Manejo de las alteraciones del metabolismo

12 de los aminocidos
Lilian Gmez Lpez1, Mnica Ruiz Pons2, Flix SnchezValverde Visus3,
Jaime Dalmau Serra4, Mercedes Martnez Pardo5
Hospital Sant Joan de Du. Barcelona. 2Hospital Virgen de la Candelaria. Tenerife.
1

Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 4Hospital Infantil La Fe. Valencia. 5Hospital
3

Ramn y Cajal. Madrid.

INTRODUCCIN que sea una mutacin de novo (a excepcin del dfi-

Los errores congnitos de metabolismo de los cit de OTC cuya herencia est ligada al cromosoma
aminocidos (aa) son un conjunto de patologas que X), por lo que en una misma familia puede haber ms
tienen en comn la imposibilidad de metabolizar dife- de un miembro afecto.
rentes aa debido a la alteracin en una va metabli-
ca especfica por la disfuncin en un enzima (por ejem- CLASIFICACIN
plo: la fenilalanina hidroxilasa en la fenilcetonuria). Las alteraciones del metabolismo de los aa inclu-
El producto final de esa va metablica no se genera yen diversas patologas:
por lo que se convierte en un aa esencial, que ha de 1. Alteraciones del ciclo de la urea
ser consumido para lograr formar las protenas end- - Dficit de N-acetilglutamato sintasa (NAGS)
genas. Los aa anteriores en la va se acumulan y - Dficit de carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS1)
muchos son txicos, fundamentalmente a nivel neu- - Dficit de ornitina transcarbamilasa (OTC)
rolgico, heptico y renal. - Dficit de arginasa (citrulinemia)
Tambin se incluyen dentro de este grupo los - Dficit de argininsuccnico sintetasa (acidemia
defectos del ciclo de la urea (CU). El CU es un con- argininsuccnica)
junto de seis reacciones metablicas encaminadas a - Argininsuccinato liasa
eliminar el excedente de amonio que se forma en la 2. Hiperfenilalalinemia
degradacin de los aminocidos y otros compuestos 3. Tirosinemia
nitrogenados. Mediante el CU se realiza adems la 4. Alcaptonuria
biosntesis y degradacin de la arginina. El ciclo com- 5. Homocistinuria
pleto se localiza en el hgado pero algunos de los enzi- 6. Hiperglicinemia no cetsica
mas (carbamilfosfato sintetasa 1 y ornitina transcar- 7. Acidurias orgnicas
bamilasa) se expresan tambin en las clulas de la - Leucinosis (MSUD o enfermedad de jarabe de
mucosa del intestino delgado, lo que nos es til a la Arce)
hora del diagnstico ya que permite la demostracin - Aciduria propinica
del defecto enzimtico en una biopsia intestinal. El - Aciduria metilmalnica
paciente con un defecto del CU no puede eliminar - Aciduria isovalrica
correctamente el amonio que, a concentraciones ele- - Aciduria malnica
vadas, es un txico que puede comprometer grave- - 3-metilcrotonil glicinuria
mente el estado neurolgico del paciente y la vida. - Aciduria 3-metilglutaconil tipo I
Todas estas enfermedades tienen una base gen- - Aciduria 3-hidroxisobutrico
tica y se heredan de forma autosmica recesiva salvo - Aciduria glutrica tipo I
366 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
8. Otras patologas que precisan una restriccin pro-
teica: lisinuria con intolerancia a las protenas,
sndrome HH, sndrome HHH.
DEBUT
Los sntomas pueden aparecer a cualquier edad
dependiendo de mltiples factores: intensidad del dfi-
cit enzimtico, ingesta proteica, procesos infecciosos
intercurrentes, sensibilidad individual al txico, inges-
ta de determinados frmacos. Algunos pacientes estn
asintomticos y se localizan por el estudio de fami-
liares de un enfermo ya conocido o por cribado neo-
natal.
Sin embargo, es frecuente, especialmente en el
caso de las alteraciones del CU o de las acidemias
orgnicas, que el debut de la enfermedad ocurra en el
periodo neonatal, de forma aguda y grave. La dificul-
tad principal para lograr el diagnstico en el neona-
to es que los sntomas de presentacin son inespec-
ficos y difciles de diferenciar de otras patologas fre-
cuentes a esta edad como la sepsis. La clnica puede
ser: hipotona, rechazo del alimento, llanto dbil, suc-
cin dbil, vmitos, polipnea, convulsiones, coma,
alteraciones hemodinmicas, fallo heptico. El
momento de la sospecha clnica, el diagnstico y el
inicio del tratamiento dependen en gran medida de la
sensibilizacin del equipo a estas patologas y la orien-
tacin precoz del paciente. Un tratamiento tardo pue-
de ocasionar grandes secuelas y una elevada mortali-
dad. Por esa razn es importante plantearse, en muchos
diagnsticos diferenciales, si un nio puede tener una
patologa metablica y, si es as, iniciar todas las medi-
das de tratamiento adecuadas. Si posteriormente no
se confirma la sospecha retiramos el soporte.
Los sntomas, en los casos de debut tardo, pue-
den ser inespecficos (retraso psicomotor, dificulta-
des de aprendizaje, irritabilidad, restriccin volunta-
ria de la ingesta proteica, trastornos psiquitricos,
osteoporosis), leves (anorexia, vmitos cclicos, cefa-
leas) o graves (coma, epilepsia, deterioro neurolgi-
co progresivo, sndrome de Reye-like, encefalopata
crnica, trombosis venosas y arteriales, tubulopa-
ta, hepatopata). La crisis de encefalopata pueden
aparecer tras un estrs importante (embarazo, par-
to, el postparto inmediato, intervenciones quirrgi-
cas, traumatismos), infecciones, tratamiento con ci-
do valproico o valpromida (en las alteraciones del
CU), menstruacin o por ingestas proteicas elevadas.
Es importante tener en cuenta todas estas posibilida-
des de debut e informar a otros especialistas, como
psiquiatras, de que incluyan en sus controles bioqu-
micos determinaciones de amonio, aminocidos y
cidos orgnicos.
MENSAJES PARA RECORDAR
1. Considerar siempre la posibilidad de una enfer-
medad metablica ante un neonato que no evo-
luciona segn lo esperado.
2. Incluir la determinacin del amonio plasmti-
co en el screening de sepsis.
3. La presencia de alcalosis respiratoria puede ser
indicativo de trastorno del CU, y la de acido-
sis de acidurias orgnicas.
4. Tratar las enfermedades metablicas de debut
neonatal con un grado de emergencia similar
al de una sepsis neonatal.
5. Realizar el transporte rpido a un centro de ter-
cer nivel de todo recin nacido con sospecha
de alteracin del CU o de acidemia orgnica.
DIAGNSTICO
La forma y el momento en el que aparece la cl-
nica nos pueden orientar hacia el diagnstico. Depen-
diendo de la orientacin diagnstica se realizarn unos
estudios u otros. Algunas de estas enfermedades ya
se detectan en el cribado neonatal.
Ante la sospecha de una alteracin del
metabolismo de los aminocidos en el periodo
neonatal debemos realizar
1. Analtica: bioqumica general, equilibrio ci-
dobase, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lc-
tico, amonio, cuerpos cetnicos (en orina), prue-
bas de coagulacin, aminocidos, cidos orgni-
cos (en orina). Si realizamos una puncin lum-
bar sera conveniente guardar parte de la mues-
tra congelada. Si no se puede analizar los aa y AG
en orina de inmediato debemos guardar la mues-
tra congelada.
2. Tras asegurarnos de que las muestras han sido
correctamente recogidas se inicia el tratamiento
 Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidos
inmediatamente. Estas enfermedades son siem-
pre una urgencia.
El estudio de los aa en plasma y de los cidos
orgnicos puede tardar desde horas hasta das (aun-
que no es en absoluto lo deseable en estos casos)
dependiendo de las caractersticas del hospital pero
es muy importante su recogida tanto para el diagns-
tico del paciente como para poder realizar un conse-
jo gentico a sus padres si el nio fallece. Si el hos-
pital carece del equipo o el personal necesario para el
diagnstico se debe de enviar las muestras al hospi-
tal de referencia. Si la sospecha de enfermedad meta-
blica es muy alta se remite el paciente junto con las
muestras extradas al hospital de referencia.
Ante la sospecha de una alteracin del
metabolismo de los aminocidos en el periodo
postnatal
Cuando el debut es postnatal suele ser menos agu-
do pero tambin depende de la patologa y del pacien-
te. Los estudios iniciales son similares a los realizados
en el periodo neonatal y se solicitan segn la clnica.
En algunas patologas el olor del nio puede orientar-
nos en el diagnstico por ejemplo: olor a jarabe de arce
en la leucinosis, a pies sudados o queso en la acidemia
isovalrica o a col cocida en la tirosimenia tipo I.
Analtica: bioqumica general, equilibrio cido-
base, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lctico,
amonio, cuerpos cetnicos (en orina), pruebas de coa-
gulacin, aminocidos, cidos orgnicos (en orina),
homocisteina en sangre y orina. Si realizamos una
puncin lumbar sera conveniente guardar parte de la
muestra congelada. Si no podemos analizar los AG
en orina de inmediato debemos guardar la muestra
congelada. Al igual que en el periodo neonatal, tras
asegurarnos de que las muestras han sido correcta-
mente recogidas, iniciaremos el tratamiento.
HIPERAMONIEMIA
Se define como hiperamoniemia cuando los nive-
les de amonio 50 mol/L (90 g/dl). En el perio-
do neonatal se admite como normal valores < 110
mol/L (190 g/dl).
La extraccin de sangre para la determinacin de
amonio y el procesamiento de la muestra deben ser
cuidadosos:
367
Reposo del grupo muscular donde se realiza la
puncin.
Sin hipoxia (no comprimir ni sujetar).
Guardar en tubo con EDTA en hielo.
El plasma debe ser separado antes de 15 minutos.
Procesar la muestra antes de 1 hora.
La extraccin incorrecta de sangre y el retraso en
el procesamiento de la muestra son las causas ms
comunes de falsas elevaciones del amonio.
El diagnstico definitivo de todas estas patolog-
as se logra mediante el estudio enzimtico o gentico.
MENSAJES PARA RECORDAR
1. Extraer muestras adecuadas (tambin en caso
de fallecimiento).
2. Determinacin de amonio correcta.
TRATAMIENTO
Debut neonatal agudo
En todo paciente que se sospecha una alteracin
del metabolismo de los aa se ha de realizar:
1. Medidas generales de soporte respiratorio y/o
hemodinmino segn el estado clnico. Realizar
medidas antiedema si es preciso.
2. Correccin de la acidosis metablica con bicar-
bonato endovenoso.
3. Suprimir el aporte proteico completamente (pero
no ms de 24-48 horas).
4. Favorecer el anabolismo mediante aporte calri-
co suficiente:
Soluciones glucosadas (10-15 mg/kg/min = suero
glucosado 10% 6-9 ml/kg/hora), lipdicas (1-2 g/kg)
e iones a travs de una va central. Estas ltimas
estn prohibidas en los trastornos de la -oxidacin
mitocondrial. Si aparece hiperglucemia se puede
administrar insulina rpida ev (0,05-0,2 U/kg/hora
si glucemia >140 mg/dl persistentemente).
La va enteral (oral, sonda nasogstrica o trans-
pilrica) es la de eleccin salvo que no sea posi-
ble utilizarla.
5. Mantener una buena hidratacin vigilando los
signos de edema cerebral.
6. Ante el desconocimiento inicial de la patologa
realizaremos un ensayo teraputico con cofacto-
368 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP

TABLA I.

Cofactor Nombre comercial Dosis Va de administracin

Biotina (Vitamina H) Medebiotin Forte 30-80 mg/da enteral
Ampollas 5 mg/ml
Comp 5 mg
Hidroxicobalamina Megamilbedoce 1 mg/da im
Ampollas 10 mg/2 ml
Piridoxina (Vit B6) Benadn 300-600 mg/da ev/enteral
Ampollas 300 mg/2 ml
Riboflavina (vit B2) Comp 300 mg 100-300 mg/da enteral
Tiamina (vit B1) Frmula magistral 300 mg/da ev/enteral
Benerva
Ampollas 100 mg/ml
Comp 300 mg
L-Arginina Diferentes presentaciones 300-700 mg/kg/da ev/enteral

res y aminocidos a los que son sensibles algu- . Hemodilisis.

nas patologas (Tabla I). . Exanguinotrasfusin (como medida tran-
7. Correccin de la hiperamonemia. El objetivo es sitoria).
lograr un amonio < 50 mol/L. >10 kg: hemodilisis con ultrafiltracin.
Amonio 50-150 mol/L: Hay otras patologas, como la leucinosis (Tabla
- L-arginina 700 mg/kg/da. II) o la acidemia propinica, que en una descompen-
- N-carbamil glutamato (Carbagl): 100 sacin grave tambin se pueden beneficiar de una
mg/kg/da. depuracin extrarenal.
- Cofactores de la tabla I. En el 2 o 3er da, segn la evolucin clnica y ana-
Amonio 150-350 mol/L: ltica, se adicionarn protenas de forma escalonada,
- Ingreso en UVI. con frmulas especiales con o sin protenas de alto
- L-arginina 700 mg/kg/da. valor biolgico. Cada da se incrementar este apor-
- N-carbamil glutamato (Carbagl): 100 te, si es posible, hasta lograr los requerimientos ade-
mg/kg/da. cuados para la edad. As mismo se debe mantener una
- Fenilbutirato 500 mg/kg/da. ingesta calrica correcta (25% ms de las necesida-
- Benzoato sdico 500 mg/kg/da (prohibido en des basales) pasando progresivamente de la va ev a
sospecha de alteracin de la -oxidacin mito- la enteral. Segn la patologa se realizarn otros tra-
condrial). tamientos farmacolgicos.
- Cofactores de la tabla I.
Amonio >350 mol/L: TRATAMIENTO DE LAS
- Mismo tratamiento que el anterior. DESCOMPENSACIONES
- Aplicar medidas de depuracin extrarenal (no El tratamiento depender de la enfermedad de
utilizar dilisis peritoneal): base y de la gravedad de la descompensacin. Hay
< 10 kg: patologas que no dan sntomas en una descompen-
. Hemofiltracin venovenosa/arterial conti- sacin, como la homocistinuria o la fenilcetonria cl-
nua. sica, sin embargo hay otras en las que implica un ries-
. ECMO con hemofiltracin. go vital.
 Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidos
TABLA II.
1. Al diagnstico:
Leucina > 2.500 mol/L (> 33 mg/dl).
Sntomas neurolgicos graves.
No tolerancia oral.
Cetoacidosis.
Ms de 10-15 das de vida.
2. Si tras 24 horas con dieta exenta de
aminocidos ramificados:
Leucina > 1.000 mmol/L (> 13 mg/dl).
Descenso de leucina < 500 mmol/L (< 6,5
mg/dl).
No mejora clnica.
El objetivo es intentar prevenir toda situacin de
riesgo de descompensacin (infecciones intercurren-
tes, fiebre, vacunaciones, ayuno prolongado, ciruga)
y tratar enrgicamente al nio en su domicilio cuan-
do aparezcan los primeros sntomas:
1. Antitrmicos (incluir medidas fsicas si es preci-
so).
2. Tratamiento antibitico del proceso de base si lo
requiere.
3. Si vmitos, administrar antiemticos.
4. Valorar cetonuria en la leucinosis (puede indicar
descompensacin).
5. Eliminar o reducir a la mitad las protenas de alto
valor biolgico que pudiera estar consumiendo
(carne, pescado, huevos, leche, yogur) durante
24 horas. Si buena evolucin reintroducir progre-
sivamente en tres das: 1/3-2/3-3/3.
6. Mantener la ingesta de la frmula especial pres-
crita.
7. Vigilar el estado de conciencia con frecuencia.
8. Aumentar carnitina al doble (si lo precisa por
su enfermedad) hasta la finalizacin del cuadro.
9. Mantener o eliminar la ingesta de aminocidos
(dependiendo de la enfermedad).
10. Tratamiento con metronidazol (20 mg/kg/da)
como descontaminante intestinal en la acidemia
propinica.
11. Administrar caloras suficientes (azcares y gra-
sas) para evitar el catabolismo. Por ejemplo: 100
kcal/kg mediante mediante mdulos nutricionales:
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PFD1 (100 g de producto = 520 kcal).
Energivit (100 g de producto = 492 kcal).
Duocal (100 g de producto = 490 kcal).
Diluir en agua (cantidad a voluntad en nios de
ms de un ao) y fraccionar en 5-6 tomas.
11. Mantener fenilbutirato sdico (Ammonaps) y/o
benzoato sdico (si lo toma).
Si pese a todas estas medidas, el paciente no tole-
ra la alimentacin por va oral o presenta una altera-
cin del estado de conciencia, debe acudir a su hos-
pital de referencia donde se realizarn medidas simi-
lares a las practicadas en el debut neonatal, depen-
diendo de la severidad de la descompensacin. El
paciente tiene, en estos casos, una completa prioridad
para la valoracin mdica y la demora de esta puede
influir en su evolucin posterior.
Tratamiento en fase de estabilidad clnica
Una vez establecido el diagnstico, se modifica-
r la pauta general de tratamiento nutricional y far-
macolgico y se individualizar en funcin del pacien-
te, la edad, la velocidad de crecimiento, la tolerancia,
la respuesta a los cofactores, el estado nutricional y
la actividad residual del enzima.
El tratamiento tiene como objetivo: lograr un buen
control metablico evitando descompensaciones y
previniendo las complicaciones, reducir los metabo-
litos txicos, suplementar los aminocidos, vitaminas
y oligoelementos deficitarios y lograr un buen estado
nutricional adems de un desarrollo pondoestatural y
neurocognitivo ptimos.
TRATAMIENTO NUTRICIONAL
1. Limitar la ingesta del aa o de los aminocidos
cuya va metablica est afectada, hasta unos
requerimientos mnimos que permitan lograr un
crecimiento y desarrollo del nio adecuados. Una
ingesta proteica deficitaria, sobre todo cuando se
trata de aminocidos esenciales, puede impedir
la formacin de protenas endgenas (como col-
geno si hay un dficit de isoleucina en la acide-
mia propinica) y favorecer el catabolismo mus-
cular. Eso ltimo libera tambin los aa que el
paciente no puede metabolizar.
Los requerimientos individuales de aminocidos
son difciles de determinar, pues se pueden con-
370 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
seguir un crecimiento y un desarrollo ptimos
bajo una amplia gama de ingestas. Las recomen-
daciones proteicas usadas ms ampliamente son
las de la FAO/OMS.
2. Aumentar la ingesta calrica para conseguir un
ahorro proteico mximo y evitar que las prote-
nas se empleen como fuente energtica. Por ello,
tambin resulta importante evitar los ayunos pro-
longados. Las necesidades energticas se cubri-
rn con alimentos naturales de bajo o nulo con-
tenido proteico (margarina, aceite, mermelada),
con alimentos especiales de bajo contenido pro-
teico (pastas italianas, arroz, galletas, cereales,
pan, sucedneo de leche, sucedneo de huevo)
que tambin ayudan a la diversificacin de la die-
ta y con los mdulos nutricionales (polmeros de
glucosa y/o grasa).
3. Aumentar la proporcin de las protenas de alto
valor biolgico para mejorar el crecimiento (has-
ta un 70% del total proteico si es posible). En
una dieta baja en protenas, la fuente terica de
stas debe ser principalmente de alto valor bio-
lgico, pero muchas veces esto no es posible,
pues se puede proporcionar una mayor cantidad
de alimentos, y de mayor contenido calrico por
gramo de protena, si se utilizan alimentos con
protenas de bajo valor biolgico. Por ello, es
importante asegurarse de que la dieta sea lo ms
variada posible (patatas, cereales, pasta, arroz...),
para que exista un aporte adecuado de todos los
aminocidos esenciales, y la sntesis proteica no
se vea limitada.
4. Vigilar los posibles efectos secundarios ligados
a una ingesta proteica permanentemente limita-
da, sobre todo el dficit de determinadas vitami-
nas (B12, niacina y cido flico), de oligoelemen-
tos (calcio, zinc, hierro y selenio) y de PUFAS.
Puede ser necesario suplementarlos.
5. Complementar, cuando sea necesario, el aporte
proteico con preparados especiales para cada
enfermedad, que contienen todos los aminoci-
dos esenciales excepto aqul o aqullos cuya la
va metablica est afectada. Son de utilidad sobre
todo durante el periodo de lactancia precoz, cuan-
do los requerimientos de protenas por kg de peso
son mximos, y una dieta restringida en prote-
nas naturales puede no llegar a cubrir las necesi-
dades de nitrgeno.
MENSAJES PARA RECORDAR
1. Se debe intentar prevenir toda situacin de ries-
go de descompensacin.
2. La familia debe conocer los signos de descom-
pensacin e iniciar el tratamiento de la misma.
3. Una sospecha de descompensacin severa es
una emergencia.
4. El tratamiento nutricional, a largo plazo, se
basa en la restriccin proteica y el manteni-
miento de las caloras adecuadas.
5. La optimizacin de los resultados se logra con
un diagnstico precoz, un control continuo y
de por vida y el tratamiento multidisciplinar de
un equipo formado por pediatras y mdicos de
adultos especialistas en enfermedades metab-
licas, neurlogos, bioqumicos, dietistas y psi-
clogos.
BIBLIOGRAFA
1. Campistol J, Bveda MD, Couce ML, Lluch MD, Meri-
nero B. Acidemia orgnica. En: Sanjurjo Crespo P, edi-
tor. Protocolos de diagnstico y tratamiento de los erro-
res congnitos del metabolismo. Madrid: Grficas Enar;
2007.
2. Dalmau Serra J, Fernndez Snchez A, Snchez-Val-
verde Visus F. Jarabe de arce. En: Sanjurjo Crespo P,
editor. Protocolos de diagnstico y tratamiento de los
errores congnitos del metabolismo. Madrid: Grficas
Enar; 2007.
3. Pintos Morell G, Vilaseca Busca MA, Briones Godino
P, Sanjurjo Crespo P. Trastornos del ciclo de la urea.
En: Sanjurjo Crespo P, editor. Protocolos de diagns-
tico y tratamiento de los errores congnitos del meta-
bolismo. Madrid: Grficas Enar; 2007.
4. Grupo de Consenso. Protocolo Hispano-Luso de diag-
nstico y tratamiento de las hiperamoniemias en pacien-
tes neonatos y de ms de 30 das de vida. Madrid:
Ergon; 2008.
5. Ruiz Pons M, Snchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra
J, Gmez Lpez L. Tratamiento nutricional de los erro-
res innatos del metabolismo. Madrid: Drug Farma;
2007.
6. Sanjurjo Crespo P. Urgencias metablicas en el perio-
do neonatal y del lactante. Madrid: Ergon; 2004.