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REVISIN DE TEMA
INTRODUCCIN
ABSTRACT El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-
The acquired immune deficiency syndrome (AIDS) 1), agente etiolgico del sndrome de inmunode-
is the final outcome of a chronic infection with the ficiencia adquirida o sida, causa una prdida progre-
type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1), and siva de los linfocitos T CD4+ asociada con otras
is characterized by the frequent appearance of alteraciones cualitativas y cuantitativas de la respues-
opportunistic infections, malignant neoplasms and ta inmune (1). Actualmente, la infeccin por el VIH-1
autoimmune diseases. Despite the CD4+ T es uno de los principales problemas de salud pblica
lymphocytes have been recognized as the main en el mundo; para finales del ao 2005, ms de 40,3
target cells of HIV-1, other cells from the innate millones de personas estaban infectadas con el VIH-
immune system are also infected by this virus, but 1 y ese ao se diagnosticaron 4,9 millones de nuevos
with lower replicative capability. In most of the HIV- casos de esta infeccin, mientras que 3,1 millones
1-infected individuals, an early onset of the immune de personas fallecieron a causa de las complicacio-
response against HIV-1 controls the viral replication nes clnicas asociadas con esta enfermedad (2).
mainly by mechanisms dependent on effector La patognesis de la infeccin por el VIH-1 se
activity of innate immunity, specific neutralizing fundamenta en la interaccin de este virus con los
antibodies and CD8+ cytotoxic T cells. After, and componentes del sistema inmune del hospedero (1).
due to the selective pressure exerted by the Este virus afecta diferentes clulas de la respuesta
immune system and the high mutability exhibited inmune, ya sea como consecuencia directa de la in-
by HIV-1, escape viral strains appear avoiding the feccin o, indirectamente, por mltiples mecanismos
immune control and increasing the viral replication. que incluyen, entre otros, la induccin de apoptosis
In consequence, the HIV-1 infection progresses mediada por varias protenas virales solubles (Nef, Tat,
over time and generates a state of severe Vpu, Vif), la muerte celular secundaria al estado de
immunological hyper-activation which contributes hiperactivacin inmunolgica inducido por esta infec-
to the depletion of infected and uninfected cin, la formacin de sincitios y el dao progresivo de
bystander cells. All these quantitative immune los rganos linfoides primarios y secundarios (1).
alterations are followed by the progressive Diferente a lo observado en la mayora de las
destruction of lymphoid organs and functional infecciones virales y bacterianas, la infeccin por el
deficiencies in all the effector mechanisms of the VIH-1 lleva a una activacin del sistema inmune
immune system, which altogether conduce to the desproporcionadamente extensa e inespecfica. Sin
deep state of immunodeficiency characteristic of embargo, esta activacin de la respuesta inmune no
AIDS patients. It is interesting that in some logra desarrollar mecanismos totalmente efectivos
individuals the immune response against HIV-1 is para controlar completamente la infeccin en la ma-
able to prevent the establishment of this infection yora de los individuos infectados. Se sabe que el
or to control the progression to AIDS, as is observed VIH-1 tiene una capacidad inherente para generar
in HIV-1-exposed seronegative individuals or in a mutaciones en las secuencias antignicas reconoci-
minority of HIV-1-infected, antirretroviral-nave, but das por el sistema inmune adaptativo, creando ce-
slow-progressor patients. pas de escape (3). En consecuencia, a pesar de casi
Key words: HIV-1, NK cells, dendritic cells, dos dcadas de investigaciones dirigidas a inducir una
CD4+ and CD8+ T lymphocytes, Immune hyper- respuesta inmune adaptativa contra el VIH-1, no se
activation, natural resistance. han implementado terapias inmunolgicas o vacu-
nas exitosas (4).
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proveniente de las clulas en las cuales el virus rea- tgenos invasores y es particularmente importante
liza su ciclo replicativo; una matriz proteica esfrica en el control de bacterias y virus que tratan de in-
y una cpside cnica que contiene el genoma (dos gresar por las superficies epiteliales y mucosas (6).
copias iguales de ARN lineal). Adems, dentro de la La importancia de la respuesta innata en el control
cpside se encuentran las protenas del VIH-1 Vpr, de la infeccin por el VIH-1 es actualmente un rea
Nef y Vif, y las enzimas transcriptasa reversa, de mucho inters, ya que varios componentes del
integrasa y proteasa (5). sistema inmune innato tienen efecto anti-VIH-1 di-
El genoma del VIH-1 contiene nueve genes; el recto y, al mismo tiempo, son blanco de la infeccin
gen Gag codifica para las protenas estructurales de viral (7).
la cpside (p24), de la nucleocpside (p6) y de la
matriz (p17). El gen Pol codifica para las enzimas Factores solubles. Los componentes solubles
proteasa, transcriptasa reversa e integrasa, mien- de la inmunidad innata estn entre los primeros fac-
tras que el gen Env codifica para las molculas de la tores que fueron evaluados buscando actividad natu-
superficie viral gp41 y gp120. Los seis genes restan- ral contra el VIH-1; se descubri que la lectina unidora
tes codifican para protenas no estructurales: los genes de manosa (Mannose-binding lectin, MBL) y prote-
Tat y Rev codifican para las protenas reguladoras, y nas del complemento se unen directamente al VIH-
los genes Vpu, Vpr, Vif y Nef codifican para protenas 1, estimulando la fagocitosis mediada por los
denominadas accesorias (5). neutrfilos y macrfagos, e induciendo la lisis del vi-
El ciclo de replicacin del VIH-1 incluye las si- rus (7). Se ha observado que los individuos con una
guientes etapas (5): unin del virin a la clula, me- baja concentracin srica de MBL tienen un mayor
diada por la interaccin de la glucoprotena viral riesgo de infeccin por el VIH-1 y en ellos la progre-
gp120 con el receptor (CD4) y un correceptor (los sin al sida es ms rpida (8). Tambin se ha de-
receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4, principal- mostrado que el sistema del complemento puede
mente) presentes en las clulas blanco; fusin y en- destruir el VIH-1 en presencia de anticuerpos
trada del virus que es mediada por la molcula gp41; antivirales especficos (9); de esta manera, el com-
liberacin del genoma viral (ARN) y sntesis del ADN plemento integra la inmunidad innata y la adaptativa
complementario por transcripcin reversa, realizada en la respuesta contra el VIH-1. Pese a estas obser-
por la transcriptasa reversa; transporte al ncleo del vaciones, actualmente se considera que la accin de
ADN viral e integracin de ste en el genoma de la estos factores solubles en el control in vivo de la in-
clula hospedera, paso en el que participan Vpr y la feccin por el VIH-1 tiene muy poca relevancia.
integrasa; transcripcin del genoma proviral y pro- Otros componentes solubles, incluyendo las
cesamiento del ARN mensajero, con participacin de quimiocinas beta (RANTES, MIP-1 y MIP-1), otras
la protena viral Tat y factores de transcripcin de la citocinas y algunas defensinas, son secretados luego
clula hospedera; exportacin al citoplasma del ARN de la interaccin de los microorganismos patgenos
viral, mediado por la protena Rev; produccin de las con las diferentes clulas del sistema inmune innato
protenas en los ribosomas y procesamiento de ellas y pueden modular tanto la respuesta inmune celular
por la enzima viral proteasa; ensamblaje de los innata como la adaptativa contra el VIH-1 (10). Por
viriones y salida de ellos de la clula, paso en el cual ejemplo, las citocinas interleucina-12 (IL-12), IL-4,
adquieren la envoltura. Las protenas accesorias tam- IL-6, IL-16 e interfern-gamma (IFN-) determinan
bin son indispensables para la replicacin del virus; si predomina una respuesta inmune adaptativa tipo
algunas de ellas son factores de virulencia crticos Th1 o Th2. La respuesta Th1 coordina la accin del
que han evolucionado para potenciar los efectos sistema inmune contra las infecciones por grmenes
citopticos del VIH-1. intracelulares, como el VIH-1. La respuesta tipo Th2
regula la inmunidad contra los patgenos
extracelulares mediante el estmulo para la secre-
LA RESPUESTA INMUNE EN EL CONTROL DEL cin de anticuerpos y se ha observado que predomi-
VIH-1 na en los pacientes infectados por el VIH-1, en espe-
Respuesta inmune innata. El sistema inmune in- cial, en los que estn en fases avanzadas de la
nato es la primera lnea de defensa contra los pa- enfermedad (11, 12).
Otras citocinas, como el factor de necrosis Clulas NK. Las clulas NK constituyen una de
tumoral-alfa (FNT-) y los interferones (IFN) tam- las primeras lneas efectoras de la respuesta innata
bin afectan la replicacin del VIH-1 (13). Las contra los microorganismos. Debido a su rpida mo-
quimiocinas dirigen el reclutamiento y activan las fun- vilizacin y actividad citotxica constitutiva, se consi-
ciones de clulas inmunomoduladoras y efectoras dera que las clulas NK son responsables del control
como las clulas asesinas naturales (NK), las clulas inicial de la replicacin viral, dando tiempo para que
dendrticas, los linfocitos T efectores y de memoria, la respuesta inmune adaptativa se desarrolle y elimi-
y los macrfagos, acumulndolas en los sitios de ne los remanentes de la infeccin (15). En los indivi-
replicacin del VIH-1. La produccin de quimiocinas duos sanos, las clulas NK constituyen entre el 5% y
beta y, en particular, la presencia o ausencia de sus 16% de los linfocitos circulantes, con dos subpo-
receptores puede influenciar tambin la capacidad blaciones que se diferencian de acuerdo con la ex-
del VIH-1 para infectar las clulas blanco (10, 14). presin de las molculas CD56 y CD16. Las clulas
Figura 1
Respuesta inmune contra el VIH-1
La respuesta inmune innata y la adaptativa interactan para el control expresan receptores para la fraccin Fc de las IgG. Los anticuerpos
de la infeccin por el VIH-1. Los factores solubles como la MBL y las secretados por los LB neutralizan las partculas virales impidiendo su unin
protenas del complemento opsonizan partculas virales para que sean a las clula blanco. Las clulas dendrticas ayudan en el control de la
fagocitadas por los neutrfilos y macrfagos. Las clulas NK participan infeccin por el VIH-1 pues producen citocinas que estimulan el sistema
por medio de su actividad citotxica regulada por los NCR y el recono- inmune (como la IL-12) y otras con actividad antiviral (como el IFN-.
cimiento de molculas del CMH clase I; adems, estas clulas secretan MBL: lectina unidora de manosa; NCR: receptores naturales de
quimocinas beta como RANTES, MIP-1 y MIP-1, citocinas que blo- citotoxicidad; CMH: complejo mayor de histocompatibilidad; LT: linfocito
quean la unin del VIH-1 a las molculas receptoras de membrana. Los T; LB: linfocito B; ADCC: citotoxicidad dependiente de anticuerpos; CD:
LT CD8+ reconocen antgenos virales en el contexto de las molculas clulas dendrticas; Acs: anticuerpos.
del CMH clase I para inducir la lisis directa en las clulas infectadas. La
ADCC es mediada por las clulas NK y los macrfagos, las cuales Figura: Montoya, et al.
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a los individuos infectados con el VIH-1 de desarro- duos mostraron que cuando se retiraban las clulas
llar neoplasias e infecciones oportunistas, por medio T CD8+, el virus se replicaba y se poda recuperar
de la produccin de IFN- y de la modulacin de la del cultivo, mientras que la adicin de estas clulas
respuesta inmune innata y adaptativa. Adems, es- suprimi la replicacin del VIH-1 en una forma de-
tos hallazgos muestran la flexibilidad inherente al sis- pendiente de la dosis (31, 32). Sin embargo, la acti-
tema inmune, ya que una respuesta innata puede vidad de estas clulas no llevaba a la eliminacin de
proteger a estos individuos, a pesar de que tienen las clulas infectadas. Esta funcin antiviral no
una disminucin notable en el nmero y la funcin de citotxica es clnicamente importante, ya que la acti-
clulas tan importantes en la inmunidad adaptativa vidad CNAR se ha asociado con la presencia de un
como los linfocitos T CD4+. estado asintomtico prolongado en algunos individuos
Como sucede en la fase inicial de las infeccio- infectados con el VIH-1. El anlisis de la actividad
nes virales, el IFN- puede tener un efecto anti-VIH- CNAR in vitro sugiere que es muy potente, ya que se
1 directo en la fase aguda de esta infeccin, blo- necesitan muy pocas clulas T CD8+ (relacin clu-
queando la replicacin viral (27); adems, esta las T CD4+/clulas T CD8+ de 1:4) para bloquear la
citocina modula una variedad de acciones antivirales replicacin del VIH-1 (32).
y antitumorales que activan otras clulas de la res- La actividad CNAR tiene caractersticas de una
puesta inmune como las clulas dendrticas mieloides, respuesta innata: no es especfica contra el VIH-1,
los monocitos, las clulas NK y los linfocitos T CD4+ y tampoco es especfica de especie, no es restringida
CD8+ (28). Por ejemplo, el IFN- puede incrementar por molculas del CMH clase I o clase II, y ocurre
el reconocimiento del VIH-1 por el sistema inmune rpidamente despus de la infeccin con el VIH-1.
adaptativo al incrementar la expresin de las mol- Esta actividad antiviral es policlonal (se observa en
culas del CMH clase I y de la familia B7 (CD80 y CD86) mltiples clulas T CD8+) y tambin se ha observado
en las clulas presentadoras de antgeno (27, 29). en clonas de clulas T CD8+ de individuos no infecta-
Los IFN tipo 1 tambin incrementan la produccin de dos con el VIH-1 (7). Finalmente, la actividad CNAR
IFN- por los linfocitos T CD4+, prolongan la supervi- tambin se ha encontrado en individuos expuestos
vencia de los linfocitos T y promueven el desarrollo con serologa negativa, lo que indica que puede cons-
de respuestas inmunes tipo Th1 (28). Sin embargo, tituir otro de los elementos involucrados en la resis-
la actividad del IFN- durante la infeccin crnica por tencia natural contra este virus (33).
el VIH-1 es ms compleja e impredecible, y an es La actividad CNAR es mediada por un factor
potencialmente nociva para el sistema inmune; en soluble secretado, denominado el factor antiviral de
los individuos crnicamente infectados por el VIH-1, las clulas T CD8+ (CD8+ T cell antiviral factor, CAF).
el IFN- puede favorecer la apoptosis de los linfoci- El CAF es aparentemente una nueva protena, dife-
tos T CD4+ al inducir la expresin de las molculas rente de otros factores celulares con actividad antiviral
TRAIL y DR5, protenas de superficie celular que al conocida, como los IFN y las quimiocinas (34). Las
interactuar activan la transduccin de seales quimiocinas bloquean la infeccin por el VIH-1 al com-
inductoras de apoptosis (30). petir por los receptores (que son los correceptores
para el VIH-1); se ha demostrado que el efecto de
Actividad anti-VIH-1 no citotxica de las CAF ocurre posterior a la entrada del virus a las c-
clulas T CD8+. Los linfocitos T CD8+ son un ejem- lulas blanco, durante la trascripcin del VIH-1 (7).
plo de elementos del sistema inmune que puede te-
ner acciones contra el VIH-1, tanto en la respuesta Participacin de otras clulas de la inmu-
innata como en la adaptativa. Estas clulas pueden nidad innata durante la infeccin por el VIH-1.
controlar la replicacin del VIH-1 en las clulas infec- Los neutrfilos son las clulas ms abundantes de la
tadas por medio de dos mecanismos: la actividad inmunidad innata y median una respuesta temprana
citotxica clsica (adaptativa) y por una respuesta ante las infecciones. Adems de su potente actividad
antiviral no citotxica ( CD8+ T cell noncytotoxic fagoctica de virus, hongos y bacterias, los neutrfilos
antiviral response, CNAR). La actividad CNAR fue producen protenas y citocinas proinflamatorias que
descubierta en individuos asintomticos positivos para favorecen el control de las infecciones; esta capaci-
VIH; los estudios in vitro con clulas de esos indivi- dad funcional indica que los neutrfilos podran des-
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empear alguna funcin durante el control temprano lar la replicacin viral. Hay evidencia de que las clu-
de la infeccin por el VIH-1. Sin embargo, se ha ob- las citotxicas con mayor avidez pueden ser ms efec-
servado que la actividad quimiotctica y la funcin tivas en la destruccin de las clulas infectadas (37).
bactericida de los neutrfilos se encuentran dismi- Sin embargo, estas clulas citotxicas con alta avi-
nuidas durante toda la evolucin de la infeccin por dez tambin son las que inducen con mayor eficien-
el VIH-1 (34, 35). cia la aparicin de mutantes de escape que tienen la
Los linfocitos T, comnmente encontrados en capacidad de evadir la respuesta especfica mediada
las superficies mucosas, generalmente no recono- por los linfocitos T CD8+ (38).
cen antgenos peptdicos presentados en el contexto
de las molculas del CMH; sin embargo, reconocen Respuesta de los linfocitos T ayudadores
directamente antgenos no peptdicos o asociados con CD4+. Los linfocitos T ayudadores (CD4+, LTh) son
protenas de estrs celular, como las protenas de esenciales para el desarrollo de la respuesta inmune
choque trmico (heat shock proteins, HSP). Las clu- protectora y la memoria inmunolgica de larga dura-
las T pueden destruir clulas infectadas con el VIH- cin contra los microorganismos patgenos. Los LTh
1 y varios estudios in vitro han demostrado que su- proveen las seales complementarias que requieren
primen la replicacin del VIH-1 por medio de la los linfocitos B para la produccin de anticuerpos y
secrecin de quimiocinas y otros factores antivirales los linfocitos T CD8+ para desplegar su actividad
solubles (35). citotxica; adems, producen las citocinas necesa-
Finalmente, los linfocitos B naturales (conoci- rias para potenciar la respuesta efectora de las prin-
dos como clulas B1) median una respuesta rpida cipales clulas de la inmunidad innata como los
de anticuerpos tipo IgM contra los grmenes que macrfagos, las clulas NK, las clulas dendrticas y
expresan antgenos polisacridos. Se postula que se los neutrfilos. Desde la fase aguda de la infeccin
pueden encontrar anticuerpos naturales tipo IgM que por el VIH-1 se activa una respuesta especfica de
tienen actividad contra polisacridos de las protenas LTh contra este virus (39); no obstante, esta res-
del VIH-1, en individuos no infectados ni expuestos al puesta no es efectiva para controlar la infeccin y se
VIH-1 y representan una respuesta inmune natural va perdiendo gradualmente a medida que se va dan-
contra el VIH-1. do la eliminacin de stas clulas. Sin embargo, hay
evidencias clnicas que sugieren que la respuesta
dependiente de las clulas T CD4+ puede ser efi-
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA ciente para controlar la infeccin o la replicacin del
Actividad citotxica de las clulas T CD8+. Los VIH-1 en algunos individuos. En una minora de per-
linfocitos T CD8+ activados especficos para el VIH-1 sonas VIH+ que han estado infectadas por ms de
destruyen clulas infectadas por este virus y se en- 18 aos, se observa que las clulas T CD4+ pueden
cargan del control inicial de la infeccin durante la desarrollar una fuerte respuesta proliferativa ante el
primoinfeccin; esta respuesta citotxica especfica reto con las protenas Env y Gag del VIH-1. En forma
se correlaciona con la disminucin en la viremia ob- similar, algunos de los individuos positivos para VIH-
servada en los primeros meses despus de la infec- 1, clasificados como progresores lentos, exhiben una
cin con el VIH-1. En el modelo de infeccin con el fuerte respuesta proliferativa de LTh especfica para
virus de la inmunodeficiencia en simios, la elimina- Gag, la cual se correlaciona inversamente con la car-
cin de las clulas T CD8+ durante la infeccin agu- ga viral. Tambin se han detectado linfocitos T CD4+
da y crnica conduce a una disminucin en el control especficos para antgenos del VIH-1, en algunos in-
de la replicacin viral (36). Sin embargo, a pesar de dividuos expuestos con serologa negativa con histo-
que muchos estudios sustentan el papel de las clu- ria de exposicin continua al VIH-1 (40).
las T CD8+ en el control de la infeccin por el VIH-1,
todava no se conoce cules clonas de esas clulas Inmunidad humoral especfica. Se ha de-
especficas son las ms crticas para el control de la mostrado que durante la evolucin de la infeccin
replicacin viral. Todas las clulas T con actividad por el VIH-1 se induce la produccin de anticuerpos
citotxica no son funcionalmente iguales y algunas neutralizantes, los cuales se unen a las protenas
pueden ser ms importantes que otras para contro- virales que interactan con los receptores y
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Tabla 1
Alteraciones numricas y funcionales en la respuesta inmune innata y adaptativa
presentes durante la infeccin por el VIH
Disminucin en el nmero y funcin anormal de las c- Nmero reducido en sangre perifrica de clulas iNKT
lulas T CD8+ citotxicas
Hiperactivacin de clulas de inmunidad innata
Hiperactivacin crnica de clulas T CD4+ y CD8+
Respuesta anormal de las clulas NK: aumento de re-
Disminucin en la respuesta proliferativa ante antgenos, ceptores inhibidores (KIR) y disminucin de receptores
aloantgenos y mitgenos activadores de citotoxicidad (NCR)
las NK, con un aumento en la expresin de los recep- capacidad que tienen para secretar rpidamente gran-
tores tipo KIR y una disminucin en la expresin de des cantidades de citocinas, tanto Th1 (IFN-) como
los receptores activadores NCR (47). Esta alteracin Th2 (IL-4); estas clulas juegan un papel crucial en
fenotpica y funcional se ha asociado con la mayor las respuestas antitumorales, autoinmunes y
frecuencia de infecciones oportunistas y cncer en antimicrobianas (48). Las clulas iNKT son suscepti-
estos individuos. Sin embargo, no se ha establecido bles a la infeccin por el VIH-1 gracias a que expre-
claramente cmo se modula la expresin de estos san las molculas CD4, CCR5 y CXCR4 (49); en los
receptores durante la evolucin de la infeccin por el pacientes infectados con este virus, se ha observado
VIH-1 y si la terapia antirretroviral tiene un efecto una disminucin significativa en la frecuencia de las
restaurador de la expresin de los receptores NCR clulas iNKT en sangre perifrica, que se hace evi-
en las clulas NK. dente desde las primeras fases de la infeccin, lo
Las clulas NK son una fuente de citocinas cual no se ha correlacionado con los diferentes esta-
inmunorreguladoras, en particular de IFN- y de MIP- dios clnicos o con la progresin a sida (49). Los pa-
1, MIP-1 y RANTES, quimiocinas que son ligandos cientes infectados con el VIH-1 presentan manifesta-
naturales del correceptor CCR5 y que pueden blo- ciones clnicas que sugieren alteraciones complejas
quear la entrada del virus a las clulas blanco. En los en la regulacin de la respuesta inmune (autoin-
infectados por el VIH-1 se ha demostrado que las munidad, tumores e infecciones oportunistas) y al-
clulas NK secretan menor cantidad de estas beta gunas de ellas preceden a la disminucin del recuen-
quimiocinas (47). to de los linfocitos T CD4+; esto sugiere que la
Clulas NKT invariantes. Las clulas T res- deficiencia cuantitativa y funcional de las clulas iNKT
tringidas por CD1d y con un TCR invariante (iNKT) podra ser en parte responsable de la baja produc-
son linfocitos de la inmunidad innata con un amplio cin de citocinas observada durante la infeccin por
potencial de regular la respuesta inmune debido a la el VIH-1 y de la presencia de infecciones oportunis-
Figura 2
Alteraciones en el sistema inmune inducidas por el VIH-1
La infeccin por el VIH-1 induce mltiples alteraciones en el sistema alta variabilidad gentica de este virus induce cepas de escape para las
inmune con el propsito de evadir su reconocimiento, neutralizacin y LB y los LT CD8+; adems, la alta glucosilacion de las protenas virales
destruccin de las clulas infectadas. Varios tipos de clulas inmunes de envoltura hace que stas sean de difcil acceso para los Acs
expresan el receptor CD4 y los correceptores CXCR4 y CCR5, como los neutralizantes. Las protenas virales Nef, Tat y Vpu regulan la expresin
LT CD4+, las clulas dendrticas y las clulas iNKT, lo cual las hace de las molculas HLA clase I para evadir la respuesta de los LT CD8+.
susceptibles a la infeccin y a los efectos inmunosupresores. El VIH-1 Finalmente, la infeccin por el VIH-1 aumenta la expresin de recepto-
tambin puede ocasionar daos a las clulas del sistema inmune por res inhibidores en las clulas NK para disminuir su actividad citoltica.
mecanismos indirectos mediados por las protenas virales secretadas, LT: linfocito T; LB: linfocito B; CD: clulas dendrticas; Acs: anticuerpos.
por la hiperactivacin inmunolgica y la activacin de la apoptosis. La Figura: Montoya, et al.
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una disminucin en la frecuencia de las clulas presentan serias alteraciones funcionales durante la
dendrticas plasmacitoides y, por ende, en la produc- infeccin por el VIH-1, como disminucin en la pro-
cin de IFN- se ha asociado con altos niveles de ARN duccin de IL-2 y de su receptor de alta afinidad
del VIH-1 en plasma y progresin rpida al sida (24). (CD25), en la expresin de las molculas coestimu-
ladoras CD28 y CD154 (CD40L o ligando para el
Clulas T CD4+. Desde la fase aguda de la CD40) y en la capacidad proliferativa luego del reto
infeccin por el VIH-1 se observa que hay una fuerte antignico. Finalmente, los graves cambios fibrticos
activacin de la respuesta de los linfocitos T CD4+ inducidos por el progreso de la enfermedad en el
especficos para este virus; esto se debe a que las timo y los rganos linfoides secundarios hacen que
clulas dendrticas presentan las partculas virales a la capacidad del organismo para reemplazar la pr-
las clulas T CD4+ especficas para el VIH-1, pero no dida progresiva de las clulas T CD4+ y su entrena-
a las clulas T CD4+ con otras especificidades. Sin miento funcional en la periferia se vean profunda-
embargo, debido a que las clulas T CD4+ activadas mente comprometidos, causando vacos en el
y de memoria expresan el correceptor CCR5 y tienen repertorio inmunolgico (54).
una capacidad muy alta de replicar el VIH-1, las c-
lulas T especficas para el virus son el principal blan- Linfocitos T CD8+. Como se anot anterior-
co de la infeccin y son destruidas por varios meca- mente, la protena Nef del VIH-1 regula negativamente
nismos (53). la expresin de molculas del CMH clase I, selectiva-
Los mecanismos directos incluyen la destruc- mente las molculas HLA-A y HLA-B, con el fin de
cin de las clulas infectadas luego de una replicacin evadir el reconocimiento por los linfocitos T CD8+
masiva, ensamblaje y salida del virus, con lesin irre- citotxicos especficos para antgenos de este virus
parable de la membrana celular; de otro lado, las (45). Por este mecanismo, el VIH-1 evita la destruc-
clulas T CD4+ infectadas pueden expresar en su cin de las clulas infectadas por dos vas: evadien-
superficie molculas del CMH clase I asociadas a do los linfocitos T citotxicos (inhibiendo la expresin
antgenos virales, lo que media el reconocimiento y de las molculas del HLA-A y B) e inhibiendo la acti-
la destruccin por los linfocitos T CD8+ citotxicos vidad citotxica de las clulas NK (al permitir la ex-
(1, 54). Otros mecanismos directos son la ADCC y la presin de las molculas de HLA-C y E).
toxicidad inducida por la acumulacin intracelular de De otro lado, y debido a la alta tasa de mutacio-
material gentico de origen viral (54). Sin embargo, nes que se genera durante la transcripcin reversa,
estos mecanismos directos de destruccin de las c- el virus puede generar mutantes de escape que im-
lulas T CD4+ son insuficientes para explicar adecua- piden del reconocimiento por las clulas T citotxicas.
damente la fisiopatologa de la infeccin por el VIH-1 Adems, las alteraciones en el timo y los rganos
y han perdido mucha relevancia en el modelo actual linfoides comprometen la produccin y la madura-
para explicar la patognesis de esta enfermedad. De cin de los linfocitos T CD8+, mientras que la
hecho, en sangre perifrica slo una proporcin muy hiperactivacin inmunolgica incrementa la apoptosis
baja de los linfocitos T CD4+ est infectada por el de estas clulas citotxicas (54). Finalmente, otro de
VIH-1 y la mayora de las clulas T ayudadoras que los mecanismos que contribuyen al compromiso fun-
mueren durante esta infeccin no estaban infecta- cional de los linfocitos T citotxicos en los individuos
das por el VIH-1. Adems, se ha demostrado que la infectados por el VIH-1 son las alteraciones cuantita-
replicacin viral (reflejada en la carga viral en el plas- tivas y funcionales en las clulas T CD4+, lo que im-
ma) slo alcanza a explicar parcialmente la variabili- pide la interaccin adecuada entre estas dos
dad en la tasa de disminucin de las clulas T CD4+ subpoblaciones celulares, proceso necesario para
en sangre perifrica (55). generar y mantener una respuesta efectiva mediada
Entre los mecanismos indirectos estn la por las clulas T CD8+.
apoptosis inducida por la hiperactivacin inmunol-
gica y la formacin de sincitios entre clulas infecta- Linfocitos B. Pese a que las clulas B no son
das que expresan la gp120 viral en su membrana y un blanco directo de la infeccin por el VIH-1, varias
clulas T no infectadas que expresan CD4. Adems, alteraciones en la produccin y funcin de los anti-
las clulas T CD4+, especficas o no para el virus, cuerpos se han definido en esta infeccin. La alta
variabilidad del VIH-1 y la poca fidelidad de la eliminacin gradual de los linfocitos T CD4+, fen-
transcriptasa reversa inducen la aparicin de varian- meno que se evidencia ms fcilmente en sangre
tes virales resistentes a la actividad neutralizante de perifrica, en modelos animales y en el humano se
los anticuerpos (43). demostr que, durante la fase aguda de la infeccin
Adems de la aparicin de cepas de escape y por el VIH-1, existe una prdida masiva e irrecupe-
cepas recombinantes, la neutralizacin de las prote- rable de estas clulas en el tejido linfoide asociado a
nas virales utilizadas para la adhesin y el ingreso a las mucosas, particularmente en el intestino (57, 58).
las clulas es complicada, pues las protenas de en- Las clulas T que se eliminan durante esta eta-
voltura del VIH-1 son altamente glucosiladas (aproxi- pa corresponden principalmente a clulas de memo-
madamente, 50% del peso total de la gp120 es debi- ria efectora, que son las clulas que expresan prefe-
da a los carbohidratos), fenmeno que hace muy difcil rentemente la molcula CCR5. Sin embargo, la
el acceso de los anticuerpos a los eptopos eliminacin masiva de clulas T CD4+ que se da en
antignicos. Por esto, muchos dominios de la gp120 las mucosas no se refleja necesariamente en el re-
sensibles a la neutralizacin, como el dominio de unin cuento de linfocitos T CD4+ de sangre perifrica; de
al CD4 y el dominio de unin a los correceptores, son ah, la importancia de realizar estudios en el tejido
inaccesibles a los anticuerpos (41). linfoide de los infectados con el VIH-1. Teniendo en
Los linfocitos B de los infectados por el VIH-1 cuenta que en la fase aguda la infeccin de las clu-
tienen otros defectos funcionales; la gp120 se com- las T de memoria central y de los linfocitos T vrge-
porta como un superantgeno para estas clulas, lo nes no es muy eficiente, estas dos subpoblaciones
cual lleva a una estimulacin policlonal que se tradu- empiezan a regenerar el tejido linfoide asociado a
ce en hipergammaglobulinemia (1). La destruccin las mucosas.
de los folculos linfoides y de las clulas dendrticas Sin embargo, por el estado de hiperactivacin
foliculares conduce a una generacin deficiente de inmunolgica crnica que se establece desde tem-
clulas B de memoria. Adems, la ausencia de clu- prano en esta infeccin, rpidamente estas clulas
las T CD4+ funcionales y el predominio de un perfil dan origen a nuevas clulas de memoria efectora,
de citocinas tipo Th2 hace que se deteriore la pro- aumentando el nmero de clulas blanco para el VIH-
duccin de anticuerpos especficos y que se secreten 1 y promoviendo de esta manera la replicacin viral.
cantidades anormalmente altas de IgE (1). Finalmen-
te, la protena gp41 potencia el efecto de inmorta- La hiperactivacin del sistema inmune en
lizacin del virus de Epstein-Barr sobre los linfocitos la fisiopatologa de la infeccin por VIH-1. Cada
B, lo cual favorece un aumento en la aparicin de da surgen ms evidencias que sustentan una aso-
neoplasias malignas de los linfocitos B asociadas al ciacin entre niveles elevados de activacin inmune
virus de Epstein-Barr, como los linfomas (56). en los pacientes positivos para VIH-1 y una pobre
evolucin clnica, con ms rpido progreso al sida
Efecto de la infeccin por el VIH-1 sobre (59-61). Pese a que los mecanismos responsables
el sistema inmune de mucosas. El sistema inmu- de esa hiperactivacin inmune no son claros, se su-
ne de las mucosas es el ms extenso compartimien- giere que en las etapas iniciales de la infeccin la
to del tejido linfoide y el que alberga la mayora de activacin inmune se da a expensas de antgenos
los linfocitos del organismo; debido a su estrecha virales, pero luego se puede perpetuar por diversos
proximidad con el medio ambiente externo, este teji- factores como la presencia de antgenos de otros
do se caracteriza por mantener un estado proinfla- patgenos comensales que han invadido la circula-
matorio permanente, en el cual la mayora de los cin sistmica al verse afectada la integridad de la
linfocitos T son clulas de memoria efectora y se mucosa intestinal. Esa hiperactivacin inmune es
encuentran activados. inespecfica y se observa en prcticamente todas las
Varios estudios recientes han aportado infor- subpoblaciones de leucocitos (62).
macin novedosa que ha cambiado la idea que se Hoy se acepta que la hiperactivacin inmune tie-
tena sobre la fisiopatologa de la infeccin por el VIH- ne un papel central en la patognesis de la infeccin
1, en particular en sus fases iniciales. A pesar de que por el VIH-1; incluso, el grado de activacin inmune
la infeccin por el VIH-1 se ha caracterizado por la es un factor de prediccin ms fiel del curso de la
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infeccin por el VIH-1 que el recuento de clulas T Finalmente, la protena Vpu tambin regula ne-
CD4+ o la carga viral (61). Esto se fundamenta en lo gativamente la expresin de CD4 y de las molculas
observado en los modelos animales de Sooty del CMH clase I, y favorece la apoptosis al aumentar
mangabeys y los monos verdes africanos, hospede- la expresin de molculas proapoptticas (64).
ros naturales del virus de la inmunodeficiencia de
los simios, los cuales sobreviven a esa infeccin pero,
caractersticamente, presentan muy bajos niveles de RESISTENCIA NATURAL A LA INFECCIN
activacin inmune, aunque tienen cargas virales muy POR EL VIH-1
elevadas; en contraste, los macacos presentan una La patognesis de la infeccin por el VIH-1 es un
infeccin letal acompaada de muy altos niveles de proceso muy complejo que depende de mltiples fac-
activacin inmune. La hiperactivacin inmune des- tores, incluyendo los de origen viral y los factores
encadenada por la infeccin con el VIH-1 se ha aso- genticos y la respuesta inmune del hospedero. De-
ciado a eventos fisiopatolgicos tan importantes bido a esto, se puede observar entre los infectados
como anergia de las clulas T CD4+ y CD8+, inade- por el VIH-1 la presencia de diferentes patrones de
cuada presentacin antignica, induccin de progresin de la enfermedad, mientras que tambin
apoptosis y agravamiento de la prdida de los linfoci- se encuentran individuos que, aunque se exponen
tos T CD4+ (63). repetidamente al virus, permanecen sanos y sin mar-
cadores serolgicos de infeccin (expuestos con
Otros efectos del VIH-1 sobre la respues- serologa negativa). Esta variabilidad en el resultado
ta inmune. Muchos de los efectos de la infeccin observado luego de la exposicin al VIH-1 sugiere la
por el VIH-1 sobre las clulas del sistema inmune no existencia de mecanismos de resistencia natural con-
dependen directamente de la infeccin, sino que son tra esta infeccin.
el producto de la accin de las protenas del virus Con respecto a los mecanismos genticos de
tanto en las clulas infectadas como en otras clulas resistencia, el ms alto grado de resistencia a la in-
vecinas no infectadas (64). feccin por el VIH-1 se observa en los individuos con
La protena Tat es un potente inhibidor de la la mutacin delta-32 (D32) en el gen que codifica
sealizacin celular, al inhibir la accin de cinasas para el correceptor viral CCR5. Sin embargo, el
como las de la familia MAPK. Esta protena es genotipo D32/D32 est presente nicamente en un
proapopttica porque se une y altera la integridad de 2% a 4% de los expuestos con serologa negativa y
la membrana mitocondrial y aumenta la expresin en un bajo porcentaje de personas de raza caucsica
de molculas que favorecen la apoptosis, como Bax, (23). Otras mutaciones en genes del sistema de las
TRIAL, FAS ligando y caspasa 8. De otro lado, Tat quimiocinas se relacionan con una progresin lenta
aumenta la produccin de citocinas inmunosupresoras de la infeccin ms que con resistencia a la misma
como el TGF- y la IL-10 (64). (65). El grado de concordancia del complejo mayor
La protena Nef regula negativamente la expre- de histocompatibilidad (CMH) clase I entre la madre
sin de las molculas CD4 y CD28, esenciales duran- y el feto es un factor determinante de la incidencia
te la presentacin antignica y la activacin de los de la transmisin vertical (66), mientras que la pre-
linfocitos T CD4+. Esta protena tambin bloquea sencia de ciertos alelos del CMH I y II se ha asociado
muchas vas de sealizacin intracelular, como las con progresin lenta de la infeccin (Bw4, B27, B57)
derivadas del TCR y las dependientes de GTPasas, o evolucin acelerada al sida (B35-Px) (65).
Lck, Fyn, MAPK, PKC (64). En algunos de los individuos expuestos con
La protena Vpr detiene el ciclo celular en la serologa negativa se han observado factores inmu-
fase G2 para permitir la produccin de protenas nolgicos aparentemente relacionados con la resis-
virales y el ensamblaje de los viriones; este fenme- tencia a la infeccin, como una alta actividad funcio-
no sobrepasa la capacidad de sntesis proteica de la nal de los linfocitos T citotxicos e IgA secretoria
clula infectada impidiendo la produccin de las pro- anti-VIH-1 (67-70). Tambin en expuestos con
tenas necesarias para su normal funcionamiento. serologa negativa, nuestro grupo observ una alta
Adems, Vpr inhibe la secrecin de varias citocinas, produccin de IFN- por las clulas NK y los linfocitos
entre ellas la IL-2 y la IL-12 (64). CD3+CD56+, citocina con demostrada actividad anti-
VIH-1 (71). La apoptosis de los monocitos inducida l Inhibicin de la actividad de las clulas NK por
por el VIH-1 tambin se ha reportado como un meca- varias vas: expresin normal de las molculas
nismo que puede explicar la resistencia a la infeccin del HLA-C y E (ligandos de los KIR), aumento en
en individuos expuestos con serologa negativa (72). la expresin de los KIR y disminucin en la expre-
En los ltimos aos han ganado importancia en sin de los NCR.
el proceso de resistencia natural a la infeccin por el
VIH-1 algunos factores solubles que son secretados l Alta tasa de mutaciones en las secuencias que
por diferentes clulas durante la respuesta inmune y codifican para los eptopos antignicos reconoci-
que tienen actividad antiviral (73), lo que ha servido dos por los anticuerpos y las clulas T citotxicas.
para proponer un nuevo modelo de inmunidad anti-
VIH-1 que involucra la supresin de la replicacin viral l Generacin de un estado persistente de hiperac-
sin eliminar la clula infectada, potenciando otros tivacin inmunolgica que altera funcionalmente
mecanismos celulares especficos anti-VIH-1. Entre diferentes subgrupos de leucocitos y favorece el
estos factores solubles se destacan: las quimiocinas desarrollo de la apoptosis.
beta CCL5 (RANTES), CCL3 (MIP1-) y CCL4 (MIP1-
), el factor 1 derivado de clulas del estroma (SDF- l La regulacin positiva de molculas proapoptticas
1 o CXCL12), el factor antiviral derivado de los linfo- como el Fas ligando, que conduce a la destruc-
citos T CD8+, los interferones tipo I y II, el factor cin de varias subpoblaciones de leucocitos como
inhibidor de leucemia, las lisozimas y RNasas asocia- los linfocitos T CD8+ y CD4+.
das a la gonadotropina corinica humana, el factor
soluble inducido por aloantgenos (ASF) (26), las l Cambio del tropismo del virus, de cepas R5 a X4,
defensinas beta, el inhibidor de proteasas secretado lo que hace que se torne resistente al bloqueo
por los leucocitos y otros ms recientemente defini- mediado por las quimiocinas beta.
dos como las protenas con motivos TRIM (73).
Posiblemente, los sujetos expuestos xon l La disminucin en el nmero de linfocitos T CD4+
serologa negativa, los individuos infectados por el altera la respuesta especfica mediada por estas
VIH-1 no progresores y aqullos infectados con pro- clulas y resulta en ayuda insuficiente para el
gresin lenta, representan un grupo de individuos que, mantenimiento de una respuesta efectiva media-
aunque tienen en comn algn grado de resistencia da por las clulas T CD8+ y los linfocitos B.
natural a la infeccin por el VIH-1, son muy hetero-
gneos en los mecanismos que explican esa resis- l Atrofia y disfuncin tmica y de los rganos
tencia, sin descartar que en muchos de ellos pueden linfoides, con defectos en la produccin y madu-
combinarse simultneamente varios de esos facto- racin de los linfocitos T CD4+ y CD8+.
res y que tambin en una mayora importante exis-
ten mecanismos de resistencia que no han sido iden- l Abundancia de carbohidratos en las protenas de
tificados. envoltura del VIH-1, que impide el reconocimien-
to por los anticuerpos neutralizantes.
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