NDICE:

1 CONCEPTOS GENERALES

2 DESINFECTANTES Y ANTISPTICOS

2.1 FACTORES QUE AFECTAN LA POTENCIA DE UN DESINFECTANTE

2.2 ALGUNOS EJEMPLOS DE DESINFECTANTES Y ANTISPTICOS Y

DE SUS APLICACIONES

3 QUIMIOTERPICOS

3.1 QUIMIOTERPICOS DE SNTESIS

3.1.1 ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO

3.1.1.1 SULFAMIDAS

3.1.1.2 OTROS ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO

3.1.2 OTROS QUIMIOTERPICOS DE SNTESIS: LAS QUINOLONAS

3.2 ANTIBIOTICOS

3.2.1 INTRODUCCION

3.2.2 INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS DE LA PARED CELULAR

BACTERIANA

3.2.2.1 VANCOMICINA

3.2.2.2 ANTIBIOTICOS -LACTAMICOS

3.2.3 ANTIBIOTICOS QUE INTERFIEREN EN LA BIOSINTESIS DE

PROTEINAS

3.2.3.1 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACION:

TETRACICLINAS

3.2.3.2 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS

3.2.3.3 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACION: MACRLIDOS

3.2.4 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCION DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS

1 CONCEPTOS GENERALES
Existen ciertas sustancias qumicas que influyen negativamente sobre
las bacterias, pudiendo ejercer dos tipos de efectos diferentes:

bacteriostticos: cuando impiden el crecimiento bacteriano;

bactericidas: cuando destruyen (matan) las bacterias.

En general, si no slo nos referimos a las bacterias, sino a cualquier tipo de

microorganismos, hablamos respectivamente de agentes microbiostticos y
microbicidas. Ahora bien, para una misma sustancia qumica, la lnea de demarcacin
entre un efecto microbiosttico y otro microbicida depende muchas veces de la
concentracin de dicha sustancia y del tiempo durante el que acta.

Cmo podemos saber que un microorganismo est muerto? El nico criterio

vlido es la prdida irreversible de la capacidad de divisin celular, es decir, de la
prdida de viabilidad, y se suele comprobar empleando tcnicas con placas de Petri (es
decir, confirmando que no crecen en medios slidos adecuados).

Antes de proceder al estudio de las diversas molculas que pueden afectar el

crecimiento o la viabilidad de los microorganismos, veamos unas cuantas definiciones
bsicas.

Agentes esterilizantes son aquellos que producen la inactivacin total de

todas las formas de vida microbiana (o sea, su muerte o prdida irreversible
de su viabilidad). (Tambin existen agentes fsicos esterilizantes, como ya
vimos en los dos captulos anteriores).
Agentes desinfectantes (o germicidas) son agentes (sobre todo qumicos)
antimicrobianos capaces de matar los microorganismos patgenos
(infecciosos) de un material. Pueden (y en muchos casos suelen) presentar
efectos txicos sobre tejidos vivos, por lo que se suelen emplear slo sobre
materiales inertes.
Agentes antispticos son sustancias qumicas antimicrobianas que se
oponen a la sepsis o putrefaccin de materiales vivos. Se trata de
desinfectantes con baja actividad txica hacia los tejidos vivos donde se
aplican.
Quimioterpicos son compuestos qumicos con actividad microbicida o
microbiosttica, con una toxicidad suficientemente baja como para permitir su
administracin a un organismo superior, en cuyos fluidos corporales y tejidos
permanece estable un cierto tiempo a concentraciones tales que los hace
eficaces como antimicrobianos dentro del organismo.

Todos los das usamos agentes qumicos para controlar el crecimiento

microbiano: detergentes y jabones para el cuerpo y la ropa, cloracin de las
aguas potables, antispticos para la piel y el tratamiento de heridas,
desinfectantes para tratar superficies en la industria y en los laboratorios,
quimioterpicos y antibiticos para tratar enfermedades bacterianas, etc.

2 DESINFECTANTES Y
ANTISPTICOS
Como se recordar cuando tratamos el tema del calor como agentes
esterilizante, la muerte de una poblacin bacteriana se poda representar como
una curva exponencial, expresin de la cintica de primer orden. Este tipo de
cintica tambin es aplicable a la muerte microbiana cuando se aplica un
agente qumico a una concentracin suficientemente alta. Sin embargo, cuando
se aplican menores concentraciones del agente, se pueden encontrar cinticas
diferentes, expresables como curvas sigmoidales.

2.1 FACTORES QUE AFECTAN LA POTENCIA

DE UN DESINFECTANTE
1) Concentracin del agente y tiempo de actuacin

2) pH: El pH afecta tanto a la carga superficial neta de la bacteria como al

grado de ionizacin del agente. En general, las formas ionizadas de los
agentes disociables pasan mejor a travs de las membranas biolgicas,
y por lo tanto son ms efectivos.

Los agentes aninicos suelen ser ms efectivos a pH cidos.

Los agentes catinicos muestran ms eficacia a pH alcalinos.

3) Temperatura. Normalmente, al aumentar la temperatura aumenta la

potencia de los desinfectantes. Para muchos agentes la subida de 10
grados supone duplicar la tasa de muerte.

4) Naturaleza del microorganismo y otros factores asociados a la

poblacin microbiana

segn la especie empleada: p. ej., el bacilo tuberculoso resiste los

hipocloritos mejor que otras bacterias;
segn la fase de cultivo;
dependiendo de la presencia de cpsulas o de esporas (suelen conferir
ms resistencia);
dependiendo del nmero de microorganismos iniciales.

5) Presencia de materiales extraos: La existencia de materia orgnica

en el material a tratar (p. ej., sangre, suero, pus) afecta negativamente a
la potencia de los desinfectantes de tipo oxidante (como los hipocloritos)
y de tipo desnaturalizante de protenas, hasta el punto que pueden llegar
a hacerlos inactivos en cuanto a su poder desinfectante o esterilizante.
 Por lo tanto, para el empleo eficaz de muchos desinfectantes hay que
contar con este factor, determinando previamente el gasto de materia
orgnica inerte, o calculando la potencia neta del desinfectante en
presencia de la materia orgnica.

2.2 ALGUNOS EJEMPLOS DE

DESINFECTANTES Y ANTISPTICOS Y DE
SUS APLICACIONES
Tanto en los laboratorios como en industrias alimentarias es necesario
a menudo tratar superficies inertes (mesas, suelos, paredes, maquinaria) con
desinfectantes, a ser posible con efecto microbicida. Por ejemplo se pueden
usar sales cuaternarias de amonio como el cloruro de benzalconio. El
formaldehido es un agente alquilante que en solucin al 3-8% sirve bien para
tratar superficies.

Los materiales termosensibles que no se pueden esterilizar por calor se

pueden esterilizar en fro mediante ciertos agentes:

En los hospitales, para esterilizar termmetros, catteres, instrumentos, etc.,

se suele recurrir a un tipo de autoclave que usa el gas xido de etileno o
formaldehido gaseoso (ambos son agentes alquilantes)
Pequeos objetos se pueden esterilizar en perxido de hidrgeno (agente
oxidante).
Las cmaras de cra de animales libres de grmenes se esterilizan con cido
peractico, un fuerte agente oxidante.

Los halgenos son agentes oxidantes muy potentes, y que tienen usos muy importantes:

El yodo es un magnfico antisptico de la piel (el mejor que se conoce)

El cloro se presenta como cloro gaseoso (Cl 2), hipocloritos y cloraminas. El
efecto desinfectante se debe a la liberacin de cloro libre (Cl 2); a su vez, el
Cl2 reacciona con el agua para dar cido hipocloroso (ClOH), que a pH cido
o neutro es un oxidante fuerte.
Cloro gaseoso: a 1-3 ppm se usa en la cloracin de aguas para bebida y
de aguas de piscinas. Su actividad se ve muy influida (mermada) por la
presencia de materia orgnica; por ello, se suele determinar la demanda
de cloro del agua a tratar. Descontada dicha demanda, el cloro gaseoso
mata rpidamente (15-30 segundos) a slo 1 ppm.
Soluciones de hipocloritos: hipocloritos de sodio, de calcio o de litio. A
200 ppm de cloro se usan ampliamente, ya como lquidos (lejas), o en
polvo, en industrias alimentarias y lcteas (para desinfectar el equipamiento
y maquinaria que ha de entrar en contacto con los alimentos a procesar),
en restaurantes, hoteles, hospitales, etc.

Ciertos cidos orgnicos se usan como conservantes de alimentos. Tal es el caso del
cido benzoico y del cido srbico. Por otro lado, los alimentos fermentados producen
sus propios conservantes, como el cido actico, lctico y propinico.
3 QUIMIOTERPICOS
Los quimioterpicos son sustancias con actividad antimicrobiana (microbicida
o microbiosttica) con toxicidad suficientemente baja como para poder ser
administrados a un organismo por la va adecuada, hasta alcanzar y mantener
concentraciones eficaces en los tejidos. Aunque en el captulo 1 ya hablamos del
arranque y desarrollo de la Quimioterapia, recordemos aqu esta pgina notable de la
historia de la Microbiologa:

1900-15 Ehrlich concibe la idea de usar compuestos qumicos de sntesis como balas
mgicas selectivas hacia microorganismos, pero inofensivas para las personas o
animales superiores. En 1909 descubre que el salvarsn es efectivo contra la
sfilis. Acua el trmino quimioterapia.
1932-35 Domagk, siguiendo los pasos de Ehrlich, descubre la accin del rojo de prontosilo
(la primera sulfamida) sobre el neumococo y otros estreptococos in vivo
1940 Woods descubre el mecanismo de accin de las sulfamidas. Estamos en plena
Edad de oro de la Quimioterapia de sntesis.
1929 Fleming descubre la penicilina, el primer antibitico natural, pero fracasa en su
intento de purificarlo. La industria farmacutica se muestra "indiferente.
1940 Chain y Florey purifican la penicilina. Se usa en la 2 Guerra Mundial. Comienza la
era de los antibiticos naturales
1944 Waksman, un microbilogo de suelos, ha iniciado una bsqueda de
microorganismos productores de antibiticos. Descubre la estreptomicina.
Comienza la poca dorada de los antibiticos (quimioterpicos naturales), y la
bsqueda racional rinde decenas de nuevos antimicrobianos procedentes de
Actinomicetos, otras bacterias y hongos.

Las propiedades deseables de un quimioterpico ideal seran las siguientes:

1) Que tenga toxicidad selectiva, es decir, actuar segn el principio de

bala mgica que daa al microorganismo respetando al hospedador

2) Que sea microbicida, es decir, que mate o inactive irreversiblemente el

microorganismo, provocando la prdida total de viabilidad. En el mundo
real, sin embargo, hay muchos quimioterpicos microbiostticos. En
estos casos, los sistemas de defensa natural del hospedador
(mecanismos de inmunidad) hacen el resto, eliminando el agente
microbiano previamente inhibido por el quimioterpico.

3) Los microorganismos susceptibles no deberan desarrollar

resistencias al quimioterpico. Pero desgraciadamente, en muchos
casos, al cabo de un tiempo de uso del antimicrobiano comienzan a
surgir cepas microbianas resistentes al mismo. La quimioterapia es una
autntica escalada de armamentos entre los microorganismos y los
humanos, en los que ante una nueva arma de estos ltimos los
microbios pueden responder al cabo del tiempo con estrategias de
resistencia, lo que obliga a un uso racional de los quimioterpicos, y a
una bsqueda continua de nuevos agentes.

4) Que el quimioterpico sea efectivo contra un amplio espectro de

microorganismos. Pero no existe (ni existir) un solo agente capaz de
inhibir a todos los microorganismos. Algunos antibiticos son de amplio
 espectro, pero no son eficaces contra todos los microorganismos. Por
otro lado, existen quimioterpicos de espectro estrecho, pero muy
selectivos contra ciertas bacterias que son patgenas importantes.

5) Que no sea alergnico, y que no tenga efectos secundarios.

6) Que permanezca de forma activa en plasma, tejidos, etc. durante el

tiempo necesario. A ser posible, que sea soluble en agua y que alcance
pronto la concentracin teraputica en los tejidos.

3.1 QUIMIOTERPICOS DE SNTESIS

3.1.1 ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO
MICROBIANO

3.1.1.1 SULFAMIDAS

Los primeros quimioterpicos de sntesis fueron las sulfamidas. Como

ya hemos comentado, su descubrimiento y la comprobacin de su accin
quimioterpica, marcaron el comienzo de la Quimioterapia con criterios
racionales. Despertaron gran inters cuando se mostr que su mecanismo de
accin depende del hecho de que funcionan como anlogos de metabolitos,
actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima. La
primera sulfamida fue la sulfanilamida (para-aminobenceno sulfonamida).

Las sulfamidas tienen un efecto bacteriosttico. Su accin

antibacteriana se debe al hecho de que funcionan como anlogos
estructurales del cido para-aminobenzoico (PABA), inhibiendo
competitivamente por el acceso a la enzima dihidropteroil-sintetasa en la
ruta de sntesis del cido tetrahidroflico (THF).
 Como se puede ver, la dihidropteroil-sintetasa cataliza la condensacin del
PABA con el 2-amino,4-hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato, que
lleva a la sntesis de cido dihidropteroico (una de las fases intermedias de la
sntesis del tetrahidroflico -THF). En la figura se puede apreciar que el PABA
y las sulfamidas son muy parecidas. De hecho, la sulfamida es usada por la
enzima como un sustrato alternativo al PABA. En este caso, la enzima
cataliza una reaccin que genera un producto que no puede actuar como
intermediario en los siguientes pasos de la ruta de sntesis del THF.
Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades
de THF las han de satisfacer sintetizndolo a partir de PABA usando la ruta
de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes,
debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de flico
directamente en su dieta.

A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran nmero de

derivados por sustitucin de uno de los hidrgenos del grupo sulfonamida, formando
estos derivados la llamada familia de las sulfamidas. Lo que tienen en comn las
sulfamidas con actividad antibacteriana es:

tener libre el grupo amino en para

grupo sulfona (-SO2-) unido al anillo bencnico;
 La sustitucin del grupo amido unido a la sulfona, aunque no modifica
sustancialmente la actividad antibacteriana, puede suponer una serie de
ventajas de tipo farmacolgico.

3.1.1.2 OTROS ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Las sulfonas son derivados de la dapsona (=4,4'-diamino-

difenilsulfona). Aunque no se usa contra infecciones normales, ha encontrado
una importante aplicacin en el tratamiento de la lepra (producida por
Mycobacterium leprae); de hecho es el quimioterpico de eleccin para esta
enfermedad. Probablemente su mecanismo de accin est basado en actuar
como competidor del PABA.

La isoniazida es la hidrazida del cido isonicotnico (tambin conocida

por sus iniciales inglesas, INH). Como se puede ver, es un anlogo estructural
de dos vitaminas: la nicotinamida y el piridoxal. Tiene efecto bactericida incluso
a bajas concentraciones (1mg/ml) e incluso intracelularmente, lo que permite su
empleo contra las especies patgenas de Mycobacterium , y en general contra
bacterias cido-alcohol resistentes (Nocardia, Corynebacterium). Es el
tratamiento ms usado contra el bacilo de la tuberculosis (Mycobacterium
tuberculosis). Ejerce varios efectos:

interferencia -por mecanismo an desconocido- con la biosntesis de la pared

celular de las bacterias AAR, que conduce a desorganizar los cidos
miclicos;
actuacin como antimetabolito de nicotinamida y piridoxal.

3.1.2 OTROS QUIMIOTERPICOS DE SNTESIS: LAS

QUINOLONAS

Las quinolonas son quimioterpicos de sntesis que bloquean la ADN-

girasa bacteriana, unindose a la subunidad de tipo A. Recordemos que las
bacterias poseen una clase especial de topoisomerasas de tipo II, llamadas
girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hlice del
ADN. La ADN-girasa est constituida por dos subunidades de tipo A y dos de
tipo B (A2B2); las de tipo A producen los cortes y empalmes sucesivos en la
doble cadena, mientras que las subunidades B son ATPasas que proporcionan
la energa para la reaccin. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa
supone que sta queda congelada en la fase en que el ADN est unido al
enzima. Ello provoca la acumulacin de roturas de doble cadena, lo que
conduce a la muerte de la bacteria.

El cido nalidxico (=4-oxo, 8-azaquinolina) se sintetiz en 1962, siendo el

prototipo de quinolona de primera generacin. Encontr su aplicacin en el
tratamiento de infecciones por Gram-negativas del tracto urinario, donde se
concentra.
Recientemente se han sintetizado las llamadas fluoroquinolonas, como por
ejemplo el ciprofloxacn. Presentan 600 veces ms actividad que el
nalidxico, y actualmente se recetan frecuentemente como quimioterpicos
de amplio espectro.
 Ciprofloxacino, un
ejemplo de
fluroquinolona

3.2 ANTIBITICOS
3.2.1 INTRODUCCIN

Los antibiticos son sustancias normalmente de bajo peso molecular

producidas por seres vivos (antibiticos naturales) o modificadas artificialmente
a partir de ellas (antibiticos semisintticos), que a pequeas concentraciones
tienen efectos antimicrobianos (microbicidas o microbiostticos), tras ser
administrados por va adecuada a un organismo receptor.

La mayor parte de los antibiticos proceden del metabolismo

secundario de microorganismos procariotas (actinomicetos, Bacillus, etc.) o
eucariotas (hongos de los gneros Penicillium, Cephalosporium, etc.).

Se conocen unos 5.000 antibiticos distintos, y cada ao se descubre

unos 300 nuevos, pero en clnica solo se usa un 1% de los descubiertos. Su
importancia econmica se pone de manifiesto al pensar en las 100.000 Tm. de
antibiticos producidas al ao, por un valor equivalente a 3.000 millones de
euros, lo cual representa una de las industrias biotecnolgicas ms
importantes.

Porcentajes de
produccin de
diversas
familias de
quimioterpicos
 La mayor parte de los antibiticos comerciales se emplea para tratar
enfermedades de etiologa bacteriana, aunque algunos se usan contra hongos y
levaduras, y unos pocos presentan actividad antitumoral.

Desde el punto de vista qumico, se clasifican en grandes familias:

antibiticos que contienen carbohidratos;

lactonas macrocclicas;
quinonas y compuestos relacionados;
antibiticos peptdicos y con aminocidos;
heterociclos del N;
heterociclos del O;
aromticos;
alifticos, etc.

La mayora de los antibiticos son molculas relativamente pequeas

pero complejas, con regiones hidrofbicas que facilitan el transporte al interior
celular. Muchos poseen varios anillos, algunos de los cuales mejoran la
interaccin de la molcula con su diana macromolecular.

Para estudiarlos es ms til agrupar a los antibiticos no por clases

segn su naturaleza qumica, sino en funcin de las dianas sobre las que
actan y con las que interfieren:

A) antibiticos que interfieren con la biosntesis de la pared celular

B) antibiticos que actan sobre la membrana celular

C) antibiticos que inhiben la sntesis de protenas

D) antibiticos que actan sobre la sntesis de cidos nucleicos.

Los antibiticos ms abundantes, y los mejor estudiados, son los que

interfieren con enzimas de la biosntesis del peptidoglucano de las eubacterias,
y los que interfieren con la funcin del ribosoma eubacteriano (obviamente,
esto cumple el requerimiento de balas mgicas). A continuacin estudiaremos
algunos grupos importantes de antibiticos, dando importancia a sus
mecanismos de accin.

3.2.2 INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE LA PARED

CELULAR BACTERIANA

3.2.2.1 VANCOMICINA

Es un glucopptido complejo producido por Streptomyces orientalis. Se

une rpida e irreversiblemente con l extremo D-alanil-D-alanina del
pentapptido del precursor del peptidoglucano que se halla unido al
undecaprenil-P (a nivel de membrana citoplsmica), de modo que inhibe la
reaccin de transglucosidacin.
3.2.2.2 ANTIBITICOS -LACTMICOS

Todos los antibiticos de este grupo contienen un anillo caracterstico: el

anillo -lactmico. De ellos, los ms importantes son las penicilinas y las
cefalosporinas-cefamicinas.

3.2.2.2.1 PENICILINAS

Como ya sabemos, las penicilinas fueron los primeros antibiticos

naturales en descubrirse, pero en general, todos los -lactmicos tienen el
mismo mecanismo de accin. Actualmente las penicilinas suponen un 17% del
mercado total de antibiticos.

El grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico

(6-APA), que en realidad es un dipptido ciclado por condensacin de L-cys y
D-val, que genera el anillo -lactmico (anillo A) y el anillo tiazolidnico (anillo
B). Las distintas penicilinas se pueden considerar derivadas del 6-APA,
sustituyendo el hidroxilo (-OH) del grupo carboxilo por un radical acilo (-R). Este
radical acilo es variable de unas penicilinas a otras.

Estructura general de
las penicilinas.
Observa que el ncleo
de 6-APA consta del
anillo betalactmico y
del anillo tiazolidnico.
En celeste se muestra
el radical acilo, que se
puede modificar para
generar distintas
penicilinas
semisintticas con
propiedades diferentes
a la penicilina natural

La penicilina natural, purificada por primera vez en los aos 40, es la penicilina-
G (o benzil-penicilina), en la que el radical acilo es el grupo bencilo (=fenilactico).
Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

tiene un espectro estrecho: acta frente a estreptococos y otros cocos Gram-

positivos, pero no frente a la mayora de bacterias Gram-negativas, porque
estas ltimas son impermebles debido a su membrana externa.
Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral (se
inactiva a su paso por el estmago).
Es susceptible a enzimas inactivadoras (penicilinasas) producidas por
muchas bacterias.

Para solventar estos problemas se fueron creando variantes de esta

penicilina que mejoraban algunas de sus cualidades. La mayor parte de estas
variantes son penicilinas semisintticas, que se obtienen de la natural
introduciendo artificialmente nuevos grupos radicales (-R) con carboxilo en el
cido 6-aminopenicilnico.
1. Resistentes a penicilinasas (p. ej., meticilina, oxacilina). Se usan sobre
todo frente a cocos Gram-positivos (Staphylococcus aureus, S.
epidermidis). Adems, son resistentes en medio cido, lo que permite su
administracin va oral.

2. De espectro ampliado. Permiten un uso efectivo frente a muchas

bacterias Gram-negativas (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus,
Salmonella, Shigella, etc). Dentro de este grupo, destacamos las
aminopenicilinas, como la ampicilina, o la amoxicilina: el grupo -NH2 del
radical acilo permite que estas penicilinas puedan atravesar la membrana
externa de las bacterias Gram-negativas. Resisten los cidos, pero
desgraciadamente slo tienen la mitad de actividad contra Gram-positivas, y
algunas son inactivadas por -lactamasas.

3. Penicilinas anti-Pseudomonas. La carbenicilina se usa frente a

Pseudomonas, un patgeno oportunista muy peligroso cuando coloniza
grandes quemaduras, heridas quirrgicas, etc.

Mecanismo de accin de las penicilinas y otros antibiticos -lactmicos:

Todas las penicilinas (incluidas las semisintticas), son bactericidas

sobre bacterias en crecimiento, y poseen el mismo mecanismo: Inhiben el
sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin del
peptidoglucano naciente, o sea que impiden los entrecruzamientos entre
cadenas de PG. Ello origina:

acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar;

activacin de una serie de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que
hidrilozan el PG maduro de la bacteria; si la bacteria se encuentra en un
medio hipotnico, termina lisndose.

Por lo tanto, la accin bactericida y ltica de las penicilinas depende de

que la bacteria se encuentre creciendo en un medio hipotnico (en un
medio hipertnico se originan protoplastos y esferoplastos). Cuando la bacteria
no est creciendo, no est haciendo renovacin (turnover) de su pared
celular, lo que implica que la penicilina no tiene diana sobre la que actuar; por
lo tanto, en estas condiciones la bacteria puede sobrevivir.

Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas

protenas de unin a la penicilina (PBPs). Como ya vimos en el captulo 5,
las PBPs son protenas implicadas en las ltimas fases de la sntesis y
maduracin del PG. Concretamente, las PBPs 1 a 3 son esenciales para la
bacteria, y son las dianas de las penicilinas que explican la actividad
bactericida.

3.2.2.2.2 CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS

El ncleo de estos b-lactmicos es el cido 7-aminocefalospornico. El

anillo B es el anillo dihidrotiazina (esqueleto de 6 tomos) en lugar del anillo
tiazolidina (esqueleto de 5 tomos). Las cefalosporinas estn producidas por
hongos del gnero Cephalosporium, mientras que las cefamicinas lo son por
ciertas especies de actinomicetos del gnero Streptomyces. Estos antibiticos
son muy usados actualmente en clnica, suponiendo casi el 40% del total.

La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo

artificialmente R1 y R2 se obtienen derivados semisintticos muy activos. Como
es habitual con muchos antibiticos de uso clnico, a lo largo de los aos la
industria farmacutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos
compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes. Las cefalosporinas y
cefamicinas de tercera generacin han sustituido en muchos casos a las
penicilinas, debido a su mayor espectro de accin y a que resisten mejor las b-
lactamasas.

3.2.3 ANTIBITICOS QUE INTERFIEREN EN LA BIOSNTESIS DE

PROTEINAS

Los antibiticos que interfieren en la sntesis de protenas son muy

variados y abundantes, y la mayora de ellos funcionan interfiriendo con el
ribosoma, sobre todo los que se unen a protenas ribosmicas o a alguno de
los ARN ribosmicos. Nosotros vamos a detenernos principalmente en aquellos
antibiticos que afectan a la elongacin de la cadena naciente del polipptido.
Obviamente, los ms tiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a
los ribosomas 70S procariticos, pero no sobre los 80S eucariticos. Dentro de
ellos, y siguiendo el orden natural del funcionamiento de la elongacin de la
cadena polipeptdica, podemos agruparlos segn la fase concreta de la
elongacin sobre la que actan:

1. inhibicin del reconocimiento de un aminoacil-ARNt (aa-ARNt) hacia el sitio

A del ribosoma;

2. introduccin de errores en la lectura de los ARNm;

3. inhibicin de la reaccin de formacin del enlace peptdico;

4. inhibicin de la traslocacin del peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al

sitio P.

5. bloqueo de los factores de elongacin.

3.2.3.1 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son antibiticos de muy amplio espectro (frente a

Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso
Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Se basan
en el cudruple anillo del naftaceno. Actan como bacteriostticos, siempre y
cuando las bacterias estn en crecimiento activo. Como se puede ver por su
espectro, son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos
intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter hidrofbico
facilita su difusin a travs de membranas.
Mecanismo de accin: provocan que la unin del aa-ARNt al sitio A del
ribosoma sea inestable y est distorsionada, con lo cual se evita la
elongacin de la cadena. In vitro actan tanto frente a ribosomas 70S como
frente a los 80S. Entonces, por qu in vivo slo inhiben a las bacterias? La
explicacin est en el hecho de que las bacterias transportan complejos
tetraciclina-Mg de forma suicida, cosa que no ocurre en eucariotas.

3.2.3.2 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS

Los aminoglucsidos constituyen un grupo amplio y variado de

antibiticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de
Streptomyces. Como se puede ver en las figuras, todos tienen en comn varios
rasgos qumicos: son muy polares, policatinicos; presentan un anillo de
aminociclitol (un ciclohexitol o inositol con grupo amino); uno o ms azcares,
incluyendo al menos un aminoazcar (aparte del aminociclitol); as, por
ejemplo, la estreptomicina contiene como aminociclitol la llamada estreptidina,
mientras que otros aminoglucsidos presentan la 2-desoxiestreptamina).

Ejemplos de de uso clnico bacteria productora

Estreptomicina Streptomyces griseus
Kanamicina S. kanamyceticus
Amikacinas (derivados semisintticos de la kanamicina)
Neomicina S. fradiae
Gentamicina Micromonospora purpurea

Mecanismo de accin: se unen a los polirribosomas que estn traduciendo el

ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la
estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar
protenas defectuosas; con un efecto final que es bactericida.

La estreptomicina ya no se emplea en clnica humana, pero fue

importante histricamente, debido a que constituy el primer agente eficaz
contra la tuberculosis. Actualmente la produccin de aminoglucsidos solo
constituye el 3% del total de antibiticos, y se emplean como antibiticos de
reserva cuando otros fallan.

3.2.3.3 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN: MACRLIDOS

Los macrlidos son antibiticos con grandes anillos lactona unidos a

uno o unos pocos azcares. Suponen un 11% del total de produccin de
antibiticos. El macrlido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se
usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la roxitromicina y la
claritromicina. La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora
erithraea, y es un agente bacteriosttico que se administra en infecciones de
vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella
pertussis (tosferina).
Mecanismo de accin: se une a la protena L15, que forma parte del centro
peptidil-transferasa de la subunidad grande del ribosoma 70S. Bloquea el
paso de translocacin interfiriendo especficamente con la liberacin del ARNt
desacilado, es decir, impide que el ARNt descargado (una vez que ha
cumplido su misin al transferirse el pptido naciente al aa-ARNt del sitio A)
salga del sitio P; por lo tanto, el pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no
puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la sntesis de proteinas.

3.2.4 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS

EUBACTERIAS: RIFAMICINAS

Las ARN polimerasas de virus, de bacterias y de mamferos difieren

mucho entre s, por lo que los tipos de antibiticos que las afecten suelen ser
bastante selectivos. Recurdese que las ARN polimerasas eubacterianas
constan de un ncleo {a2'} y que requieren el factor s para la iniciacin de la
transcripcin.

Las rifamicinas son antibiticos producidos por Streptomyces

mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra
Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clnica molculas naturales
(como la rifampicina) as como derivados semisintticos (como la rifampina).
Constan de un anillo cromforo aromtico atravesado por un largo puente de
naturaleza aliftica. Su mecanismo de accin estriba en la inhibicin del inicio
de la transcripcin, unindose de modo no covalente a la subunidad de la
ARN polimerasa eubacteriana.