14/03/2017 Cncer como um processo microevolutivo - Biologia Molecular da Clula - NCBI Bookshelf

NCBI Book sh elf. Um ser v io da Bibliot eca Na cion a l de Medicin a , In st it u t os Na cion a is de Sa de.

Alberts B, Johnson A, Lewis J, et ai. Biologia molecular da clula. 4a edio. Nov a Iorque: Garland
Science; 2002.

O cncer como um processo microevolutivo

O corpo de um animal opera como uma sociedade ou ecossistema cujos membros individuais so
clulas, reproduzindo-se por diviso celular e organizados em conjuntos ou tecidos colaborativos. Em
nossa discusso anterior sobre a manuteno dos tecidos (Captulo 22), nossos interesses eram
semelhantes aos do ecologista: nascimentos celulares, mortes, habitats, limitaes territoriais e
manuteno do tamanho das populaes. O nico tpico ecolgico ausente conspcua era o da seleo
natural: no dissemos nada de competio ou mutao entre clulas somticas . A razo que um
corpo saudvel , neste aspecto, uma sociedade muito peculiar, onde o auto-sacrifcio - ao contrrio da
sobrevivncia do mais apto - a regra. Em ltima anlise, todas as linhagens de clulas somticas esto
empenhadas em morrer: eles no deixam nenhuma prognie e em vez disso dedicam sua existncia ao
apoio das clulas germinativas, que por si s tm uma chance de sobrevivncia. No h mistrio nisso,
pois o corpo um clone , eo genoma das clulas somticas o mesmo que o das clulas germinativas.
Por seu auto-sacrifcio por causa das clulas germinativas, as clulas somticas ajudam a propagar
cpias de seus prprios genes.

Assim, ao contrrio das clulas vivas livres, como as bactrias, que competem para sobreviver, as
clulas de um organismo multicelular esto comprometidas com a colaborao. Para coordenar seu
comportamento, as clulas enviam, recebem e interpretam um elaborado conjunto de sinais que servem
como controles sociais, dizendo a cada um como agir (ver Captulo 15). Como resultado, cada clula
se comporta de maneira socialmente responsvel, descansando, dividindo, diferenciando ou morrendo
conforme necessrio para o bem do organismo. Distrbios moleculares que perturbam essa harmonia
significam problemas para uma sociedade multicelular. Em um corpo humano com mais de 10 14
clulas, bilhes de clulas experimentam mutaes todos os dias, potencialmente perturbando os
controles sociais. Mais perigosamente, uma mutao pode dar a uma clula uma vantagem seletiva,
permitindo que ela se divida mais vigorosamente do que seus vizinhos e se torne um fundador de um
clone mutante em crescimento . Uma mutao que d origem a um comportamento to egosta por
membros individuais da cooperativa pode comprometer o futuro de toda a empresa. Repetidas rodadas
de mutao, competio e seleo natural operando dentro da populao de clulas somticas fazem
com que as questes vo de mal a pior. Estes so os ingredientes bsicos do cncer: uma doena em
que os clones mutantes individuais de clulas comeam prosperando custa de seus vizinhos, mas no
final destruir toda a sociedade celular.

Nesta seo , discutiremos o desenvolvimento do cncer como um processo microevolutivo. Este

processo ocorre em uma escala de tempo de meses ou anos em uma populao de clulas no corpo,
mas depende dos mesmos princpios de mutao e seleo natural que regem a evoluo de longo
prazo de todos os organismos vivos.

Clulas cancergenas reproduzem sem restrio e colonizar tecidos

estranhos
As clulas cancerosas so definidas por duas propriedades hereditrias: elas e sua prognie (1) se
reproduzem desafiando as restries normais na diviso celular e (2) invadem e colonizam territrios
normalmente reservados para outras clulas. a combinao dessas aes que torna os cnceres
particularmente perigosos. Uma clula anormal isolada que no prolifera mais do que seus vizinhos
normais no causa dano significativo, no importa quais outras propriedades desagradveis possa ter;
mas se a sua proliferao est fora de controle, ele vai dar origem a um tumor ou neoplasia -a
incessantemente crescente massa de clulas anormais. Enquanto as clulas neoplsicas permanecem
agrupadas em uma nica massa, no entanto, o tumor dito ser benigno . Nesta fase, uma cura completa
pode geralmente ser conseguida removendo a massa cirurgicamente. Um tumor considerado um
cncer apenas se for maligno , isto , somente se suas clulas tiverem adquirido a capacidade de invadir
o tecido circundante. A invaso geralmente implica em uma habilidade de se soltar, entrar na corrente

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sangnea ou vasos linfticos e formar tumores secundrios, chamados metstases , em outros locais
do corpo ( Figura 23-1 ). Quanto mais amplamente um cncer se espalha, mais difcil se torna
erradicar.

Figura 23-1

Metstase. Tumores malignos tipicamente do origem a

metstases, tornando o cncer difcil de erradicar. O desenho
mostra locais comuns na medula ssea para metstases de
carcinoma da prstata. (De Union Internationale Contre le
Cancer, TNM (mais ...)

Os cancros so classificados de acordo com o tipo de tecido e clula a partir do qual eles surgem. Os
cancros decorrentes de clulas epiteliais so denominados carcinomas ; Aqueles que surgem a partir de
tecido conjuntivo ou clulas musculares so denominados sarcomas . Os cancros que no se encaixam
em qualquer uma destas duas categorias gerais incluem as vrias leucemias , derivadas de clulas
hemopoiticas, e cancros derivados de clulas do sistema nervoso. A Figura 23-2 mostra os tipos de
cncer que so comuns nos Estados Unidos, juntamente com sua incidncia e a taxa de mortalidade
resultante. Cada uma das categorias amplas tem muitas subdivises de acordo com o tipo celular
especfico, a localizao no corpo ea estrutura do tumor; Muitos dos nomes usados so fixados pela
tradio e no tm base racional moderna.

Figura 23-2

Incidncia e mortalidade por cncer nos Estados Unidos. Estes

nmeros so para o ano 2000. Total de novos casos
diagnosticados naquele ano nos Estados Unidos foram
1.220.000, e mortes por cncer total foram 552.200. Note que
apenas cerca de metade do nmero de pessoas (mais ...)

Em paralelo com o conjunto de nomes para tumores malignos, h um conjunto de nomes relacionados
para tumores benignos : um adenoma , por exemplo, um tumor epitelial benigno com uma
organizao glandular, sendo o tipo correspondente de tumor maligno um adenocarcinoma ( Figura
23). -3 ); De forma semelhante um condroma e um condrossarcoma so, respectivamente, tumores
benignos e malignos de cartilagem . Cerca de 90% dos cnceres humanos so carcinomas, talvez
porque a maior parte da proliferao celular no corpo ocorre no epitlio, ou porque os tecidos epiteliais
so mais freqentemente expostos s vrias formas de danos fsicos e qumicos que favorecem o
desenvolvimento do cncer.

Figura 23-3

Tumores benignos versus tumores malignos. Um tumor glandular

benigno (um adenoma) e um tumor glandular maligno (um
adenocarcinoma) aparecem estruturalmente distintos. Existem
muitas formas que esses tumores podem tomar; O diagrama
ilustra tipos que podem ser encontrados em (mais ...)

Cada cncer tem caractersticas que refletem sua origem. Assim, por exemplo, as clulas de um
carcinoma de clulas basais epidrmicas , derivadas de uma clula-tronco de queratincitos na pele,
continuaro geralmente a sintetizar filamentos intermedirios de citoqueratina, enquanto que as clulas

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de um melanoma , derivadas de uma clula pigmentar na pele, Muitas vezes (mas nem sempre)
continuam a fazer grnulos de pigmento. Os cancros provenientes de diferentes tipos de clulas so, em
geral, doenas muito diferentes. O carcinoma de clulas basais, por exemplo, apenas localmente
invasivo e raramente forma metstases, enquanto o melanoma, se no removido prontamente , muito
mais maligno e rapidamente d origem a muitas metstases (comportamento que lembra as tendncias
migratrias do pigmento- Precursores celulares durante o desenvolvimento , discutidos no Captulo 21).
O carcinoma basocelular geralmente fcil de remover por cirurgia, levando cura completa; Mas o
melanoma maligno, uma vez que tem metstase amplamente, muitas vezes impossvel de eliminar e,
consequentemente, fatal.

A maioria dos cnceres derivam de uma nica clula anormal

Mesmo quando um cncer tem metstase, suas origens geralmente podem ser atribudas a um nico
tumor primrio , que surgem em um rgo identificado e presume-se derivado da diviso celular de
uma nica clula que sofreu alguma alterao hereditria que lhe permite superar seus vizinhos. No
momento em que detectada pela primeira vez, no entanto, um tumor tpico j contm cerca de um
bilho de clulas ou mais ( Figura 23-4 ), incluindo frequentemente muitas clulas normais -
fibroblastos, por exemplo, no tecido conjuntivo de suporte que est associado a um carcinoma . Que
evidncia temos de que as clulas cancerosas so realmente um clone descendente de uma nica clula
anormal?

Figura 23-4

O crescimento de um tumor humano tpico tal como um tumor da

mama. O dimetro do tumor plotado numa escala logartmica.
Anos podem decorrer antes que o tumor se torne perceptvel. O
tempo de duplicao de um tumor de mama tpico, por exemplo,
de cerca de 100 (mais ...)

Uma clara demonstrao da evoluo clonal vem da anlise dos cromossomos em clulas tumorais.
Aberraes e rearranjos cromossmicos esto presentes nas clulas dos cnceres mais comuns. Em
quase todos os pacientes com leucemia mielide crnica , por exemplo, os glbulos brancos
leucmicos podem ser distinguidos de clulas normais por uma anormalidade cromossmica especfica:
o chamado cromossomo Filadlfia , criado por uma translocao entre os braos longos dos
cromossomos 9 e 22, como Mostrado na Figura 23-5 . Quando o ADN no local de translocao
clonado e sequenciado, verifica-se que o local de ruptura e reintegrao dos fragmentos translocados
idntico em todas as clulas leucmicas em qualquer dado paciente, mas difere ligeiramente (por
algumas centenas ou mil bases Pares) de um doente para outro, como seria de esperar se cada caso da
leucemia surgisse de um nico acidente ocorrendo em uma nica clula. Veremos mais tarde como esta
translocao da Filadlfia leva leucemia por ativar um gene especfico de forma inadequada .

Figura 23-5

A translocao entre os cromossomos 9 e 22 responsvel pela

leucemia mielide crnica. O menor dos dois cromossomos
anormais resultantes chamado de cromossomo Filadlfia, aps
a cidade onde a anormalidade foi registrada pela primeira vez.

Muitas outras linhas de evidncia, de uma variedade de cnceres, apontam para a mesma concluso: a
maioria dos cnceres se originam de uma nica clula aberrante ( Figura 23-6 ).

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Figura 23-6

A evidncia de mosaicos de inativao de X demonstra a origem monoclonal de

cancros. Como resultado de um processo aleatrio que ocorre no embrio inicial,
praticamente todo tecido normal no corpo de uma mulher uma mistura de clulas
com diferentes cromossomos X herdada (mais ...)

Os cancros resultam da mutao somtica

Se uma nica clula anormal para dar origem a um tumor, ele deve passar em sua anormalidade para
a sua prognie: a aberrao tem de ser hereditria. Um primeiro problema na compreenso de um
cncer descobrir se a aberrao hereditria devido a uma mudana gentica - isto , uma alterao
na seqncia de DNA da clula - ou a uma mudana epigentica - ou seja, uma mudana no padro
de expresso gnica sem Uma alterao na sequncia de ADN. Mudanas epigenticas hereditrias,
refletindo a memria celular, ocorrem durante o normal desenvolvimento , como manifesto na
estabilidade do estado diferenciado e em fenmenos como X- cromossomo inactivao e imprinting
(discutido no Captulo 7). Essas mudanas epigenticas tambm foram encontradas para desempenhar
um papel no desenvolvimento de alguns tipos de cncer.

H, no entanto, boas razes para pensar que a grande maioria dos cnceres so iniciados por
mudanas genticas. Em primeiro lugar, pode demonstrar-se que as clulas de uma variedade de
cancros apresentam uma anomalia partilhada na sua sequncia de ADN que as distingue das clulas
normais que circundam o tumor, como no exemplo da leucemia mielide crnica que acabamos de
descrever.

Em segundo lugar, muitos dos agentes conhecidos para dar origem a cncer tambm causar alteraes
genticas. Assim, a carcinogese (a gerao de cancro) parece estar ligada com mutagese (a
produo de uma alterao na sequcia de ADN ). Essa correlao clara para trs classes de
agentes: agentes cancergenos qumicos (que normalmente causam alteraes locais simples no
nucleotdeo sequncia), radiaes, tais como raios-x (que normalmente causam ionizante cromossomo
pausas e translocaes), e vrus (que introduzem DNA estranho no a clula). Discutiremos cada um
desses agentes em detalhes posteriormente , na seo sobre as causas evitveis do cncer.

Finalmente, a concluso de que as mutaes somticas subjacente ao cncer apoiada por estudos de
pessoas que herdam uma forte suscetibilidade doena. Numa proporo significativa dos casos, a
propenso ao cancro pode ser atribuda a um defeito gentico de algum tipo nos mecanismos de
reparao do ADN destes indivduos, o que lhes permite acumular mutaes a uma taxa elevada.
Pessoas com a doena xeroderma pigmentosum , por exemplo, tm defeitos no sistema celular que
repara dano do DNA induzido pela luz UV, e eles experimentam uma incidncia extremamente
aumentada de cnceres de pele.

Uma nica mutao no suficiente para causar cncer

Estima-se que 10 16 divises celulares ocorrem num corpo humano normal ao longo da vida; Em um
rato, com seu menor nmero de clulas e sua menor vida til, o nmero cerca de 10 12 . Mesmo em
um ambiente livre de mutagnicos, as mutaes ocorrero espontaneamente a uma taxa estimada de
cerca de 10 -6 mutaes por gene por diviso celular - um valor estabelecido por limitaes
fundamentais na preciso da replicao e reparo do DNA . Assim, numa vida, provvel que cada
gene tenha sofrido mutao em cerca de 10 10 ocasies diferentes em qualquer ser humano individual,
ou cerca de 10 6 vezes num rato. Entre as clulas mutantes resultantes pode-se esperar que haveria
muitas que tm perturbaes nos genes que regulam a diviso celular e que consequentemente
desobedecem as restries normais sobre a proliferao celular. Desse ponto de vista, o problema do
cncer parece no ser o porqu ele ocorre, mas por que ele ocorre to raramente.

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Claramente, se uma nica mutao foi suficiente para converter uma tpica clula saudvel em uma
clula cancerosa que prolifera sem restrio, no seramos organismos viveis. Muitos tipos de
evidncias indicam que a gnese de um cncer geralmente requer que vrios acidentes independentes e
raros ocorram na linhagem de uma clula. Uma dessas indicaes provm de estudos epidemiolgicos
da incidncia de cncer em funo da idade ( Figura 23-7 ). Se uma nica mutao for responsvel,
ocorrendo com uma probabilidade fixa por ano, a chance de desenvolver cncer em qualquer ano deve
ser independente da idade. Na verdade, para a maioria dos tipos de cncer a incidncia aumenta
abruptamente com a idade - como seria de esperar se o cncer causado por uma lenta acumulao
de numerosas mutaes aleatrias em uma nica linha de clulas. (Uma razo adicional para o aumento
da incidncia de cncer na terceira idade discutida mais tarde, quando chegamos ao tema da
senescncia celular replicativa .)

Figura 23-7

Incidncia de cncer em funo da idade. O nmero de casos

recentemente diagnosticados de cancro do clon em mulheres na
Inglaterra e Pas de Gales em um ano traado em funo da
idade no momento do diagnstico e expresso em relao ao
nmero total de indivduos em cada grupo etrio. (Mais...)

Agora que muitas das mutaes especficas responsveis pelo desenvolvimento de cncer foram
identificadas, podemos testar diretamente para a sua presena em um caso particular da doena. Tais
testes revelaram que um indivduo maligna de clulas geralmente abriga mutaes mltiplas. Modelos
animais tambm confirmam que uma nica dessas alteraes genticas insuficiente para causar cncer:
quando geneticamente manipulado em um rato, uma nica dessas mutaes tipicamente produz
anormalidades leves no crescimento do tecido, seguido ocasionalmente pela formao de tumores
benignos espalhados aleatoriamente ; Mas a grande maioria das clulas no animal mutante permanecem
no-cancerosas.

O conceito de que o desenvolvimento de um cncer requer mutaes em muitos genes - talvez dez ou
mais - se encaixa com um grande corpo de informaes, datando de muitos anos, sobre o fenmeno da
progresso tumoral , atravs do qual uma desordem inicial leve do comportamento celular evolui
gradualmente Em um verdadeiro cncer. Conforme explicamos a seguir, essas observaes de como os
tumores se desenvolvem tambm fornecem uma viso sobre a natureza das mudanas que devem
ocorrer para que uma clula normal se torne uma clula cancerosa.

Os cnceres desenvolvem-se em estgios lentos de clulas levemente

aberrantes
Para os cancros que tm uma causa externa discernvel, a doena geralmente no se torna aparente at
muito tempo aps a exposio ao agente causal: a incidncia de cncer de pulmo no comea a subir
abruptamente at depois de 10 ou 20 anos de tabagismo intenso; A incidncia de leucemias em
Hiroshima e Nagasaki no mostrou um aumento acentuado at cerca de 5 anos aps a exploso das
bombas atmicas; Trabalhadores industriais expostos por um perodo limitado a carcingenos qumicos
geralmente no desenvolvem os cnceres caractersticos de sua ocupao at 10, 20 ou mais anos
aps a exposio ( Figura 23-8 ). Durante este longo perodo de incubao, as clulas cancergenas
prospectivas sofrem uma sucesso de alteraes. O mesmo se aplica aos cancros onde a leso gentica
inicial no tem uma causa externa to bvia.

Figura 23-8

Atraso no incio do cancro aps a exposio a um carcingeno.

O grfico mostra o comprimento do atraso antes do incio do
cncer de bexiga em um conjunto de 78 trabalhadores da
indstria qumica que tinham sido expostos ao carcingeno 2-
naftilamina, agrupados de acordo (mais ...)

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A leucemia mielide crnica , mencionada anteriormente, fornece um exemplo claro e simples. Esta
doena comea como uma desordem caracterizada por uma superproduo no letal de glbulos
brancos e continua como tal por vrios anos antes de mudar para uma doena muito mais rapidamente
progredindo que geralmente termina na morte dentro de alguns meses. Na fase crnica inicial, as clulas
leucmicas do corpo so distinguidas principalmente pela posse da translocao cromossmica
mencionada anteriormente (embora possa haver outras alteraes genticas que no so vistas to
facilmente). Na fase aguda subseqente da doena, o sistema hemopoitico invadido por clulas que
mostram no apenas essa anormalidade cromossmica, mas tambm vrias outras. Parece que os
membros do clone mutante inicial sofreram mutaes adicionais que os fazem proliferar mais
rapidamente (ou dividir mais vezes antes de morrerem ou diferenciarem-se terminalmente), de modo
que eles chegam a superar em nmero as clulas hematopoiticas normais e seus familiares que tm
apenas A translocao cromossmica primria (o cromossoma Filadlfia ).

Carcinomas e outros tumores slidos so pensados para evoluir de forma semelhante. Embora a
maioria desses cancros em seres humanos no sejam diagnosticados at uma fase relativamente tardia,
em alguns casos possvel observar os primeiros passos no desenvolvimento da doena. Discutiremos
um exemplo - cncer colorretal - para o final deste captulo. Outro exemplo fornecido por cancros
do colo uterino (o pescoo do tero). Estes cancros so pensados para derivar do epitlio perto da
abertura do colo do tero.

Este epitlio sofre alteraes fisiolgicas na estrutura em diferentes momentos da vida reprodutiva de
uma mulher. Numa regio cervical susceptvel de dar origem a cancro, nas condies em que a doena
se origina, as clulas so inicialmente organizadas como um epitlio escamoso estratificado (de mltiplas
camadas) ( Figura 23-9A , E ), semelhante estrutura da epiderme da Pele ou o revestimento do
interior da boca (ver pgina 1274). Em tais epitlios estratificados, a proliferao ocorre normalmente
apenas na camada basal , gerando clulas que ento se movem para a superfcie; estas clulas se
diferenciam medida que se movem, que forma achatada, queratina rico em, clulas que so descartadas
medida que atingem a superfcie nondividing. No entanto, quando so examinados espcimes de
epitlio cervical de mulheres diferentes, no raro encontrar patches nos quais esta organizao
perturbada de uma forma que sugere o incio de uma transformao cancerosa. Os patologistas
descrevem essas alteraes como neoplasia intraepitelial e classificam -nas como de baixo grau
(leve) ou de alto grau (moderadas a graves).

Figura 23-9

Os estgios de progresso no desenvolvimento de cncer do

epitlio do colo uterino. Os patologistas usam terminologia
padronizada para classificar os tipos de distrbios que vem, de
modo a orientar a escolha do tratamento. Alguns diagramas
esquemticos so mostrados .

Nas leses de baixo grau, as clulas em diviso no esto mais confinadas camada basal , mas
ocupam o tero inferior do epitlio; Embora a diferenciao prossiga nas camadas epiteliais superiores,
ligeiramente desordenada ( Figura 23-9B , F ). Deixados sozinhos, a maioria destas leses leves
regressaro espontaneamente, mas um pequeno nmero (cerca de 10%) pode evoluir para se tornar
leses de alto grau. Nestes retalhos mais seriamente anormais, a maioria ou todas as camadas epiteliais
so ocupadas por clulas divisrias indiferenciadas, que so geralmente altamente variveis no tamanho
e forma das clulas e do ncleo. Figuras anmalas mitticas so freqentemente observadas e o
caritipo geralmente anormal, mas as clulas anormais ainda esto confinadas ao lado epitelial da
lmina basal ( Figura 23-9C , G ). A presena de tais leses pode ser detectada raspando uma amostra
de clulas da superfcie do colo do tero e visualizando-a sob o microscpio (a tcnica do
"Papanicolaou") ( Figura 23-10 ). Nesta fase, ainda fcil conseguir uma cura completa destruindo ou
removendo o tecido anormal cirurgicamente.

Figura 23-10

Fotografias de clulas coletadas raspando a superfcie do colo

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uterino (a tcnica de Papanicolaou ou Papanicolaou). (A)

Normal: as clulas so grandes e bem diferenciadas, com ncleos
altamente condensados. (B) Leso precancerosa: diferenciao
(mais ...)

Sem tratamento, o tecido anormal pode simplesmente persistir e no progredir mais ou mesmo regredir
espontaneamente; Mas em pelo menos 30-40% dos casos, a progresso ocorrer, dando origem, ao
longo de vrios anos, a um carcinoma franco invasivo ( Figura 23-9D , H ) - uma leso maligna onde as
clulas cruzam ou destroem a lmina basal , Invadem o tecido subjacente e metstase atravs dos vasos
linfticos. A cura cirrgica torna-se progressivamente mais difcil medida que o crescimento invasivo
se espalha.

A progresso tumoral envolve ciclos sucessivos de mutao e seleo

natural
Como vimos, os cancros em geral parecem surgir por um processo no qual uma populao inicial de
clulas ligeiramente anormais, descendentes de um nico ancestral mutante , evolui de mal a pior atravs
de sucessivos ciclos de mutao e seleo natural. Em cada fase, uma clula adquire uma mutao
adicional que lhe d uma vantagem seletiva sobre seus vizinhos, tornando-a mais capaz de prosperar
em seu ambiente - um ambiente que, dentro de um tumor, pode ser duro, com baixos nveis de
oxignio, nutrientes escassos , E as barreiras naturais ao crescimento apresentadas pelos tecidos
normais circundantes. Os descendentes desta clula bem adaptado vai continuar a dividir-se,
eventualmente, assumir o tumor e se tornando o dominante clone na leso em desenvolvimento ( Figura
23-11 ). Assim, os tumores crescem em encaixes e comeos, medida que surgem mutaes
vantajosas adicionais e as clulas que as suportam florescem. Sua evoluo envolve um grande
elemento de acaso e geralmente leva muitos anos; A maioria de ns morre de outras doenas antes de
cncer teve tempo para se desenvolver.

Figura 23-11

Evoluo clonal. Um tumor se desenvolve atravs de repetidas

rodadas de mutao e proliferao, dando origem eventualmente
a um clone de clulas cancerosas totalmente malignas. Em cada
etapa, uma nica clula sofre uma mutao que aumenta a
proliferao celular, de modo que seu (mais ...)

Por que so necessrias tantas mutaes? Uma das razes que os processos celulares so
controlados em complexos maneiras e interligados; As clulas empregam mecanismos reguladores
redundantes para ajud-los a manter um controle preciso e preciso sobre seu comportamento. Assim,
muitos sistemas reguladores diferentes tm de ser interrompidos antes que uma clula possa desprezar
as suas restries normais e se comportar desafiadormente como uma clula cancerosa maligna . Alm
disso, as clulas tumorais podem encontrar novas barreiras expanso em cada fase do processo
evolutivo. Por exemplo, oxignio e nutrientes no se tornam limitantes at que um tumor tenha um ou
dois milmetros de dimetro, altura em que as clulas no interior do tumor podem no ter acesso
adequado a tais recursos necessrios. Cada nova barreira, seja fsica ou fisiolgica, deve ser superada
pela aquisio de mutaes adicionais.

Em geral, espera-se que a taxa de evoluo em qualquer populao dependa de quatro parmetros
principais: (1) a taxa de mutao , isto , a probabilidade por gene por unidade de tempo que
qualquer membro da populao sofrer alteraes genticas; (2) o nmero de indivduos na
populao; (3) a taxa de reproduo , ou seja, o nmero mdio de geraes de prognies produzidas
por unidade de tempo; E (4) a vantagem selectiva desfrutada por indivduos mutantes bem
sucedidos, isto , a razo entre o nmero de descendentes frteis sobreviventes que produzem por
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unidade de tempo eo nmero de descendentes frteis sobreviventes produzidos por indivduos no

mutantes. Estes so os fatores crticos para a evoluo das clulas cancergenas em um organismo
multicelular, assim como eles so para a evoluo dos organismos na superfcie da Terra.

Claramente, a taxa de progresso em direo ao cncer depende de muitas coisas ao lado do gentipo
mutvel da clula cancerosa individual. Igualmente, claro que h um nmero de propriedades
genticas bastante dspares que podem ajudar uma clula cancerosa a ser evolutivamente bem
sucedida. Em sees posteriores, examinaremos as mudanas moleculares que conferem essas
propriedades. Mas primeiro til considerar em termos gerais quais so as principais propriedades:
quais recursos especiais so comuns maioria das clulas cancergenas e responsveis por seu mau
comportamento?

A maioria das clulas cancerosas humanas so geneticamente

instveis
A grande maioria dos cancros humanos mostram sinais de uma taxa de mutao dramaticamente
aumentada : as clulas so consideradas geneticamente instveis . Esta instabilidade pode assumir
vrias formas. Algumas clulas cancerosas so defeituosas na capacidade de reparar danos no DNA
local ou corrigir erros de replicao que afetam nucleotdeos individuais. Estas clulas tendem a
acumular mais mutaes pontuais e pequenas alteraes de sequncia de ADN localizadas do que as
clulas normais. Outras clulas cancerosas tm problemas para manter a integridade de seus
cromossomos e, portanto, exibem anormalidades grosseiras em seu caritipo ( Figura 23-12 ). De uma
perspectiva evolutiva, isso no uma surpresa: pode-se esperar que a instabilidade gentica promova a
formao de cncer, pois aumenta a probabilidade de que as clulas experimentam uma mutao que
conduzir malignidade. Na verdade, parece que algum grau de instabilidade gentica pode ser
essencial para o desenvolvimento de cncer; Pelo menos, parece fazer uma contribuio poderosa para
a progresso do cncer.

Figura 23-12

Cromossomas de um tumor de mama exibindo anormalidades na

estrutura e nmero. Os cromossomas foram preparados a partir
de uma clula tumoral da mama em metafase, espalhados num
porta-vidros e corados com (A) uma mancha de ADN geral ou
(B) uma combinao de manchas fluorescentes (mais ...)

Tumores diferentes - mesmo dos mesmos tecidos - podem mostrar diferentes tipos de instabilidade
gentica, causados por mutaes em um ou outro de um conjunto muito especfico de genes cujos
produtos so necessrios para proteger o genoma da alterao. Como mencionado anteriormente, as
pessoas que herdam mutaes nesses genes so encontrados para ter uma elevada incidncia de
cancro. Embora essas condies propensas a cancro sejam relativamente raras, incluem exemplos de
mutaes em praticamente todos os tipos de genes conhecidos como necessrios para a estabilidade
gentica, confirmando que a perda desta estabilidade pode ter um papel causador no cancro,
independentemente da sua ocorrncia.

Na maioria das vezes, as mutaes desestabilizadoras no so herdadas, mas surgem de novo

medida que um tumor se desenvolve, ajudando a clula cancerosa a acumular mutaes muito mais
rapidamente do que seus vizinhos. importante, no entanto, notar que a instabilidade gentica no, por
si s, d a uma clula uma vantagem seletiva. Pelo contrrio, a instabilidade gentica realmente
prejudica a aptido de uma clula, j que a maioria das mutaes aleatrias so prejudiciais. Assim,
uma clula geneticamente instvel no ser favorecida pela seleco, a menos que tenha propriedades
adicionais ou obtenha acrscimos de mutaes adicionais que conferem alguma vantagem competitiva.
Parece que existe algum nvel "timo" de instabilidade gentica para o desenvolvimento de cncer,
tornando uma clula mutvel o suficiente para evoluir perigosamente, mas no to mutvel que morre (
Figura 23-13 ).

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Figura 23-13

Instabilidade gentica e progresso tumoral. Clulas que mantm um nvel timo de

instabilidade gentica podem ser as mais bem sucedidas na raa para formar um
tumor. (A) Em clulas normais, a quantidade intrnseca de instabilidade gentica
baixa. Assim, quando clulas normais (mais ...)

O crescimento canceroso depende frequentemente do controle

defeituoso da morte celular ou da diferenciao celular
Assim como uma taxa de mutao aumentada pode aumentar a probabilidade de progresso do
cncer, assim pode qualquer circunstncia que aumenta o nmero de clulas disponveis para a
mutao. Quanto maior o clone de clulas mutantes resultante de uma mutao precoce, maior a
chance de uma mutao adicional permitir que o cncer progrida, at que seu crescimento esteja
completamente fora de controle e maligno . Assim, em todas as fases do desenvolvimento do cancro,
as mutaes que ajudam as clulas a aumentarem em nmero so crticas.

Como uma mutao pode ter esse efeito? A maneira mais bvia aumentar a taxa de diviso celular .
Na verdade, mutaes que tendem a tornar as clulas cegas s restries normais na diviso celular so
uma caracterstica comum do cncer, como discutiremos em detalhes mais adiante. Tornou-se cada vez
mais claro, no entanto, que tais mutaes no so o nico - ou necessariamente o mais importante -
mecanismo para aumentar o nmero de clulas. Em tecidos adultos normais, especialmente aqueles em
risco de cncer, as clulas podem proliferar continuamente; Mas seus nmeros permanecem estveis
porque a produo celular equilibrada pela perda celular. A morte celular programada por apoptose
muitas vezes tem um papel essencial nesse equilbrio, como vimos nos Captulos 17 e 22. Se muitas
clulas so geradas, a taxa de apoptose aumenta para eliminar o excedente. Uma das propriedades
mais importantes das clulas cancerosas, portanto, que eles no conseguem cometer suicdio quando
uma clula normal seria honrosamente faz-lo.

As mutaes tambm podem aumentar o tamanho de um clone de clulas mutantes alterando sua
capacidade de diferenciao, como ilustrado pela situao no colo uterino, discutida anteriormente.
Como a epiderme da pele e muitos outros epitlios, o epitlio do colo uterino normalmente se renova
continuamente ao derramar clulas terminalmente diferenciadas de sua superfcie externa e gerar
substituies de clulas-tronco na camada basal . Em mdia, cada diviso normal de clulas estaminais
gera uma clula-tronco filha e uma clula que condenada diferenciao terminal e cessao da
diviso celular. Se a clula-tronco se divide mais rapidamente, as clulas terminalmente diferenciadas
sero produzidas e derramadas mais rapidamente, mas um equilbrio de gnese e destruio ainda ser
mantido. Assim, para uma clula tronco anormal gerar um clone de crescimento constante de
progenitores mutantes, as regras bsicas devem ser alteradas: ou mais de 50% das clulas filhas devem
permanecer como clulas estaminais ou o processo de diferenciao deve ser perturbado para que as
clulas filhas Que embarcam nesta rota de alguma forma reter uma capacidade de continuar a dividir
indefinidamente e evitar morrer ou ser descartado no final da linha de produo ( Figura 23-14 ).

Figura 23-14

Controle normal e desordenado da produo celular a partir de

clulas-tronco. (A) A estratgia normal para a produo de novas
clulas diferenciadas. (B e C) Dois tipos de desarranjo que
podem dar origem proliferao desenfreada caracterstica do
cncer. Note que um (mais ...)

Presumivelmente, o desenvolvimento dessas propriedades subjaz progresso da neoplasia intra-

epitelial de baixo grau do colo uterino para a neoplasia intra-epitelial de alto grau e cncer maligno (veja
a Figura 23-9 ). Consideraes semelhantes aplicam-se ao desenvolvimento de cancro em outros

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tecidos que dependem de clulas estaminais, tais como a pele, o revestimento do intestino e o sistema
hematopoitico. Vrias formas de leucemia , por exemplo, parecem surgir de uma interrupo do
programa normal de diferenciao , de modo que um progenitor comprometido de um determinado
tipo de clula sangunea continua a se dividir indefinidamente, em vez de se diferenciar terminalmente da
maneira normal e morrer aps um Nmero estritamente limitado de ciclos de diviso (como discutido
no Captulo 22).

Em concluso, as alteraes que bloqueiam a maturao normal das clulas em direo a um estado
no dividido, terminalmente diferenciado ou prevenir a morte celular programada normal desempenham
um papel essencial em muitos tipos de cncer.

Muitas clulas cancerosas escapam de um limite interno para a

proliferao celular
Muitas clulas normais deixam de se dividir quando amadurecem em clulas diferenciadas e
especializadas. A diferenciao no , no entanto, a nica condio que pode prender a proliferao
celular. As clulas tambm deixam de se dividir quando esto estressadas ou quando detectam danos
ao seu DNA . Alm disso, a maioria das clulas humanas normais, quando removidas de um tecido e
testadas em cultura quanto sua capacidade de proliferao, parecem mostrar um limite estabelecido
no nmero de vezes que podem ser divididas. Uma vez que as clulas progridem atravs de um certo
nmero de duplicaes populacionais - 25 a 50 para os fibroblastos humanos, por exemplo - eles
simplesmente param de proliferar, um processo denominado senescncia replicativa de clulas
(discutido no Captulo 17). possvel que, medida que uma pessoa envelhece, algumas clulas
podem atingir esse limite para sua proliferao - particularmente em tecidos que requerem renovao
constante, como a epiderme ou o revestimento do intestino . Se uma clula em tais circunstncias para
persistir em dividir de modo a gerar um cncer, deve escapar as restries da senescncia replicativa.
De fato, as clulas cancergenas, quando testadas em cultura, muitas vezes se comportam como
"imortalizadas": elas continuam dividindo indefinidamente, ao contrrio de suas contrapartes normais.

Embora esses fatos estejam bem estabelecidos, ainda no est claro como eles se relacionam com o
processo de cncer. Apesar dos achados em cultura, h notvel pouca informao contnua sobre a
importncia da senescncia replicative em tecidos normais de seres humanos intactos. De acordo com
uma viso, a senescncia replicativa um mecanismo til para nos proteger contra o cncer - uma
barreira adicional que as clulas cancergenas tm que romper. De acordo com outra escola de
pensamento, as clulas na maioria dos tecidos nunca chegam realmente senescncia replicative no curso
de uma vida humana, ea "imortalidade" das clulas cancerosas apenas um efeito colateral de seleo
para alguma outra propriedade que eles precisam ter. Alguns estudos recentes, discutidos mais adiante
no captulo, sugerem uma terceira viso, radicalmente diferente dos dois outros. A proposta que
muitas clulas em tecidos normais sofrem senescncia replicativa de clulas e retardar ou interromper
sua proliferao como uma pessoa envelhece, e que isso cria circunstncias em que as clulas
cancerosas podem prosperar tanto melhor, continuando a dividir a plena acelerao. Nessa
perspectiva, a senescncia celular replicativa, longe de nos proteger do crescimento de tumores, cria
um terreno frtil para clulas mutantes que evitam os controles normais e invadiram o tecido porque no
enfrentam concorrncia de seus vizinhos normais senescentes. As mutaes que permitem a
proliferao continuada podem conferir ao mesmo tempo outros traos cancergenos, tais como
instabilidade gentica ou um desrespeito geral pelos controlos do ciclo celular, conduzindo a um
comportamento progressivamente mais desordenado. Desta forma, espera-se que a senescncia de
clulas replicativas num tecido auto-renovvel favorea a gnese do cancro; Ele poderia ser uma parte
da razo pela qual o cncer predominantemente uma doena da velhice.

Estudos a nvel molecular podem em breve esclarecer o quadro. Mais adiante no captulo, vemos que a
senescncia celular replicativa em clulas humanas est relacionada ao encurtamento de telmeros - as
seqncias repetitivas de DNA e protenas associadas que tapam as extremidades de cada
cromossomo . E discutimos como alguns cnceres podem surgir das formas perigosas em que certas
mutaes podem permitir que as clulas escapem do bloqueio diviso celular que as clulas normais
encontram quando seus telmeros ficam muito curtos.

Para Metastatizar, Clulas

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Para Metastatizar, Clulas Cancro Malignas Deve Sobreviver e

Proliferar Em Um Ambiente Aliengena
A metstase o aspecto mais temido - e menos compreendido - do cncer. Ao se espalhar por todo o
corpo um cncer torna-se quase impossvel de erradicar cirurgicamente ou por irradiao localizada, e,
portanto, mortal. A metstase , ela prpria, um processo de vrios passos: as clulas tm que romper
com o tumor primrio, invadir tecidos e vasos locais e estabelecer novas colnias celulares em locais
distantes. Cada um desses eventos , em si, bastante complexo e os mecanismos moleculares
envolvidos ainda no esto claros.

Para que uma clula cancerosa faa metstase, ela deve primeiro se separar do tumor pai; Chave para
esta fuga a capacidade de invadir tecidos vizinhos. Tal invasividade a propriedade definidora dos
tumores malignos, que mostram um padro desorganizado de crescimento e bordas irregulares, com
extenses no tecido circundante (ver, por exemplo, Figura 23-3 ). Embora a invasividade no seja
completamente compreendida, ela certamente requer uma interrupo dos mecanismos adesivos que
normalmente mantm as clulas amarradas aos seus vizinhos apropriados.

O prximo passo do processo - escapar da vizinhana do tumor primrio e estabelecimento de

colnias em tecidos distantes - uma operao complexa , lenta e ineficiente; Poucas clulas no tumor
primrio alcan-lo. Para metastatizar com sucesso, uma clula deve penetrar um vaso sanguneo ou um
vaso linftico, atravessar a lmina basal e o revestimento endotelial do vaso para entrar na circulao,
sair da circulao em qualquer parte do corpo e sobreviver e proliferar no novo Ambiente em que se
encontra ( Figura 23-15 ). Muitos cancros podem invadir tecidos conectivos locais mas no conseguem
formar metstases antes de serem descobertos e removidos cirurgicamente. Apenas uma pequena
proporo de clulas malignas consegue escapar para a circulao; E as experincias mostram que
somente uma proporo minscula destes, menos de um em milhares, talvez um em milhes, sobrevive
para formar metastases. O que parece distinguir as clulas que so capazes de estabelecer metstases
a sua capacidade de sobreviver e crescer aps a sedimentao em um local aliengena.

Figura 23-15

Passos no processo de metstase. Este exemplo ilustra a

propagao de um tumor de um rgo tal como o pulmo ou a
bexiga para o fgado. As clulas tumorais podem entrar na
corrente sangunea diretamente atravessando a parede de um
vaso sanguneo, como se mostra aqui, ou, mais (mais ...)

Pensa-se que as clulas normais dependem de sinais de sobrevivncia molecular que so peculiares do
seu ambiente normal; Quando privados desses sinais, ativam sua maquinaria de morte celular e sofrem
apoptose . Clulas cancerosas capazes de metstase so muitas vezes relativamente resistentes
apoptose em comparao com clulas normais e, portanto, podem sobreviver e continuar a crescer
depois de escapar de sua prpria casa ( Figura 23-16 ).

Figura 23-16

Cncer de clon que invade a camada de msculo liso que se

encontra abaixo do epitlio do clon. Nesta fatia de tecido,
clulas de cncer colorretal pode ser visto crescendo entre as
fibras musculares (rosa). Algumas etapas no desenvolvimento
deste tipo de cncer so mostradas em (mais ...)

Alm de todos estes requisitos, para crescer grande, um tumor deve recrutar um suprimento de sangue
adequado. Assim, a angiognese , a formao de novos vasos sanguneos, uma necessidade para o
crescimento tanto de tumores primrios como de metstases. Embora os tecidos normais tenham um
mecanismo automtico para atrair um suprimento sanguneo aumentado quando eles o exigem (como
discutido no Captulo 22), muitos tumores alcanam crescimento rpido ao alternar a produo
aumentada de sinais angiognicos. Os novos vasos sanguneos fornecem nutrientes e oxignio ao tumor,

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e tambm podem proporcionar uma via de escape mais fcil para as clulas metastticas.

Seis propriedades chave tornam as clulas capazes de crescimento

canceroso
Claramente, para ser bem-sucedido como cncer, uma clula deve adquirir toda uma gama de
propriedades aberrantes - uma coleo de novas habilidades subversivas - medida que evolui.
Diferentes tipos de cncer requerem diferentes combinaes de propriedades. No entanto, podemos
elaborar uma pequena lista dos principais comportamentos das clulas cancerosas em geral:

1. Eles ignoram os sinais externos e internos que regulam a proliferao celular.

2. Eles tendem a evitar o suicdio por apoptose .

3. Eles contornam as limitaes programadas proliferao, escapando da senescncia replicativa e

evitando a diferenciao .

4. Eles so geneticamente instveis.

5. Eles escapam de seus tecidos de casa (isto , eles so invasivos).

6. Eles sobrevivem e proliferam em locais estrangeiros (isto , metastatizam).

Nas sees posteriores do captulo, examinaremos as mutaes e os mecanismos moleculares

subjacentes a essas propriedades. Mas primeiro, devemos considerar os fatores externos que podem
ajudar a causar a doena.

Resumo
As clulas cancerosas, por definio, proliferam em desafio aos controles normais (isto , so
neoplsicas) e so capazes de invadir e colonizar os tecidos circundantes (ou seja, so malignos ). Ao
dar origem a tumores secundrios, ou metstases, tornam-se difceis de erradicar cirurgicamente. A
maioria dos cnceres so pensados para se originar a partir de uma nica clula que tenha
experimentado uma mutao inicial , mas a prognie desta clula deve sofrer outras alteraes, exigindo
numerosas mutaes adicionais, a tornar-se cancergeno. Esse fenmeno de progresso tumoral , que
geralmente leva muitos anos, reflete a infeliz operao da evoluo por mutao e seleo natural entre
as clulas somticas.

O tratamento racional do cncer exige uma compreenso das propriedades especiais que as clulas de
cncer adquirem medida que evoluem, se multiplicam e se espalham. Estas propriedades especiais
incluem alteraes nas vias de sinalizao celular, permitindo que as clulas de um tumor ignorem os
sinais de seu ambiente que normalmente mantm a proliferao celular sob controle apertado. Desta
forma, as clulas so primeiro capazes de proliferar anormalmente no seu tecido original e, em seguida,
para metstase, sobrevivendo e proliferando em tecidos estranhos. Como parte do processo evolutivo
de progresso tumoral , as clulas cancerosas tambm adquirem uma averso anormal ao suicdio e
evitam ou rompem as limitaes programadas proliferao - incluindo a senescncia replicativa e os
caminhos normais de diferenciao que de outra forma prejudicariam a sua capacidade de crescer e
dividir.

Uma vez que muitas mutaes so necessrias para conferir toda essa coleo de propriedades ruins,
talvez no seja surpreendente descobrir que quase todas as clulas cancerosas so observadas como
tendo a propriedade adicional de serem anormalmente mutveis, tendo adquirido um ou mais defeitos
em vrios aspectos de seu DNA Metabolismo . Esta instabilidade gentica acelera a aquisio da clula
do conjunto complexo de alteraes que so necessrias para neoplasia e malignidade.

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