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OCONHEt
N
MeO CHO H2NNH2 POCl3 H
A B Carbazern
MeO COOH
SOLUCIN
MeO MeO
MeO CHO H2NNH2 N POCl3 N
NH N
MeO MeO
MeO COOH O Cl
A B
OCONHEt
MeO
N
N N
H MeO
N Carbazern
OCONHEt
Cl
O
N
O N
N
N O
N
CH3 Azimilida
O O
H2O NaOEt/EtOH NaH
H + NH2NHC NH2 A B
ClCH2CO2Et Br(CH2)4Cl
N
HN N CH3 O N
NaI
C D N
CH3COCH3 N O
N
CH3
SOLUCIN
O H2O O
O
H NNH C NH2 NaOEt/EtOH
+ NH2NH C NH2
ClCH2CO2Et
A
N N
O N NaH O N NaI
N N
H O Br(CH2)4Cl Cl O CH3COCH3
B C
N
N N
N O
O HN N CH3
N
N N O
I O
D N
H3C
1. A
CH3O 2. [Ox] CH3O NH2 5. urea CH3O N Cl
N
CH3O CHO 3. SOCl2 CH3O C NH2 6. B CH3O
4. NH3
5. H2/cat O Cl
7. NH3
O
O
8. HN N
Prazosina
SOLUCIN
O
HN N
O
POCl3 CH3O N Cl NH3 CH3O N Cl
NH NH
PCl5 CH3O CH3O
B Cl NH2
O
O
N
CH3O N N
NH
CH3O
NH2 Prazosina
O
N
N SO
NH 2
F3C N
F
Losulazina
1. KOH calor
+
2. H3O
3 4 5
POCl3
6
COCl
SO2Cl
HN +
O2 N
NH
F
7
H2 6
Losulazina
Pd-C
8 9
SOLUCIN
EtO2C CO2Et
EtO2C CO2Et
calor
+
F3C NH2 OEt F3C N OEt
H
1
O O O
CO2Et CO2H
1. KOH calor
+
F3C N 2. H3O F3C N F3C N
H 2 H 3 H
4
Cl OH
POCl3
F3C N F3C N
6 5
COCl
H SO2Cl
N O O2N
+ HN N S F
N O
H F 7
O 8 O 9
C H2 C O
N O N
N S N S
Pd
O2N O F H2N O F
6 Cl O
N
F3C N N
HN SO2
F3C N
F
Losulazina
CO2Et
CH2 C CO2Et 1. KOH
O
CH2 2. HCl
Naftidrofurilo
3. calor
SOLUCIN
NaOEt CO2Et H2
HCHO
O CH2Cl O CH2CH CO2Et
O HCl Pt/C
A CH2(CO2Et)2 B
CO2Et
CO2Et 1. NaOEt
CH2 C CO2Et
O CH2CH CO2Et O
2. CH2
CH2Cl
C
CO2H
CH2 CH
1. KOH O
2. HCl CH2
3. calor
Naftidrofurilo
H OH t-Bu-NH2 H2 / Pd-C
C E F
HOH2C CHO
D-gliceraldehdo
H OH H OH H OH
t-Bu-NH2 H2
C C C
HOH2C CHO HOH2C CH N CMe3 Pd-C HOH2C CH2 N CMe3
H
E F
O O
H OH
H OH H
C Cl N N O N
+
HOH2C CH2 t-Bu
NH t-Bu N N N N
S S Timolol
NO2
CH3CO2 CO2CH3
CH3 N CH3
H
Nifedipina
O H
NO2 base
+ CH3COCH2COOCH3 1
Adicin de
Nifedipina
Michael
NH3 + CH3COCH2COOCH3 2
SOLUCIN
O H
Cl base
+ CH3COCH2COOMe 1
Cl
Felodipina
NH3 + CH3COCH2COOEt 2
SOLUCIN
CO2Et Cl
Cl
HN CH3 Cl
Cl
MeO2C CO2Et
MeO2C
CO2Et
H3C N CH3
H3C O H
H2 N CH3
1 Felodipina
2
Cl N NH2 N N NH2
a b c
N X Y
N
O
NH2 NH2
Minoxidilo
SOLUCIN
Cl
Cl
Cl N NH2 Cl OH O N NH2
N N
KOH Cl
NH2 a NH2
X
Cl
O N NH2 N N NH2
NH
MCPBA
Cl N N
b O c O
NH2 NH2
Y Minoxidilo
10 En los ltimos aos han aparecido en teraputica una serie de compuestos antibacterianos
con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de accin, aunque no totalmente elucidado,
est relacionado la modificacin de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los
primeros antibacterianos de esta familia fue el cido nalidxico, cuya sntesis se muestra a
continuacin. Compltala adecuadamente.
EtO2C CO2Et calor
+ A B
Me N NH2 OEt
1. HNa H3O+
C A. nalidixico
2. CH3CH2I
SOLUCIN
EtO2C CO2Et O O
CO2Et CO2Et
Me N N Me N N Me N N
H H Et
A B C
O
CO2H
Me N N
Et
A. nalidxico
11 El cido oxolnico es una quinolona antibacteriana que surgi poco despus del cido
nalidxico y, aunque presenta un perfil teraputico interesante, la rpida aparicin de resistencias y
su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia
sinttica que conduce al cido oxolnico.
1. HNa H3O+
C A. oxolnico
2. CH3CH2I
SOLUCIN
O O
O EtO2C CO2Et CO2Et CO2Et
O O
O N O N O N
H H Et
A B C
O
O CO2H
O N
Et
A. oxolnico
12 Cefalosporinas con utilidad teraputica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son
preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilacin del 7-ACA con diversos
derivados de cidos carboxlicos. Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la
obtencin de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.
H
H2N S
N H
O CH2OCOCH3 CH2CONH S
CO2H S
N
7-ACA O CH2OCOCH3
CO2H
Cefalotina
S
O
H H KCN 1. NaOH
A B C
S HCl 2. H3O+
(C6H5SCl)
SOCl2 7-ACA
D Cefalotina
SOLUCIN
O
H H KCN 1. NaOH
Cl CN
S S
S HCl 2. H3O+
A B
H
CH2CONH S
S
N
O CH2OCOCH3
CO2H
Cefalotina
13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes
actividades farmacolgicas, como agentes antibacterianos, diurticos, o antidiabticos orales.
Completa la secuencia sinttica para la obtencin de la sulfadimetoxina (madribn),
sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones
sistmicas.
Ac2O
Anilina NHCOCH3 A
NaOH
A + D E Sulfadimetoxina
SOLUCIN
NH2
Ac2O ClSO3H
NHCOCH3 ClSO2 NHCOCH3
Anilina A
EtOH HN H2N
CN H2N NH POCl3 N
+ O O Cl
COOEt H2N NH N
O Cl
B C
H2N
MeONa/MeOH N
OMe
2 equiv N
MeO D
NaOH N
MeO N NHSO2 NH2
Sulfadimetoxina
NH2
ClCO2Et ClSO3H
A B
O
NH POCl3 NH3
C + D E F (C4H4ClN3)
NH (1 equiv)
O G
N N 1. B
H2N SO2NH OCH3 H
2. NaOH
Sulfametoxipiridazina
SOLUCIN
NHCO2Et O
NHCO2Et
OEt H2N NH2
OEt
D
SO2Cl
O
A
B C
Cl NH2 NH2
N N N
CH3ONa
N N N
G
Cl Cl OCH3
E F H
15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibiticos de amplio espectro. Aunque la mayora
de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentacin a partir de especies de
Streptomyces, algunas transformaciones semisintticas son especialmente interesantes por
conducir a tetraciclinas ms estables o con propiedades fisicoqumicas ms adecuadas. Tal es
el caso de la rolitetraciclina, profrmaco de la tetraciclina que se prepara por reaccin de la
tetraciclina con formaldehdo y pirrolidina.
OH O OH O
OH CONH2 O
+ + NH Rolitetraciclina
OH H H
H
CH3 OH H N(CH3)2
Tetraciclina
SOLUCIN
a)
OH O OH O OH O
OH O OH O O N
CONH2 OH
H H N
OH H
H NH OH
H
CH3 OH H N(CH3)2 CH3 OH H N(CH3)2
Tetraciclina Rolitetraciclina
O
H H + NH H2C N
Sal de iminio
OH O O
OH O
OH
OH
CONH2 H+ N N
H2C N
H
OH H OH
H Sal de iminio
H N(CH3)2
H N(CH3)2
Tetraciclina Rolitetraciclina
La conjugacin del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetnico en el anillo
de tetraciclina, le confiere al tomo de nitrgeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que
hace que presente una reactividad inusual.
F EtO2C CO2Et
+ calor
A B
Cl NH2 OEt
1. NaH
2. EtBr
HN NMe H3O+
Pefloxacina D C
SOLUCIN
EtO2C CO2Et
F EtO2C CO2Et F
+ calor
Cl NH2 OEt Cl N
H
A
O O
F CO2Et 1. NaH F CO2Et
2. EtBr H3O+
Cl N Cl N
H
Et
B C
O O
F CO2H F CO2H
HN NMe
Cl N N N
H N Et
D Me
Pefloxacina
COOH O
COOEt H2N O
CH3O N O N O CH3
N N S
NH2 N S
N S H H
N
O CH3
Cefotaxima
SOLUCIN
O
O
COOEt CH3 S
O CH3 COOEt
HO O O CH3O O Br2
N N
CH3 K2CO3 CH3
P
NH2
COOEt S C COOEt
CH3O O NH2 CH3O
N N N
CH2 Br (tiourea) NH2
N S
O2N
CH3COOH Et H2
Aminoglutetimida
O
H2SO4 Pd
N
H
O
SOLUCIN
NO2
NaNH2 HNO3
CN
Et I H H2SO4 CN
Et
CN H
A Et
B
NO2 O2N
OCH3 Et
NaNH2
O CN
Et COOCH3
NC
C
H2N
O2N Et
CH3COOH H2 O
Et
O N
H2SO4 Pd H
N O
H
O Aminoglutetimida
19 Propn un esquema sinttico a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres
necesarios para la obtencin del fenobarbital, barbiturato utilizado en teraputica como
antiepilptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posicin
5 del ncleo del cido barbitrico, sustituyente que le confiere una actividad hipntica
prolongada y propiedades anticonvulsivantes.
O H
Et N
Fenobarbital O
Ph N
O H
SOLUCIN
O Et Ph
EtO OEt OEt
O ClCOOEt O H2N NH2 O O
BrEt Ph O
Ph
NaOEt NaOEt Et HN NH
Ph O O
OEt OEt O
Fenobarbital
CH3 O O
NH2 O S
O O CH3
O + O HCl piridina A Diazepam
Cl NH2
H3C CH3ONa
SOLUCIN
CH3
H O O
NH2 O N N
piridina (CH3O)2SO2
O + O N Cl N
Cl NH2 Cl CH3ONa
CH3
HCl A
Diazepam
R
H
NHCH3 N
O N O
N
metabolismo
X N
N Cl N
Cl O
O
Estructura general de
las benzodiazepinas
Clordiazepxido
O CH2Cl
C
NH OH
NH2 O N
NH2OH Y
Z
Cl Cl
o-benzoil-p-cloroanilina
N NHCH3
CH2Cl N
Cl N
O H2NCH3 Cl N
X O
Clordiazepxido
OH
NH2 O NH2 N
NH2OH ClCH2COCl
Y
Cl Cl Z
O CH2Cl
C N CH2Cl
OH
NH N
NaOH N
Cl
O
X
Cl
NH2
ClCOCH2Cl NH3 HNa
Cl O A B C
- HCl
- H2O
O
N
Cl
Cl N
Prazepam
SOLUCIN
H O H O
NH2 N N
ClCOCH2Cl CH2Cl NH3
O O N
Cl Cl Cl
- HCl
- H2O
A B
Na O
N O
N
Cl
HNa Cl N
Cl N
C Prazepam
24 El alobarbital es un barbitrico que se emplea como sedante. Partiendo del cido barbitrico
propn una sntesis del alobarbital.
H H
O N O O N O
N N
H H
O O
c. barbitrico Alobarbital
SOLUCIN
Una posible va de sntesis sera una sustitucin nucleoflica en posicin allica del bromuro de
alilo con el anin barbiturato como nuclefilo
H H
N O O N O
O
Br + NaOH
N N
H H
bromuro O O
de alilo
c. barbitrico Alobarbital
En medio bsico, el cido barbitrico pierde un protn y forma la sal sdica del anin
barbiturato, que se comporta como un nuclefilo y ataca al bromuro de alilo.
H H
O N O O N O
+ NaOH
H N H N
H H H
O O
Na
O H
Et N
CH3 O
N
O H
Butobarbital
SOLUCIN
O O
Et NH hidrlisis Et NH
CH3 O CH3 NH
NH NH
O O
Butobarbital
H O
NH2 HOOC R1 - 2 H2O N C
R1
O C C O
NH2 HOOC R2 R2
N C
H O
Urea cido dicarboxlico cido bartitrico
disustituido disustituido
Escribe todas las reacciones del proceso de sntesis del hipntico sedante butalbital.
H O CH3
N C CH2CH
O CH3
N C CH2CH CH2
H O Butalbital
SOLUCIN
H
CH3 COOEt O N O
NH2 NaEtO CH3
CH CH2 C H + O C
NH2 N
CH3 COOEt CH3 H
O
H H
O N O O N O
CH3 Br NaOH CH3
+
N N
CH3 H CH3 H
O O
CH2
Butalbital
27 La obtencin de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sinttico por la
condensacin entre un malonato adecuadamente disustituido en posicin 2 y un derivado de
la urea. La introduccin de los radicales alquenilo en la sntesis de los derivados disustituidos
del ster malnico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo,
sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la sntesis del
ciclobarbital, barbitrico de accin intermedia.
O H
O -H2O N
Malonato BrEt Urea O
1 2 3 4
de dietilo N
NaOEt NaOEt O H
Ciclobarbital
SOLUCIN
O NaOEt O O
EtO EtO EtO
1 2
EtO O O
EtO H
O O N
BrEt H2N NH2 O
O NaOEt Et N
O O H
EtO EtO
4 Ciclobarbital
3
O H
CH3COCH2CH3 H2 BrCH2CH=CH2 N
Malonato -H2O Urea O
de dietilo 1 2 3 4
NaOEt cat NaOEt N
O H
Secobarbital
SOLUCIN
a)
O O
H2 OEt BrCH2CH=CH2 OEt
O O H
N
H2N NH2 O
N
O H
Secobarbital
SOLUCIN
CO2Et
CO2Et CO2Et BrCH CH CO2Et
EtONa 2 3 EtONa C CH2CH3
CH2 CH CH CH2CH3
EtOH EtOH CO2Et
CO2Et CO2Et CO2Et
Malonato
de dietilo
BrCH2CH2CH(CH3)2
H O
O N O CO2Et
H2N NH2
CH2CH3 (CH3)2CHCH2CH2 C CH2CH3
N
H CH2CH2CH(CH3)2 (urea) CO2Et
O
Amobarbital
O
Mg 1.
BrCH(CH3)2 BrMgCH(CH3)2 HOCH2CH2CH(CH3)2
2. H3O+
PBr3
BrCH2CH2CH(CH3)2
bromuro de isopentilo
H
O
N
O2N N
Nitrazepam
SOLUCIN
Va A
O
NH2 HN Br
BrCOCH2Br NH3
O
O2N
O2 N O
O H O
HN Br N
- HBr N
NH O2N Nitrazepam
O2N
31 El derivado tricclico del pirrol, cuya estructura aparece ms abajo, es un frmaco que suele
emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.
O CH3
H
CH3
N
CH3
N
H H
Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la sntesis de Knorr de pirroles, en la que
tiene lugar una condensacin de una cetona con una -aminocetona. Cules son las
estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?
SOLUCIN
O O CH3
H H
CH3 O CH3
N CH3 N
CH3
N CH3 - H2O N
H H
H H
NMe2
SOLUCIN
O
NHNH2 +
N
H
CH3
Cl N
CH3 N
NaH CH3
N
CH3
- H2O - EtOH
F CO2Et
+ A B
Cl NH2 O CO2Et calor
1. NaOH
- CO2 2. H3O+
Cloroquina C
calor
SOLUCIN
CO2Et
CO2Et CO2Et
O CO2Et
Cl NH2
- H2O Cl N CO2Et Cl N CO2Et
H
A
O
Cl N CO2H
- EtOH O H
1. NaOH
calor OH
Cl N CO2Et 2. H3O+
H
B
Cl N CO2H
- CO2 OH
calor
Cl N
Cloroquina
Br COOCH3CH3
Bromocumarina
O O
SOLUCIN
a) Anlisis retrosinttico.
Br CHO
Br COOEt Br COOEt
OH
COOEt COOEt
O O OH
CH2
COOEt
Sintones
b) Condensacin de Knoevenagel.
OH - H2O
Br CHO COOEt Br COOEt
NaEtO
+ CH2
COOEt
OH COOEt OH
- H2O - EtOH
Br COOEt Br COOEt
COOEt
OH O O
H3C OH
COOH N
CH3
OH
CH2 N CH3
OH CH3 N
H3C
COOH
1/2
Pamoato de pirvinio
O
CH3
H N
Sntesis de Paal-Knorr CH3
Anilina + Hexano-2,5-diona A B
POCl3
SOLUCIN
O O
O
CH3 CH3
CH3
CH3 N CH3 H N
Hexano-2,5-diona
- 2 H2O CH3
NH2 Sntesis de
Paal-Knorr
POCl3
Anilina
O
H
CH3 N CH3
36 El cardiotnico y broncodilatador proxifilina es una base xntica que puede obtenerse por
dos mtodos diferentes.
En ambas sntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias
sintticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, segn se recoge en el siguiente
esquema.
OH
O H O CH2 CH
CH3 N CH3 CH3
N CH3 N N
+ Cl NaOH
O N N OH N
O N
CH3 CH3
Teofilina Proxifilina
Propn un sustrato, para la otra estrategia sinttica, que al reaccionar con la teofilina produzca
tambin la proxifilina.
SOLUCIN
La teofilina en medio fuertemente bsico forma una sal, cuyo anin se comporta como un
nuclefilo atacando el epxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La
hidrlisis posterior conducir a la proxifilina.
O H O
CH3 N CH3 N
N N
+ NaOH Na
O N N O N N
CH3 CH3
OH
O Na O CH2 CH CH3
CH3 N CH3 CH3 N
N H2O N
+
O N N O O N N
CH3 CH3
Proxifilina
F
NH
N
CH N N N Almitrina
N
NH
F
a) Aplicando el anlisis retrosinttico, dibuja sobre la molcula las desconexiones que consideres
ms adecuadas.
b) Escribe la sntesis completa de la almitrina.
SOLUCIN
a) Anlisis retrosinttico:
Almitrina
F NH
3 1
2 N
CH N N N
N 1
NH
F
1 desconexin
F
Cl
F NH N
N CH N N N
CH N N N N
Cl
N F
F NH
2 NH2
2 desconexin
F F
Cl Cl
N N
CH N N N CH N NH + Cl N
N N
Cl Cl
F F
3 desconexin
F F
NH
N Cl
CH CH + NH NH
F
F
Cl
H N N H + CH
H N N CH
F F
La reaccin con la triclorotriazina del sintn formado, completa la estructura del sistema anular
de esta molcula.
Cl
F N
Cl N F
N Cl
Cl N
HN N CH CH N N N
N
Cl
F F
Por ltimo, la sustitucin nucleoflica de los dos tomos de cloro restantes en el anillo de
triazina por alilamina conduce a la formacin del frmaco.
Almitrina
F F NH
Cl
N NH2 N
CH N N N CH N N N
N N
Cl NH
F F