FACTORI PATOLOGICI CARE

INFLUENEAZ PARAMETRII
FARMACOCINETICI AI SUBSTANEI
MEDICAMENTOASE

1
Grecu Petronela Rodica, farmacist rezident anul III, specializarea Farmacie Clinic
Plugaru Alina Georgeta, farmacist rezident anul III, specializarea Farmacie Clinic
Simion Larisa, farmacist rezident anul III, specializarea Farmacie Clinic

2
 Factori patologici care influeneaz parametrii farmacocinetici ai substanei
medicamentoase

Principalii parametrii farmacocinetici sunt:

- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- constanta de eliminare;
- timpul de njumtire;
- concentraia plasmatic.

1. Biodisponibilitatea
Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea n urmtoarele
moduri:
Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de
substan activ care este absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.
Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea
de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la
locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic.
Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea ca fiind
cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal,
hepatic sau pulmonar).
n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic
cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de
aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.
Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor
parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic,
cleareance-ul, cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.
n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta
urmtoarele situaii, i anume:
a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la
substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.

3
b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i
diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate
la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice,
antiaritmice, antitiroidiene etc.
c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea
timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.)
d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie),
mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.
Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele
forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina
etc.
Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme
farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele:
- nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n
cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente;
- nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai
substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut are indice
terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte
particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective sunt
utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice,
antianginoase, antidiabetice etc.

Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Sursele (factorii) de variaie a absorbiei i biodisponibilitii per os sunt:

- fiziologice: vrste extreme, nutriie, bioritmuri, strile fiziologice extreme (sarcina,
lactaia)
- patologice:
ale cii maladiile gastrointestinale (hipo- i hiperfuncii, secretorii i
motorii, boala ulceroas)

4
 ale altor organe: - tulburri cardio-vasculare (insuficiena cardiac, hTA sau
HTA)
- tulburri hepatice (hepatite, ciroze)
tulburri metabolice (ce influeneaz oxigenarea, energia tisular, activitatea
sistemelor active),
asocierea cu alimente sau cu alte substane medicamentoase
Aceste surse pot induce modificri asupra funciilor gastrointestinale de care depind
absorbia i biodisponibilitatea per os.
Diferite patologii ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu
repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:
- disfuncii secretorii acide:
- hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide;
- hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice;
- atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit malabsorbie,
rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii;
- diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal,
diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot
dezvolta diferii germeni patogeni;
- steatoreea determin malabsorbia pentru substanele lipofile (exemple: vitamine
liposolubile ca A, D, E, K; digitoxina), datorit eliminrii de grsimi n cantit i mari, prin
materiile fecale
- maladia celiac (infantilismul intestinal), ce apare la copii sub 6 ani i se manifest prin
diaree cronic recidivant, scaune grsoase, polihipovitaminoz secundar, poate induce
malabsorbie
- maladia Crohn (enterita regional), ce evolueaz n puseuri, cu dureri abdominale,
scaune diareice, febr i creterea VSH, poate provoca de asemenea malabsorbie
- maladia Crohn i celiac induc modificri de absorbie i biodisponibilitate n sensuri
diferite, n funcie de medicament:
cresc absorbia, de exemplu pentru propranolul, cotrimoxazol, clindamicin
scad absorbia, de exemplu pentru acetaminofen
nu modific absorbia, de exemplu pentru rifampicin

5
 absorbia eritromicinei este crescut n boala celiac i este neschimbat n boala Crohn
absorbia cefalexinei crete n boala celiac i scade n boala Crohn
absorbia pentru lincomicin i alfa-metildopa nu este influenat n boala celiac, dar scade
n boala Crohn
- chirurgia gastrointestinal altereaz absorbia i biodisponibilitatea, influenndu-le
foarte variabil.
- patologii care influeneaz viteza de golire a stomacului scderea vitezei de golire a
stomacului are efect limitant asupra absorbiei intestinale, diminund viteza de absorb ie
intestinal (diareea scade biodisponibilitatea.).
- ulcerul gastric, diabetul zaharat, infarctul de miocard, mixedemul scad viteza de golire
- spasmul sfincterului piloric ntrzie evacuarea coninutului gastric, cu ntrzierea
absorbiei intestinale a medicamentelor, dar influeneaz pozitiv absorbia gastric a
medicamentelor acide
- tranzitul intestinal accelerat (diaree, enterocolite) reduce absorbia intestinal, prin
micorarea timpului de contact cu mucoasa intestinal; influeneaz negativ n special absorb ia
medicamentelor efectuat n partea superioar a intestinului, a nivel duodenal (ca de exemplu
riboflavina)
- febra reduce aciditatea gastric (cu 1/3) i reduce motilitatea gastric, cu ntrzierea
evacurii coninutului gastric, avnd consecine negative asupra absorbiei medicamentelor acide
i bazice, la nivel gastric i intestinal
- insuficiena cardiac scade motilitatea, prin scderea debitului sanguin.

Efectul primului pasaj hepatic

Este corelat cu clearace-ul hepatic (ClH). Acesta depinde de trei factori:
- Cl intrinsec hepatic
- debitul sanguin hepatic
- fracia de medicamente liber n snge (nelegat de proteinele plasmatice)
ClH este cu att mai mare cu ct aceti factori sunt mai mari.
Variaiile debitului sanguin hepatic influeneaz ClH, n cazul substanelor cu Cl intrinsec
hepatic ridicat.

6
 Variaiile fraciunii libere de medicament influeneaz ClH, pentru substanele cu Cl
intrinsec hepatic slab.
Strile patologice influeneaz cei trei factori n mod variabil i adesea n sens opus.
Ciroza i hepatita produc:
- scderea ClH intrinsec
- creterea fraciei libere (prin hipoproteinemie sau/i hiperbilirubinemie; bilirubina
intr n competiie pentru legarea de proteine).
Insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, putnd reduce Cl H al
medicamentelor cu ClH intrinsec ridicat (ex. propranolol, lidocain).
Hipertiroidia crete metabolismul i biotransformrile hepatice (hipotiroidia
influeneaz invers).
Insuficiena renal scade fixarea pe proteinele plasmatice i poate crete Cl H, n cazul
unui ClH intrinsec slab.

2. Volumul aparent de distribuie

Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substanele medicamentoase n
organism.
Vd=D/ C0.
D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi.
C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum imaginar avnd o
semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic exprim volumul total de lichid din
organism n care se dizolv medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire
realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente hidrice este dependent de
mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membran, structura chimic a substanei
respective, coeficient de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate
plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt dextranii, nu se
distribuie din compartimentul vascular n alte compartimente.

7
 Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un
volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie i n spaiul interstiial.
Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul,
fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40 de litri, care se distribuie practic n toate
compartimentele hidrice din organism.Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare
sau care se acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide, unde realizeaz
concentraii ridicate. Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate
diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst, greutate corporal, sex, stare
patologic (obezitatea scade cantitatea de ap din organism).
Factori patologici care influeneaz distribuirea:
- obezitatea
- esuturile cicatriciale
- esuturile inflamate
n esuturile cicatriciale difuzeaz greu i se distribuie ntr-o concentra ie mic
antibioticele i sulfamidele.

3. Cleareance-ul
Cleareance-ul - volumul de plasm din care medicamentul este epurat n unitatea de
timp. Acest parametru este identic cu cel de clearance al unui molecule endogene (uree,
creatinin) fiind vorba de un parametru de eliminare pur. Este un parametru farmacocinetic care
exprim cantitativ procesul de epurare. Se disting n mod esenial un clearance renal i unul
hepatic, acesta din urm incluznd clearance-ul biliar i cel metabolic. Pentru o molecul
medicamentoas, clearance-ul total este suma tuturor clearance-urilor. Determinarea se face prin
calcul plecnd de la ali parametri farmacocinetici .Cel mai adesea este exprimat n ml/min sau n
L/h

Cl=KeVd

Cl=0,7Vd/T1/2

Prezint importan practic prin faptul c printr-o bun apreciere cantitativ a

eliminrii unei substane se permite determinarea intervalului ntre 2 prize de medicament

8
 4.Constanta de eliminare (Ke)

Ke este panta dreptei de eliminare, aceast dreapt fiind reprezentat n ordonata

logaritmic. Poate fi evaluat printr-o metod grafic sau prin calcul, aceasta fiind legat de Vd i
Cl.

Ke=Cl/Vd Ke=0,7/T1/2

Strile patologice pot influena negativ eliminarea renal:

- insuficien renal
- insuficiena cardiac (prin reducerea fluxului sanguin renal)
- hiper- sau hipotensiunea arterial
- starea de deshidratare (prin diminuarea diurezei)
Consecinele farmacotoxicologice ale insuficienei renale sunt:
- creterea toxicitii generale a medicamentelor eliminate predominant renal (ex.
digoxina)
- exacerbarea toxicitii medicamentelor nefrotoxice (ex. aminoglicozidele)
Consecinele farmacografice ce se impun:
- reducerea dozelor sau ritmului administrrii medicamentelor cu eliminare masiv
renal n form nemetabolizat, innd seama de clearace-ul creatininei
Evitarea medicamentelor nefrotoxice i medicamentelor ce provoac retenie hidrosalin
(antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene)

4. Timpul de njumtire
Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane
medicamentoase cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalit ile de epurare a
substanelor medicamentoase din organism.
T1/2=ln 2/ Ke
Ke = constanta de eliminare;
Ke = Cl/Vd.
Cl = clearance-ul total (l/h);
Vd =volumul de distribuie (l);

9
 T1/2 =ln 2/Cl/ Vd
n urma celor prezentate se poate afirma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte important pentru stabilirea
intervalului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic n domeniul
terapeutic.

5. Concentraia plasmatic
Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui valoare se obine prin
dozarea concentraiei substanei medicamentoase n plasma sanguin.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea
i meninerea concentraiei plasmatice n limitele domeniului terapeutic.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori;
- doza administrat;
- calea de administrare;
- profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea
unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune este greu sau
aproape imposibil de realizat, ns se tie c aceast concentraie este n echilibru cu cea
plasmatic. De aceea, din punct de vedere clinic este important s se cunoasc concentraia
plasmatic eficace.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranei
terapeutice, prin indice terapeutic.
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu
10. Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea
concentraiei plasmatice. n practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei
plasmatice i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.

10
 n concluzie, insuficiena renal este una din strile patologice cel mai bine studiat
din punct de vedere farmacocinetic. Aceasta stare patologica modific n principal viteza de
eliminare a substanei active i aceast influen este mai puternic asupra celor ce se elimin
prin excreie renal. n consecin s-a recomandat aprecierea capacitaii de excreie renal n caz
de insuficien prin determinarea clearance ului (Cl) creatininei deoarece s-a putut stabili o
relaie liniar ntre modificarea acestor parametri i constanta vitezei de eliminare a substanei
active (Ke). n general, n situaia de insuficien renal n care viteza de eliminare scade,
respectiv t1/2 biologic crete, va trebui s se micoreze doza, fie s creasc intervalul dintre
administrri n raport cu modificrile parametrilor amintii.
Insuficiena cardiac aceasta stare e nsoit n principal de o scdere a debitului
sanguin cardiac, implicnd deci o irigare mai sczut a organelor responsabile de eliminarea
substanelor active (ficatul i rinichiul). Acest lucru contribuie la reducerea vitezei de eliminare
respectiv la o cretere a T1/2.
Insuficiena hepatic s-a observat o cretere a T1/2 si a Vd, modificri ce ar fi
datorate alterrii metabolizrii i distribuirii substanelor active n organismul bolnav. Nu trebuie
evitat i influena insuficienei hepatice asupra absorbiei la nivelul digestiv.
Bibliografie:
1. Cristea Aurelia Nicoleta - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 2004.
2. Dogaru T. Maria, Vari C.E. - Compendiu de farmacologie general, Editura University Press,
Tg. Mure, 2003.
3. Notie de curs disciplina Farmacie clinic, an universitar 2012 - 2013, ndrumtor de curs
conf. dr. Bild Veronica

11