RENOVACION TISULAR Y

REPARACION:
REGENERACION,CICATRIZACION Y
FIBROSIS
DR CARLOS SAAVERDA A
CATEDRA DE PATOLOGIA
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
REGENERACION Y
CICATRIZACION
FALTA 3-1
 REGENERACION
CRECIMIENTO DE CELULAS Y TEJIDOS PARA
REEMPLAZAR ESTRUCTURAS PERDIDAS. EN LOS
MAMIFEROS ORGANOS Y TEJIDOS COMPLEJOS NO
REGENERAN DESPUES DE CICATRIZACION. ESTE
TERMINO SE UTILIZA PARA CRECIMIENTO
DESPUES DE HEPATECTOMIA PARCIAL O
NEFRECTOMIA UNILATERAL. SON PROCESOS DE
CRECIMIENO COMPENSATORIO MAS QUE
VERDADERA REGENERACION
TEJIDOS COMO HEMATOPOYETICO, PIEL O
GASTROINTESTINAL TIENEN POTENCIAL
REGENERATIVO CONTINUO EXCEPTO SI TIENEN
PERDIDA DE LAS CELULAS MADRE.
 CICATRIZACION
RESPUESTA TISULAR A
1.HERIDAS
2-PROCESOS INFLAMATORIOS
3- NECROSIS CELULAR EN ORGANOS
SIN CAPACIDAD REGENERATIVA.
 EJEMPLOS
MIOCARDIO: INFARTOS CICATRIZ
COLAGENA
PLEURA, PERITONEO, PERICARDIO:
CICATRIZACION
ULCERAS GASTRICAS SECUNDARIO A
H PYLORI REGENERACION
EPITELIAL Y CICATRIZACION
HIGADO-CIRROSIS
PULMON SILICE O CARBON-FIBROSIS
 REGENERACION-
CICATRIZACION
REGENERACION REQUIERE DE
ANDAMIAJE CONECTIVO INTACTO
CICATRIZACION OCURRE SI LA TRAMA
EXTRACELULAR ES DAADA Y CAUSA
ALTERACIONES DEFINITIVAS DE LA
ARQUITECTURA.
 REGENERACION
POSTERIOR A INTOXICACION POR
TETRACLORURO DE CARBONO
AGUDO SE REGENERA EL HIGADO
PEQUEAS DOSIS NO.
TEJIDOS ADULTOS
CRECIMIENTO TISULAR
Y CONTROL DE LA
PROLIFERACION
CELULAR NORMAL
 TEJIDOS

DIFERENCIADOS SIN CAPACIDAD

REGENEERATIVA(MUSCULO
CARDIACO,NEURONAS)
DIFERENCIADOS CON APTITUD PARA PROLIFERAR
CUANDO NECESITAN(HIGADO Y RION)
PROLIFERATIVOS CON CELULAS DIFERENCIADAS
DE CORTA VIDA PERO QUE PUEDEN SER
REEMPLAZADAS POR NUEVAS CELULAS A PARTIR
DE CELULAS MADRE.(HOMEOSTASIS CONTINUA
ENTRE PROLIFERACION,DIFERENCIACION Y
MUERTE)
 PROLIFERACION CELULAR
Fisiolgica (Ejemplo endometrio, )
Patolgica por estimulo fisiolgico
(Hiperplasia prostatica por dihydrotestos-
terona o bocio nodular por aumento de
TSH
Patolgica (Ejemplo dao celular por
muerte o alteraciones mecnicas)
 HOMEOSTASIS

ESTIMULADORES EXCESIVOS
INHIBIDORES DEFICIENTES
DESORDENES FISIOLOGICOS O
CRECIMIENTO INCONTROLADO EN EL
CANCER
 CICLO CELULAR
CELULAS QUIESCENTES
CELULAS PROLIFERATIVAS
EL RECLUTAMIENTO DE CELUAS
PARA ENTRAR AL CICLO CELULAR O
PROGRESION DEL CICLO CELULAR
REQUIERE DE SEALES
ESTIMULATORIAS PARA VENCER LA
INHIBICION DE LA PROLIFERACION
CELULAR
 3-3
 TEJIDOS SEGUN PROLIFERACION

CONTINUA DIVISION O TEJIDOS LABILES: EPITELIOS

ESCAMOSOSO ESTRATIFICADOS DE LA PIEL, BOCA, VAGINA,
CERVIX, TAPIZ MUCOSO DE EPITELIOS COLUMNARES DEL
TRACTO GASTROINTESTINAL Y EL UTERO, EPITELIOS
TRANSICIONALES DELTRACTO URINARIO Y CELULAS
HEMATOPOYETICAS DE LA MEDULA OSEA. TEJIDOS EN LOS
QUE HAY CELULAS MADRE.
QUIESCENTES O ESTABLES: BAJO NIVEL DE REPLICACION
PERO CON ESTIMULOS PUEDEN ENTRAR EN RAPIDA
DIVISION . GO PASAN A G1 . POR EJEMPLO EL HIGADO, RION,
PANCREAS, CELULAS MESENQUIMALES COMO
Y MUSCULO LISO, ENDOTELIOS,
CONDROCITOS,OSTEOCITOS
 TEJIDOS SEGUN PROLIFERACION

TEJIDOS NO DIVISIBLES O PERMANENTES.

CONTIENEN CELULAS QUE NO PUEDEN
ENTRAR EN CICLO CELULAR Y NO PUEDEN
TENER DIVISION MITOTICA DESPUES DE LA
VIDA POSTNATAL. EJEMPLO NEURONAS O
MUSCULO ESTRIADO AUNQUE SE CONOCE
LA ACTIVIDAD DE LA NEUROGENESIS Y LAS
CELULAS SATELITES DEL MUSCULO
ESTRIADO.MUSCULO CARDIACO NO TIENE
CAPACIDAD REGENERATIVA.
 CELULAS EMBRIONARIAS
EMBRIONES CONTIENEN CELULAS
PLURIPOTENTES LAS CUALES DAN LUGAR A
TODAS LAS CELULAS DEL CUERPO HUMANO.
PUEDEN SER AISLADS DE BLASTOCISTOS
NORMALES QUE SON ESTRUCTURAS FORMADAS
ALREDEDIR DEL ESTADO DE 32 CELULAS
DURANTE EL DESARORROLLO EMBRIONICO.
CELULAS EMBIONARIAS PUEDEN SER
MANTENIDAS EN CULTIVO COMO LINEAS
CELULARES INDIFERENCIADAS O INDUCIDAS A
DIFERENIARSE EN MUCHAS LINEAS DIFERENTES
DR ELKIN LUCENA
 CELULAS EMBIONARIAS
TIENEN UN UNICO FACTOR
TRANSCRIPCIONAL RECIENTEMENTE
DESCRITO QUE ES LA PROTEINA
HOMEBOX LLAMADA NANOG
RECIENTES ESTUDIOS CATENINA-
Wnt-Beta- catenina
 CELULAS EMBRIONARIAS
ESTUDIOS DE SEALES ESPECIFICAS Y
DIFERENCIACION
RATONES KNOCKOUT. SE INACTIVA UN GEN O SE
QUITA DE UNA CELULA EMBRIONARIA CULTIVADA
Y SE COLOCA EN UN BLASTOCISTO QUE SE
IMPLANTA EN UN UTERO. SE LOGRAN EMBRIONES
CON DEFECTOS GENETICOS QUE NO PRODUCEN
LETALIDAD EMBRIONARIA. MODELO DE
ENFEREMEDAD
SE UTILIZADAS PARA REPOBLAR ORGANOS
DAADOS COMO EL HIGADO O CORAZON CELULAS
PANCREATICAS PRODUCTORAS DE INSULINA,
CELULAS NERVIOSAS. CLONACION CELULAR.
CLONACION TERAPEUTICA-DEBATE ETICO
EPIBLASTO EN EL RATON NORMAL, AUSENTE EN EL
RATON MUTANTE.(RATON KNOCOUT)
CLONACION
TERAPEUTICA
 Celulas madre adultas
Capacidad de diferenciacion restringida
En la mdula sea amplio potencial de
diferenciacion
Fuera de mdula sea,celulas madre
tisulares
Localizados en sitios que se denominan
nichos
NICHO DE CELULA MADRE
ADULTA
NICHO DE CELULA MADRE ADULTA
NICHO DE CELULA MADRE ADULTA
NICHO DE CELULA MADRE ADULTA
 Celulas madre hematopoyeticas

Reconstituir la medula osea despus de

enfermedad o irradiacin(*)
Colectar de medula sea,cordon umbilical,
sangre perifrica de individuos que
reciben citocinas
Estromales: Condrocitos, osteoblastos,
adipocitos, mioblastos, celulas
precursoras endoteliales.
 Celulas madre hematopoyeticas
Pueden producir neuronas,
hepatocitos y otros tipos de celulas
como miocitos
Transdiferenciacion Cambio en la
diferenciacon de de las celulas
madre de una celula a otra.
Desarrollo de plasticidad ,
diferenciacin multiple de las clulas
madre
Transdiferenciacion
 Celulas madre
Factores de crecimiento
Citocinas
Actuan en los tejidos a los que migran
Promoviendo reparacin de la injuria y
replicacin celular
Clulas progenitoras multipotentes
MAPC
Celulas de amplia capacidad de desarrollo
Aisladas de medula osea de humanos postnatal
y ratones, proliferan en cultivo sin senecencia y
pueden dierenciarse a neuroectodermo,
mesodermo y endodermo
No solo en medula osea,musculo, cerebro,piel
pueden diferenciarse a endotelio,neuronas,
hepatocitos y otras clulas
Contraparte adulta de la clula embrionaria?
 Celulas madre y homeostasis
tisular
Higado: Hepatectoma versus
recuperacin de falla heptica fulminante
Cerebro: Celulas precursoras neurales:
Nestina(aves humanos)
Musculo cardiaco y esqueletico(Celulas
satelitales)
Epitelios(Renovacin)
 Human retinal
neurosphere showing
positive staining for
the neural progenitor
cell marker NESTIN
(red) and with GFAP
(green) positive
staining indicating
glial cell lineage. x200
nuclei (blue) are
stained with dapi.
 Proliferacin celular
La proliferacin celular es mantenida bajo
estricto control fisiolgico y es iniciada por
la accin de factores de crecimiento
Mecanismos de sealizacin
Eventos del ciclo celular.
 FACTORES DE CRECIMIENTO Y
CITOCINAS REGENERACION Y
CICATRIZACION
Factor de crecimiento epidermico EGF
Factor decrecimiento transformante alfa
Factor de crecimiento hepatocitario HGF
Factor de crecimiento celuar vascular endotelial
vascular VEGF (isoformas A,B,C,D)
 Factor de crecimiento epidermico
EGF
Plaquetas,macrofagos,saliva,orina,leche,
plasma
Mitognico para queratinocitos y
fibroblastos.Estimula migracin de
queratinocitos y formacin de tejido de
granulacin.
 Factor alfa de crecimiento
transformante TGF alfa

Macrofagos, linfocitos T,
queratinocitos,otros tejidos.
Similar a EGF estimula replicacin de
hepatocitos y ciertas celulas epiteliales.
Factor de crecimiento hepatocitario
HGF

Celulas mesenquimales
Incrementa la proliferacin de celulas
epitelilales y endoteliales;hepatocitos;
aumento de la motilidad celular.
 Factor de crecimiento celuar vascular endotelial
vascular VEGF (isoformas A,B,C,D)

Celulas mesenquimales
Aumento de la permeabilidad vascular,
mitogenicidad de celulas endoteliales
 FACTORES DE CRECIMIENTO Y
CITOCINAS EN REGENERACION Y
CICATRIZACION
Factor de crecimiento derivado de plaquetas
(ISoformas A,B,C,D)PDGF
Factor-1(acido)2(basico) de crecimiento fibrobls-
tico y familia FGF
Factor beta de crecimiento
transformante(isoformas 1,2,3) TGF.B Otros
miembros de la familia son BMP y activinas
 Factor de crecimiento derivado de
plaquetas (isoformas A,B,C,D)PDGF
Plaquetas,macrfagos, celulas endoteliales,
queratinocitos, celulas de msculo liso
Quemotcticos para neutrfilos, macrfagos,
fibroblastos, clulas de msculo liso; activa
neutrfilos, macrfagos, fibroblastos; mitognico
para fibroblastos, celulas endoteliales, y
musculo liso; estimula produccin de MMPs,,
fibronectina,y HA; estimula angiogenesis y
contraccion heridas;remodelacion;inhibe
agragacion plaquetaria; regula expresin de
integrinas.
 Factor-1(acido)2(basico) de
crecimiento fibroblstico y familia FGF
Macrfagos, mastocitos, linfocitos T,
celulas endoteliales, fibroblastos, otros
tejidos
Quemotctico para fibroblastos,;
mitognico para fibroblastos y
queratinocitos; estimula migracin de
queratinocitos; angiogenesis; depositos de
matriz .
Factor beta de crecimiento transformante(isoformas 1,2,3)
TGF.B Otros miembros de la familia son BMP y activinas

Plaquetas, linfocitos T, macrfagos, celulas

endoteliales, fibroblastos y otros tejidos
Quemotctico para neutrfilos, macrfagos,
linfocitos, fibroblastos, celulas de msculo liso;
estimula sintesis de TIMP;migracin de
queratinocitos, angiogenesis, y fibroplasia.
Inhibe produccin de MMPs y proliferacin de
queratinocitos; regula expresin de integrinas y
otras citocinas; induccin de TGF-B
 FACTORES DE CRECIMIENTO Y
CITOCINAS EN REGENERACION Y
CICATRIZACION
FACTOR DE CRECIMIENTO QUERATINOCITO
KGF=FGF.7
FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE A INSULINA
IGF-I
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL TNF
INTERLEUCINAS IL-1 ETC
INTERFERONES INF-ALFA ETC
 FACTOR DE CRECIMIENTO
QUERATINOCITO KGF=FGF.7
Fibroblastos
Estimula migracin proliferacin y
diferenciacin de queratinocitos
FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE
A INSULINA IGF-I

Macrfagos , fibroblastos y otras clulas

Estimula sintesis de proteoglicanos
sulfatados, colageno, migracin de
queratinocitos y proliferacion de
fibroblastos, efectos endocrinos similares
a los de la hormona de crecimiento
 FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL TNF
Macrfagos, mastocitos, linfocitos T
Activa macrfagos, regula otras citocinas,
otras funciones
 INTERLEUCINAS IL-1 ETC

Macrofagos, mastocitos,
queratinocitos,linfocitos, otros tejidos
Muchas funciones: quemotctico para
neutrfilos(IL 1) y fibroblastos(IL 4)
estimulacin de MMP-1 sintesis (IL 1)
angiogenesis(IL 8) TIMP (IL 6) regulacin
de otras citocinas
 INTERFERONES INF-ALFA ETC

Linfocitos y fibroblastos
Activa macrofagos, inhibe fibroblastos,
sintesis y proliferacin de matriz
metaloproteinasa, regulacin de otras
citocinas
 CELULAS EN CRECIMIENTO Y
MECANISMOS DE SEALIZACION
TODOS LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
FUNCIONAN POR UNION A RECEPTORES
ESPECIFICOS LOS CUALES ENTREGAN SEALES A
CELULAS BLANCO. ESTIMULAN TRANSCRIPCION
DE MUCHOS GENES QUE ESTAN SILENCIOSOS EN
EL RESTO DE LAS CELULAS Y VARIOS DE ESTOS
GENES REGULAN LA ENTRADA DE LAS CELULAS
EN EL CICLO CELULAR Y SU PASO A TRAVEZ DE
VARIOS ESTADOS DEL CICLO.
MOLECULA SEALIZANTE : LIGANDO CELULA
ESPECIFICA : RECEPTOR.
LIGANDO SON FACTORES DE CRECIMIENTO Y
PROTEINAS DE LA ECM
 MECANISMOS DE SEALIZACION

AUTOCRINOS (Regeneracion heptica, linfocitos que

estimulan proliferacion de antigenos, tumores en
crecimiento
PARACRINOS ( Tejido conectivo en reparacin, un
factor producido por macrofago tiene efecto de
crecimiento en un fibroblasto)
YUXTACRINO moleculas sealizadoras estan ancladas
en la membrana celular y unidas al receptor en la
membrana plasmatica de otra clula.Interaccion
dependiente de adhesin de clula a clula.
ENDOCRINOS Hormonas, citocinas en inflamacin
 Receptores y seales: vias de
tansduccion

Interaccion ligando-receptor : receptores

estan localizados en la superficie de
clulas blanco y pueden encontrase en
citoplasma y nucleo. La union de receptor
ligando puede iniciar respuestas celulares
especficas o multiples (cancer)
 RECEPTORES Y SEALES DE
TRANSDUCCION

RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRINSECA

DE TIROCINCINASA
RECEPTORES SIN ACTIVIDAD INTRINSECA
DE TIROSINCINASA
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G
SIETE TRANSMEMBRANA
RECEPTORES HORMONALES
ESTEROIDALES.
Receptores con actividad intrinseca
de tirosinquinasa
Factores de crecimiento(EGF;FGTalfa,HGF,
PDGF, VEGF,FGF,c-KIT,INSULINA
Diferentes cascadas de sealizacin (Fig 3-9)
Estimulan la produccin de factores de
crecimiento,receptores para factores de
crecimiento y proteinas que controlan
directamente la entrada de las celulas en el ciclo
celular.
Receptores sin actividad intrinseca
de tirosinquinasa que reclutan
quinasas
Citoquinas(IL-2,IL-3, otras,interferones
alfa,beta,gama,eritropoyetina, factor
estimulante de colonias granulocitico,
hormona de crecimiento, prolactina.
Seales extracelulares a el nucleo por
proteinas de la familia JAK
Receptores acoplados a la proteina
G siete transmembrana
Contienen alfa helices siete transmembrana
Mas de 1500 receptores de membrana
plasmaticos(Vasopresina,serotonina, histamina,epinefrina,,
norepinefrina,calcitonina,glucagon, hormona paratiroidea,
corticotropina, rhodopsina, drogas
Union del ligando induce cambios en la conformacin del receptor
causando su activacion y llevando a interaccion con diferentes
proteinas G.
Producen inositol 1,4,5 trifosfato(IP3) con liberacion de calcio del
retculo endoplsmico
Seales de calcio son oscilatorias, multiples blancos: proteinas del
citoesqueleto, bombas de cloro y potasio, enzimas como la
calpaina, proteinas unidas a calcio como calmodulina.
c-AMP restringido set de blancos como proteincinasa A y cAMP
ciclico de los canales ionicos
 Receptores de hormonas
esteroides
En la membrana celular y unido a receptores
localizados en el nucleo o menos
frecuentemente en el citoplasma
Factores transcripcionales que se que se unen a
ligandos y activan la transcripcion(Receptor de
estrgenos- localizado en el citoplasma)
Otros receptores: hormona tiroidea, vitamina D,
retinoides, PPARs (peroxisome proliferator-
activated receptor)
 Factores transcripcionales
Transfieren informacin al ncleo
Genes promotores de crecimiento como c-
MYC, c-JUN y genes inhibidores del ciclo
celular como p-53
 CICLO CELULAR Y LA REGULACION DE LA
REPLICACION CELULAR

Protoncogenes regulan la proliferacin celular

normal.
Oncogenes cuando son defectuosos y
contribuyen al crecimiento del cancer.
La replicacin de clulas es generalmente
estimulada por factores de crecimiento y por
sealizacin de la matriz extracelular a travez de
integrinas.
El ciclo celular tiene multiples controles
particularmente durante la transicin de G1 y
S.Estos controles incluyen activadores y
inhibidores como mecanismos de chequeo
 Ciclo celular
Para que las celulas pasen de G0 a G 1
se requiere de activacin transcripcional de
varios genes incluyendo protoncogenes y genes
requeridos para la sintesis ribosomal y la
translacin de proteinas. Celulas que progresan
a travez del ciclo pasan los puntos de restriccion
que limita la rata de replicacin.

Progesan a travez del ciclo celular

especialmente en el paso de Go a S por
regulacin de ciclinas asociado a enzimas
llamadas quinasas dependientes de ciclinas.
 3-3
 Ciclo celular
CDKs maneja el ciclo celualr por
proteinas fosforiladas, una de tales
proteinas es la proteina de
retinoblaastoma que normalmente
previene a la celula de la replicacion
Muchos factores de crecimiento estimulan
la produccin de ciclinas.
La actividad de complejos ciclina CDK es
regulado por inhibidores CDK
 Ciclo celular
Este control de calidad asegura que las celulas
con DNA daado o cromosomas no completen
la replicacin.
G1 Se chequea la integridad del DNA antes de
la replicacin
G2 M chequea el DNA despus de replicacin y
monitorea que la clula pueda entrar
seguramente a mitosis
SI el DNA est daado las clulas son
eliminadas por apoptosis primariamente
dependiente de mecanismos p53
 CICLO CELULAR Y LA REGULACION DE LA
REPLICACION CELULAR
LA REPLICACION DE LAS CELULAS ES GENERALMENTE
ESTIMUILADA POR FACTORES DE CRECIMIENTO O POR
SEALIZACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
COMPONENTES DE INTEGRINAS.
PROGRESION A TRAVEZ DEL CICLO CELULAR Y
PARTICULARMENTE DE G1/S ES REGULADA POR PROTEINAS
LLAMADAS CICLINAS Y ASOCIADA A ENZIMAS LLAMADAS
CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS. ESTAS SON
REGULADAS POR INHIBIDORES LLAMADOS CDK
INHIBIDORES.
G1/S CHEQUEA LAINTEGRIDAD DE DNA ANTES DE
REPLICACION Y G2/M CHEQUEA DNA DESPUES DE
REPLICACION. SI EL DNA TIENE DAOS SON ELIMINADAS
POR APOPTOSIS DEPENDIENTES DE MECANISMOS P-53
 MECANISMOS DE
REGENRACION
En anfibios las celulas quiesentes pueden entrar
en el ciclo celular y puede acontecer
diferenciacion celular en areas de injuria de
celulas madres
En mamiferos suceden procesos
compensatorios de hipertrofia e hiperplasia. Hay
rapida respuesta fbroproliferativa y formacion de
cicatriz.
Organos con capacidad compensatoria: Higado,
rion , pancreas,
 Regeneracin hepatica
Replicacin de celulas maduras sin participacion
de celulas madre.
El higado en ratones a los que se les remueve el
70% recupera el tamao del higado original en
14 das.
Hay sincronica replicacin de celulas no
parenquimales(Kupffer,endoteliales,esteladas)
La proliferacin hepatica es activada por
citoquinas y factores de crecimeinto polipeptidos
(3-13)
GRACIAS