parenquimatosas pueden presentar regeneracin. La
resolucin contempla:

a. La neutralizacin de los mediadores qumicos (liberados con el

propsito de incrementar la permeabilidad vascular) y su
restauracin a la normalidad.
b. La interrupcin de la infiltracin leucocitaria.
c. La muerte de los neutrfilos por medio del mecanismo de la
apoptosis.
d. La eliminacin del edema, protenas, leucocitos, cuerpos extraos y
restos necrticos de la "zona de lesin".

2. FORMACIN DE ABSCESOS.
Se observa fundamentalmente, en las infecciones por microorganismos
pigenos.

3. FIBROSIS.

Curacin mediante sustitucin por tejido conjuntivo. Ocurre en los casos en

que ha existido una destruccin tisular sustancial, donde la lesin
inflamatoria afecta a tejidos que no regeneran, o cuando se produce una
abundante exudacin de fibrina.

4. PROGRESIN DE LA RESPUESTA TISULAR HACIA INFLAMACIN CRNICA.

Esta forma de evolucin puede seguir a la inflamacin aguda o la respuesta

puede ser crnica desde el principio. La transicin entre la forma aguda y la
crnica se produce cuando la respuesta de inflamacin aguda no se puede
resolver, debido a la persistencia del agente lesivo o a la presencia de
alguna forma de interferencia en el proceso normal de curacin
PATRONES MICROSCOPICOS DE LA INFLAMACIN

La fagocitosis en la
inflamacin aguda est
mediada
predominantemente por los
polimorfonucleares (PMN)
neutrfilos, mientras que en
la inflamacin crnica es
llevada a cabo por
monocito-macrfagos.

Durante la inflamacin
aguda se producen seales
de peligro, que pueden ser
citoquinas, quimioquinas o
bacterias que van a activar
tanto al fibroblasto como al
macrfago, para que stos
produzcan una serie de
citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. Estas seales de peligro van a activar
tambin a
clulas
dendrticas
inmaduras,
que
migrarn
hacia los
ganglios
linfticos
regionales
para iniciar
una
respuesta
inmune
adaptativa.
El paso de
una
respuesta
inmune innata o inespecfica a una de tipo adaptativa es crucial en el proceso de
inflamacin crnica. En el mismo modelo, los linfocitos, macrfagos y fibroblastos
infiltran el tejido y persisten en l por mucho tiempo, prolongando el proceso
inflamatorio.
INFLAMACIN PURULENTA: Es un patrn microscpico de inflamacin aguda. Se
produce exudado purulento constituido por neutrfilos como microorganismos
muertos, necrosis licuefactiva y edema. Las bacterias pigenas son las que producen
pus, tal es el caso de los estafilococos. Al haber una siembra ms pronunciada de
estas bacterias puede producirse abscesos, que son acumulaciones localizadas de
tejido inflamatorio purulento, pueden darse en un tejido, rgano o espacio limitado.

ABSCESO: Es un patrn microscpico de inflamacin aguda. Los abscesos contienen

dos partes: una central que contiene a los leucocitos y clulas necrticas, y una
perifrica que es una zona de neutrfilos conservador alrededor del foco necrtico, y
ms afuera an, se produce vasodilatacin y proliferacin fibroblstica y
parenquimatosa.
INFLAMACIN FIBRINOSA: Es un patrn microscpico de inflamacin aguda. Se
produce ante la extravasacin del fibringeno por el aumento de permeabilidad
vascular, con la consecuente formacin de fibrina en el intersticio tisular. Se produce
ante un estmulo procoagulante local o cuando la fuga vascular es amplia.
Frecuentemente se da en las superficies serosas (pleuritis, pericarditis fibrinosa)
El balance dinmico de la acumulacin celular, en cualquier tejido, depende del
balance entre reclutamiento celular, divisin, migracin y muerte. En la inflamacin
aguda normal esta homeostasis se
mantiene, permitiendo la resolucin
de la inflamacin, mientras que en
la inflamacin crnica se produce
una acumulacin inapropiada de
leucocitos, especialmente de
macrfagos, debido a una
produccin tambin inapropiada de
elementos que favorecen la
retencin y la supervivencia, por
parte de los fibroblastos. As, estas
clulas aumentan la produccin de
interfern beta, que inhibe la
muerte celular, prolongando la sobrevida de linfocitos y macrfagos y producen SDF-
1 (stromal cell-derived factor-1), que inhibe la migracin de los leucocitos. As,
durante la inflamacin crnica los macrfagos eliminan al agente que est causando
el dao y dan inicio a la reparacin, pero al mismo tiempo son responsables de gran
parte de la lesin tisular circundante. Una vez que son activados por los mediadores
que ya se mencionaron, los macrfagos producen dao tisular a travs de cuatro
mecanismos principales: produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS),
induccin de sntesis de metaloproteasas, activacin de factores de coagulacin y
por ltimo, produccin de metabolitos de NO y cido araquidnico. Por otro lado, en
el foco inflamatorio crnico los macrfagos participan en la gnesis de fibrosis, a
travs de la produccin de factores de crecimiento involucrados en la proliferacin de

fibroblastos (PDGF, TGFb, FGF), produccin de factores angiognicos (FGF, VEGF) y

estimulando el depsito de colgeno a travs de IL-13 y TGFb
INFLAMACIN CRNICA NO GRANULOMATOSA: Es un patrn microscpico de
inflamacin crnica. Al microscopio se observa cantidad variable de infiltrado
linfocitario (o macrfagos) y frecuentemente reas de destruccin tisular y de
proliferacin fibroblstica.

INFLAMACIN CRNICA GRANULOMATOSA: Es un patrn microscpico de inflamacin

crnica. Se caracteriza por la acumulacin de macrfagos modificados (clulas
epitelioides) rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente
linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. Los granulomas ms evolucionados
aparecen rodeados de fibroblastos.

Con frecuencia las clulas epitelioides se fusionan y forman clulas gigantes en la

periferia de los granulomas. Estn constituidas por una masa de citoplasma que
contiene veinte o ms ncleos dispersos por el mismo (clulas gigantes de tipo
cuerpo extrao), si se disponen en la periferia se denominan clulas gigantes tipo
Langhans y si son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan clulas
gigantes de tipo Touton.
Nota importante: El monocito evoluciona a macrfago, que es ms activo y tiene
grnulos ms potentes, citoplasma ms amplio y con mayor capacidad de divisin. El
macrfago se activa por respuesta a un estmulo y se convierte en una clula ms
grande, con un citoplasma ms amplio, ms retculo endoplsmico rugoso, ms
mitocondrias y un ncleo alargado (clula epitelioide).

INFLAMACIN CRNICA GRANULOMATOSA CASEIFICANTE: Es un patrn microscpico

de inflamacin crnica. Se caracteriza por la presencia de un centro eosinfilo amorfo
rodeado de clulas epitelioides, y por fuera linfocitos. En ocasiones el centro
necrtico presenta neutrfilos.
Causas frecuentes de granulomas de clulas epitelioides

Enfermedad Causa Necrosis caseosa

Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis ++

Lepra Mycobacterium leprae -

Histoplasmosis Histoplasma capsulatum ++

Coccidiomicosis Coccidioides immitis ++

Fiebre Q Coxiella burnetii -

Brucelosis Brucella -

Sfilis Treponema pallidum ++

Sarcoidosis Desconocida -

Enfermedad de
Desconocida -
Crohn
REPARACIN Y FIBROSIS

En el proceso de reparacin de tejido conectivo o fibrosis, se distinguen cuatro

etapas:

1. Angiognesis.
2. Formacin de tejido de granulacin.
3. Depsito de matriz extracelular (colgeno, elastina, etc.)
4. Remodelacin u organizacin de tejido fibroso.
ANGIOGENESIS Y TEJIDO DE
GRANULACIN: posee capilares,
fibroblastos y una variable
cantidad de clulas inflamatorias
(mayormente mononucleares, pero
con la posibilidad de que estn
presentes algunos PMN)

La angiognesis o desarrollo de nuevos

vasos sanguneos es un proceso normal,
necesario para la reparacin tisular y el
restablecimiento del flujo sanguneo
luego de una lesin. Corresponde a un proceso altamente controlado mediante
quimioquinas inhibidoras o angioestticas, versus favorecedoras o proangiognica

La fibrosis es el resultado final de la inflamacin crnica y la reparacin.

a. Consiste en una acumulacin excesiva de componentes de la matriz

extracelular, especialmente el colgeno.
b. Los macrfagos y fibroblastos son los principales efectores involucrados en la
patogenia de la fibrosis.
c. Existen mediadores profibrticos, como IL-13 y TGF beta (Transforming growth
factor beta), capaces de amplificar el proceso; el primero, producido por
linfocitos T, favorece la migracin de fibroblastos y la proliferacin del
miofibroblasto, mientras que TGF beta es producido por el endotelio daado y
acta activando a los macrfagos.
d. La degradacin del colgeno es controlada por metaloproteinasas de la matriz,
activadas por IFN gamma.
e. El incremento neto de colgeno tisular es controlado por un balance entre
mecanismos opuestos.
f. En el caso de la fibrosis por dao crnico, la respuesta inmune adaptativa
tiene un rol muy importante.
FIBROSIS: Se observa fibroblastos inmersos en una abundante matriz extracelular
constituida por colgeno.

I.

PROCEDIMIENTOS
a. Trabajo en laboratorio de software educativo
i. Ingrese a la pgina web:
http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html
ii. Busque General Pathology
iii. Ingrese a Inflammation
iv. Observe las imgenes y lea las leyendas
v. Inflamacin aguda

TAREA:

1. Responda:
a. Qu es inflamacin?
b. Microscpicamente Cmo se diferencia una inflamacin aguda de una
crnica?
c. Qu son los receptores de reconocimiento de patrones?
d. Cul es la funcin del receptor tipo TRL?
e. Cul es la funcin del receptor tipo NOD?
 f. Qu es un inflamasoma?

2. Busque el artculo: El inflamasoma: mecanismos de activacin en: Invest Clin

56(1): 74 - 99, 2015. Elabore un resumen de una pagina