AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Hace ms de 200 aos, el cirujano londinense sir Percival Pott atribuy

correctamente el cncer de piel escrotal en deshollinadores a la exposicin
crnfica al holln. Basndose en esta observacin, el gremio dans de
deshollinadores dictamin que sus miembros deban baarse a diario. Ninguna
media de salud pblica desde esa poca ha conseguido tanto en el control de
una forma de cncer. Posteriormente, se ha demostrado que cientos de
sustancias qumicas son cancergenas en animales.

Pasos implicados en la carcinogenia qumica

Como se coment anteriormente, la carcinogenia es un proceso en mltiples

pasos. Esto se ha demostrado de forma ms exacta en modelos
experimentales de carcinogenia qumica, en los que se describieron por
primera vez las fases de iniciacin y progresin durante el desarrollo del
cncer. Los experimentos clsicos que permitieron la distincin entre iniciacin
y promocin se realizaron en la piel del ratn.

Los siguientes conceptos relacionados con la secuencia iniciacin-promocin

han surgido de estos experimentos:

La iniciacin resulta de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente

de un agente cancergeno (iniciador); una clula iniciada se altera,
hacindola potencialmente capaz de dar lugar a un tumor (grupos 2 y 3).
La iniciacin sola, sin embargo, no es suficiente para la formacin de un
tumor (grupo 1).

La iniciacin causa un dao permanente del ADN (mutaciones). Por ello

es rpida e irreversible y tiene memoria. Esto se ilustra por el grupo 3,
en el que los tumores se produjeron incluso si la aplicacin del agente
 promotor se retrasaba durante varios meses despus de una nica
aplicacin del iniciador.

Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas, pero son no

oncgenos por s mismos (grupo 5). Adems, no aparecen tumores
cuando el agente promotor se aplica antes, en lugar de despus, del
agente iniciador (grupo 4). Esto indica que, en contraste con los efectos
de los iniciadores, los cambios celulares resultantes de la aplicacin de
los promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles. Como
se comenta ms tarde, los promotores intensifican la proliferacin de
clulas iniciadas, un efecto que puede contribuir al desarrollo de
mutaciones adicionales en estas clulas. Que los efectos de los
promotores son reversibles se documenta adicionalmente en el grupo 6,
en el que los tumores no consiguieron desarrollarse en clulas iniciadas
si el tiempo entre mltiples aplicaciones del promotor se aumentaba lo
suficiente.

Aunque los conceptos de iniciacin y promocin han derivado en gran medida

de experimentos que implican la induccin de cncer de piel en ratones, estas
fases tambin son discernibles en el desarrollo de cnceres de hgado, vejiga
urinaria, mama, colon y aparato respiratorio. Con esta breve visin general de
dos pasos fundamentales de la carcinogenia, podemos examinar la iniciacin y
la promocin con ms detalle. Todos los carcingenos qumicos iniciadores son
electrfilos (tienen tomos deficitarios en electrones) muy reactivos que
pueden reaccionar con localizaciones nucleoflicas (ricas en electrones) de la
clula. Sus dianas son el ADN, el ARN y las protenas, y en algunos casos estas
interacciones causan la muerte celular. La iniciacin, obviamente, inflige un
dao no letal en el ADN, que no puede repararse. La clula mutada despus
pasa las lesiones del ADN a sus clulas hijas. Las sustancias qumicas que
pueden causar iniciacin de la carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos:
de accin directa y de accin indirecta.
Agentes de accin directa

Los agentes de accin directa no requieren conversin metablica para hacerse

cancergenos. La mayora de ellos son carcingenos dbiles, pero son
importantes, porque algunos son frmacos quimioterpicos para el cncer (p.
ej., las sustancias alquilantes) que han curado, controlado o retrasado la
recidiva con xito en ciertos tipos de cncer (p. ej., leucemia, linfoma y
carcinoma ovrico), slo para desencadenar ms tarde una segunda forma de
cncer, generalmente leucemia mieloide aguda. El riesgo de cncer inducido
es bajo, pero su existencia dicta un uso juicioso de estos frmacos.

Agentes de accin indirecta

La designacin agente de accin indirecta se refiere a sustancias qumicas que

requieren conversin metablica a un carcingeno final antes de hacerse
activos. Algunos de los carcingenos qumicos indirectos ms potentes (los
hidrocarburos policclicos) estn presentes en los combustibles fsiles. Otros,
por ejemplo, benzopireno y otros carcingenos, se forman por la combustin
del tabaco a alta temperatura al fumar cigarrillos. Estos productos estn
implicados en la produccin de cncer de pulmn en los fumadores de
cigarrillos.

Los hidrocarburos policclicos tambin pueden producirse a partir de grasas

animales durante el proceso de asado de las carnes y estn presentes en
carnes y pescados ahumados. Los principales productos activos en muchos
hidrocarburos son epxidos que forman aductos (productos de adiccin)
covalentes con molculas de la clula, principalmente ADN, pero tambin con
ARN y protenas.

Las aminas aromticas y las colorantes azoicos son otra clase de carcingenos
de accin indirecta que se usaron extensamente en el pasado en las industrias
de colorantes de anilina y del caucho.

La mayora de los carcingenos qumicos requieren activacin metablica para

su conversin en carcingenos finales. Otras vas metablicas pueden conducir
a la inactivacin (detoxificacin) del procarcingeno o sus derivados. Por tanto,
la potencia cancergena de una sustancia qumica est determinada no slo
por la reactividad inherente de su derivado electroflico, sino tambin por el
equilibrio entre la activacin metablica y las reacciones de inactivacin.

La mayor parte de los carcingenos conocidos son metabolizados por las

monooxigenasas dependientes de citocromo P-450. Los genes que codifican
estas enzimas son bastante polimorfos y se ha demostrado que la actividad y
capacidad de induccin de estas enzimas varan entren diferentes individuos.
Puesto que estas enzimas son esenciales para la activacin de los
procarcingenos, la susceptibilidad a la carcinogenia est regulada en parte
por polimorfi smos en los genes que codifi can estas enzimas. Por ello, puede
ser posible valorar el riesgo de cncer en un individuo dado mediante el
anlisis gentico de estos polimorfismos enzimticos.

El metabolismo de los hidrocarburos aromticos policclicos, como el

benzopireno, por el producto del gen P-450, CYP1A1, proporciona un ejemplo
instructivo. Aproximadamente el 10% de la poblacin blanca tiene una forma
muy inducible de esta enzima que est asociada con un aumento de riesgo de
cncer de pulmn en fumadores. Los fumadores leves con el genotipo CYP1A1
susceptible tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar cncer de
pulmn en comparacin con fumadores sin el genotipo permisivo.

No todas las variaciones en la activacin o detoxificacin de los carcingenos

estn determinadas genticamente. La edad, el sexo y el estado nutricional
tambin determinan la dosis interna de txicos producidos y, por tanto, la infl
uencia del riesgo de desarrollo de cncer en un individuo particular.

Dianas moleculares de los carcingenos qumicos.

Puesto que la transformacin maligna deriva de mutaciones, no resulta

sorprendente que la mayora de las sustancias qumicas iniciadoras sean
mutagnicas. Por tanto, el ADN es la diana principal para los carcingenos
qumicos, pero no existe una alteracin simple ni nica asociada con la
iniciacin de la carcinogenia qumica. Aunque cualquier gen puede ser la diana
de los carcingenos qumicos, los oncogenes y supresores tumorales
frecuentemente mutados, como RAS y p53, son dianas particularmente
importantes. Un ejemplo ilustrativo de carcingeno qumico es la afl atoxina B
1 , una sustancia que aparece naturalmente producida por algunas cepas de
Aspergillus, un hongo que crece en cereales y frutos secos almacenados de
forma inadecuada.

Existe una fuerte correlacin entre el nivel diettico de este contaminante

alimentario y la incidencia de carcinoma hepatocelular en zonas de frica y del
Lejano Oriente. Es interesante que la aflatoxina B 1 produce mutaciones del
gen p53; el 90% o ms de estas mutaciones consisten en una caracterstica
transversin G:C -> T:A en el codn 249 (llamada mutacin 249(ser) p53 ). En
cambio, las mutaciones de p53 son mucho menos frecuentes en los tumores de
hgado en las reas donde la contaminacin de los alimentos con aflatoxina no
es un factor de riesgo y la mutacin 249(ser) es infrecuente.

Por tanto, la deteccin de la mutacin fi rma en el gen p53 establece la afl

atoxina como agente causal. Estas asociaciones estn probando ser
herramientas tiles en estudios epidemiolgicos de la carcinogenia qumica.

Adicionalmente, el cloruro de vinilo, el arsnico, el nquel, el cromo, los

insecticidas, fungicidas y los bifenilos policlorados son carcingenos
potenciales en el lugar de trabajo y en el hogar. Finalmente, los nitritos
utilizados como conservantes alimentarios han causado preocupacin, ya que
causan nitrosilacin de las aminas que contienen los alimentos. Las
nitrosaminas as formadas son sospechosas de ser cancergenas.

Iniciacin y promocin de la carcinogenia qumica

Las alteraciones del ADN no reparadas son los primeros pasos esenciales en el
proceso de iniciacin. Para que el cambio sea heredable, la plantilla de ADN
daado debe replicarse. Por tanto, para que se produzca la iniciacin, las
clulas alteradas por el carcingeno deben sufrir al menos un ciclo de
proliferacin para que el cambio en el ADN se haga fijo. En el hgado, muchas
sustancias qumicas se activan hasta electrfi los reactivos, pero la mayora de
ellas no producen cnceres a menos que las clulas hepticas proliferen a los
pocos das de la formacin de aductos de ADN. En los tejidos que normalmente
son quiescentes, el estmulo mitognico puede estar proporcionado por el
propio carcingeno, porque muchas clulas mueren como resultado de los
efectos txicos de la sustancia qumica cancergena, estimulando, por tanto, la
regeneracin en las clulas supervivientes.

Alternativamente, la proliferacin celular puede ser inducida por la exposicin

concomitante a agentes biolgicos, como virus y parsitos, factores dietticos
o influencias hormonales. Los agentes que no causan mutacin, pero que, en
cambio, estimulan la divisin de las clulas mutadas, se conocen como
promotores.
La carcinogenicidad de algunos iniciadores aumenta por la administracin
posterior de promotores (como steres de forbol, hormonas, fenoles y
frmacos) que no son oncgenos por s mismos. La aplicacin de promotores
conduce a la proliferacin y expansin clonal de las clulas iniciadas
(mutadas). Estas clulas tienen requerimientos reducidos de factor de
crecimiento y tambin pueden responder menos a las seales inhibitorias del
crecimiento en su ambiente extracelular. Conducido a proliferar, el clon iniciado
de clulas sufre mutaciones adicionales, evolucionando fi nalmente hacia un
tumor maligno. Por ello, el proceso de promocin tumoral incluye mltiples
pasos; proliferacin de clulas preneoplsicas, conversin maligna y finalmente
progresin tumoral, que depende de cambios en las clulas tumorales y en el
estroma tumoral: el proceso de la carcinogenia en mltiples pasos subrayado
anteriormente.