Farmacocintica I

Absorcin y Distribucin
de Medicamentos

Brbara Huber
Ctedra de Farmacologa y Nutricin
Facultad de Ciencias de la Salud-UCALP
Ao 2016
 Farmacocintica

Estudio de las variaciones en las concentraciones de los

frmacos y sus metabolitos en funcin del tiempo en los
diferentes fluidos, tejidos y excretas del organismo, y de
las relaciones matemticas necesarias para interpretar
los datos.

MOVIMIENTO Y MOFICACIONES DEL FRMACO

EN EL ORGANISMO EN FUNCIN DEL TIEMPO
 Qu le ocurre al frmaco
despus de la administracin?
A- Fase Farmacutica LADME
1- Liberacin del principio activo
1.1- Desintegracin del formulado
1.2- Disolucin del principio activo

B- Fase Farmacocintica
2- Absorcin Disposicin
3- Distribucin
4- Metabolismo
5- Excrecin Eliminacin
Vas = Destino del frmaco
Representacin grfica
[ F plasma]
ANLISIS FARMACOCINTICO
Cmx Parmetros
Vd

DISTRIBUCIN

T abs ABC

ABSORCIN

ELIMINACIN T elim
Biodisponibilidad F%
t- lag Tmx
Tiempo
LIBERACIN
 ABSORCIN
Algunos frmacos ejercen su efecto sin entrar al organismo (
cremas, laxantes), pero la mayora de ellos deben:

entrar al organismo:
VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectal
VIA PARENTERAL sc, im, iv, it

Ser transportados por la sangre al rgano blanco

Cruzar barreras lipdicas/paredes celulares:
Pared intestinal, pared capilar, pared celular, barrera
hemato-cerebral

---- y llegar al blanco celular

 GLCIDOS

FOSFOLPIDOS
- Cabezas polares (LF)
Fosfolpidos
Esfingolpidos
- Colas apolares (HF)
Triglicridos
Colesterol

PROTENAS
- Receptoras
- Bombas
- Enzimas
- Canales o Poros acuosos

MEMBRANAS BIOLGICAS
Pasaje a travs de membranas biolgicas
TRANSPORTE

PASIVO ACTIVO E
A FAVOR DEL GRADIENTE EN CONTRA DEL GRADIENTE

Difusin Difusin Transporte

Simple Facilitada Activo

Bicapa Protenas Protenas Protenas

canal Protenas Bombas
lipdica (poros) transportadoras canal transportadoras Inicas

DIFUSIN PASIVA DIRECTA

Otros: ENDOCITOSIS- EXOCITOSIS- TRANSCITOSIS
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
Ley de Fick
Determina el Flujo difusivo
Diferencia de Cc
Flujo difusivo J = D . c
Coef. de difusin

Segn la Ley de
Diferencia de CC
Fick,=la velocidad de
Gradiente ser mayor cuanto
Concentracin
- mayor sea
Coeficiente deeldifusin
gradiente de concentracin,
- Membrana (rea
menor sea el disponible
tamao y espesor)
de la molcula
- Molcula
mayor sea(tamao
su liposolubilidad.
y liposolubulidad)
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
Ley de Fick
Determina el Flujo difusivo

Naturaleza electroqumica de las molculas (F):

- No IONIZABLES o NEUTROS (sin carga)
Pasaje dependiente del Grad. de concentracin
- IONIZABLES (CIDOS o BASES)
Cobra importancia
Grad. De potencial electroqumico
Estado inico de las molculas
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
Estado inico de la molcula
Las molculas ionizables pueden adquirir 2 formas:
NO IONIZADAS = Son ms LIPOSOLUBLES
IONIZADAS = Son ms HIDROSOLUBLES

Las molculas NO IONIZADO atraviesan las

membranas biolgicas en busca del equilibrio de
concentraciones, mientras que las IONIZADAS tienen
virtualmente impedido el pasaje

Condicionante del pasaje GRADO DE IONIZACIN

Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
GRADO DE IONIZACIN
Medio que rodea a la molcula - pH
Molcula
Naturaleza CIDO o BASE
Constante de disociacin (K)
pKa = pH al cual el 50% de las molculas estn
ionizados el otro 50% no ionizadas
Se calcula como el log negativo de K
Es una CONSTANTE y no depende del medio
Cada frmaco tiene 1 o varios pKa
pKa de algunos frmacos
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
Estado inico de la molcula
Ecuacin de Henderson - Hasselbalch
CIDOS BASES
HA H+ + A - BH+ H+ + B
Medio cido Medio alcalino Medio cido Medio alcalino

[ I ] / [ NI ] = Antilog (pH pKa) [ NI ] / [ I ] = Antilog (pH pKa)

Los cidos se ionizan
Ejemplo: Las bases se ionizan
ms en pH
Calcular la alcalino ms en pH
proporcin I:NI de un frmaco cido
cido con un
(superior
pKa = 4.4aensuplasma
pKa) (pH = 7,4) y(inferiores a su(pH
en estmago pKa)
= 1,4)
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Ejemplo:
Determinantes de Velocidad y Magnitud de Difusin
Calcular la proporcin I:NI de un frmaco cido con un
GRADO
pKa = 4.4 en plasmaDE(pH =IONIZACIN
7,4) y en estmago (pH = 1,4)
Ecuacin de Henderson - Hasselbalch
CIDOS [ I ] / [ NI ] = Antilog (pH pKa) pKa = 4.4
pH = 7.4 (plasma)
[ I ] / [ NI ] = Antilog (7.4 4.4) = Antilog 3
[ I ] / [ NI ] = 1000 1000 / 1
Poco SECUESTRADO
QUEDA frmaco disponible
Altamente ionizado
para
ENatravesar membranas
EL PLASMA
pH = 1.4 (estmago)
[ I ] / [ NI ] = Antilog (1.4 4.4) = Antilog (-3)
[ I ] / [ NI ] = 0.001 0.001 / 1
Mucho frmacos disponible
Poco membranas
para atravesar ionizado
Pasaje a travs de membranas biolgicas
DIFUSIN PASIVA DIRECTA
Factores determinantes de velocidad y magnitud
GRADO DE IONIZACIN
La fraccin NI es la que determina la velocidad de pasaje
Manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor
sea la fraccin NI, mayor ser la velocidad de pasaje

A medida que van pasando las molculas NI al otro lado de

la membrana, las molculas I (que no pasaron) van
cambiando de estado para mantener la proporcin NI:I
(grado de ionizacin)

Las molculas NI seguirn pasando a travs de la

membrana en busca del equilibrio de concentraciones
Pasaje a travs de membranas biolgicas
Atrapamiento inico
Estado en el cual las [NI] son iguales a ambos lados de la
membrana pero la concentracin total es mayor en el
compartimento en el que hay mayor fraccin I
 Qu le ocurre al frmaco despus
de la administracin?
A- Fase Farmacutica
Liberacin del principio activo
-Desintegracin del formulado
-Disolucin del principio activo

B- Fase Farmacocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
 ABSORCIN DE FRMACOS
Se denomina absorcin al paso de un frmaco desde el
lugar de la administracin hacia el torrente sanguneo

1- Fase Farmacutica
Liberacin del frmaco

2- Fase Farmacocintica
ADME

Algunos frmacos ejercen su accin localmente, es decir que

no necesitan ser absorbidos pero la mayora realiza su efecto
luego de ser absorbido desde el lugar de la administracin.
 Qu le ocurre al frmaco
despus de la administracin?
A- Fase Farmacutica
1- Liberacin del principio activo
1.1- Desintegracin del formulado
1.2- Disolucin del principio activo

B- Fase Farmacocintica
2- Absorcin
3- Distribucin
4- Metabolismo
5- Excrecin
 ABSORCIN DE FRMACOS
Vas de administracin
Enterales Parenterales
Frmaco colocado en el TGI Frmaco colocado fuera del TGI
Oral Intravenosa
La absorcin es ms lenta NO HAY ABSORCIN
porque debe atravesar el Intramuscular
epitelio intestinal Subcutnea
Otras
Otras
Intragstrica Sublingual
Percutnea - Intradrmica
Intrarectal
Intraperitoneal Respiratoria
Intrauterina -
Tpica etc.

S!!!!!!
La va de administracin determina la velocidad de absorcin?????
 Comparacin de la velocidad de absorcin
La va de administracin determina la velocidad de absorcin

Intravenosa No tiene absorcin

concentracin

Intramuscular
Subcutnea

Oral

tiempo Absorcin lenta

 ABSORCIN DE FRMACOS
VA ORAL
Factores que afectan la velocidad de ABSORCIN:
Dependientes del frmaco:
1- Forma farmacutica = Velocidad de liberacin
2- Concentracin del Frmaco y la dosis administrada
3- Liposolubilidad de la molcula Estabilidad qumica
4- Grado de ionizacin Resistencia al pH cido
5- Tamao (peso) molecular Accin de enzima
Motilidad GI y vaciamiento
Dependientes del organismo: Presencia de alimentos
6- rea de absorcin Flora microbiana y enzimas
7- Irrigacin del sitio Efecto de Primer Paso
8- Otros: Patologas, enzimas, etc.
 ABSORCIN DE FRMACOS
VA ORAL
Efecto de Primer Paso
Absorcin BIOTRANSFORMACIN
Estmago - ID por enzimas del TGI
y/o hepticas luego de la
administracin por vas
ENTERALES e
INTRAPERITONEAL
Metabolismo
presistmico No existe cuando se utilizan
parenterales, sublingual o intrarrectal

DISMINUYE LA CANTIDAD DE FRMACO ABSORBIDO

Depende de: Velocidad de absorcin
Actividad enzimtica en el TGI
Coeficiente de extraccin heptica
Superficie de absorcin en
la Vellosidad intestinal

rea del cilindro simple 1

Aumento por pliegues de Kerkring 3

Aumento por Vellosidades 30

Aumento por microvellosidades 600

Representacin grfica
[ F plasma]
ANLISIS FARMACOCINTICO
Cmx Parmetros
Concentracin mxima (Cmx y Tmx)
Constante de absorcin (Kabs)
Semivida de absorcin (T abs)
Biodisponibilidad (F%)

T abs

ABSORCIN

Biodisponibilidad F%
Tmx
Tiempo
LIBERACIN
 Representacin grfica
[ F plasma]
ANLISIS FARMACOCINTICO
Cmx

Cmx

T abs
T abs
ABSORCIN

BiodisponibilidadF%
Biodisponibilidad F%
Tmx
Tiempo
LIBERACIN Tmx
COMO SE CUANTIFICA LA ABSORCION?

BIODISPONIBILIDAD
 ABSORCIN DE FRMACOS
ANLISIS FARMACOCINTICO
Parmetros
BIODISPONIBILIDAD
Fraccin Disponible Sistmica
Es la fraccin (%) de la dosis total administrada
que llega a la circulacin sistmica

Permite CUANTIFICAR la absorcin

F % (IV) = 100% F % (EX) < 100%

Para calcular F se utiliza el rea Bajo la Curva (ABC)
 ABSORCIN DE FRMACOS

BIODISPONIBILIDAD

Destrudo No Destrudo Destrudo

Dosis
intestino absorbido en pared por hgado
intestinal

Circulacin
Sistmica

F% depende del RENDIMIENTO BIOLGICO de la formulacin

y de los factores que afectan a la absorcin
LIBERACIN Y ABSORCIN afectan a la F%
 ABSORCIN DE FRMACOS
BIODISPONIBILIDAD
Productos que poseen el mismo principio activo y
las mismas indicaciones NO necesariamente tienen
el mismo comportamiento in vivo o in vitro
e incluso puede ser que sus %F sean diferentes

PRUEBAS DE BIOEQUIVALENCIA
Cmx Tmx ABC Biodisponibilidad

Se analizan estadsticamente y se fijan lmites de confianza

PRODUCTOS BIOEQUIVALENTES
Efecto teraputico similar - Pueden utilizarse indistintamente
 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Dos medicamentos son Bioequivalentes cuando tienen
el mismo principio activo y sus biodisponibilidades y
efectos son los mismos

ANMAT establece las pautas para el diseo

experimental y metodologa para determinar bioequivalencia

PRODUCTO DE REFERENCIA ALTERNATIVAS

FARMACUTICAS
F.ORIGINAL F.GENRICOS
Patente de Estudios
EQUIVALENTES
exclusividad clnicos
FARMACUTICOS
 BIOEQUIVALENCIA
Dos formulaciones con el mismo principio activo que presenten
la misma biodisponibilidad son
bioequivalentes o equivalentes biolgicos.

El efecto farmacoteraputico ser similar y en

la prctica podrn utilizarse indistintamente.

Es decir que ciertos valores del nuevo medicamento se

encuentran dentro del intervalo de confianza 90% de los
valores del producto referente
Los productos bioequivalentes son intercambiables durante la
terapia. Los no equivalentes pueden llegar a serlo
 Qu le ocurre al frmaco despus
de la administracin?
A- Fase Farmacutica
Liberacin del principio activo
-Desintegracin del formulado
-Disolucin del principio activo

B- Fase Farmacocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
 A medida que las molculas alcanzan la circulacin comienzan a
distribuirse segn sus caractersticas fsico-qumicas en los diferentes
tejidos y rganos.
Forma
Plasma ligada Albmina Venas y linfticos
Libre
Ligado a protenas plasmticas
Ligado a MUSCULO
clulas de la sangre
F%
Ligado a material intracelular Distribuc. tisular

SOLO LA FRACCIN LIBRE Metabolismo

ATRAVIESA MEMBRANAS
Administracin Forma libre Eliminacin
Intramuscular Barrera hematomamaria
Tejido
Libre
SOLO LA FRACCIN LIBRE ES Acino
Ligado material extracelular Casena
ACTIVA
Ligado a clulas tisulares
Ligado material intracelular
Forma ligada Fagocito
Droga no Droga
unida a fuertemente
protenas unida a
plasmticas protenas
plasmticas
Efecto Efecto
Diana Diana

Biotransformacin Biotransformacin

Eliminacin Renal Eliminacin Renal

INESPECFICO-SATURABLE-REVERSIBLE
Proporcin de unin a seroalbmina
 DISTRIBUCIN
FACTORES QUE DETERMINAN LA MAGNITUD Y
VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN:
Unin a protenas plasmticas
Afinidad y
Porcentaje
Los mismos que determinan la capacidad de una
molcula para atravesar una membrana,
1- Liposolubilidad de la molcula
2- Grado de ionizacin - pKa
3- Tamao (peso) molecular
4- Perfusin sangunea y estructura endotelial
5- Masa relativa del rgano
6- pH del tejido o fluido
7- Estados patolgicos
 DISTRIBUCIN
Cmo se evala la distribucin?
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Parmetro PK sin correlato fisiolgico (no es volmen real)
que da idea de la magnitud de la distribucin

VOLUMEN QUE DEBERA TENER EL ORGANISMO PARA

QUE LA CANTIDAD PRESENTE AL EQUILIBRIO
ESTUVIERA A LA MISMA CONCENTRACIN QUE EN LA
SANGRE
 Volumen de Distribucin
A qu se refiere con equilibrio?
SOLO ATRAVIESA LA FRACCIN LIBRE
Buscando el equilibrio
Sitio de
Plasma Tejido
administracin
Distribucin
k01

Eliminacin k10
Redistribucin
Farmaco con alta afinidad
Frmaco libre y ligado
por el tejido
Menor concentracin Mayor concentracin
<0,5 L/kg = bajo
0,5-1 L/kg = medio Vd = Volumen de lquido necesario para igualar (L/kg)
>1 L/kg = alto
 Volumen de Distribucin
Estreptomicina 0,3 L/kg
Penicilina 0,4 L/kg
Amoxicilina 0,6 L/kg
Oxitetraciclina 1,0 L/kg
Cloranfenicol 1,5 L/kg
Enrofloxacina 4,0 L/kg
Azitromicina 31 L/kg
Ibuprofeno 0.15 L/kg
Diazepam 1.1 L/kg
Digoxina 7.3 L/kg
 Volumen de Distribucin
Cmo calculamos el VD?

X Cantidad de frmaco en el organismo

Vd =
C Concentracin de frmaco

Al momento 0

X Dosis mL
Vc = Vd =
C C0 kg

El Vc es un factor de proporcionalidad entre la cantidad de

frmaco presente y la concentracin plasmtica
 DISTRIBUCIN

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Vd alto = ampliamente distribuido en tejidos

o vidamente fijado a compuestos tisulares
o ampliamente unido a pts plasmticas
(si Vd se obtiene a partir de forma libre)

Vd bajo = permanece mayormente en plasma

o limitado a ciertos compartimientos de fluidos (ej. Liq EC)
o intensamente fijado a pts plasmticas
(si Vd se basa en la concentracin total del frmaco)
 Qu le ocurre a la droga
despus de su administracin?

Fase Farmacutica
Liberacin
- Desintegracin del formulado
- Disolucin del principio activo

Fase Farmacocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin