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Originales
A. Bentez-Burraco Dislexias evolutivas: qu pueden
decirnos la neurologa y la gentica
al respecto
Departamento Filologa Espaola
Universidad de Oviedo
Resumen
La dislexia es un trastorno cognitivo que se carac-
teriza por una capacidad de lectura disminuida,
causada, en buena medida, por una disfuncin del
componente fonolgico de la memoria de trabajo
verbal. Posee una significativa base gentica y a
nivel neurolgico suele advertirse en los individuos
afectados por el trastorno la presencia de malfor-
maciones estructurales y patrones de actividad
cerebral anmalos durante las tareas de lectura y
deletreo. Hasta la fecha se han identificado diversos
genes que cabe considerar como candidatos o
como factores de riesgo para su aparicin. En gene-
ral, los productos codificados por estos genes inter-
vienen en la regulacin de la migracin de deter-
minados grupos neuronales o del crecimiento y la
interconexin de sus axones. Su mutacin da lugar
en otros organismos a alteraciones estructurales
y funcionales, as como a disfunciones auditivas y
cognitivas, semejantes a las observadas en los indi-
viduos dislxicos. La comorbilidad que manifiesta
la dislexia con otros trastornos cognitivos que
afectan a la capacidad de adquisicin de competen-
cias especficas podra explicarse, en parte, por el
hecho de que determinados genes relacionados con
el trastorno podran formar parte simultneamente
de los programas genticos que intervienen en el
desarrollo del sustrato neuronal de otras capacida-
des cognitivas, cuya disfuncin da lugar a afeccio-
nes de diferente naturaleza clnica.
Palabras clave: Comorbilidad, dislexia evolutiva, gentica, neurobiologa.
Correspondencia: Campus de Humanidades El Miln
Antonio Bentez Burraco Universidad de Oviedo
Departamento de Filologa Espaola
rea de Lingstica
33011 Oviedo
Correo electrnico: abenitez@us.es /
Facultad de Filologa benitezantonio.uo@univoi.es
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Revista de Logopedia, Foniatra y Audiologa
2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
Copyright 2009 AELFA y
Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.
ISSN: 0214-4603
Developmental dyslexias: what can neurol-
ogy and genetics tell us about them?
Dyslexia is a learning disability in which reading
(but not other) impairment is the most prominent
symptom, feasibly caused by incorrect phonologi-
cal processing. Typically, the brains of disabled
readers show malformations and functional anom-
alies during reading. Currently, different genes
have been linked (or associated) to dyslexia. Pro-
teins encoded by them have probed to be involved
in neuronal migration and axon guidance during
the formation of the cortex. In other organisms,
local loss of function of most of these genes results
in brain malformations and deficits related to
auditory processing and learning, which resemble
those observed in dyslexics. Dyslexia seems to be
highly comorbid with other learning disabilities.
Up to a point this comorbidity could be explained
if some of these genes simultaneously regulate the
development of neuronal structures relevant for
other cognitive abilities, whose impairment is clin-
ically described as a different disease.
Key words: Comorbidity, developmental dyslexia, genetics, neurobiology.
La dislexia evolutiva: definicin y origen
La capacidad de lectura es una habilidad cogni-
tiva que la mayor parte de los nios adquiere gracias
a un proceso de instruccin ms o menos prolon-
gado. Sin embargo, alrededor del 20% de ellos no
consigue alcanzar una competencia lectora normal
(Shaywitz, Morris y Shaywitz, 2008). La dislexia
puede definirse, en consecuencia, como un trastorno
del aprendizaje que dificulta el reconocimiento pre-
ciso y/o fluido de las palabras escritas, y que se tra-
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duce en una merma relevante de la capacidad de
decodificacin y deletreo de las mismas (Lyon, Shay-
witz y Shaywitz, 2003). Existen evidencias de que la
dislexia no se halla constreida a los grupos humanos
que emplean sistemas de escritura de carcter alfa-
btico, en los que el proceso de lectura consiste sus-
tancialmente en el establecimiento de corresponden-
cias (ms o menos unvocas) entre grafemas y
fonemas, sino que tambin aparece en aquellos casos
en los que la escritura es silbica o logogrfica (Ste-
venson, Stigler, Lucker, Lee, Hsu y Kitamura, 1982).
Desde un punto de vista clnico y teraputico, la
dislexia se considera cada vez menos una categora
clnica discreta, de modo que comienza a verse ms
bien como el extremo del continuo de desarrollo de la
capacidad de lectura en una poblacin dada. Esta
concepcin presenta tres ventajas sustanciales:
1) hace de la categora clnica patolgica un mero
intervalo delimitado en virtud de medidas de carcter
estadstico; 2) da cabida en los anlisis (biolgicos) del
trastorno a aquellos individuos que, sin ser dislxicos,
no alcanzan, sin embargo, el nivel bsico de lectura
(y en general, permite contemplar la variabilidad exis-
tente naturalmente en una poblacin cualquiera en lo
que a la competencia lectora concierne); y 3) admite
(y prev) un grado de afectacin variable de los indi-
viduos dislxicos (Shaywitz, Escobar, Shaywitz, Flet-
cher y Makuch, 1992; Shaywitz et al., 2008).
Se han propuesto diversas teoras acerca del ori-
gen de la dislexia, entre las que pueden citarse:
1) un dficit en la capacidad de procesamiento (y dis-
criminacin) de impulsos sensoriales (lingsticos o
no lingsticos) de tipo acstico que se suceden a
gran velocidad (Temple, Poldrack, Protopapas, Naga-
rajan, Salz, Tallal, et al., 2000); 2) un dficit en la
capacidad de procesamiento de estmulos de ndole
visual, dado que la lectura implica necesariamente
un reconocimiento del aspecto o la forma de los
caracteres escritos (Lovegrove, Bowling, Badcock y
Blackwood, 1980); 3) una disfuncin cerebelosa,
puesto que la capacidad de lectura termina caracte-
rizndose por un grado sustancial de automatismo y
dado que el cerebelo parece, adems, formar parte de
la memoria de trabajo verbal (Gathercole y Badde-
ley, 1993); 4) una disfuncin de la va magnocelular,
responsable de la activacin y la redireccin de los
mecanismos atencionales (Livingstone, Rosen, Dris-
lane y Galaburda, 1991; Stein y Walsh, 1997); y
5) un dficit en la capacidad de procesamiento fono-
lgico, que dificultara el aprendizaje de las corres-
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pondencias existentes entre grafemas y fonemas
(Shaywitz, Shaywitz, Pugh, Mencl y Constable, 1998;
Ramus, Rosen, Dakin, Day, Castellote, White et al.,
2003), lo cual parece ser la hiptesis preferida por la
mayora de los especialistas.
Numerosas evidencias parecen sugerir que la dis-
lexia tendra un origen eminentemente neurobiol-
gico. Por un lado, en la mayora de los individuos dis-
lxicos se ha observado alteraciones estructurales y
funcionales a nivel neuronal sustancialmente seme-
jantes; por otro lado, se trata de un trastorno carac-
terizado por un significativo grado de heredabilidad.
Sern estos los dos aspectos fundamentales de los
que se ocupar el presente trabajo de revisin, desde
la conviccin de que el anlisis neurobiolgico y
gentico de la dislexia resulta fundamental para un
mejor diagnstico y tratamiento de esta compleja
afeccin.
Neurobiologa de la dislexia
El sustrato neuronal de la competencia lectora
parece corresponderse con tres subsistemas de pro-
cesamiento principales, que funcionaran de manera
conjunta durante el proceso de lectura; los tres sub-
sistemas estaran situados en el hemisferio cerebral
izquierdo (Horwitz, Rumsey y Donohue, 1998; Shay-
witz, Shaywitz, Pugh, Mencl, Fulbright, Skudlarski, et
al., 2002). La funcin del primero de ellos, localizado
en la porcin ventral de la regin occipitotemporal, y
que se conoce tambin como rea visual de la forma
de las palabras (VWFA, del ingls visual word form
area), parece ser fundamentalmente la de facilitar un
reconocimiento visual rpido de las palabras escritas
(y de las cadenas que stas forman) (Schlaggar y Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
McCandliss, 2007). Los dos subsistemas restantes
integraran el denominado sistema fonolgico
(Schlaggar y McCandliss, 2007). El primero de ellos
est situado en el crtex parietotemporal dorsal y
sera especficamente el responsable del estableci-
miento de las correspondencias grafema-fonema
(Pugh, Mencl, Jenner, Katz, Frost, Lee, et al., 2001). El
segundo de ellos se corresponde con la regin infe-
rior del lbulo frontal, en particular, con el rea de
Broca (Horwitz, et al., 1998; Shaywitz, et al., 2002),
una estructura que, al margen de ocuparse de deter-
minadas tareas de comprensin y generacin de cier-
tas estructuras sintcticas, parece desempear un
papel crucial en la operatividad del componente
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fonolgico de la memoria de trabajo verbal (Martin,
Breedin y Damian, 1999; Uylings, Malofeva, Bogole-
pova, Amunts y Zilles, 1999).
Desde un punto de vista neuroanatmico, los
individuos dislxicos presentan diversas anomalas
estructurales en las reas perisilvianas del hemisferio
izquierdo, resultantes, en general, de un patrn anor-
mal de migracin de las neuronas que las constituyen
(Galaburda, Sherman, Rosen, Aboitiz y Geschwind,
1985; Humphreys, Kaufmann y Galaburda, 1990). En
determinados casos, se advierte, asimismo, en ellos
una degradacin de la integridad microestructural de
la materia blanca de la regin parietotemporal
(Klingberg, Hedehus, Temple, Salz, Gabrieli, Moseley,
et al., 2000; Deutsch, Dougherty, Bammer, Sick,
Gabrieli y Wandell, 2005) y una alteracin del volu-
men de la materia gris de determinadas regiones de
los lbulos temporal y occipital del hemisferio
izquierdo (Pernet, Andersson, Paulesu y Demonet, en
prensa). Habitualmente, estas modificaciones estruc-
turales van asociadas a una alteracin del patrn
normal de actividad cerebral durante los procesos de
lectura, de manera que, en general, la actividad del
hemisferio izquierdo es menor (la subactivacin
afecta especialmente a los dos componentes del sis-
tema de lectura localizados en las regiones posterio-
res), mientras que se observa una sobreactiviacin
compensatoria del hemisferio derecho (que entre
otras reas, afecta a la regin homloga a la regin
VWFA) (Horwitz, et al., 1998; Shaywitz, et al., 1998;
Paulesu, Demonet, Fazio, McCrory, Chanoine, Bruns-
wick, et al., 2001; Shaywitz, et al., 2002; Eckert,
2004). Se ha sugerido que en los individuos dislxicos
la interconexin entre el subsistema de procesa-
miento anterior y los posteriores podra ser defec-
tuosa, lo que originara especficamente las dificulta-
Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
des que presentan para el correcto establecimiento
de las correspondencias grafema-fonema, as como
para la prctica/segmentacin fonolgica (Cao, Bitan
y Booth, 2008). Resulta significativo, asimismo, que
en ellos el sistema occipitotemporal se encuentre
conectado a diversos sistemas de memoria localizados
en el lbulo frontal del hemisferio izquierdo, lo que
casa satisfactoriamente con la circunstancia de que
en muchos individuos dislxicos la lectura tiene lugar
(o se ve facilitada) a merced al aprendizaje gestltico
(o en bloque) de las palabras (Shaywitz, Shaywitz,
Fulbright, Skudlarski, Mencl y Constable, 2003).
Finalmente, merece la pena destacar, por su
importancia teraputica, el hecho de que el sistema
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neuronal responsable de la competencia lectora
posee una significativa plasticidad an en la edad
adulta, en el sentido de que la realizacin de tareas
que entraan un procesamiento fonolgico provoca
en los individuos dislxicos un aumento de la activi-
dad de las reas corticales implicadas en el mismo, as
como una sobreactivacin compensatoria de otras
regiones del crtex cerebral (Temple, Deutsch, Pol-
drack, Miller, Tallal, Merzenich et al., 2003).
Gentica de la dislexia
Aunque en la aparicin de la dislexia desempean
un papel relevante los factores ambientales, lo cierto
es que este trastorno se caracteriza por un elevado
grado de heredabilidad (Francks, MacPhie y Monaco,
2002), lo que tambin sucede con las diferentes capa-
cidades inherentes a la competencia lectora (como la
capacidad de procesamiento fonolgico, la capaci-
dad de deletreo o la capacidad de procesamiento
ortogrfico), cuya heredabilidad alcanza el 60-70%
(DeFries, Fulker y Labuda, 1987, Stevenson, Graham,
Fredman y McLoughlin, 1987; Gayan, Forsberg y
Olson, 1994). Por otra parte, los anlisis de heredabili-
dad realizados al efecto sugieren que la dislexia sera
una afeccin heterognea desde el punto de vista
gentico (Paracchini, Thomas, Castro, Lai, Paramasi-
vam, Wang, et al., 2006), estando implicados en su
aparicin diversos genes (Pennington, Gilger, Pauls,
Smith, Smith y DeFries, 1991), algo que tambin suce-
dera con los distintos endofenotipos del trastorno
(esto es, con cualquiera de los componentes cuantifi-
cables del espacio comprendido entre esta afeccin y
los genes, los cuales pueden tener una naturaleza
cognitiva, neuroanatmica, neurofisiolgica, endo-
crina o bioqumica [Gould y Gottesman, 2006]).
Los estudios de ligamiento y de asociacin (esto
es, el anlisis de la coheredabilidad del trastorno con
un nmero suficientemente elevado de marcadores
genticos cuya posicin en cada cromosoma es cono-
cida) han permitido identificar diversos loci (o lugares
fsicos en el cromosoma; en singular, locus), corres-
pondientes a genes potencialmente relacionados con
la dislexia. Se tratara, por lo dems, de QTL (loci aso-
ciados a caracteres cuantitativos, de quantitative trait
loci), que representan intervalos de confianza, estads-
ticamente significativos, de que en la regin cromo-
smica as acotada se encuentre localizado un gen (o
varios genes), cuya disfuncin, bajo determinadas con-
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diciones ambientales y en una poblacin concreta, ori-
gine el fenotipo dislxico o constituya un factor de
riesgo en su aparicin (Plomin, Owen y McGuffin,
1994; Lander y Kruglyak, 1995; Hofmann, 2003; Fisher,
2006). En el caso de la dislexia el nmero de loci as
identificados asciende hasta la fecha a nueve (DYX1 a
DYX9, segn el Human Gene Nomenclature Commit-
tee [http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/], si bien
en cinco casos (DYX3, DYX4, DYX7, DYX8 y DYX9) los
resultados no han sido replicados por el momento
(Gibson y Gruen, 2008). No obstante, existiran, asi-
mismo, multitud de loci adicionales que podran con-
ferir una susceptibilidad al trastorno, de modo que
cabe considerar como factores de riesgo a los genes
correspondientes a ellos.
Principales genes candidatos para la dislexia
Merced al paradigma de la clonacin posicional,
cuyo objetivo fundamental es el aislamiento (y la
ulterior secuenciacin) de los fragmentos cromos-
micos identificados mediante los anlisis de liga-
miento y asociacin, se ha logrado determinar la
identidad de los genes correspondientes a los loci
DYX1, DYX2 y DYX5, los cuales se han sometido a
estudios de carcter funcional con el objeto de escla-
recer su papel fisiolgico y, de este modo, establecer
la manera en que su mutacin contribuye a la apari-
cin del trastorno (Gibson y Gruen, 2008).
Con la salvedad del gen ROBO1, correspondiente
al locus DYX5, cuyo caso se discute ms adelante,
todos los genes identificados hasta la fecha codifican
protenas que intervienen en la regulacin de la
migracin radial de las neuronas corticales. Es el caso,
en particular, de los genes:
1. DYX1C1, correspondiente al locus DYX1 y situado en
el brazo corto del cromosoma 15, y cuya mutacin
cosegrega con el trastorno en determinados linajes
familiares (Taipale, Kaminen, Nopola-Hemmi, Haltia,
Myllyluoma, Lyytinen et al., 2003; Tapia-Pez, Tam-
mimies, Massinen, Roy y Kere, 2008); el gen se
expresa (en la rata) en diversas regiones cerebrales
durante el desarrollo embrionario (Rosen, Bai, Wang
Fiondella, Threlkeld, LoTurco et al., 2007) y codifica
un factor regulador que funciona presumiblemente
integrado en un complejo multiprotenico.
2. DCDC2, localizado en el brazo largo del cromo-
soma 6 y correspondiente al locus DYX2; el gen
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se expresa en diversas regiones cerebrales (Meng,
Smith, Hager, Held, Liu, Olson et al., 2005) y codi-
fica una protena que cuenta con dos dominios
implicados en la unin a los microtbulos (Francis,
Koulakoff, Boucher, Chafey, Schaar, Vinet, et al.,
1999), de modo que podra contribuir especfica-
mente al correcto posicionamiento de las neuro-
nas en las diversas capas del crtex (Meng, et al.,
2005).
3. KIAA0319, situado, asimismo, en el brazo largo del
cromosoma 6 y correspondiente igualmente al
locus DYX2 (de hecho, este gen se encuentra a
muy poca distancia de DCDC2) (Francks, Parac-
chini, Smith, Richardson, Scerri, Cardon, 2004;
Cope, Harold, Hill, Moskvina, Stevenson, Holmans,
et al., 2005); el gen se expresa fundamentalmen-
te en el tejido nervioso (Londin, Meng y Gruen,
2003), coincidiendo (al menos en el ratn) con el
proceso de migracin neuronal (Paracchini, et al.,
2006), y codifica una protena de membrana que
parece actuar en forma de dmero (Velayos-Baeza,
Toma, Paracchini y Monaco, 2008), aparente-
mente promoviendo o facilitando la unin de las
neuronas a las fibras de las clulas gliales radiales
durante la migracin de las primeras.
Se ha sugerido que, a pesar de corresponder a un
mismo locus, los genes DCDC2 y KIAA0319 podran
influir en componentes diferentes de la dislexia, de
modo que la vinculacin de ambos con el trastorno
no se debera a ningn problema de localizacin
imprecisa causada por su proximidad fsica y acha-
cable a las limitaciones de carcter metodolgico
inherentes a los anlisis de ligamiento y asociacin;
por lo dems, parecen existir evidencias de que
ambos genes interactuaran fisiolgicamente a
algn nivel (Harold, Paracchini, Scerri, Dennis, Cope, Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
Hill, et al., 2006; Ludwig, Roeske, Schumacher,
Schulte-Krne, Knig, Warnke, et al., 2008).
En atencin a todo lo anterior, resulta plausible
la hiptesis de que la mutacin de estos genes pro-
voca alteraciones especficas del patrn normal de
migracin y de interconexin de ciertas poblaciones
neuronales, las cuales daran lugar a las malforma-
ciones estructurales y a las anomalas funcionales
observadas en el cerebro de los individuos dislxicos,
las cuales seran, a su vez, responsables de los dficit
de procesamiento causantes del trastorno (funda-
mentalmente de la disfuncin del componente fono-
lgico de la memoria de trabajo verbal). Esta hipte-
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sis parece venir refrendada por la circunstancia de que
un descenso inducido de los niveles de ARNm (una
tcnica que se conoce como RNAi, de interferencia de
ARN; en ingls, RNA interference) de los genes ortlo-
gos (esto es, homlogos a causa de la existencia de un
ancestro comn) presentes en determinados organis-
mos modelo (fundamentalmente la rata y el ratn) no
slo da lugar a alteraciones estructurales de la misma
naturaleza que las observadas en los individuos afec-
tados por el trastorno (Paracchini, et al., 2006; Rosen,
et al., 2007; Burbridge, Wang, Volz, Peschansky, Lisann,
Galaburda, et al., 2008), sino a dficit de carcter audi-
tivo y cognitivo que recapitulan en gran medida los
detectados en ellos (Galaburda, LoTurco, Ramus, Fitch
y Rosen, 2006; Threlkeld, McClure, Bai, Wang, LoTurco,
Rosen et al., 2007). Una evidencia adicional que parece
corroborar esta hiptesis es el hecho de que los indi-
viduos afectados por otras patologas causadas, asi-
mismo, por una migracin anormal de las neuronas
corticales presentan igualmente una menor compe-
tencia lectora, como sucede, por ejemplo, con la hete-
rotopia periventricular (Fox, Lamperti, Eksioglu, Hong,
Feng, Graham, et al., 1998; Chang, Appignani, Bodell,
Apse, Ravencroftet, et al., 2005).
En cuanto al gen ROBO1, parece codificar una
protena que intervendra en la regulacin del creci-
miento de los axones, en particular, de aquellos que
cruzan de un hemisferio cerebral a otro (Hannula-
Jouppi, Kaminen-Ahola, Taipale, Eklund, Nopola-
Hemmi, Kaariainen, et al., 2005; McGrath, Smith y
Pennington, 2006) y posiblemente, de las fibras que
proyectan fuera del crtex cerebral, as como de las
que integran las proyecciones talamocorticales,
como sucede en el ratn (Bagri, Marin, Plump, Mak,
Pleasure, Rubenstein, et al., 2002). El gen est situado
en la regin centromrica del cromosoma 3 y parece
Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
existir una correlacin positiva entre un menor nivel
de expresin del mismo y la aparicin del trastorno
en determinadas poblaciones (Hannula-Jouppi, et al.,
2005); en el ratn al menos, el gen se expresa fun-
damentalmente en el crtex cerebral y en el tlamo
en desarrollo (Bagri, et al., 2002).
Slo muy recientemente se han propuesto genes
candidatos para los loci DYX3 y DYX8. As, el locus
DYX3, situado en el brazo largo del cromosoma 2,
podra corresponder al gen MRPL19, que codifica una
de las protenas que integran los ribosomas mitocon-
driales, o bien al gen C2ORF3, que codifica una pro-
tena de funcin desconocida (Anthoni, Zucchelli,
Matsson, Mller-Myhsok, Fransson, et al., 2007).
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Por su parte, el locus DYX8, situado en el brazo largo
del cromosoma 1, contiene un gen homlogo a
KIAA0319, denominado KIAA0319L, cuya mutacin se
ha relacionado con determinados componentes de la
dislexia en ciertos individuos (Couto, Gomez, Wigg,
Cate-Carter, Archibald, Anderson, et al., 2008).
Otros loci y otros genes asociados a la dislexia
Determinados anlisis de ligamiento y de asocia-
cin parecen indicar que podra existir un vnculo
estadsticamente significativo entre la dislexia y otras
regiones cromosmicas diferentes de las discutidas
anteriormente, si bien tampoco estos resultados han
logrado replicarse hasta la fecha. Dos de estas regiones
estaran situadas en el brazo corto del cromosoma 13
(Barlett, Flax, Logue, Vieland, Bassett, Tallal, et al.,
2002; Fisher, Francks, Marlow, MacPhie, Newbury, Car-
don, et al., 2002; Igo, Chapman, Berninger, Matsushita,
Brkanac, Rothstein, et al., 2006). Una tercera estara
localizada en el brazo corto del cromosoma 7 (Kami-
nen, Hannula-Jouppi, Kestila, Lahermo, Muller, Kaara-
nen, et al., 2003) y su inters estriba en que su dele-
cin da lugar a un trastorno cognitivo caracterizado
por un desarrollo anmalo del lenguaje (Sarda, Tur-
leau, Cabanis, Jalaguier, de Grouchy y Bonnet, 1988;
Zeesman, Nowaczy, Teshima, Roberts, Cardy, Brian, et
al., 2006), puesto que parece afectar al gen FOXP2, el
cual se ha venido considerando hasta la fecha como
el gen del lenguaje por antonomasia. Este gen es
necesario para la correcta organizacin y/o el funcio-
namiento de determinados circuitos que interconec-
tan el crtex, el tlamo y el cuerpo estriado, y que
intervendran en el procesamiento de estmulos de
carcter lingstico; su mutacin da lugar, entre otros
sntomas, a un dficit en la capacidad de almacena-
miento de informacin de carcter fonolgico por
parte de la memoria de trabajo verbal (o quiz a un
dficit en el proceso de articulacin secuencial de uni-
dades con valor fonolgico), lo que es especialmente
relevante en el caso de la dislexia (Bentez-Burraco,
2005a; 2005b; 2008a; 2008b). No obstante, conviene
tener presente que por el momento no se conoce nin-
gn individuo dislxico en el que el gen FOXP2 est
mutado (Kaminen, et al., 2003).
Por otro lado, y a partir del anlisis de determi-
nados eventos de reordenacin cromosmica, se han
logrado identificar otros genes candidatos para la
dislexia, o cuando menos, que cabe considerar como
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factores de riesgo para su aparicin en determinados
individuos o en determinadas poblaciones. El caso ms
interesante a este respecto es el del gen DIP2A, situado
en el brazo corto del cromosoma 21 (Poelmans, Enge-
len, Van Lent-Albrechts, Smeets, Schoenmakers,
Franke, et al., 2009), que parece ser necesario para el
correcto funcionamiento de los procesos cognitivos
que, como el aprendizaje o la memoria, dependen de
la actividad del hipocampo (Collingridge e Isaac, 2003)
y que se encuentran afectados en los individuos disl-
xicos (Swanson, Howard y Saez, 2006); el gen codifica
una protena que desempea un importante papel en
la regula-cin de la plasticidad sinptica (Yu, Zerucha,
Ekker y Rubenstein, 2001; Collingridge e Isaac, 2003),
actuando presumiblemente como una seal posicional
que determinara el sentido del crecimiento de ciertos
tipos de axones y, por consiguiente, el patrn de inter-
conexin de determinados grupos neuronales
(Mukhopadhyay, Pelka, DeSousa, Kablar, Schindler,
Rudnicki, et al., 2002).
Aspectos neurobiolgicos y genticos
de la comorbilidad de la dislexia y otros trastornos
del lenguaje (y de la cognicin)
Resulta particularmente significativo el hecho de
que varios de estos loci asociados a la dislexia parecen
estar relacionados, asimismo, con otros trastornos del
lenguaje y/o de la cognicin. Sera el caso, en particu-
lar, de 1) el locus DYX5, que se ha asociado con el
denominado trastorno de los sonidos del habla (SSD,
del ingls speech-sound disorder) (Nopola-Hemmi,
Myllyluoma, Haltia, Taipale, Ollikainen, Ahonen, et al.,
2001), un sndrome caracterizado por la presencia de
errores en la generacin de los sonidos del habla, que
parece estar causado, al igual que la dislexia, por un
dficit en la capacidad de procesamiento fonolgico
(Shriberg, Tomblin y McSweeny, 1999); 2) el locus
DYX7, que corresponde a una regin que contiene el
gen DRD4, que codifica el receptor D4 de la dopamina
y que se ha relacionado con el trastorno por dficit de
atencin e hiperactividad (TDAH) (McCracken, Smalley,
McGough, Crawford, DelHomme, Cantor et al., 2000;
Schmidt, Fox, Perez-Edgar, Hu y Hamer, 2001); 3) el
locus DYX8, que corresponde a una regin que tam-
bin se ha vinculado con el TDAH (Zhou, Asherson,
Sham, Franke, Anney, Buitelaar, et al., 2008); 4) una
de las dos regiones del brazo corto del cromosoma 13
a las que se hizo referencia anteriormente, que coin-
43
cide con el locus SLI3, uno de los correspondientes al
trastorno especfico del lenguaje (TEL) (Bartlett, et al.,
2002), un sndrome caracterizado por una ontogenia
lingstica anmala (que no se debe, sin embargo, a la
presencia de un retraso mental, una disfuncin cogni-
tiva, una afeccin neurolgica o auditiva, o a proble-
mas de ndole socioeducativa), y cuyo dficit nuclear
parece tener, asimismo, una naturaleza fonolgica, si
bien se ha sugerido tambin que podra estar origi-
nado por un dficit en la capacidad de resolucin tem-
poral de estmulos auditivos breves o muy prximos
(Bishop, Bishop, Bright, James, Delaney y Tallal, 1999;
Newbury, Bishop y Monaco, 2005), lo que, en todo
caso, recuerda a lo que ocurre en el caso de la disle-
xia; y 5) la segunda de las regiones localizadas en el
brazo corto del cromosoma 13, que se encuentra muy
prxima a (o solapa con) el locus correspondiente a un
subtipo de autismo que incluye entre sus sntomas
caractersticos un dficit (no exclusivamente pragm-
tico) de carcter lingstico (locus AUTS3) (Bradford,
Haines, Hutcheson, Gardiner, Braun, Sheffield, et al.,
2001; para una revisin, v. Bentez-Burraco, 2008c).
Estos resultados casan satisfactoriamente con la
comorbilidad que se advierte a nivel clnico entre
la dislexia y los trastornos de este tipo. As, en par-
ticular, los individuos que presentan un TEL suelen
terminar manifestando alguna forma de dislexia a lo
largo de sus vidas y existen evidencias de que el sola-
pamiento entre ambas afecciones resulta estadstica-
mente significativo (Catts, Adlof, Hogan y Weismer,
2005). De la misma manera, el SSD presenta una nota-
ble comorbilidad tanto con la dislexia como con el
TEL (Shriberg, et al., 1999). Pero por una razn seme-
jante poseen un indudable inters, en lo que atae a la
dislexia, buena parte de los loci relacionados con los
restantes trastornos del lenguaje, en particular, con el Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
TEL, aun cuando en este caso ninguno de ellos (con la
probable salvedad de SLI3) parezca solapar con los
asociados a ella (Fisher, Lai y Monaco, 2003).
La explicacin ms plausible de ambos tipos de
evidencias, las de ndole gentica y las de carcter
clnico, sera que los trastornos comrbidos deben
compartir algn tipo de dficit subyacente, el cual
estara causado en determinados casos por la muta-
cin de un mismo gen. La hiptesis ms probable a
este respecto es que dicho dficit tenga una natura-
leza fonolgica y que los genes afectados interven-
gan en la regulacin del desarrollo y del patrn
general de interconexin de los circuitos neuronales
que constituyen el sustrato del componente fonol-
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gico de la memoria de trabajo verbal (Newbury, et al.,
2005). Que la mutacin de uno de estos genes ter-
mine manifestndose como un trastorno u otro
depender del fondo gentico del individuo y del
ambiente en que ste se desarrolla. Ahora bien, exis-
tirn tambin otros genes cuya mutacin dar lugar
nicamente a una determinada clase de trastorno,
como seran, por ejemplo, los correspondientes a los
loci SLI1 y SLI2 (an por clonar y caracterizar), que
por el momento nicamente se han podido relacio-
nar con el TEL. Y del mismo modo, es concebible que
algunos de los loci vinculados a la dislexia correspon-
dan a genes que participen en la regulacin del
desarrollo de estructuras neuronales responsables de
otras capacidades distintas (un ejemplo sera la
de procesamiento y discriminacin de impulsos sen-
soriales), y cuya mutacin originara, por consi-
guiente, dficit de diferente naturaleza al que
entraa la merma en la capacidad de procesamiento
fonolgico; y sin embargo, la manifestacin fenot-
pica de todos estos dficit sera, en ltimo trmino, la
misma, a saber, la categora clnica que denomina-
mos dislexia, puesto que lo que hara cada uno de
ellos sera incrementar la probabilidad de padecer
un trastorno susceptible de ser caracterizado en tr-
minos clnicos como dicha afeccin.
Conclusiones
Las evidencias de las que disponemos actual-
mente acerca de los fundamentos genticos y neuro-
biolgicos de la dislexia estn contribuyendo decisi-
vamente a alcanzar un mejor conocimiento de la
etiologa de este trastorno. Parece existir una signi-
ficativa relacin causal entre la mutacin de los
Rev Logop Fon Audiol 2009, Vol. 29, No. 2, 104-114
genes candidatos para la dislexia (o que cabe consi-
derar como factores de riesgo para su aparicin)
identificados hasta la fecha, las alteraciones estruc-
turales y funcionales observadas en el cerebro de los
individuos dislxicos y las disfunciones cognitivas
asociadas caractersticamente a la enfermedad. Esta
importante relacin parece corroborar la hiptesis de
que las causas de la dislexia no son nicamente
ambientales, como ya sugera todo un cmulo de
evidencias anteriores a las resultantes del anlisis
gentico y molecular del trastorno, entre las que
cabe mencionar (y dejando al margen las derivadas
especficamente de los anlisis de heredabilidad a
los que se hizo referencia anteriormente), 1) el hecho
110
de que las dificultades en la lectura sean persistentes
a lo largo del tiempo, de modo que la adquisicin de
la competencia lectora siempre vaya por detrs de la
de las restantes capacidades cognitivas; 2) la persis-
tencia y la repetibilidad de las anomalas estructurales
y funcionales presentes a nivel neuronal en el cere-
bro de los individuos dislxicos; o 3) la incapacidad de
la terapia de corregir por completo la totalidad de las
disfunciones asociadas al trastorno dislxico.
Sin embargo, conviene tener presente que los
genes no son nunca el punto final del anlisis de un
fenmeno biolgico (ni, por consiguiente, de un tras-
torno cognitivo ligado al desarrollo), desde el
momento en que los niveles superiores de la jerarqua
de complejidad inherente a cualquier funcin (o dis-
funcin) cognitiva ejercen un efecto modulador cru-
cial sobre la expresin de los propios genes y la acti-
vidad de los productos que stos codifican, como lo
hace tambin el ambiente en que se desarrolla el
individuo. De hecho, y como ocurre, en general, con
los restantes trastornos de la cognicin, los genes
relacionados con la dislexia tienen un carcter pleio-
trpico, es decir, se expresan en otras regiones cere-
brales al margen de las que conforman el sistema de
procesamiento relacionado con la competencia lec-
tora (y an en otras regiones corporales) y lo hacen
en momentos diferentes del desarrollo embrionario y
durante la fase adulta. Por otro lado, sus productos
actan necesariamente de forma coordinada (en tr-
minos espaciales y temporales) con los codificados
por multitud de otros genes, con objeto de permitir
que un determinado proceso tenga lugar (un fen-
meno al que se suele aludir habitualmente como
poligenismo). Por consiguiente, lo realmente impor-
tante en relacin con ellos no es tanto su identidad o
la funcin bioqumica que desempean las protenas
que codifican, sino la caracterizacin exacta del pro-
grama gentico del que forman parte. Junto con los
factores relacionados con el ambiente ontogentico
(es decir, vinculado al propio proceso de desarrollo) y
los de carcter ambiental (es decir, los relacionados
con el medio lingstico en que crece el individuo),
este programa contribuye a regular el desarrollo (y
hasta cierto punto, el funcionamiento) de los circui-
tos y las estructuras neuronales que integran el sis-
tema de procesamiento que permite la lectura y el
deletreo. De todos modos, conviene tener presente,
asimismo, que un programa de esa naturaleza slo
sera capaz de determinar las propiedades iniciales
del sustrato neuronal de la competencia lectora, algo
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que se llevara a cabo fundamentalmente regulando la
proliferacin, la migracin y, hasta cierto punto,
la especializacin estructural y funcional de las neuro-
nas que lo integran. La generacin de una arquitectura
neuronal plenamente operativa (as como su itinera-
rio definitivo de desarrollo y sus propiedades finales)
dependern tambin del modo en que dichas carac-
tersticas iniciales se vean remodeladas a lo largo de
la vida del individuo a merced de las caractersticas del
ambiente en que crezca, y en este caso concreto, de los
estmulos (educativos y/o teraputicos) que reciba. De
hecho, y a la luz de nuestros conocimientos actuales,
tampoco estas regiones cerebrales pueden caracteri-
zarse en propiedad como responsables en exclusivi-
dad de un determinado tipo de tarea relacionada con
la lectura; antes bien, parecen poseer un carcter mul-
tifuncional, de manera que tambin en este caso lo
relevante sera el modo en que diferentes regiones
interactan entre s para dar lugar a una capacidad
determinada, que en lo que atae a la de lectura, sera
fundamentalmente, la de procesamiento fonolgico.
Esta concepcin del papel que desempean los
genes en el desarrollo del sistema de procesamiento
cuya disfuncin da lugar a la dislexia contribuye tam-
bin a explicar algunas de las caractersticas distinti-
vas de esta afeccin, en particular 1) la existencia de
diversos subtipos de dislexia, 2) la existencia de distin-
tos genes candidatos (y desde luego, de factores de
riesgo) para este trastorno; y 3) la comorbilidad que
parece existir entre la dislexia y otros trastornos del
lenguaje y de la cognicin, tal como se discuti en el
apartado anterior. La explicacin es que, en un con-
texto pleiotrpico, un gen defectuoso forma parte de
dos (o ms) programas genticos diferentes, de
manera que su mutacin afectar necesariamente, y
de modo simultneo, al desarrollo (y al funciona-
miento) de dos (o ms) estructuras neuronales y, por
tanto, a dos (o ms) procesos cognitivos, originando
de este modo unos sntomas clnicos que se interpre-
tarn habitualmente como correspondientes a dos (o
ms) trastornos cognitivos. Por otro lado, en un con-
texto polignico son varios los genes que contribuyen
al desarrollo (y el funcionamiento) del sustrato neuro-
nal de cualquier proceso cognitivo, de ah que el tras-
torno asociado a su disfuncin pueda estar causado
por la mutacin de diversos genes, que pueden tener
manifestaciones diferentes en distintos individuos.
De todos modos, conviene no perder de vista que,
tal como se apunt previamente, existen otras evi-
dencias que corroboran la hiptesis de que no todo
45
es gentico en la dislexia y que contribuyen a relati-
vizar la importancia y el peso especfico de los genes
en la aparicin del trastorno. As, un gen candidato
(o un alelo de riesgo) puede serlo en un determinado
individuo o poblacin, pero no dar lugar al trastorno
en otro u otra diferentes. De la misma manera, cier-
tos individuos dislxicos pueden no presentar alelos
de riesgo o incluso pueden existir diversos grados
de afectacin en individuos que presenten alelos de
riesgo idnticos. Aunque este tipo de observaciones
puede explicarse, en parte, por la circunstancia de
que el efecto de cada gen (candidato o de riesgo) es
siempre limitado, poco predecible y condicionado al
de otros muchos, lo cierto es que tambin se explica
por el efecto crucial que en la manifestacin del
fenotipo ejerce el ambiente ontogentico y el medio
externo en que crece el individuo, algo que, por lo
dems, da cuenta de la capacidad de la terapia
correctora para mejor la competencia lectora de los
afectados por la dislexia.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido realizado al amparo del proyecto
de investigacin Biolingstica: fundamento gen-
tico, desarrollo y evolucin del lenguaje (HUM2007-
60427/FILO), subvencionado por el Ministerio de
Educacin y Ciencia, con financiacin parcial FEDER.
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Recibido: 02/02/2009
Aceptado: 27/04/0009

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