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SINDROME DE CUSHING

MEREGILDO R. E. DANTE
DEFINICIN
Sndrome de Cushing: manifestaciones de exceso de
corticoides.
Enfermedad de Cushing: Manifestaciones de
hipercortisolismo debido a hipersecrecin de ACTH
por la pituitaria.
CLASSIFICATION OF CAUSES OF CUSHING'S SYNDROME
ACTH-DEPENDENT
Cushing's disease (pituitary-dependent)
Ectopic ACTH syndrome
Ectopic CRH syndrome
Macronodular adrenal hyperplasia
Iatrogenic (treatment with ACTH)
ACTH-INDEPENDENT
Adrenal adenoma and carcinoma
Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia and Carney's syndrome.
McCune-Albright syndrome
Aberrant receptor expression (gastric inhibitory polypeptide, interleukin-1).
Iatrogenic (e.g., pharmacologic doses of prednisolone, dexamethasone)
PSEUDO-CUSHING'S SYNDROMES
Alcoholism
Depression
Obesity
ETIOLOGIA
Sndrome de Cushing:
EC: 40-70%.
Neoplasias no-pituitaria NE secretoras de ACTH: 10-15%
- Pulmones 55%, pncreas 9%, medistino-timo 8%, adrenal
6%, TGI 5%, tiroides 4%, inicialmente no localizable 15%.
Secrecin autnoma excesiva de cortisol por las adrenales,
independiente de ACTH (ACTH baja): 30%.
ENFERMEDAD DE CUSHING
Excluyendo las causas iatrognicas, la causa ms
comn de SC es la EC, representa 40-70% de casos.
Las glndulas adrenales muestran hiperplasia
adrenocortical bilateral con ensanchamiento de la
zona fascicular y reticular.
Mujer/Hombre: 3/1
ENFERMEDAD DE CUSHING
En 85-90% de casos, la EC es debido a un
adenoma pituitario.
La mayora de tumores son microadenomas (<1
cm).
Causa + frecuente: adenoma <5mm: 98% en AH y
2% en NH.
Los macroadenomas ocurren en hasta 10% de
casos.
ENFERMEDAD DE CUSHING
Una caracterstica clave es la resistencia relativa de la
secrecin de ACTH a la inhibicin normal
glucocorticoide por feed-back. Los adenomas
secretores de ACTH funcionan a un set-point ms alto
que lo normal .
En la EC, el hallazgo predominante es un incremento en
la amplitud del pulso de ACTH con prdida del ritmo
circadiano normal, pero la frecuencia del pulso de ACTH
tambin est incrementada en algunos casos.
SINDROME DE ACTH ECTOPICA
En 15% de casos, el SC puede estar asociado con
tumores secretores de ACTH no pituitarios.
Tumores altamente malignos (ejem: SCLC). ACTH y
cortisol muy altos. Clnica: pacientes pigmentados con
manifestaciones metablicas de exceso de GCs
rpidamente progresivas (< 3 meses): prdida de peso,
miopata, IG, alcalosis hipokalmica, edema perifrico.
Tumores NE ms indolentes (carcinoides bronquiales).
Caractersticas clnicas similares al SC, y pueden ser
bioqumicamente similares a la EC.
TUMORES ASOCIADOS CON SINDROME DE ACTH
ECTOPICA

Tumor Type Incidence (%)


Small cell lung carcinoma 50
Nonsmall cell lung carcinoma 5
Pancreatic tumors (including carcinoids) 10
Thymic tumors (including carcinoids) 5
Lung carcinoids 10
Other carcinoids 2
Medullary carcinoma of thyroid 5
Pheochromocytoma and related tumors 3
Rare carcinomas of prostate, breast, ovary, gallbladder, 10
colon
SNDROME DE CUSHING

Se caracteriza por periodos de produccin


excesiva intercalados con intervalos de
produccin normal de cortisol.
Algunos pacientes tienen un incremento
paradjico de ACTH y cortisol plasmtico
cuando son tratados con DXM, y algunos
muestran mejora con agonistas de dopamina
(bromocriptina) o serotonina (ciproheptadina).
MANIFESTACIONES METABOLICAS DEL SC
Intolerancia a la Glucosa y DM franca hasta en
1/3 de pacientes.
Incremento de niveles circulantes de colesterol
y triglicridos.
Alcalosis hipokalmica en 10-15% de pacientes
con EC, pero en ms de 95% de pacientes con
sndrome de secrecin ectpica de ACTH
(mayor produccin de cortisol).
MANIFESTACIONES METABOLICAS DEL SC
La funcin de ambos ejes hipfisis-tiroides e hipfisis
gnadas est suprimida en pacientes con SC debido a
un efecto directo del cortisol en la secrecin de TSH y
gonadotropinas.
El cortisol produce una forma reversible de
hipogonadismo hipogonadotrfico pero tambin
inhibe directamente la funcin de las clulas de
Leydig.
La secrecin de GH est reducida, posiblemente por
un incremento en el tono somatostatinrgico.
MANIFESTACIONES PSIQUIATRICAS
Ocurren en 50% de pacientes con SC.
Depresin y letargia son las manifestaciones ms
comunes, tambin son frecuentes se paranoia y psicosis.
Puede afectarse la memoria y funcin.
La irritabilidad puede ser una caracterstica temprana.
El insomnio es comn y se reducen los patrones de sueo
REM.
La disminucin del cortisol srico resulta en una rpida
mejora de los sntomas psiquitricos.
MANIFESTACIONES DERMICAS
Adelgazamiento de la piel, separacin y
exposicin de tejido vascular subcutneo.
Arrugamiento de la piel en el dorso de la mano
(aspecto en papel de cigarrillo o signo de
Liddle).
La apariencia pletrica es secundaria al
adelgazamiento de piel combinada con prdida
de la grasa subcutnea facial, no a policitemia.
Traumas mnimos producen moretones.
MANIFESTACIONES DERMICAS
Acn y lesiones papulares en cara, pecho, y
dorso.
Casi patognomnicas estras rojo-prpura >1 cm
en abdomen, muslos, mamas, y brazos. Mas
comunes en jvenes que en >50 aos.
La pigmentacin cutnea es rara en EC, comn
en sndrome de ACTH ectpica.
PRUEBAS USADAS EN EL DIAGNOSTICO Y
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL SC
La evaluacin bioqumica del SC puede ser difcil, dado que los resultados
pueden ser confusores o conflictivos, tienen FP y FN.
El Test de supresin con 1 mg de DXM (overnight) es el examen de
screening ms fcil para SC.
El cortisol libre urinario (y creatinina) de 24 horas es usualmente el test
confirmatorio para los pacientes con un test de supresin con DXM
anormal.
El Dx. de SC se establece con al menos 2 exmenes de primera lnea
diferentes son inequvocamente anormales. Si los 2 exmenes son
normales, no se debe realizar ningn examen adicional. (UpToDate 2017).
PRUEBAS USADAS EN EL DIAGNOSTICO Y DIAGNOSTICO
DIFERENCIAL DEL SC
Dx: Does the patient have CS? 1th Line Test
Low-dose dexamethasone suppression test
24h-Urinary free cortisol excretion
Late night salivary cortisol
DIFFERENTIAL Dx: What is the cause of the CS?
Plasma ACTH
Plasma potassium, bicarbonate
High-dose dexamethasone suppression test
Metyrapone test
Corticotropin-releasing hormone
Inferior petrosal sinus sampling
CT, MRI scanning of pituitary, adrenals
Scintigraphy
Tumor markers
Pregunta 1: Tiene el paciente SC?
Ritmo Circadiano del cortisol plasmtico
En sujetos normales, no estresados, los niveles de
cortisol plasmtico son mximos en la maana y
alcanzan su nadir a la medianoche (<2 mg/dl).
El ritmo circadiano se pierde en el SC: en la mayora el
cortisol a las 09.00h es normal pero los niveles
nocturnos estn incrementados.
El cortisol matutino tienen poco valor diagnstico,
mientras que un cortisol a la media noche >7.5 mg/dl
sugiere SC.
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Ritmo Circadiano del cortisol plasmtico


Varios factores (estrs, enfermedades, hospitalizacin) pueden dar
FP.
Idealmente, los pacientes deben hospitalizarse 24-48h antes de
medir el cortisol a la medianoche.
Ms >90% del cortisol srico est unido a protenas, los resultados
del test sern afectados por frmacos o situaciones que alteran los
niveles de CBG (estrgenos, embarazo elevan CBG y cortisol srico
total).
La prdida del ritmo circadiano es un test diagnstico sensible, pero
no es un test de screening muy ampliamente usado.
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Cortisol Salival
CBG est ausente en la saliva.
Una sla toma de cortisol salival a la media noche.
Un cortisol >2.0 ng/ml tiene una sensibilidad de 100% y
especificidad de <80% para el diagnstico de SC.
No tiene valor dignstico a menos que los valores sean
extremadamente elevados (UpToDate 2017).
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Excrecin de cortisol libre urinario (CLU)


Valores normales:
HPLC: 550 ug/24 h.
RIA: 2090 ug/24 h.

Valores anormales:
HPLC: 95 ug cortisol/g creatinina 24 h.
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Excrecin de cortisol libre urinario (CLU)


Realizar 2-3 recolecciones completas consecutivas
para evitar errores de recoleccin o por secrecin
episdica (adenomas adrenales).
Es un test de screening til, pero se acepta que CLU
puede dar FN en hasta 8-15% de pacientes con SC. Por
el contrario, resultados moderadamente elevados
deben respaldarse de pruebas adicionales antes de
establecer el diagnstico de SC.
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Overnight Test
En sujetos normales, la administracin de dosis suprafisiolgicas de GCs
suprimen la secrecin de ACTH y cortisol.
En SC, de cualquier causa, hay falla de sta supresin cuando se dan
dosis bajas de DXM.
Se administra DXM 1 mg a la medianoche. Respuesta normal: cortisol
plasmtico <5 mg/dL entre 08.00-09.00h de la maana siguiente. Un
cortisol srico > se considera criterio razonable de autonoma secretoria
glucocorticoide.
El test overnight tiene una sensibilidad 95% y especificidad 91%; si el
resultado es anormal, deben realizarse test confirmatorios para
descartar FPs (Nejm).
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Overnight Test
La sensibilidad puede mejorarse reduciendo el punto de
corte del cortisol srico (un cortisol post DXM <2 mg/dl
excluye efectivamente SC) (Willliams).
Una dosis de DXM 1.5 o 2 mg da una tasa de FP de 30%,
mientras que con 1mg se reduce a 12.5% de FP, y FN < 2%
(Willliams).
Una dosis mayor de DXM (ejem. 3 mg) reduce la posibilidad
de FPs sin cambiar la sensibilidad (Nejm).
Pregunta 1: Tiene el paciente un SC?

Test de supresin con Dosis bajas de DXM


Se da DXM 0.5 mg c/6h por 48h. Se mide cortisol
plasmtico a las 09.00h del da 0 y 48h despus.
Un nivel de cortisol post DXM <50 nmol/L (<2 mg/dL), se
tiene una sensibilidad de 97-100% con FP <1%. La sensibilidad
es mayor si se mide cortisol en plasma en ves de orina.
Algunos frmacos (fenitona, rifampicina) pueden dar
falsos positivos al incrementar la depuracin metablica de
dexametasona.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

ACTH plasmtico a 09.00h: ACTH dependiente o


Independiente?
El 50% de pacientes con EC tienen ACTH a las 09.00h dentro del rango
normal (2-11 pmol/L o 9-52 pg/mL); en el resto est modestamente
elevado.
Los niveles de ACTH en el sndrome de ACTH ectpico son altos
(usualmente >20 pmol/L [>90 pg/mL]); sin embargo, los valores se
superponen en la EC en el 30% de casos y no pueden por tanto, ser
usados para diferenciar estas 2 condiciones.
El momento ms discriminatorio del da para medir ACTH es entre las
23.00 y 01.00h. Una ACTH a medianoche >5 pmol/L (>22 pg/mL) en un
paciente con hipercortisolismo bioqumico confirma enfermedad
ACTH-dependiente.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

ACTH plasmtico a 09.00h: ACTH dependiente o


Independiente?
En pacientes con tumores adrenales, la ACTH plasmtica es
invariablemente indetectable (<1 pmol/L).
Pacientes problema son aquellos en los que la ACTH es
normal-baja o intermitentemente detectable.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

K+ plasmtico
La alcalosis hipokalmica est presente en >95% de pacientes
con Sndrome de ACTH ectpica (SAE), pero en <10% de
pacientes con EC.
Etiologa:
Tasas de secrecin de cortisol ms alta saturacin de la
enzima protectora renal 11-HSD2 HTA inducida por
cortisol.
Niveles mayores deoxicorticosterona del
(mineralocorticoide dependiente de ACTH).
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

Test de supresin con dosis altas de DXM


Fundamento: en EC existe un reseteo del control por feedback negativo de ACTH a un
nivel ms alto que lo normal. Los niveles de cortisol no suprimen con dosis bajas, sino
con dosis altas de DXM.
Test original introducido por Liddle: DXM 2 mg /6h por 48h, demostrando una
disminucin >50% de 17-hidroxicorticosteroides urinarios.
Test moderno: cortisol srico y/o UFC se mide a 0 y +48h. Supresin >50% en relacin al
basal = RESPUESTA POSITIVA.
EI 90% de pacientes con EC tienen un test de 48h positivo, en comparacin con el 10% con
SAE. El test tiene una especificidad de 100% para diagnstico de EC si se usa como punto
de corte una supresin de >90% en UFC.
Menos comnmente, se da DXM 8mg VO a las 23.00h con un cortisol srico basal
tomado a las 08.00h del mismo da, y a 08.00h de la maana siguiente.
Una variacin de este test es la infusin de DXM a 1mg/h (5-7h).
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

Test de supresin con dosis altas de DXM

Hasta 50% de pacientes con SAE debido a tumores


carcinoides bronquiales indolentes tienen alguna supresin
con este test.
Algunos pacientes con EC, usualmente aquellos con
macroadenomas pituitarios secretores de ACTH, invasivos,
grandes pueden no suprimir con dosis altas de DXM.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

Test de CRF
Se administra CRF humano u ovino IV en dosis 1 mg/kg de PC o una sola dosis
de 100mg, en la maana o tarde, y se toman muestras para ACTH y cortisol
basales, y cada 15 minutos por 1-2h despus de su administracin.
En sujetos normales, CRF produce un incremento de ACTH y cortisol, aprox. en
15-20%. Esta respuesta es exagerada en EC, tpicamente con incrementos de
ACTH >50% y de cortisol >20% respecto al basal.
No se observa incremento en SAE, pero se han reportado FP. Para hacer la
distincin entre EC y SAE el test tiene una sensibilidad y especificidad de 90%.
Usando un incremento de ACTH de 100% o de cortisol de 50% sobre los basales,
un test positivo descarta efectivamente un SAE. Hasta 10% de EC no responden
al test.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

Muestreo de SPI/Cateterizacin venosa Selectiva


Es el mejor test para distinguir entre EC y SAE.
En virtualmente todos los pacientes con SAE, el ndice de concentraciones
de ACTH entre SPI y sangre perifrica obtenida simultneamente es <1.4:1;
en EC es >2.0.
Debido a la secrecin intermitente de ACTH es til hacer mediciones
antes y a intervalos (ejem. 2, 5, y 15 minutos), despus de la
administracin de 100mg de CRF ovino.
Un ndice de ACTH SPI/perifrico >3.0 post-CRF tiene una sensibilidad de
97% y especificidad de 100% para EC.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

CT/MRI de Hipfisis y Adrenales


Siempre interpretar las imgenes junto con los resultados bioqumicos.
La hiperplasia nodular asimtrica de suprarrenales puede llevar a
diagnosticar falsamente un adenoma adrenal. Pueden encontrarse
incidentalomas hipofisiarios dando FP, particularmente en lesiones
<5mm de dimetro.
La MRI de hipfisis es la tcnica de eleccin una vez que los estudio
bioqumicos sugieren EC. Sensibilidad: 70%, especificidad: 87%. El 90% de
tumores hipofisiarios secretores de ACTH son microadenomas. La
sensibilidad de CT es 20-60% con una especificidad similar.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?
CT/MRI de Hipfisis y Adrenales

Para las adrenales, CT es la tcnica de eleccin, pero MRI podra


proporcionar informacin diagnstica en pacientes con sospecha de
carcinoma adrenal.
Debido a la presencia de incidentalomas adrenales hasta en el 5% de
sujetos normales, no debe realizarse imgenes de adrenales a mneos que
la los estudios bioqumicos sugieran una causa adrenal primaria (ACTH
indetectable).
En pacientes con SAE oculto, CT/MRI de alta definicin de T-A-P con
cortes cada 0.5cm puede ser necesario para detectar tumores
carcinoides pequeos secretores de ACTH.
Pregunta 2: Confirmado el SC Clnicamente u Bioqumicamente,
Cul es la causa?

Gammagrafa

Tiene valor en ciertos pacientes con patologa adrenal primaria.


En pacientes con adenomas adrenales, el agente (131I-6-
iodometil-19-norcolesterol) es captado por el adenoma pero no
por la adrenal contralateral suprimida.
Es til en pacientes con sospecha de hiperplasia macronodular
adrenocortical, en la cual la TC podra inducir a error.