BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS Y EICOSANOIDES

ImportancIa bIomdIca
Los cidos grasos se sintetizan por medio de un sistema extra- mitocondrial
que se encarga de la sntesis completa de palmita- to a partir de acetil-CoA en
el citosol. En casi todos los mamferos, la glucosa es el sustrato primario para
la lipognesis, pero en rumiantes es el acetato, la principal molcula combusti-
ble producida por la dieta. En seres humanos no se han informa- do
enfermedades cruciales de la va. Sin embargo, en la diabetes mellitus tipo 1
(insulinodependiente) hay inhibicin de la lipo- gnesis, y las variaciones en la
actividad del proceso influyen sobre la naturaleza y extensin de la obesidad.
Los cidos grasos insaturados en fosfolpidos de la mem- brana celular tienen
importancia en el mantenimiento de la flui- dez de la membrana. Se considera
que una proporcin entre cidos grasos poliinsaturados y saturados (proporcin
P:S) alta en la dieta es beneficiosa para prevenir cardiopata coronaria. Los
tejidos animales tienen capacidad limitada para desaturar cidos grasos, y
requieren ciertos cidos grasos poliinsaturados provenientes de la dieta,
derivados de vegetales. Estos cidos
grasos esenciales se usan para formar cidos grasos eicosanoi- cos (C20), que
dan lugar a los eicosanoides prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas. Las prostaglandinas me- dian la inflamacin y el dolor e inducen el
sueo; tambin re- gulan la coagulacin de la sangre y la reproduccin. Los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el cido acetil- saliclico
(aspirina) y el ibuprofeno, actan al inhibir la sntesis de prostaglandina. Los
leucotrienos tienen propiedades de con- traccin muscular y quimiotcticas, y
son importantes en reac- ciones alrgicas e inflamacin.
La prIncIpaL va para La sntesIs de novo de cIdos grasos
(LIpognesIs) ocurre en eL cItosoL
Este sistema est presente en muchos tejidos, entre ellos heptico, renal,
pulmonar, de la glndula mamaria y adiposo. Sus requerimientos de cofactor
incluyen NADPH, ATP, Mn2+, biotina y HCO3 (una fuente de CO2). La acetil-
CoA es el sustrato in- mediato y el palmitato libre es el producto terminal.
La produccin de malonil-coa es el paso inicial y controlador en la
sntesis de cidos grasos
El bicarbonato como una fuente de CO2 se necesita en la reaccin inicial para
la carboxilacin de la acetil-CoA hacia malo- nil-CoA en presencia de ATP y
acetil-CoA carboxilasa. Esta ltima tiene un requerimiento de la vitamina B
biotina (figura
El complejo de cido graso sintasa es un homodmero de dos cadenas
polipeptdicas que contienen seis actividades enzimticas
En mamferos, las enzimas individuales del sistema de la cido graso sintasa
estn enlazadas en un complejo polipeptdico mul- tienzimtico que incorpora
la protena transportadora de acilo (ACP), que adopta el papel de la CoA.
Contiene la vitamina ci- do pantotnico en la forma de 4-fosfopantetena
(figura 44- 18). En la estructura primaria de la protena, los dominios
enzimticos estn enlazados en la secuencia que se muestra en la figura 23-2.
Sin embargo, la cristalografa de rayos X de la es- tructura tridimensional ha
mostrado que el complejo es un ho- modmero, con dos subunidades idnticas,
cada una de las cuales contiene seis enzimas y una ACP, dispuestas en forma
de X (figura 23-2). La posicin de la ACP y de los dominios tioes- terasa todava
no puede resolverse mediante cristalografa de rayos X, posiblemente porque
son demasiado flexibles, pero se cree que yacen cerca de la enzima 3-
cetoacilreductasa. El uso 23-1). La enzima es una protena multienzimtica que
contie- ne un nmero variable de subunidades idnticas, cada una de las
cuales contiene biotina, biotina carboxilasa, protena acarrea dora de carboxilo
biotina y transcarboxilasa, as como un sitio alostrico regulador. La reaccin
tiene lugar en dos pasos: 1) carboxilacin de biotina que comprende ATP y 2)
trans- ferencia del grupo carboxilo hacia la acetil-CoA para formar malo nil-CoA.
de una unidad funcional de mltiples enzimas plantea las venta- jas de lograr
el efecto de compartimentacin del proceso den- tro de la clula sin erigir
barreras de permeabilidad y la sntesis de todas las enzimas en el complejo
est coordinada, dado que un solo gen la codifica. Inicialmente, una molcula
cebadora de acetil-CoA se combina con un grupo SH cistena (figura 23-3,
reaccin 1a), mientras que la malonil-CoA se combina con el SH adyacente
en la 4-fosfopantetena de la ACP del otro monmero (reaccin 1b). Estas
reacciones son catalizadas por la malonil acetil trans- acilasa, para formar la
enzima acetil (acil)-malonil. El grupo acetilo ataca al grupo metileno del residuo
malonilo, lo cual es catalizado por la 3-cetoacil sintasa, y libera CO2; esto
forma en- zima 3-cetoacil (enzima acetoacetil) (reaccin 2) y libera el gru- po
SH de la cistena. La descarboxilacin permite que la reaccin avance hasta
que se completa, lo que impulsa toda la secuencia de reacciones en direccin
antergrada. El grupo 3-cetoacilo se reduce, deshidrata y reduce de nuevo
(reacciones 3-5) para formar la acil-S-enzima saturada correspondiente. Una
nueva molcula de malonil-CoA se combina con el SH de la 4-
fosfopantetena, lo que desplaza el residuo acilo saturado sobre el grupo SH
de cistena libre. La secuencia de reacciones se repite seis veces ms hasta
que se ha montado un radical acilo de 16 carbonos saturado (palmitoil). Se
libera del complejo en- zimtico mediante la actividad de la sexta enzima en el
comple- jo, la tioesterasa (desacilasa). Es necesario que el palmitato libre se
active hacia acil-CoA antes de que pueda proceder por medio de cualquier otra
va metablica. Sus posibles destinos son la esterificacin hacia acilgliceroles,
alargamiento o desaturacin de cadena, o esterificacin hacia colesteril ster.
En la glndula mamaria, hay una tioesterasa separada especfica para residuos
acilo de C8, C10 o C12, que despus se encuentra en los lpidos de la leche.
La ecuacin para la sntesis general de palmitato a partir de acetil-CoA
y malonil-CoA es:
CH3 COSCoA + 7HOOCCHCOSCoA + 14NADPH + 14H+ CH3( CH2)14
COOH +7CO2+ 6H2 O +8CoASH + 14NADP+
La acetil-CoA que se usa como un preparador forma los tomos de carbono 15
y 16 del palmitato. La adicin de todas las unida- des C2 subsiguientes se
efecta mediante la malonil-CoA. La propionil-CoA acta como un preparador
para la sntesis de ci- dos grasos de cadena larga que tienen un nmero impar
de to- mos de carbono, que se encuentran sobre todo en la grasa y la leche
de rumiantes.
la principal fuente de naDpH para la lipognesis es la va de la
pentosa fosfato
El NADPH est involucrado como donador de equivalentes re- ductores en la
reduccin de derivados tanto 3-cetoacilo como de 2,3-acilo insaturado (figura
23-3, reacciones 3 y 5). Las reacciones oxidativas de la va de la pentosa
fosfato (cap. 21) son la principal fuente del hidrgeno necesario para la sntesis
reductiva de cidos grasos. Es importante el hecho de que los tejidos
especializados en la lipognesis activa es decir, el hgado, el
tejido adiposo y la glndula mamaria en lactacin tambin poseen una va de
pentosa fosfato activa. Adems, ambas vas metablicas se encuentran en el
citosol de la clula; as, no hay membranas o barreras de permeabilidad contra
la transferencia de NADPH. Otras fuentes de este ltimo comprenden la
reaccin que convierte malato en piruvato catalizada por la enzima mlica
(NADP malato deshidrogenasa) (figura 23-4) y la reaccin de isocitrato
deshidrogenasa extramitocondrial (que qui- z no es una fuente considerable,
excepto en rumiantes).
la acetil-coa es el principal bloque de construccin de cidos grasos
La acetil-CoA se forma a partir de la glucosa por medio de la oxidacin de
piruvato dentro de las mitocondrias. Con todo, no se difunde con facilidad hacia
el citosol extramitocondrial, el principal sitio de sntesis de cidos grasos. El
citrato, que se forma luego de condensacin de acetil-CoA con oxaloacetato en
el ciclo del cido ctrico dentro de las mitocondrias, se transloca hacia el
compartimiento extramitocondrial mediante el transportador de tricarboxilato,
donde en presencia de CoA y ATP, se divide hacia acetil-CoA y oxaloacetato,
catalizado por la ATP- citrato liasa, que aumenta de actividad en el estado bien
alimen- tado. La acetil-CoA entonces queda disponible para la formacin y
sntesis de malonil-CoA para palmitato (figura 23-4). El oxa- loacetato
resultante puede formar malato por medio de la malato deshidrogenasa
enlazada a NADH, lo cual va seguido por la generacin de NADPH mediante la
enzima mlica. El NADPH queda disponible para lipognesis, y el piruvato
puede usarse para regenerar acetil-CoA despus de transporte hacia la mito-
condria. Esta va es un medio de transferir equivalentes reducto- res desde
NADH hacia NADP extramitocondriales. De modo alternativo, el malato mismo
puede transportarse hacia la mito- condria, donde tiene la capacidad para
volver a formar oxaloacetato. Note que el transportador de citrato
(tricarboxilato) en la membrana mitocondrial requiere malato para intercambio
con citrato (figura 13-10). Hay poca ATP-citrato liasa o enzima mlica en
rumiantes, probablemente porque en estas especies el acetato (derivado de la
digestin de carbohidratos en el rumen, y activado hacia acetil-CoA fuera de la
mitocondria) es la principal fuente de acetil-CoA.
la elongacin de cadenas de cido graso sucede en el retculo
endoplsmico
Esta va (el sistema microsmico) alarga dos carbonos acil- CoA grasas
saturadas e insaturadas (desde C10 en adelante), usando malonil-CoA como el
donador de acetilo, y NADPH como el reductor, y es catalizada por el sistema
de enzimas de cido graso elongasa microsmico (figura 23-5). La elongacin
de estearil-CoA en el cerebro se incrementa con rapidez durante la
mielinizacin con el fin de proporcionar cidos gra- sos C22 y C24 para
esfingolpidos.
eL estado nutrIcIonaL reguLa La LIpognesIs
El carbohidrato excesivo se almacena como grasa en muchos animales en
anticipacin de periodos de deficiencia calrica, como inanicin, hibernacin,
etc., y para proporcionar energa para uso entre las comidas en animales,
incluso seres humanos, que toman sus alimentos a intervalos espaciados. La
lipognesis convierte la glucosa excedente e intermediarios como piruvato,
lactato y acetil-CoA, en grasa, lo que ayuda a la fase anablica de este ciclo de
alimentacin. El estado nutricional del organismo es el principal factor que
regula el ndice de lipognesis. De esta manera, el ndice es alto en el animal
bien alimentado cuya dieta contiene una alta proporcin de carbohidratos. Es
deprimido por la ingestin calrica restringida, dieta con alto contenido de
grasa, o una deficiencia de insulina, como en la diabetes mellitus; este tipo de
condiciones muestran vnculo con aumento de las concentraciones de FFA en
plasma, y se ha demostrado una relacin inversa entre la lipognesis heptica
y la concentracin de FFA en el suero. Cuando la alimentacin consta de
sacarosa en lugar de glucosa hay incremento de la lipognesis, porque la
fructosa evita el paso por el punto de control de fosfofructocina- sa en la
gluclisis, e inunda la va lipognica (figura 21-5).
mecanIsmos a corto y Largo pLazos reguLan
La LIpognesIs La sntesis de cidos grasos de cadena larga est controlada a
corto plazo mediante modificacin alostrica y covalente de en- zimas, y a
largo plazo por cambios de la expresin de gen que rigen los ndices de sntesis
de enzimas.
la acetil-coa carboxilasa es la enzima de mayor importancia en la
regulacin de la lipognesis
La acetil-CoA carboxilasa es una enzima alostrica y es activada por el citrato,
cuya concentracin aumenta en el estado bien alimentado, y es un indicador
de un aporte suficiente de acetil- CoA. El citrato promueve la conversin de la
enzima desde un dmero inactivo hacia una forma polimrica activa, con una
masa molecular de varios millones. La desactivacin es promovida por
fosforilacin de la enzima y por molculas de acil-CoA de cadena larga, un
ejemplo de inhibicin por retroaccin negativa por un producto de una reaccin
(figura 23-6). De este modo, si se acumula acil-CoA porque no se esterifica con
suficiente rapidez, o debido a incremento de la liplisis o a un flujo de FFA hacia
adentro del tejido, reducir de manera automtica la sntesis de cido graso
nuevo. La acil-CoA tambin inhibe el transportador de tricarboxilato
mitocondrial, lo que impide la activacin de la enzima por egreso de citrato
desde la mitocon- dria hacia el citosol (figura 23-6). La acetil-CoA carboxilasa
tambin est regulada por hor- monas como glucagn, epinefrina e insulina por
medio de cambios en su estado de fosforilacin (vanse los detalles en la
figura 23-7).
la piruvato deshidrogenasa tambin est regulada por la acil-coa
La acil-CoA da por resultado inhibicin de la piruvato deshidrogenasa al inhibir
el transportador de intercambio de ATP-ADP de la membrana mitocondrial
interna, que conduce a aumento de las proporciones (ATP)/(ADP)
intramitocondriales y, en consecuencia, a conversin de piruvato
deshidrogenasa activa en inactiva (figura 18-6), lo que regula la disponibilidad
de acetil-CoA para lipognesis. Ms an, la oxidacin de acil-CoA debido a
incremento de las concentraciones de FFA puede aumentar las proporciones de
(acetil-CoA)/(CoA) y (NADH)/(NAD+) en las mitocondrias, lo que inhibe la
piruvato deshidrogenasa.
la insulina tambin regula la lipognesis mediante otros mecanismos
La insulina estimula la lipognesis por medio de varios otros mecanismos, as
como al incrementar la actividad de acetil-CoA carboxilasa. Aumenta el
transporte de glucosa hacia la clula (p. ej., en el tejido adiposo), lo que
incrementa la disponibilidad tanto de piruvato para la sntesis de cidos grasos
como de glice- rol 3-fosfato para la esterificacin de los cidos grasos recin
formados, y convierte tambin la forma inactiva de la piruvato deshidrogenasa
en la forma activa en el tejido adiposo, no as en el hgado. Asimismo, la
insulina mediante su capacidad para deprimir la concentracin de cAMP
intracelular inhibe la liplisis en el tejido adiposo y reduce la concentracin
de FFA y, por ende, de acil-CoA de cadena larga en el plasma, que son
inhibidores de la lipognesis.
el complejo de cido graso sintasa y acetil-coa carboxilasa son
enzimas adaptativas
Estas enzimas se adaptan a las necesidades fisiolgicas del cuer- po al
aumentar de cantidad total en el estado posprandial y al disminuir durante la
ingestin de una dieta con alto contenido de grasa y en situaciones como
inanicin y diabetes mellitus. La insulina es una importante hormona que
origina expresin de gen e induccin de biosntesis de enzimas, en tanto que el
gluca- gn (por medio del cAMP) antagoniza este efecto. La ingestin de grasas
que contienen cidos grasos poliinsaturados regula de modo coordinado la
inhibicin de la expresin de enzimas clave de la gluclisis y la lipognesis.
Estos mecanismos para la regu- lacin a plazo ms largo de la lipognesis
tardan varios das en manifestarse por completo, e incrementan el efecto
directo e in- mediato de los FFA y de hormonas como insulina y glucagn.
aLgunos cIdos grasos poLIInsaturados no pueden sIntetIzarse en
mamFeros y son esencIaLes desde eL punto de vIsta nutrIcIonaL
La figura 23-8 muestra ciertos cidos grasos insaturados de cadena larga de
importancia metablica en mamferos. Otros cidos grasos polienoicos C20,
C22 y C24 se derivan de los cidos oleico, linoleico y -linolnico mediante
alargamiento de cade- na. Los cidos palmitoleico y oleico no son esenciales en
la dieta porque los tejidos pueden introducir un doble enlace en la posi- cin 9
de un cido graso saturado. Los cidos linoleico y -linolnico son los nicos
cidos grasos que se sabe que son esenciales para la nutricin completa de
muchas especies de ani- males, incluso seres humanos, y se conocen como los
cidos grasos esenciales en el aspecto nutricional. En casi todos los mamferos,
el cido araquidnico puede formarse a partir de cido linoleico (figura 23-11).
Pueden introducirse dobles enlaces en las posiciones 4, 5, 6 y 9 (cap. 15)
en la mayora de los animales, pero nunca ms all de la posicin 9. En
contraste, los vegetales tienen la capacidad para sintetizar los cidos grasos
esenciales desde el punto de vista nutricional al introducir do- bles enlaces en
las posiciones 12 y 15.
Los cIdos grasos monoInsaturados se sIntetIzan por medIo de un
sIstema de 9 desaturasa Varios tejidos, entre ellos el hgado, se encargan
de la formacin de cidos grasos monoinsaturados no esenciales a partir de
ci- dos grasos saturados. En un cido graso saturado el primer do- ble enlace
casi siempre se introduce en la posicin 9. Un sistema de enzima 9
desaturasa (figura 23-9) en el retculo endo- plsmico cataliza la conversin
de palmitoil-CoA o estearoil- CoA en palmitoleoil-CoA u oleoil-CoA,
respectivamente. Se necesitan oxgeno y NADH o NADPH para la reaccin. Las
en- zimas parecen ser similares a un sistema de monooxigenasa que incluye el
citocromo b5 (cap. 12).
La sntesIs de cIdos grasos poLIInsaturados comprende sIstemas de
enzImas de desaturasa y eLongasa
Los dobles enlaces adicionales introducidos en cidos grasos monoinsaturados
existentes siempre estn separados entre s por un grupo metileno (estn
interrumpidos por metileno) salvo en bacterias. Puesto que los animales tienen
una 9 desaturasa, tienen capacidad de sintetizar la familia de cidos grasos
insaturados 9 (cido oleico) por completo mediante una combinacin de
alargamiento y desaturacin de cadena (figura 23- 10). Aun as, como se
mencion, los cidos linoleico (6) o -linolnico (3) necesarios para la
sntesis de los otros miembros de las familias 6 u 3 deben obtenerse a partir
de la dieta. El linoleato se convierte en araquidonato por medio del -linolenato
mediante la va que se muestra en la figura 23-11. As, el requerimiento
nutricional de araquidonato puede surtir- se si hay linoleato adecuado en la
dieta. Hay un gran decremento del sistema de desaturacin y alargamiento de
cadena en estado de inanicin como respuesta a administracin de glucagn y
epinefrina, y en ausencia de insulina, como en la diabetes tipo 1.
se producen sntomas de deFIcIencIa cuando hay carencIa de cIdos
grasos esencIaLes en La dIeta
Las ratas alimentadas con una dieta sin lpidos purificada, que contiene
vitaminas A y D, muestran ndice de crecimiento redu- cido, y deficiencia
reproductiva, los cuales pueden curarse al aadir cidos linoleico, -linolnico y
araquidnico a la dieta; dichos cidos grasos se encuentran en concentraciones
altas en aceites vegetales (cuadro 15-2) y en pequeas cantidades en ca-
dveres de animales. Los cidos grasos esenciales son indispensables para la
formacin de prostaglandina, tromboxano, leucotrieno y lipoxina (vase ms
adelante), y tienen varias otras funciones menos bien definidas. Se encuentran
en los lpidos estructurales de la clula, a menudo en la posicin 2 de fosfolpi-
dos y estn relacionados con la integridad estructural de la membrana
mitocondrial. El cido araquidnico est presente en membranas y explica 5 a
15% de los cidos grasos en fosfolpidos. El cido docosa- hexaenoico (DHA;
3, 22:6), que se sintetiza en un grado limita- do a partir del cido -linolnico,
o que se obtiene de manera directa a partir de aceites de pescado, est
presente en concentra- ciones altas en la retina, la corteza cerebral, los
testculos y el semen. El DHA es en particular necesario para el desarrollo del
cerebro y la retina, y se proporciona mediante la placenta y la le- che. Se
informa que los pacientes con retinitis pigmentosa tienen concentraciones
bajas de DHA. En la deficiencia de cidos grasos esenciales, los cidos
polienoicos no esenciales de la familia 9, en particular cido 5,8,11-
eicosatrienoico (9 20:3) (figura 23-10), remplazan a los cidos grasos
esenciales en fosfolpidos, otros lpidos complejos, y membranas. Es posible
emplear la pro- porcin trieno:tetraeno en lpidos plasmticos para diagnosticar
la magnitud de la deficiencia de cidos grasos esenciales.
los cidos grasos trans estn implicados en diversos trastornos
Pequeas cantidades de cidos grasos transinsaturados se encuentran en la
grasa de rumiante (p. ej., la grasa de la mantequilla tiene 2 a 7%), donde
surgen a partir de la accin de microorganismos en el rumen, pero la principal
fuente en la dieta de ser humano son los aceites vegetales parcialmente
hidrogenados (p. ej., margarina). Los cidos grasos trans compiten con los
cidos grasos esenciales y pueden exacerbar la deficiencia de stos. Adems,
son similares en el aspecto estructural a los ci- dos grasos saturados (cap.
15), y tienen efectos comparables en la promocin de hipercolesterolemia y
aterosclerosis (cap. 26).
Los eIcosanoIdes se Forman a partIr de cIdos grasos poLIInsaturados
c20
El araquidonato y algunos otros cidos grasos poliinsaturados C20 dan lugar a
eicosanoides, compuestos que tienen actividad fisiolgica y farmacolgica
conocidos como prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) y
lipoxinas (LX) (cap. 15). Desde el punto de vista fisiolgico, se considera que
actan como hormonas locales que funcionan por medio de receptores
enlazados a protena G para desencadenar sus efectos bioqumicos. Hay tres
grupos de eicosanoides que se sintetizan a partir de cidos eicosanoicos C20
derivados de los cidos grasos esenciales linoleato y -linolenato, o de modo
directo a partir del araquidonato y eicosapentaenoato de la dieta (figura 23-
12). El ara- quidonato, que puede obtenerse a partir de la dieta, pero que por lo
general se deriva de la posicin 2 de fosfolpidos en la mem- brana plasmtica
mediante la accin de la fosfolipasa A2 (figura 24-6), es el sustrato para la
sntesis de PG2, serie TX2 (prostanoi- des) por medio de la va de la
ciclooxigenasa, o las series LT4 y LX4 mediante la va de la lipooxigenasa; las
dos vas compiten por el sustrato araquidonato (figura 23-11).
La va de La cIcLooxIgenasa (cox) se encarga de La sntesIs de
prostanoIdes
La sntesis de prostanoides (figura 23-13) involucra el consumo de dos
molculas de O2 catalizado por la COX (tambin llamada prostaglandina H
sintasa), una enzima que tiene dos activida- des, una ciclooxigenasa y
peroxidasa. La COX est presente como dos isoenzimas, COX-1 y COX-2. El
producto, un endo- perxido (PGH), se convierte en prostaglandinas D y E, as
como en un tromboxano (TXA2) y prostaciclina (PGI2). Cada tipo de clula slo
produce un tipo de prostanoide. El AINE ci- do acetilsaliclico inhibe a la COX-1
y COX-2; otros AINE son la indometacina y el ibuprofeno, y por lo regular
inhiben COX al competir con el araquidonato. Dado que la inhibicin de la COX-
1 causa la irritacin del estmago que a menudo muestra vnculo con la
ingestin de AINE, se ha intentado crear frma- cos que inhiben de manera
selectiva a la COX-2 (coxibs). Co- moquiera que sea, por desgracia el xito de
este mtodo ha sido limitado y algunos coxibs se han retirado o suspendido del
mercado debido a efectos secundarios indeseables y aspectos de seguridad. La
transcripcin de la COX-2 no as de la COX-1 es inhibida por completo por
los corticosteroides antiinflamatorios.
los cidos grasos esenciales no ejercen todos sus efectos fisiolgicos
por medio de la sntesis de pg La funcin de los cidos grasos esenciales en
la formacin de membrana no se relaciona con la formacin de PG. Las PG no
alivian sntomas de deficiencia de cidos grasos esenciales, y la inhibicin de la
sntesis de PG no suscita una deficiencia de ese tipo.
la cOX es una enzima suicida La desactivacin de la actividad de PG se
logra en parte me- diante una propiedad notoria de la COX: la de destruccin
au- tocatalizada; esto es, es una enzima suicida. Ms an, la desactivacin
de PG por la 15-hidroxiprostaglandina deshi- drogenasa es rpida. El bloqueo
de la accin de esta enzima con sulfasalazina o indometacina puede prolongar
la vida media de las PG en el cuerpo.
Los LeucotrIenos y Las LIpoxInas se Forman por medIo de La va de
La LIpooxIgenasa
Los leucotrienos son una familia de trienos conjugados que se forman a partir
de cidos eicosanoicos en leucocitos, clulas de mastocitoma, plaquetas y
macrfagos mediante la va de la lipo- oxigenasa en respuesta a estmulos
inmunitarios y no inmunita- rios. Tres diferentes lipooxigenasas (dioxigenasas)
insertan oxgeno en las posiciones 5, 12 y 15 del cido araquidnico, lo que da
lugar a hidroperxidos (HPETE). Slo la 5-lipooxigena- sa forma leucotrienos
(vanse los detalles en la figura 23-14).
Las lipoxinas son una familia de tetraenos conjugados que tam- bin surgen en
leucocitos. Se forman por medio de la accin combinada de ms de una
lipooxigenasa (figura 23-14).
ASPECTOS CLNICOS
los sntomas de deficiencia de cidos grasos esenciales en seres
humanos comprenden lesiones en la piel y deterioro del transporte de
lpidos
En adultos que subsisten con dietas ordinarias, no se han infor- mado signos de
deficiencias de cidos grasos esenciales. De cualquier modo, los lactantes que
reciben dietas con leche artifi- cial con bajo contenido de grasa, y los enfermos
que se mantie- nen durante periodos prolongados de modo exclusivo mediante
nutricin por va intravenosa con bajo contenido de cidos gra- sos esenciales
muestran sntomas de deficiencia que pueden prevenirse por medio de una
ingestin de cidos grasos esencia- les de 1 a 2% del requerimiento calrico
total.
en varias enfermedades ocurre metabolismo anormal de cidos
grasos esenciales
El metabolismo anormal de los cidos grasos esenciales, que pue- de estar
vinculado con insuficiencia en la dieta, se ha notado en la fibrosis qustica, la
acrodermatitis enteroptica, el sndrome he- patorrenal, sndrome de Sjgren-
Larsson, degeneracin neonatal de mltiples sistemas, enfermedad de Crohn,
cirrosis y alcoholis- mo, y sndrome de Reye. Se han encontrado
concentraciones al- tas de cidos polienoicos de cadena muy larga en el
cerebro de individuos con sndrome de Zellweger (cap. 22). Las dietas con una
proporcin P:S (cido graso poliinsaturado:saturado) alta re- ducen las
concentraciones sricas de colesterol, y se considera que son beneficiosas en
cuanto al riesgo de aparicin de cardio- pata coronaria.
los prostanoides son sustancias potentes que tienen actividad
biolgica
Los tromboxanos se sintetizan en plaquetas y en el momento de su liberacin
producen vasoconstriccin y agregacin plaqueta- ria. El cido acetilsaliclico
en dosis bajas inhibe su sntesis de manera especfica. Las prostaciclinas (PGI2)
se producen en las
paredes de los vasos sanguneos y son potentes inhibidores de la agregacin
plaquetaria. De este modo, los tromboxanos y las prostaciclinas son
antagonistas. La PG3 y el TX3, que se forman a partir del cido
eicosapentaenoico (EPA), inhiben la libera- cin de araquidonato a partir de
fosfolpidos, y la formacin de PG2 y TX2. La PGI3 es un antiagregador de
plaquetas tan potente como la PGI2, pero el TXA3 es un agregador ms dbil
que el TXA2, lo que modifica el equilibrio de actividad y favorece tiem- pos de
coagulacin ms prolongados. Una cantidad de PG plas- mticas tan pequea
como 1 ng/ml ocasiona contraccin del msculo liso en animales. Los usos
teraputicos potenciales in- cluyen prevencin de la concepcin, inhibicin del
trabajo de parto al trmino, terminacin del embarazo, prevencin de l- ceras
gstricas o alivio de las mismas, y control de la inflamacin y de la presin
arterial, y alivio del asma y de la congestin nasal. Adems, la PGD2 es una
potente sustancia que promueve el sue- o. Las prostaglandinas aumentan el
cAMP en las plaquetas, el tiroides, el cuerpo amarillo, hueso fetal,
adenohipfisis y pulmo- nes, pero lo reducen en las clulas de los tbulos
renales y en el tejido adiposo (cap. 25).
los leucotrienos y las lipoxinas son potentes reguladores de muchos
procesos morbosos
La sustancia de reaccin lenta de anafilaxia (SRS-A) es una mezcla de
leucotrienos C4, D4 y E4, la cual es un potente constrictor de la musculatura de
las vas respiratorias bronquiales. Todos ellos, junto con el leucotrieno B4,
tambin dan por resul- tado permeabilidad vascular y atraccin y activacin de
leucoci- tos, y son reguladores importantes en muchas enfermedades que
comprenden reacciones inflamatorias o de hipersensibili- dad inmediata, como
el asma. Los leucotrienos son vasoactivos, y se ha hallado 5-lipooxigenasa en
las paredes arteriales. La evi- dencia apoya una funcin antiinflamatoria para
las lipoxinas en la funcin vasoactiva e inmunorreguladora, por ejemplo, como
compuestos contrarreguladores (chalonas) de la respuesta in- munitaria.

RESUMEN
Dos sistemas de enzimas: acetil-CoA carboxilasa y cido graso sintasa,
llevan a cabo la sntesis de cidos grasos de cadena larga (lipognesis).
La va convierte a la acetil-CoA en palmitato, y necesita NADPH, ATP, Mn2+,
biotina y cido pantotnico como cofactores.
La acetil-CoA carboxilasa convierte la acetil-CoA en malonil-CoA, y despus
en cido graso sintasa, un complejo multienzimtico que consta de dos
cadenas polipeptdicas idnticas, cada una de las cuales contiene seis
actividades enzimticas separadas y ACP, cataliza la formacin de palmitato a
partir de una molcula de acetil-CoA y siete de malonil-CoA.
La lipognesis est regulada en el paso de la acetil-CoA carboxilasa
mediante modificadores alostricos, fosforilacin/ desfosforilacin, e induccin
y represin de la sntesis de enzima. La enzima es activada de manera
alostrica por citrato y desactivada por la acil-CoA de cadena larga. La
desfosforilacin (p. ej., por medio de insulina) promueve su actividad, mientras
que la fosforilacin (p. ej., por glucagn o epinefrina) es inhibitoria.
La biosntesis de cidos grasos de cadena larga insaturados se logra
mediante las enzimas desaturasa y elongasa, los cuales introducen dobles
enlaces y alargan las cadenas acilo existentes, respectivamente.
Los animales superiores tienen 4, 5, 6 y 9 desaturasas, pero no pueden
insertar nuevos dobles enlaces ms all de la posicin 9 de cidos grasos. De
este modo, es necesario que los cidos grasos esenciales linoleico (6) y -
linolnico (3) se obtengan a partir de la dieta.
Los eicosanoides se derivan de cidos grasos C20 (eicosanoicos)
sintetizados a partir de los cidos grasos esenciales, y constituyen importantes
grupos de compuestos que tienen actividad fisiolgica y farmacolgica, entre
ellos las prostaglandinas, los tromboxanos, los leucotrienos y las lipoxinas