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Antgeno carcinoembrionario
preoperatorio como factor
pronstico independiente en cncer
de colon y recto
Guillermo Bannura C1, Miguel A Cumsille G2a,
Jaime Contreras P1, Alejandro Barrera E1,
Carlos Melo L1, Daniel Soto C1.
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CEA COMO FACTOR PRONSTICO EN CNCER COLORRECTAL - G Bannura et al
incluye a los pacientes en estadio Dukes A-C2 torio, de acuerdo a diferentes variables clnico-
(TNM I-III) sometidos a una reseccin R0, es decir, patolgicas y la significacin estadstica en el
sin enfermedad macroscpica residual. anlisis univariado se resume en la Tabla 2. Al
En el anlisis estadstico se us la prueba dicotomizar el tamao del tumor (6 cm versus >6
exacta de Fisher para determinar asociaciones. Las cm), esta variable tampoco alcanz diferencias
curvas de sobrevida fueron estimadas mediante el estadsticamente significativas (p=0,09). Si la varia-
mtodo de Kaplan-Meier. El test log-rank se us ble profundidad se analiza en forma dicotmica,
para analizar la significancia de las diferencias en comparando los tumores con compromiso hasta la
las curvas de sobrevida entre los grupos con muscular propia y la serosa con los tumores con
niveles normales o elevados del CEA preoperato- compromiso hasta el tejido adiposo pericolnico o
rio. El anlisis multivariado fue realizado mediante perirrectal, se mantiene la significacin estadstica
el modelo de regresin de Cox. Todos los anlisis (p <0,0001; razn de disparidad (RD)=3,2). Los
estadsticos se procesaron en el programa compu- tumores ms indiferenciados y el compromiso de
tacional STATA 7.0 de la Escuela de Salud Pblica los linfonodos tambin alcanzan una diferencia
de la Universidad de Chile. estadsticamente significativa en el anlisis univaria-
do (p=0,001; RD=2,7 y p <0,0001; RD=2,67, respec-
tivamente).
RESULTADOS En el seguimiento global, con un promedio de
53 meses para toda la serie, fallecieron por cncer
El promedio de las mediciones del CEA fue de 140 pacientes (37,5%), 57 con CEA normal y 83 con
19,78 ng/ml (extremos 0,1-840). La medicin del CEA elevado (p <0,0001, test log-rank) (Figura 1).
CEA fue normal en 228 pacientes (61%), fue mayor De acuerdo a la localizacin, la mortalidad global
de 5 ng/ml en 145 (39%) y superior a 15 ng/ml en fue 24% para los tumores de colon (45/184;
83 pacientes (22%). No hubo diferencias en el p=0,0014) y 50% para los tumores de recto (95/189;
porcentaje de pacientes con CEA >5 ng/ml segn la p <0,0001). El seguimiento promedio de los pacien-
localizacin: 36,4% para los tumores de colon y tes intervenidos con intencin curativa (estadios
41,3% para los tumores de recto (p=0,16). La TNM I-III) fue de 65 meses (extremos 3-192),
distribucin de acuerdo al estadio se detalla en la durante el cual fallecieron 66 pacientes, 32 con un
Tabla 1, aprecindose que hubo diferencias estads- CEA normal y 34 con un CEA >5 ng/ml, lo que
ticamente significativas entre el promedio de CEA y tambin es estadsticamente significativo (p
el porcentaje de pacientes con CEA elevado al <0,0001) (Figura 2). La mortalidad por cncer de los
comparar los pacientes en estadio D (TNM IV) y C2 pacientes intervenidos con intencin curativa fue
(TNM III) con los pacientes en estadios menos de 9% para los tumores de colon y 36% para los
avanzados. El comportamiento del CEA preopera- tumores del recto, lo que es altamente significativo
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(p <0,0001). Al segregar estos pacientes segn el (Figuras 3 y 4). No hubo diferencias estadsticamen-
CEA preoperatorio, se mantuvo la diferencia en el te significativas en la sobrevida de los tumores
riesgo de morir por CCR en ambas localizaciones Dukes B/TNM II segn el CEA preoperatorio en
(p=0,028 en el colon; p <0,0001 en el recto) ambas localizaciones (Figura 5). Aunque hubo
Gnero
Hombres 169 (45) 109 60
Mujeres 204 (55) 119 85 0,24
Localizacin
Colon 184 (49) 117 67
Recto 189 (51) 111 78 0,34
Tamao (cm)
<3 9 (3) 7 2
3-6 189 (54) 126 63
>6 153 (43) 88 65 0,14
Profundidad
muscular propia 36 (10) 33 3
serosa 41 (11) 29 12
TAPC/TAPR* 296 (79) 166 130 <0,0001
Diferenciacin
BD + MD 321 (86) 207 114
PD + I 52 (14) 21 31 0,001
N linfonodos (+)
0 179 (54) 134 45
1-3 96 (29) 52 44
4 o ms 57 (17) 25 32 <0,0001
1.00
0.50
N=37 p<0.000
0.00
0 50 100 150 200 FIGURA 1. Sobrevida global segn CEA
meses (Kaplan-Meier).
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1.00
0.50
1.00
CEA < 5 ng/ml
0.50
0.25
N=152 p=0.028
0.00
1.00
0.50
N=143 p=0.0001
0.00
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diferencias en la sobrevida global de los tumores el impacto en la sobrevida del estadio, la localiza-
Dukes C/TNM III segn el CEA preoperatorio, esta cin y el CEA preoperatorio como variables inde-
diferencia alcanz niveles estadsticamente signifi- pendientes. El riesgo de morir por un cncer de
cativos slo en la localizacin recto (Tabla 3) recto fue 2,27 veces mayor que por un cncer de
(Figura 6). Al comparar las curvas de sobrevida colon y casi tres veces mayor si el CEA preoperato-
segn el CEA preoperatorio en los estadios Dukes rio supera los 5 ng/ml (Tabla 4). Al analizar los
B/TNM II y Dukes C/TNM III, las curvas no se pacientes con CEA >15 ng/ml y con un seguimien-
entrecruzan (Figura 7). Al introducir los datos en el to mayor de 48 meses, la sobrevida cruda global
modelo de regresin de Cox (anlisis multivariado) (estadios A-D/TNM I-IV) fue 36,6% para los tumo-
y controlando por edad y sexo, se puede apreciar res de colon y de 12,5% para los tumores de recto
0.50
0.25
N=138 p=0.53
0.00
0 50 100 150 meses 200
Sobrevida TNM II colon segn CEA Sobrevida TNM II recto segn CEA
1.00 1.00
CEA < 5 ng/ml
0.25 0.25
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0.75
CEA < 5 ng/ml
0.50
N=125 P=0.0045
0.00
0 50 100 150 meses 200
Sobrevida estadios TNM III colon segn CEA ) Sobrevida estadios TNM III recto segn CEA
1.00 1.00
1.00
CEA < 5 ng/ml
TNM II
CEA > 5 ng/ml
0.75
CEA < 5 ng/ml
0.00
0 50 100 150 200
FIGURA 7. Sobrevida estadios TNM II y III
segn CEA. meses
Tabla 4. Factores pronsticos del CCR: anlisis multivariado (modelo de regresin de Cox)
Variable RD P IC 95%
RD= razn de disparidad. IC= intervalo de confianza. *En comparacin con el estadio Dukes A.
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(p=0,008). Los pacientes con un CEA preoperatorio el tamao es slo relevante en la medida que el
mayor de 30 ng/ml (20 en colon= 10,8%; 39 en tumor invade las capas ms profundas de la pared
recto= 20,6%), se distribuyeron mayoritariamente intestinal. El grado de diferenciacin tumoral es
en los estadios avanzados (TNM III y IV). otro aspecto muy controversial. Se ha sugerido en
la literatura, que los tumores mal diferenciados
DISCUSIN tendran una menor capacidad de producir
CEA8,19, lo que contrasta con nuestra experiencia
Este estudio, efectuado en pacientes portadores y la de otros16. Esto puede explicarse por los
de un CCR avanzado, confirma la baja sensibilidad distintos criterios patolgicos que se han emplea-
del CEA (39%) y, por tanto, su poca utilidad con do para catalogar un tumor de pobremente dife-
fines de deteccin precoz10,16. El empleo del CEA renciado o indiferenciado. El impacto en la
como marcador confiable de recidiva del CCR y su sobrevida del compromiso de los linfonodos y el
impacto en el rescate y la sobrevida global de los nmero de ganglios afectados est claramente
pacientes con recurrencia ha sido objeto de gran sealado en esta serie y en otras8,20, variable
controversia17, aspecto que est fuera del alcance pronstica definitivamente aceptada en todas las
de este estudio. clasificaciones vigentes13-15,21.
La importancia del CEA preoperatorio como Algunos autores han encontrado que tanto en
factor pronstico independiente queda claramente los pacientes estadios Dukes B y Dukes C (TNM II
demostrado en esta serie, confirmando los hallaz- y III), el CEA preoperatorio elevado >5 ng/ml se
gos de la mayora de los estudios5,8,10-12,16,18. El asocia con una mayor incidencia de recidiva6.
CEA preoperatorio mostr una correlacin categ- Niveles de CEA preoperatorio elevados se han
rica entre los niveles promedios de CEA y la asociado con un mayor riesgo de morir por cncer
extensin del CCR, siendo muy significativa la en el estudio de Wolmark22 (p=0,003 para los
elevacin de esta medicin en los estadios Dukes Dukes B y p=0,05 para los Dukes C) y en la
C2/TNM III y Dukes D/TNM IV, generalmente publicacin de Chu23 (p=0,003 y 0,04, respectiva-
incurables. Sin embargo, esta correlacin no es mente), diferencia que es ms significativa para
perfecta y no alcanz significacin estadstica al los estadios B/TNM II. Algunos autores encuen-
comparar los estadios menores que C1 entre s tran diferencias significativas slo en estadios B/
(Tabla 1). Existe un grado de entrecruzamiento TNM II9, mientras que en otros estudios slo
entre los grupos y algunos pacientes en estadios existe asociacin entre la sobrevida y el nivel del
precoces, presentaron un CEA muy elevado y CEA preoperatorio en los estadios C/TNM III24-26.
33% de los estadios D tenan un CEA normal, lo Resultados tan contradictorios pueden explicarse
que sugiere que otros factores distintos del estadio por el tamao de las muestras, variaciones en el
estn involucrados en el nivel del CEA preopera- mtodo estadstico empleado, estimaciones efec-
torio. tuadas con niveles de CEA superior a 10 ng/ml20 o
La incidencia y el grado de elevacin del CEA sobre 15 ng/ml21, por el anlisis de tumores de
preoperatorio en el CCR es dependiente de la colon y de recto en forma conjunta o, bien, por
extensin del tumor. En las lesiones T1 (mucosa o las diferencias en la distribucin de estos tumores
submucosa) el CEA se eleva en no ms de 30 a en algunas series8. En otro estudio, que considera
40% de los casos, mientras que en tumores ms slo tumores del colon (n=261), no se encontra-
avanzados este porcentaje alcanza a 70 u 80%4. En ron diferencias en la sobrevida de los estadios B
nuestra serie, la elevacin del CEA preoperatorio, comparada con los pacientes en estadio C cuando
a medida que aumenta el compromiso transmural los niveles del CEA preoperatorio era superior a
del tumor, fue altamente significativo. Este factor 15 ng/ml11. En otra experiencia, que analiza
pronstico est incorporado en todas las clasifica- exclusivamente 572 pacientes con tumores de
ciones utilizadas y mantiene su relevancia prons- colon sin linfonodos comprometidos, el CEA
tica, lo que est en concordancia con la mayora preoperatorio elevado fue un factor pronstico
de los estudios. El tamao de la lesin, en cambio, relevante21. Este estudio incluye un nmero signi-
no mostr una asociacin clara con el CEA ficativo de pacientes en estadio Dukes A/TNM I,
preoperatorio, lo que probablemente sugiere que lo que sin duda tiene implicancias en el anlisis
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estadstico. Como ocurre en nuestra serie y en recto y no es significativa en colon. Al comparar las
otras, el mejor pronstico que exhiben los tumo- curvas de sobrevida segn el CEA preoperatorio en
res de colon con una estimacin de la sobrevida los estadios Dukes B/TNM II y Dukes C/TNM III,
de 83% en los estadios curativos21-26, determina las curvas no se entrecruzan como en otros
que en los estadios TNM I y II, el nmero de estudios16, lo que sugiere que el estadio se mantie-
fallecidos sea tan pequeo que es difcil lograr ne como el factor pronstico clnico-patolgico de
diferencias estadsticamente significativas. mayor relevancia en el CCR (Tabla 4).
En nuestra serie, al analizar globalmente los En conclusin, en esta serie el estadio (avanza-
estadios curativos, tanto en colon como en recto, el do), el CEA preoperatorio (>5 ng/ml) y la localiza-
CEA preoperatorio es una variable relevante en la cin (recto) son factores pronsticos independientes
sobrevida, lo que no ocurre al introducir en el en la sobrevida del CCR, lo que concuerda con otros
modelo slo los pacientes estadios B/TNM II con autores12,27. Aunque este marcador no tiene una
cncer de colon. En nuestra experiencia, el factor correlacin lineal con el estadio, un nivel de CEA
localizacin es un factor pronstico independiente preoperatorio elevado debiera ser considerado junto
y el riesgo de morir por un cncer de recto es 2,27 al estadio en la seleccin de los pacientes de alto
veces mayor que por un cncer de colon en el riesgo de recidiva, susceptibles de recibir una terapia
anlisis multivariado, controlando por edad y sexo adyuvante. Un CEA preoperatorio elevado es indica-
(p <0,0001; IC 95% 2,12-6,2)25. En la serie actual, al tivo de una enfermedad localmente avanzada y se
comparar las curvas de sobrevida segn el CEA asocia con un mayor riesgo de recidiva. Un CEA
preoperatorio, esta variable es significativa al consi- preoperatorio muy elevado sugiere enfermedad
derar globalmente los tumores de recto y de colon. diseminada, lo que es particularmente destacado en
Al incluir en el modelo slo las resecciones con el cncer del recto. Nuestros resultados apoyan la
intencin curativa, esta diferencia se mantiene, utilizacin del CEA preoperatorio como un factor
aunque es ms marcada en los tumores de recto complementario del estadio en la toma de decisio-
con CEA elevado. Al agregar al modelo de regre- nes sobre la acuciosidad del estudio preoperatorio,
sin de Cox al nivel del CEA preoperatorio en los puede orientar la estrategia teraputica y eventual-
estadios Dukes C/TNM III, la diferencia es estadsti- mente sugerir la frecuencia e intensidad del segui-
camente significativa slo para los tumores del miento oncolgico.
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