AT U A L I Z A O

Corticosterides na acelerao da maturidade fetal:

evidncias atuais
Corticosteroids in fetal maturity acceleration - update evidences

A sndrome da dificuldade respiratria neonatal grave complicao da prematuridade. Em 1969, Paulo Roberto Dutra Leo1
Resumo

Liggins constatou que a maturao do pulmo fetal estava acelerada nos fetos de cordeiros infundidos Ana Carolina Prado Silva2
com corticosterides. Liggins, em 1972, realizou estudo controlado e randomizado que comprovou a
eficcia da terapia antenatal com corticosteride em reduzir a incidncia da sndrome de dificuldade
respiratria neonatal (SDR), em seres humanos. Liggins e outros autores demonstraram que esta
reduo estava presente nos recm-nascidos entre 48 horas e sete dias aps o tratamento, o que
poderia, conseqentemente, traduzir benefcio em repetir-se a dose do corticosteride antenatal nas
mulheres que permanecem em risco de parto pr-termo por mais de sete dias aps o ciclo inicial.
Desde a dcada de 80, os estudos em animais e em seres humanos levantam polmicas sobre o uso de Palavras-chave
doses repetidas, em funo dos potenciais efeitos adversos para a prole. Hoje, a avaliao da evidncia Corticosterides
na eficcia da terapia antenatal com corticosteride permite concluir que todas as gestantes em risco Maturidade dos rgos Fetais
de parto pr-termo, entre 24 e 34 semanas, so candidatas potenciais a receberem um nico ciclo de Nascimento Prematuro
corticosteride. No h prova suficiente para avaliar o uso de doses repetidas de corticosteride nas Doenas do Prematuro
mulheres que permanecem em risco de parto pr-termo por mais de sete dias ps a primeira dose. Terapias Fetais
Perinatologia

Keywords
Adrenal Cortex Hormones
Fetal Organ Maturity
Premature Birth
Abstract

The neonatal respiratory distress syndrome is a serious complication of prematurity. In 1969, Liggins Infant, Premature, Diseases
showed that fetal lung maturation was sped up in the embryos of lambs infused with corticosteroids. Fetal Therapies
In 1972, Liggins carried out a controlled and randomized study that proved the effectiveness of the Perinatology
antenatal therapy with corticosteroid in reducing the incidence of the neonatal respiratory distress
syndrome (NRDS), in human beings. Liggins and other authors had demonstrated that this reduction
was present in newborns within 48 hours and seven days after the treatment which could, consequently,
be translated into repeating the dose of corticosteroid antenatal in those women who remained at
risk of preterm delivery for more than seven days after the initial cycle. Since the 1980s, the studies in
animals and human beings have raised controversies on the use of repeated doses due to the potential
adverse effect for the offspring. Today, the assessment of the evidence in the effectiveness of the
antenatal therapy with corticosteroid has showed that all pregnant women at risk for preterm delivery,
between 24 and 34 weeks, are potential candidates to receive a single cycle of corticosteroid. There is
not enough evidence to evaluate the use of repeated doses of corticosteroid in women who remain at
risk for preterm delivery for more than seven days after the first dose.

1
Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Federal de Mato Grosso. Faculdade de Medicina da Universidade
de Cuiab
2
Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiab

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 Corticosterides na acelerao da maturidade fetal: evidncias atuais
Introduo
O uso de um ciclo de corticosteride antenatal exemplo
raro na Medicina, de tratamento que consegue melhorar o estado
de sade e os custos de nosologia, no caso, as complicaes
da prematuridade. O parto pr-termo constitui condio ainda
de grande prevalncia, cerca de 7 a 10% por cento de todos os
nascimentos e de considerveis morbidade e mortalidade peri-
natais1. O efeito dos corticosterides na acelerao da maturao
de rgos em animais j conhecido h mais de 50 anos, desde
2
os primeiros estudos de Moog , em 1953. Buckingham et al., em
1968, foram os primeiros a sugerir que estes esterides poderiam
3
ter efeito especfico sobre a maturao pulmonar . No entanto,
foi Liggins, em 1969, enquanto estudava o parto pr-termo em
ovelhas, quem inicialmente percebeu que os fetos desses animais,
quando expostos intra-tero aos corticosterides, mostravam-
se viveis mesmo ao nascerem em idades gestacionais mais
precoces. Em 1972, juntamente com Howie, Liggins realizou o
estudo pioneiro da corticoterapia antenatal (CA) em humanos,
comparando os recm-nascidos de um grupo de gestantes em
risco de parto prematuro e que recebeu corticosteride antena-
tal, com um grupo que havia utilizado apenas placebo. Liggins
e Howie constataram que os recm-nascidos do grupo tratado
apresentavam significativa reduo das taxas de sndrome de
dificuldade respiratria (SDR), bem como das taxas de mortalidade
neonatal4. Por quase 20 anos, inmeros pesquisadores repetiram
Liggins e Howie, realizando estudos randomizados e controlados
sobre uso de corticosteride antenatal em gestantes em risco de
parto pr-termo. A maioria dos estudos confirmou os resultados
do estudo pioneiro, concluindo pelos benefcios desta prtica.
Benefcios e riscos do
corticosteride antenatal
Neste perodo de quase duas dcadas, o assunto foi objeto
de polmica, gerando debates acalorados na literatura mdica,
tendo sido amplamente comprovado que os efeitos benficos dos
corticosterides para o feto incluem acelerar a citodiferenciao
pulmonar em numerosas clulas, como os pneumcitos do tipo
2, clulas que produzem surfactante, substncia responsvel pela
manuteno da distensibilidade alveolar ps-natal. Alm disso, os
corticosterides ainda ampliam o volume dos pulmes, reduzem
a perda de protena pela vasculatura pulmonar dentro do espao
areo e aceleram a drenagem do lquido pulmonar prvio ao
parto, facilitando a transio para a respirao area, logo aps
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o nascimento. Outros efeitos benficos, alm dos respiratrios,
seriam a reduo das incidncias de hemorragia intraventricular e
5
da enterocolite necrosante . Na contramo dos efeitos benficos
para o recm-nascido, surgiram questionamentos acerca dos
efeitos indesejveis atribudos aos corticosterides, tais como a
imunossupresso materna e fetal, aumentando o risco de infeces,
6
principalmente na vigncia da rotura prematura de membranas .
Foi Crowley, em 1990, quem realizou a primeira metanlise sobre
o uso de corticosteride antenatal, analisando 12 estudos rando-
mizados e controlados, que incluam cerca de 3.000 gestantes.
Essa anlise demonstrou, de forma incontestvel, os benefcios
do uso antenatal de corticosteride para os fetos que nasciam
prematuramente, reforando os efeitos na diminuio das taxas
7
de mortalidade e dificuldade respiratria neonatal . J em 1994,
o National Institute Health (NIH), dos Estados Unidos, promo-
veu uma conferncia de consenso, que revisou toda a literatura
existente at ento, a respeito do uso de CA, identificando as
evidncias cientficas dos riscos e benefcios desta conduta. Do
resultado desta conferncia resultou uma publicao do NIH,
com as seguintes concluses e recomendaes: os benefcios
da corticoterapia antenatal superam amplamente os riscos po-
tenciais e todos os fetos entre 24 e 34 semanas de gestao so
considerados candidatos terapia antenatal com corticosterides.
A deciso de usar essa terapia no deve ser alterada por raa ou
gnero e pacientes elegveis para toclise so tambm elegveis
para corticoterapia. E, ainda, o uso de corticosterides tambm
recomendado para pacientes com amniorrexe prematura, na
ausncia de sinais clnicos de corioamnionite. Este documento
reforava tambm que o tratamento consiste em duas doses de
12 mg de betametasona, dadas com intervalo de 24 horas, ou
quatro doses de 6 mg de dexametasona aplicadas de 12/12 horas,
ambas por via intramuscular. A escolha desses dois corticosterides
baseia-se em caractersticas interessantes que eles possuem para
uso em obstetrcia: cruzam facilmente a placenta em suas formas
biologicamente ativas, tm fraca atividade imunossupressora, no
tm atividade mineralocorticide, tm durao de ao maior
que o cortisol e no permanecem na circulao fetal por muito
8
tempo . A betametasona deve constituir-se na primeira escolha,
uma vez que alguns estudos encontraram maior freqncia de
leucomalacia periventricular em fetos que usaram dexametasona,
9 10
principalmente em mltiplos ciclos . Lee et al. no encontraram
diferenas significantes entre os grupos de RN com o uso de be-
tametasona e dexametasona quanto incidncia de hemorragia
intraventricular ou leucomalacia periventricular. No entanto, os
autores demonstraram risco significativamente mais baixo de morte
nos RN do grupo da betametasona11. Metanlise realizada por
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 Corticosterides na acelerao da maturidade fetal: evidncias atuais

Crowley j havia demonstrado taxa de morte neonatal mais baixa
nos RN expostos betametasona em relao aos RNs expostos
7 15
dexametasona . Embora os dados sejam conflitantes, estudos
em animais revelaram que a dexametasona pode estar associada a
risco mais alto de morbidade neurolgica em relao betameta-
9
sona . H dados peditricos que demonstram taxa de morbidade
neurolgica mais alta com o uso de dexametasona neonatal na
diminuio da displasia broncopulmonar. Todavia, esses estudos
no avaliaram o uso do corticosteride antenatal. Na Tabela 1,
pode-se ver a comparao entre a betametasona e a dexametasona,
12
em termos de resultados favorveis e desfavorveis .
Finalmente, o texto do NIH frisava que o efeito timo do
corticosteride ocorria aps 24 horas da primeira dose aplicada
8
e persistia por sete dias .
Mltiplos ciclos e dose de resgate
Este aspecto do efeito timo perder-se aps sete dias vem
sendo ressaltado por todos os estudos, desde Liggins, e tem sido
o centro da grande polmica sobre o uso de CA. Liggins e os
autores que o sucederam, a par de que o efeito benfico decaa
depois de decorridos sete dias, propuseram que as gestantes que
permanecessem em risco de parto prematuro por prazo maior
que este recebessem um ciclo adicional a cada semana, de forma
a manter os benefcios da CA at o nascimento do concepto4,8.
Esta prtica foi adotada por muitos e rejeitada por alguns, at
que na dcada de 90 comearam a surgir na literatura estudos
em animais, que salientaram efeitos indesejveis graves para os
fetos que receberam mltiplos ciclos de CA. Os efeitos deletrios
mais encontrados foram: baixo peso ao nascer em chimpanzs11,
13
reduo do nmero de neurnios em ovelhas , retardo de mieli-
14
nizao cerebral em ovelhas , reduo do crescimento cerebral,
reduo do peso de rgos, reduo do permetro ceflico em
ovelhas . Em meados da dcada de 90 tambm comearam a
surgir estudos em humanos que confirmaram alguns dos achados
em animais: Bradley et al., em 1994, descreveram um caso de
sndrome cushingide neonatal16, outros relataram reduo do
17 18
peso fetal ao nascer e comportamento hiperativo , enquanto
6
Macones et al. salientam aumento da incidncia de corioamnio-
nite em pacientes com rotura prematura de membranas. Alguns
autores, por outro lado, no ressaltaram efeitos desfavorveis em
19
seus trabalhos . Todos esses estudos sobre efeitos deletrios em
humanos foram retrospectivos, com baixo poder de evidncia. A
partir do alerta das pesquisas sobre mltiplos ciclos em humanos,
uma outra forma de administrar corticosteride antenatal ganhou
certa popularidade: a dose ou o ciclo de resgate, que consiste
em se fazer apenas mais um ciclo ou mais uma dose de 12 mg de
betametasona (metade de um ciclo) para pacientes que permane-
am em risco de parto prematuro, aps um primeiro ciclo. Esta
proposta foi objeto de apenas um estudo, incluindo 89 casos e 63
20
controles, que concluiu pelos benefcios dessa prtica . Trata-se
de um estudo retrospectivo, no randomizado, com casustica
pequena e com pouco poder de evidncia.
Recomendaes atuais
Considerando-se as evidncias cientficas existentes at ento,
o American College of Obstetricians and Gynecologists, em seu
boletim de maio de 2003 sobre o manejo do parto pr-termo,
recomendou: toda gestante em risco de parto prematuro entre
24 e 34 semanas potencial candidata ao uso de corticoste-
rides. O tratamento consiste de duas doses intramusculares

Tabela 1 - Betametasona X dexametasona efeitos neonatais

Morbidade Betametasona (n = 186) Dexametasona (n = 148) Valor de P
Doena da membrana hialina (%) 62,9 81,8 <0,001
Displasia broncopulmonar (%) 43,0 54,7 0,03
Hemorragia intraventricular*(%) 8,6 6,1 0,38
Grau III e IV de HIV (%) 4,8 1,4 0,08
Leucomalcia periventricular (%) 1,2 1,6 0,63
Enterocolite necrosante (%) 7,5 7,4 0,97
Retinopatia da prematuridade (%) 22 15,5 0,13
Ligao do canal arterial prvio (%) 3,8 2,0 0,36
Durao da internao (d)* 62 34,7 57 29,4 0,20
Morte neonatal (%) 5,4 4,7 0,79
12
Feldman DM et al., 2007

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de 12 mg de betametasona, com intervalo de 24 horas . Por
sua vez, o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,
em seu guideline de fevereiro de 2004, indica: mdicos devem
oferecer CA para gestantes em risco de parto prematuro porque
est associada reduo significativa das taxas de dificuldade
respiratria, morte neonatal e hemorragia intraventricular. O
intervalo timo para o parto situa-se entre 24 horas e sete dias
aps o incio do tratamento. O uso de CA em gestao mltipla
recomendado, embora no tenha sido encontrada reduo nas
taxas de SDR. As gestantes devem ser avisadas de que o uso
de um nico ciclo no parece estar associado a efeitos adversos
significativos, maternos ou fetais. O emprego de CA em diabticas
recomendado, mas no tem sido verificada significativa reduo
nas taxas de SDR. O uso de corticosteride contra-indicado
se a paciente tem infeco sistmica, incluindo tuberculose, e
deve haver cuidado na vigncia de corioamnionite. A betameta-
sona a droga de escolha, em dose de 12 mg de 24/24 horas,
22
com dose total de 24 mg . Como drogas de segunda escolha,
podem ser usadas a dexametasona, com todos os seus aspectos
possivelmente desvantajosos, na dose de 6 mg de 12/12 horas
em quatro doses e, ainda, na falta das duas anteriores, pode-se
pensar no uso de hidrocortisona, na dose de 500 mg de 12/12
23
horas, embora haja poucas evidncias cientficas para seu uso .
No h relato de benefcios com ciclos repetidos. Mais uma vez,
Crowley, em 2006, publicou nova metanlise, desta feita com 18
estudos randomizados e controlados, incluindo 3.700 gestantes,
e chegou s seguintes concluses: corticosterides dados para
parto pr-termo so efetivos em prevenir SDR e mortalidade
neonatal e no h provas suficientes para avaliar o uso de doses
repetidas para pacientes que permanecem em risco de parto
prematuro aps a primeira dose24. Em junho de 2006, um estudo
colaborativo conduzido por Crowther et al., realizado na Austrlia
e sia, emitiu as seguintes interpretaes: a exposio a repetidas
doses de corticosteride antenatal reduz a morbidade neonatal;
permanecendo o risco de parto prematuro por mais de sete dias,
indicam-se doses repetidas de corticosterides, aps a dose inicial.
Diz ainda que o peso fetal e a circunferncia ceflica, ao nascer,
foram menores nos fetos que receberam doses repetidas, mas
estas diferenas no persistiam na ocasio da alta. Essa pesquisa
incluiu 982 gestantes com menos de 32 semanas, em risco de parto
prematuro, randomizadas em grupo com doses repetidas de CA e
grupo com placebo25. No momento, encontra-se em andamento
um grande estudo multicntrico iniciado em 2001 e conduzido
pela Universidade de Toronto, denominado Multiple Course of
Antenatal Corticosteroid for Preterm Birth Study (MACS), j
estando finalizado o recrutamento de casos, estando agora em
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21
fase de acompanhamento ps-natal. Essa investigao avaliou
cerca de 1.800 gestantes em risco de parto prematuro, alocadas
em dois grupos: um usando mltiplos ciclos de CA e outro um
nico ciclo. Os recm-nascidos sero avaliados no perodo neonatal
quanto incidncia de complicaes prprias da prematuridade
ou outras inerentes ao uso de corticosterides. Sero ainda
acompanhados por dois e cinco anos e avaliados quanto ao seu
desenvolvimento fsico, psicomotor e cognitivo. Como a fase de
recrutamento encerrou-se em setembro de 2006, dentro de dois
anos estar sendo completado o perodo de seguimento inicial
e os primeiros resultados sero ento publicados.
Consideraes finais
Em consonncia com a literatura existente sobre o uso de
corticosteride antenatal em obstetrcia, de Liggins, em 1972, at
os dias de hoje, pode-se concluir com evidncia cientfica que:
deve ser prescrito corticosteride antenatal para toda paciente
em risco de parto prematuro, entre 24 e 34 semanas de gestao.
A droga de escolha a betametasona, em duas doses de 12 mg
administradas com intervalo de 24 horas. No h evidncias
suficientes sobre riscos e benefcios do uso de mltiplos ciclos
ou de dose de resgate de corticosterides. Ainda discutvel o
uso de mltiplos ciclos em gestantes com amniorrexe prematura,
por possvel risco aumentado de corioamnionite. O uso de CA
em gestao mltipla ou em diabticas recomendado, embora
no tenha sido demonstrada reduo significativa nas taxas de
SDR, carecendo ainda de estudos com poder estatstico suficiente
para comprovar esse benefcio.
Finalizando, ainda vale ressaltar as diferenas entre as formula-
es injetveis de betametasona disponveis no mercado. H uma
apresentao dita de ao rpida, composta apenas de fosfato
dissdico de betametasona (4 mg/ampola de 1 mL), cuja ao se
inicia em cerca de uma hora e persiste por cerca de oito horas.
Por estas caractersticas, recomenda-se o seu uso em tomadas
de 8/8 horas. A outra apresentao uma associao do mesmo
fosfato dissdico (3 mg) com o acetato de betametasona (3 mg),
tambm em ampolas de 1 mL, perfazendo 6 mg da droga, sendo
que sob a forma de acetato o efeito da droga persiste por at 24
horas. Por suas peculiaridades, pode ser usada em tomadas de
6 mg de 12/12 horas ou at mesmo 12 mg de 24/24 horas. Esta
ltima formulao tem sido a preconizada para a acelerao da
maturidade pulmonar fetal, pois o objetivo de obter-se ao rpida
e duradoura atingido com a aplicao de apenas duas doses
(24/24 horas), evitando-se, assim, as mltiplas injees.
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Leituras suplementares
1. Ventura SJ, Martin JA, Tafel SM, Matheus T, Clarke S. Advance
report of final mortality statistics, 1993. Monthly Vital Stat Rep.
1995; 44 (3 suppl).
2. Moog F. The influence of pituitary-adrenal system on the differentiation
of phosphatase in the duodenum of the suckling mouse. J Exp Zool.
1953; 124:329-46.
3. Buckinhan S, McNary WF, Sommers SC. Is lung an analogue of
Moogs developing intestine? Phosphatases and pulmonary alveolar
differentiation in fetal rabbits. Fed Proc. 1968; 27:328.
4. Liggins GC, Howie RN. A controlled Trial of antepartum glucocorticoid
treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature
infants. Pediatrics. 1972; 50: 515-25.
5. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens
for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol. 1995;
173: 254-64.
6. Macones GA, Banks B, Cnaan A, Stamilio D, Merrill J, Morgan
MA et al. Repeated course antenatal steroids are independently
associated with increased mortality in neonates born at less than
28 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180:345A.
7. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC. The effects of corticosteroid
administration before preterm delivery: an overview of the evidence
from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 11-25.
8. National Institute of Child Health and Human Development Office
of Medicals Aplications of Researchs. Effects of corticosteroids for
fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consens Statement.
1994 Feb 28-Mar 2; 12(2):1-24
9. Baud O, Foix-LHelias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH,
Papiernik, E et al. Antenatal Glucocorticoid treatment and cystic
periventricular leukomalacia in very premature infants. N Eng J
Med. 1999; 341: 1190-6.
10. Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Adverse neonatal
outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal
betamethasone. Pediatrics 2006; 177: 1503-10.
11. Uno H, Lohmiller L, Thieme C, Kemnitz JW, Engle MJ, Roecker EB et
al. Brain damaged induced by prenatal exposure to dexamethasone
in fetal rhesus macaques. Dev Brain Res. 1990; 53: 157-67.
12. Feldman DM, Carbone J, Belden L, Borgida A, Herson V. Betamethasone
vs dexamethasone for the prevention of morbidity in very-low-
birthweight neonates. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197:284.
w1-284.e4.
Femina_Junho.indb 389
Corticosterides na acelerao da maturidade fetal: evidncias atuais
13. Ikegami M, Jobe AH, Newham J, Polk DH, Willet KE, Sly P. A
repetitive prenatal glucocorticoids improve lung function and
decrease growth in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med.
1997; 156: 178-84.
14. Quinlivan JA, Dunlop SA, Newham JP, Evans SF, Beazley LD.
Repeated, but not single, maternal administration of corticosteroids
delays myelination in the brain of fetal sheep. Prenatal Neonat
Med. 1999; 4: 47-55.
15. Newham JP, Evans SF, Godfrey ME. Maternal, but not fetal,
administration of corticosteroids restricts fetal growth. J Mat Fet
Med. 1999; 8: 81-7.
16. Bradley BS, Kumar SP, Mehta PN, Ezhuthachan SG. Neonatal
cushingoid syndrome resulting from serial courses of antenatal
betamethasone. Obstet Gynaecol. 1994; 83: 869-72.
17. Banks BA, Cnaan A, Morgam MA, Ballard PL, Ballard RA. Repeated
courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature
neonates. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181: 709-17.
18. French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeat
antenatal corticosteroids: Size at birth and subsequent development.
Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 114-21.
19. Rotmensch S, Vishne TH, Reece EA, Linder N, Celentano C,
Glezerman M et al. Long-term outcomes of infants exposed to
repeat courses of betamethasone in-utero. Am J Obstet Gynecol.
1999; 180: 324A.
20. Vermillion ST, Bland ML, Soper DE. Effectiveness of a rescue dose
of antenatal betamethasone after an initial single course. Am J
Obstet Gynecol. 2001; 185: 1086-9
21. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of
preterm labor. Washington: ACOG; May 2003. Guideline no 43
22. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal
corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. London:
o
RCOG; Feb. 2004. Guideline n 7
23. Moore LE, Martin JN. When betamethasone and dexamethasone
are unavailable: hydrocortisone. J Perinatol. 2001 Oct-Nov; 21(7):
456-8.
24. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006.
25. Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Neonatal
respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal
corticosteroids: a randomized controlled trial. Lancet. 2006 Jun
10; 367(9256): 1878-9.
FEMINA | Junho 2008 | vol 36 | n 6 389
17.09.08 10:43:38