MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA

PENYAKIT ALZHEIMER DITINJAU DARI

KEDOKTERAN DAN ISLAM

F AK U LTAS K E D O K T E R AN

Disusun Oleh :
LATIFAHNI
110.2009.156

Skripsi Ini Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat

Untuk Mencapai Gelar Dokter Muslim
Pada

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI JAKARTA

SEPTEMBER 2015
1
 ABSTRAK
MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA
PENYAKIT ALZHEIMER DITINJAU DARI
KEDOKTERAN DAN ISLAM

Penyakit Alzheimer atau Demensia Alzheimer (AD) merupakan suatu sindroma penurunan
kemampuan intelektual progresif yang menyebabkan deteorisasi kognisi dan fungsional,
sehingga mengakibatkan gangguan fungsi sosial, pekerjaan dan aktivitas sehari-hari. Etiologi
pasti AD sampai saat ini belum diketahui. Berbagai studi menerangkan adanya keterlibatan
pengendapan plak amiloid yang menyebabkan kematian sel dengan induksi stres oksidatif
sebagai penyebab utama AD.

Tujuan dari penulisan skiripsi ini adalah untuk mengetahui penggunaan melatonin sebagai
neuroprotektif pada penyakit Alzheimer ditinjau dari kedokteran dan Islam.

Melatonin adalah adalah hormon derivat asam amino triptofan yang diproduksi oleh kelenjar
pineal dan bersifat sebagai antioksidan. Melatonin juga diketahui terlibat dalam mengontrol
berbagai fungsi fisiologis tubuh, seperti koordinasi ritme sirkadian, fungsi kekebalan tubuh,
fungsi antioksidan, kontrol reproduksi dan perilaku. Sebuah studi terbaru menerangkan efek
melatonin dalam menghambat deposit protein amiloid- dan meningkatkan kualitas tidur
pada pasien AD, sehingga menghambat neurodegenerasi.

Dalam pandangan Islam, penggunaan melatonin dalam pengobatan AD dibolehkan karena zat
ini dianggap halal baik dari segi zat pembentukannya, sifat dan cara pemakaiannya yang halal
serta manfaat yang diperoleh.

Skripsi ini diharapkan dapat memberi manfaat bagi ahli medis terutama bagi dokter umum
untuk dapat menjelaskan mekanisme biokimia penyebab AD, dan penggunaan melatonin
sebagai terapi alternatif. Bagi penderita, keluarga dan masyarakat dapat mengenali gejala dan
mencari pertolongan kepada ahlinya.

Kata Kunci: Alzheimer, Melatonin, Neuroprotektif

2
 PERNYATAAN PERSETUJUAN

Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan di hadapan Komisi Penguji

Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI.

Jakarta, September 2015

Pembimbing Medik, Pembimbing Agama,

(Harliansyah, M.Si., Ph.D) (H. Irwandi M. Zen, Lc., M.A)

3
 PERNYATAAN PERSETUJUAN

Skripsi ini telah disetujui dan telah dipertahankan di hadapan Komisi Penguji
Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI.

Jakarta, September 2015

Penguji Medik, Penguji Agama,

(Harliansyah, M.Si., Ph.D) (H. Irwandi M. Zen, Lc., M.A)

4
 KATA PEGANTAR

Alhamdulillah, segala puji dan syukur senantiasa kami ucapkan kehadirat

Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya serta shalawat dan
salam kepada Rasulullah sehingga dapat menyelesaikan penulisan skripsi yang
berjudul MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT
ALZHEIMER DITINJAU DARI KEDOKTERAN DAN ISLAM.
Adapun penulisan skripsi ini merupakan salah satu syarat untuk mencapai
gelar Dokter Muslim Fakultas Kedokteran Universitas YARSI. Terwujudnya
skripsi ini adalah berkat bantuan dan dorongan berbagai pihak. Dalam kesempatan
ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada:

1. DR. Dr. Artha Budi Susila Duarsa, M.Kes, selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas YARSI.
2. Dr. Elita Donanti, M.Biomed, selaku Wakil Dekan I Fakultas Kedokteran
Universitas YARSI.
3. Dr. Yurika Sandra, M.Biomed, selaku Wakil Dekan II Fakultas
Kedokteran Universitas YARSI yang telah menyetujui judul skripsi penulis.
4. Harliansyah, M.Si., Ph.D, selaku Pembimbing Medik yang telah
meluangkan banyak waktunya untuk membimbing penulis di saat padatnya
aktivitas beliau dan memberikan pengarahan dalam penyusunan skripsi ini.
5. H. Irwandi M. Zen, Lc., M.A., selaku Pembimbing Agama yang telah
meluangkan banyak waktunya untuk membimbing penulis di saat padatnya
aktivitas beliau dan memberikan pengarahan dalam penyusunan skripsi ini.
6. Kedua orangtua tercinta, Ibunda (Dra. Setyowati, M.Si) dan Ayahanda
(Drs. Sunaryo, Ak, M.M, CA) berserta Kakak tersayang (Auditya
Wiliarto Pradana, S.E, S.Kom, M.Ak) yang tak henti-hentinya
memberikan doa, kasih sayang, dukungan dan perhatian kepada penulis.
7. Kepala dan Staf Perpustakaan Universitas YARSI, yang telah membantu
penulis mencari buku-buku untuk referensi penulis dalam menyelesaikan
skripsi ini.

5
 8. Kepada Karina Dian Permata Sari, Edo Pramana Putra, Buyung Berli,
Briantara Bagus Hariyanto, Ardhial Dewantoro, Elfa Rizky, Fezza
Uktolseja, Cecep Saeful Huda, Imam Suleman, Faisal D. Brawijaya,
Istiadi Mukharam, Ananda Indrawan Prabowo, Isnan Wahyudi,
Bahrun, Baharudin Wahyu Usman, Arie Ramdhani, Wahyu
Sholekhudin, Ardyansyah, Deny Oktriana P., Irma Annisaa, Diaz
Randanil, Norman Yuda Mahendra, serta keluarga dan seluruh sahabat
serta teman-teman penulis yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu
yang telah memberikan semangat, dukungan dan inspirasi bagi penulis.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak kekurangan dan jauh dari
sempurna, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat
membangun sehingga penyusunan ini dapat lebih baik sesuai dengan hasil yang
diharapkan. Akhir kata, penulis berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi
semua pihak yang membacanya.

Jakarta, September 2015

Penulis

6
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL. i
ABSTRAK... ii
LEMBAR PENGESAHAN........ iii
KATA PENGANTAR... v
DAFTAR ISI. vii
DAFTAR GAMBAR......... ix
DAFTAR TABEL. x
DAFTAR SINGKATAN... xi

BAB I PENDAHULUAN 1
1.1 Latar Belakang.. 1
1.2 Permasalahan. 4
1.3 Tujuan 5
1.3.1 Tujuan Umum. 5
1.3.2 Tujuan Khusus 5
1.4 Manfaat.. 5

BAB II MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT

ALZHEIMER DITINJAU DARI KEDOKTERAN............................. 7
2.1 Penyakit Alzheimer....................................................... 7
2.2 Mekanisme Penyakit Alzheimer................................................... 13
2.3 Biosintesis dan Metabolisme Melatonin....................................... 16
2.4 Peran Melatonin pada Penyakit Alzheimer................................... 22
2.5 Melatonin sebagai Neuroprotektif pada Penyakit Alzheimer........ 29

BAB III MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT

ALZHEIMER DITINJAU DARI ISLAM..................................... 36
3.1 Pandangan Islam mengenai Penyakit Alzheimer......................... 36
3.2 Pandangan Islam mengenai Menjaga Kesehatan......................... 38
3.3.1 Mengatur Pola Makan dan Minum....... 39
3.3.2 Keseimbangan Beraktivitas dan Istirahat......... 41

3.3.2 Olahraga sebagai Upaya Menjaga Kesehatan...... 45

7
 3.3 Pandangan Islam mengenai Peran Melatonin pada Penyakit
Alzheimer..................................................................... 47

BAB IV KAITAN PANDANGAN KEDOKTERAN DAN ISLAM MENGENAI

MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT

ALZHEIMER............................................................................................

52

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN.. 56

5.1 Kesimpulan 56
5.2 Saran.. 57

DAFTAR PUSTAKA.... xii

8
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Gambaran Otak Penderita Alzheimer.................................... 7

Gambar 2.2. Struktur Melatonin................................................................. 17
Gambar 2.3. Biosintesis Melatonin............................................................. 19
Gambar 2.4. Diagram Metabolisme Melatonin di SSP............................... 20
Gambar 2.5. Skema Mekanisme Aksi Melatonin........................................ 21
Gambar 2.6. Pengaruh Melatonin pada Gangguan Sinyal Insulin Otak pada
Penyakit Alzheimer................................................................ 24
Gambar 2.7. Potensi Melatonin sebagai Terapi Penyakit Alzheimer............. 29
Gambar 2.8. Patofisiologi Penyakit Alzheimer & Aksi Neuroprotektif
Melatonin.................................................................................... 32
Gambar 2.9. Efek Melatonin pada Patofisiologi Mitokondria AD................. 35

9
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Klasifikasi Penyakit Alzheimer........... 13

Tabel 2.2. Ringkasan Efek Melatonin pada Penyakit Alzheimer............. 33
Tabel 2.3. Ringkasan Fisiologis dan Efek Metabolik Melatonin pada
Disfungsi Mitokondria terkait Amiloid-B di Jaringan Saraf... 35

10
 DAFTAR SINGKATAN

5-OHTRP : 5-Hidroksi Triptofan

5-OHTRPD : 5-Hidroksi Triptofan HIOMT : Hidroksindole-O-
Dekarboksilase Metiltransferase
6HMT : 6-Hidroksimelatonin HR. : Hadits Riwayat
AAI : Asosiasi Alzheimer IGF-1 : Insulin Like Growth
Indonesia Factor-1
AA-NAT : Arlakylamine-N- iNOS : Inducible Nitric Oxide
Asetiltransferase Synthase
A : Agregat -amyloid MAO : Monoamine Oksidase
Ach : Asetilkolin MDA : Malondialdehyde
AChE : Acetylcholinesterase mtPTP : Mitochondrial
AD : Alzheimer Disease Permeability Transition
ADI : Alzheimer Disease NAS : N-Asetilserotonin
International NFkB : Nuclear Factor Kappa B
AFMK : N1-Asetil-N2-Formyl- NFT : Neurofibrillary Tangles
5-Methoxykynuramine NMDA : N-Methyl-D-Aspartat
aMT6S : 6-Sulfatoxymelatonin NO : Nitrit Oxide
CSF : Cerebrospinal Fluid O2 : Oxygen
CypD : Cyclophilin D PI-3K : Phosphoinositide-3
DNA : Deoxyribose Nucleic Kinase
Acid PIT : Pertemuan Ilmiah
Drp1 : Dynamin-Related Tahunan
Peptide PUFA : Polyunsaturated Fatty
FDA : The Food and Drug Acid
Administration Q.S. : Quran Surat
GLUT-1 : Glukosa Transporter-1 ROS : Reactive Oxygen Species
GSH : Glutation SNAT : N-Asetil-Transferase
GSK-3 : Glicogen Syntase SP : Senile Plaque
Kinase3 TIM/TOM : The Outer Membrane /
GSSH : Glutathione The Inner Membrane
Teroksidasi TRPH : Triptofan Hidroksilase
H2O2 : Hidroperoksida Trk : Tyrosine Kinase

11
 DAFTAR PUSTAKA

Al-Quran dan Terjemahan (2003). Semarang : CV. Asy Syifa'.

Asosiasi Alzheimer Indonesia (2003). Konsensus Nasional Pengenalan dan

Penatalaksanaan Demensia Alzheimer dan Demensia Lainnya Edisi I.
Jakarta : AAI.

Aliev, G., Palacios, H.H., Walrafen, B., Lipsitt, A.E., Obrenovich, M.E., Morales,
L. (2009). Brain Mitochondria as a Primary Target in the Development
of Treatment Strategies for Alzheimer Disease. Int J Biochem Cell Biol;
41(10): 1989-2004.

Alonso, M., Collado, P.S., and Gonzales-Gallego, A. (2006). Melatonin and Its
Metabolites as Copper Chelating Agents and Their Role in Inhibiting
Oxidative Stress. J. Pineal Resets; 41: 8-14.

Alzheimer Disease International Organization (2010). Policy Briefing Reveals

135 Million People Will Live With Dementia By 2050. Available
online: http://www.alz.co.uk/news/g8- policy-brief-reveals-135-million-
people-with-dementia-by-2050 (diunduh pada 1 September 2015).

Arendt, J. (1995). Melatonin Selenium Nanoparticles Inhibit Oxidative Stress

and Protect Against. Journal Biologycal Rhythms; 12: 604-5.

Brzezinski, A. (1997). Mechanism of Disease: Melatonin in Humans, Neuro

England Journal Medicine; 336: 186-95.

Cardinali, D.P., Vigo, D.E., Olivar, N., Vidal, M.F., and Brusco, L.I. (2014).
Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer's Disease. Journal
Antioxidants; 3: 245-77.

Cardinali, D.P., Bernasconi, P.A.,Reynoso, R., Toso, C.F., Scacchi, P. (2013).

Melatonin May Curtail the Metabolic Syndrome: Studies on Initial and
Fully Established Fructose-Induced Metabolic Syndrome in Rats. Int J.
Mol. Sci; 14: 2502-14.

Cardinali, D.P., Hardeland, R., Pandi-Perumal, S. (2006). Melatonin in

Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders. The
International Journal of Biochemistry & Biology Cells; 38(8): 313-6.

Cardinali, D.P., Lynch, H.J., Wurtman, R.J. (1972). Binding of Melatonin to

Human and Rat Plasma Protein. Endocrinology; 91: 1213-8.

Chan, A.S., Lai, F.P., Lo, R.K., Voyno-Yasenetskaya, T.A., Stanbridge, E.J.,
Wong, Y.H. (2002). Melatonin MT1 and MT2 Receptors Stimulate c-
Jun N-Terminal Kinase via Pertussis Toxin-Sensitive and Insensitive G
Proteins. Cell Signal; 14: 249-57.

Cheng, X., Van Breemen, R.B. (2005). Mass Spectrometry Based Screening
for Inhibitors of Beta-Amyloid Protein Aggregation. Anal Chem; 77
(21): 7012-15.
Donnelly, P.S., Caragounis, A., Du, T., Laughton, K.M., Volitakis, I., Cherny,
R.A., Sharples, R.A., Hill, A.F., Li, Q.X., Masters, C.L. Selective
Intracellular Release of Copper and Zinc Ions from Bis (Thiosemi-
carbazonato) Complexes Reduces Levels of Alzheimer Disease
Amyloid- Peptide. J. Biol. Chem; 283: 4568-77.

Dragicevic, N., Copes, N., O'Neal-Moffitt, G., Jin, J., Buzzeo, R., Mamcarz,
M., Tan, J., Cao, C., Olcese, J.M., Arendash, G.W. (2011). Melatonin
Treatment Restores Mitochondrial Function in Alzheimer's Mice: A
Mitochondrial Protective Role of Melatonin Membrane Receptor
Signaling. J. Pineal Res; 51: 75-86.

Farris, W.,Mansourian, S.,Chang, Y.,Lindsley, L.,Eckman, E.A.,Frosch, M.P.,

Eckman, C.B., Tanzi, R.E., Selkoe, D.J., Guenette, S. (2003). Insulin-
Degrading Enzyme Regulates the Levels of Insulin, Amyloid -
protein, and the -amyloid Precursor Protein Intracellular Domain
in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci USA; 100: 4162-67.

Feng, Z., Zhang, J.T. (2004). Protective Effect of Melatonin on Beta-Amyloid

Induced Apoptosis in Rat Astroglioma C6 Cells and Its Mechanism.
Free Radic Biol Med; 37(11): 1790-801.

Genova, M.I., Pich, M.M., Bemacchia, A., Bianchi, C., Biondi, A., Bovina,
C., Falasca, A.I. (2004). The Mitochondrial Production of Reactive
Oxygen Species in Relation to Aging and Pathology. Ann NY Acad
Sci; 1011: 86-100.

Goldstein, L.S.B. (2001). Defective Cell Transport Suggested in Alzheimer

Disease. Howard Hughes Medical Institute; 6(3): 457-68.

Gracia, T., Esparza, J.L., Nogues, M.R., Romeu, M., Domingo, J.L., Gomez, M.
(2010). Oxidative Stress Status and RNA Expression in Hippocampus
of an Animal Model of Alzheimer's Disease After Chronic Exposure to
Aluminium. Hippocampus; 20(1): 218-225.

Hawari, D. (1998). Al-Quran Ilmu Kedokteran Jiwa dan Kesehatan Jiwa

(Cetakan ke-8). Jakarta : Bina Bhakti Prima Yasa.

Hsiao, K., Chapman, P., Nilsen, S., Eckman, C., Harigaya, Y., Younkin, S.,
Yang, F., Cole, G. (1996). Correlative Memory Deficits, A
elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice. Science; 274: 99-
102.

Iqbal, K., Alonso, A.C., Chen, S., Chohan, M.O., El-Akkad, E., Gong, C.X.,
Khatoon, S., Li, B., Liu, F., Rahman, A. (2005). Tau Pathology in
Alzheimer Disease and Other Taupathies. Biochim. Biophys. Acta;
1739: 198-210.

Jou, M.J., Peng, T.I., Reiter, R.J., Jou, S.B., Wu, H.Y., Wen, S.T. (2004).
Visualization of the Antioxidative Effect of Melatonin at the Mitochon
drial Level During Oxidative Stress Induced Apoptosis of Rat Brain
Astrocytes. J Pineal Res; 37(1): 55-70.
Jung, M., Drapier, J.C., Weidenbach, H., Renia, L., Oliveira L., Wang, A.,
Beger, H.G., Nussler, A.K. Mitochondria Catastrophe During Doxoru-
bicin Induced Cardiotoxicity. J. Hepatol; 33:387-89.

Kaur, C., Sivakumar, V., Zhang, Y., Ling, E.A. (2008). Melatonin and Its
Therapeutic Potential in Neuroprotection. Central Nervous System
Agents in Medicinal Chemistry; 30: 260-6.

Kenyon, C.J. (2010). The Genetics of Ageing. Nature; 464: 504-12.

Lahiri, D.K., Chen, D., Ge, Y.W., Bondy, S.C., Sharman, E.H. (2004). Dietary
Supplementation With Melatonin Reduces Levels of Amyloid -
Peptides in the Murine Cerebral Cortex. J. Pineal Res; 36: 224-31.

Lau, W.W., Ng, J.K., Lee, M.M., Chan, A.S., Wong, Y.H. (2012). Interleukin
-6 Autocrine Signaling Mediates Melatonin MT1/2 Receptor-Induced
STAT3 Tyr705 Phosphorylation. J Pineal Res; 52: 477-89.

Lenaz, G. (2001). The Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species:

Mechanisms snd Implications in Human Pathology. IUBMB Life; 52
(3-5): 159-64.

Lin, L., Huang, Q.X., Yang, S.S., Chu, J., Wang, J.Z, Tian, Q. (2013). Melatonin
in Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci; 14(7): 14575-93.

Martin, M., Macias, M., Leon, J., Escames, G.,Khaldy, H.,Acuna-Castroviejo, D.

(2002). Melatonin Increases the Activity of the Oxidative Phosphory-
lation Enzymes and the Production of ATP in Rat Brain and Liver
Mitochondria . Int J Biochem Cell Biol; 34(4): 348-57.

Matsubara E., Bryan-Thomas, T., Pacheco-Quinto, J., Henry, T.L., Poeggeler,

B., Herbert, D., Cruz-Sanchez, F. (2003). Melatonin Increase Survival
and Inhibits Oxidative and Amyloid Pathology in a Transgenic Model
of Alzheimer's Disease. J Neurochem; 85(5): 1101-08.

Mistraletti, G., Sabbatini, G., Taverna, E. (2010). Pharmackinetics of Orally

Administered Melatonin in Critically II Patients. J Pineal Res; 20:15-
6.

Montila-Lopez, P.,Munoz-Agueda, M.C.,Feijoo-Lopez, M.,Munoz-Castaneda,

J.R., Bujalance-Arenas, I., Tunez-Finana, I. (2002). Comparison of
Melatonin Versus Vitamin C on Oxidative Stress and Antioxidant
Enzyme Activity in Alzheimer's Disease Induced By Okadaic Acid in
Neuroblastoma Cells. Eur J Pharmacol; 451(3): 237-43.

Morera, A.L., Abreu-Gonzales, P., Henry, M. (2009). Melatonin as a Biologic

Marker in Schizophrenia. Springer Science; 12: 107-17.

Muller, W.E., Eckert, A., Kurz, C., Eckert, G.P., Leuner, K. (2010).
Mitochondrial Dysfunction: Common Final Pathway in Brain Aging
and Alzheimer's Disease-Therapeutic Aspect. Mol Neurobiol; 41(2-3):
159-71.
MUI Bogor (2011, 11 Juli). Obat dan Pengobatan dalam Perspektif Hukum
Islam. Diunduh dari http://www.mui-bogor.org, tanggal 10 September
2015.

Pappolla, M.A.,Sos, M.,Omar, R.A.,Bick, R.J.,Hickson-Bick, D.L.,Reiter, R.J.,

Efthimiopoulos, S. (1997). Melatonin Pevents Death of Neuroblastom
Cells Exposed to the Alzheimer Amyloid Peptide. J Neurosci; 17(5):
1683-90.

Poeggeler, B., Miravalle, L., Zagorski, M.G., Wisniewski, T., Chyan, Y.J.,
Zhang,Y., Shao, H., Bryant-Thomas, T., Vidal, R., Frangione, B.
(2001). Melatonin Reverses the Profibrillogenic Activity of Apolipo-
protein E4 on the Alzheimer Amyloid A Peptide. Biochemistry;
40: 14995-15001.

Poeggeler, B., Pappolla, M.A., Hardeland, R., Rassoulpour, A., Hodgkins,

P.S., Guidetti, P., Schwarcz, R. (1999). Indole-3-Propionate: a Potent
Hydroxyl Radical Scavenger in Rat Brain. Brain Res; 815(2): 382-88.

Pohjasvaara, T., Erkinjutti, T., Vataja, R., Kaste, M. (1997). Dementia Three
Months After Stroke: Baseline Frequency and Effect of Different
Definitions of Dementia in the Helsinski Stroke Aging Memory Study
(SAM) Cohort. Journal Stroke; (28): 805-11.

Quinn, J., Kulhanek, D., Nowlin, J., Jones, R., Pratico, D., Rokach, J.,
Stackman, R. (2005). Chronic Melatonin Therapy Fails to Alter
Amyloid Burden or Oxidative Damage in Old Tg2576 mice:
Implications for Clinical Trials. Brain Res; 1037: 209-13.

Rahmawati, D. (2006). PIT Update Management of Neurological Disorders in

Elderly. Diagnosis dan Faktor Risiko Demensia Vaskular pada Usia
Lanjut. Salatiga : Badan Penerbit UNDIP; 129-45.

Reiter, R.J.,Tan, D.X.,Leon, J.,Kilic, U.,Kilic, E. (2005). Melatonin Feedback

on Clock Genes. Experiment Biology Medicine, Maywood; 23: 104-6.

Reiter, R.J., Tan, D.X., Manchester, L.C. (2004). Pharmacological Utility of

Melatonin in Reducing Oxidative Cellular and Molecular Damage.
Pol. J. Pharmacology; 56: 159-70.

Reiter, R.J., Tan, D.X., Manchester, L.C. (2002). Suppresses UVR-Induced

Inflammation in Human Skin ex vivo and Cultured Keratinocytes.
Advance Experiment Medicine Biology; (23): 527-39.

Reyes-Toso, C.F., Ricci, C.R., de Mignone, I.R., Reyes, P., Linares, L.M.,
Albornoz, L.E., Cardinali, D.P. (2003). In Vitro Effect of Melatonin on
Oxygen Consumption in Liver Mitochondria of Rats. Neuro
Endocrinol Lett; 24(5): 341-44.

Rosales-Corral, S.A., Acuna-Castroviejo, D., Coto-Montes, A., Krokmaz, A.,

Fuentes-Broto, L., Boga, J.A., Manchester, L.C. (2012). Alzheimer's
Disease: Pathological Mechanisms and Beneficial Role of Melatonin. J
Pineal Res; 52(2): 167-202.
Sjahrir, H., Nasution, D., Rambe, H.H. (1999). Pengenalan Demensia. Medan:
USU Press; 59-96.
Spencer, J.P., Middleton, L.J., Davies, C.H. (2010). Investigation Into the
Efficacy of the Acetylcholinesterase Inhibitor, Donepezil, and Novel
Procognitive Agents to Induce Oscillations in Rat Hippocampal
Slices. Neuropharmacology; 59: 437-43.

Spuch, C., Antequera, D., Fernandez-Bachiller, I.M., Rodriguez-Franco, I.M.,

Carro, E. (2010). A New Tacrine-Melatonin Hybrid Reduces Amyloid
Burden and Behavioral Deficits in a Mouse Model of Alzheimer's
Disease. Neurotox Res; 17: 421-31.

Srinivasan, V., Lauterbach, E.C., Ahmed, A.H., Prasad, A. (2012). Alzheimer's

Disease: Focus on the Neuroprotective Role of Melatonin. J Neurol
Res; 2 (3): 69-81.

Subramanian, P., Mirunalini, S., Pandi-Perumal, S.R. (2007). Expression of

MT2 not MT1 Melatonin Receptors. Europe Journal Pharmacology;
571: 116-20.

Viljoen, M., Steym, M.E., Von Rensburg, B.W. (1992). Melatonin in Chronic
Renal Failure. Nephrology; 60: 138-42.

Wang, J.Z. & Wang, Z.F. (2006). Role of Melatonin in Alzheimer-like

Neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin; 27(1): 41-9.

Xiong, Y.F., Chen, Q., Chen, J., Zhou, J., Wang, H.X. Melatonin Reduces the
Impairment of Axonal Transport and Axonopathy Induced By Calyculin
A. J. Pineal Res; 50: 319-27.

Yahya, Harun (2003). Keajaiban Al-Quran. Diunduh dari http://www.harun-

yahya.com/indo/buku/keajaiban3.html, pada tanggal 25 Agustus 2015.
Yu, J.H., Lim, J.W., Namkung, W., Kim, H., Kim, K.H. (2002). Gene Expres-
sion in The Cerebral Cortex of Aluminum-Exposed. Lab. Invest; 82:
1359-62.

Zain, A. (2011). Mensyukuri Nikmat Malam. Bogor: Pusat Kajian Fikih dan
Ilmu-ilmu Keislaman.

Zhu, L.Q., Wang, S.H., Ling, Z.Q., Wang, D.L., Wang, J.Z. (2004). Effect of
Inhibiting Melatonin Biosynthesis on Spatial Memory Retention and
Tau Phosphorylation in Rat. J Pineal Res; 37: 71-7.

Zuhroni, Riani, Nazaruddin (2003). Islam untuk Disiplin Ilmu Kesehatan dan
Kedokteran 2. Jakarta : Departemen Agama RI.

Zuhroni (2010). Pandangan Islam Terhadap Masalah Kedokteran dan

Kesehatan. Jakarta : Bagian Agama Universitas YARSI.