Pengukuran Klirens Ginjal Obat

Dra Sri Suryawati Apt

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

PENDAHULUAN
Dalam menentukan dosis obat suatu individu, seringkali
perhatian khusus perlu diberikan, sehubungan dengan kemam-
puan tubuh individu untuk mengeliminasi obat yang diberikan.
Ini dapat dijumpai misalnya pada individu dengan usia lanjut,
bayi, kelainan fungsi alat-alat eliminasi, atau karena terjadi
interaksi dengan obat lain sehingga eliminasinya terhambat l-2
Untuk mengetahui kemampuan tubuh mengeliminasi obat
tertentu, pengukuran parameter -parameter kinetika eliminasi
merupakan metoda yang telah banyak dikenal dan diperguna-
kan. Pengukuran parameter - parameter ini meliputi kecepatan
eliminasi (kel), waktu paro biologik (t0,5) dan klirens tubuh
total (Cl) yang memerlukan pengambilan sampel darah secara
serial selama waktu tertentu. Tentu saja ini merupakan metode
yang rumit dan kurang menyenangkan bagi pasien.
Untuk obat-obat tertentu, terutama yang mengalami
eliminasi dengan cara ekskresi melalui ginjal, dengan meng-
ukur nilai klirens ginjal kita telah mendapatkan gambaran
kemampuan tubuh untuk mengeliminasi obat tersebut. Ini
berdasarkan asumsi bahwa :
Cl total
= Cl renal + Cl nonrenal
Apabila ekskresi ginjal merupakan cara eliminasi utama untuk
suatu obat, maka :
Cl total = Cl renal
Klirens ginjal suatu obat didefinisikan sebagai volume
darah yang dapat dibersihkan dari obat tersebut oleh ginjal
per satuan waktu, sehingga sebenarnya nilai klirens ginjal ini
merupakan suatu ukuran yang menggambarkan kemampuan
ginjal untuk membersihkan obat dari tubuh. Secara lebih se-
derhana klirens ginjal dapat didefinisikan, dalam hubungan-
nya dengan pembuangan obat melalui ginjal, sebagai hasil
dari kecepatan aliran darah ginjal (Q r ) dan extraction ratio
ginjal (E r );
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-
sium Farmakokinetla Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.
Cl r = Q r x Er (volume/unit waktu), sedangkan E r adalah
selisih kadar obat dalam plasma arteri dan vena per kadar
obat dalam plasma arteri, atau
Dapat dikatakan pula, sebenarnya nilai klirens ginjal tersebut
merupakan tetapan yang menggambarkan hubungan antara
kecepatan ekskresi obat pada waktu t (= dAe/dt) dengan
konsentrasi obat dalam plasma Dada waktu t (= C). atau
Perlu diperhatikan bahwa sebenarnya klirens ginjal merupakan
hasil dari proses -proses filtrasi glomeruler dan sekresi maupun
reabsorpsi di sepanjang tubuli renis.
Banyak manfaat yang dapat diambil dari pengukuran kadar
obat dalam urin. Keterbatasan kemampuan ekskresi ginjal
suatu obat misalnya, dapat diketahui dari nilai klirens ginjal
yang terukur setelah pemberian dosis bertingkat. Manfaat
yang sangat besar dalam hubungannya dengan terapi obat itu
untuk mengetahui kemampuan tubuh mengeliminasi obat
yang diberikan, bila obat tersebut dieliminasi terutama dengan
ekskresi ginjal. Untuk obat-obat ini, perubahan kemampuan
ekskresi ginjal akan memberikan akibat yang nyata pada efek
farmakologiknya. Selain itu, pengukuran klirens ginjal juga
bermanfaat untuk kepentingan monitoring terapi obat, ter-
utama pada keadaan-keadaan dimana overdosis perlu dicurigai,
mengingat :
dimana t0,5 adalah waktu paro obat, kel adalah tetapan ke-
cepatan eliminasi, dan k r adalah tetapan kecepatan ekskresi
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 21
 ginjal.
Selain hal di atas, untuk obat-obat yang eliminasi utama-
nya adalah ekskresi ginjal ini, pengukuran jumlah obat dalam
urin dapat memberikan gambaran kemampuan absorpsinya
tanpa harus memberikan obat secara intravenosa.
MEKANISME EKSKRESI
Ekskresi obat melalui ginjal dipengaruhi oleh sifat-sifat
fisiko-kimia obat, ikatan dengan protein plasma dan faal
ginjal. Nefron merupakan unit utama fungsi ginjal, terdiri atas
glomerulus, tubulus proksimalis, ansa Henle, tubulus distalis
dan duktus kolektikus. Glomerulus menyaring darah dan
filtrat mengalir ke tubulus. Hampir semua air dari filtrat
direabsorpsi, dan hanya 12 ml/menit saja yang menjadi
urin. Sementara itu terjadi pula sekresi dan reabsorpsi di se-
panjang tubuli proksimalis dan distalis.
Jumlah obat yang diekskresi ke dalam urin merupakan
hasil filtrasi, sekresi dan reabsorpsi. Filtrasi dan sekresi mem-
perbesar jumlah obat, sedangkan reabsorpsi mengurangi.
Dengan kata lain :
Filtrasi giomeruler
Kira-kira 25% volume semenit jantung, yaitu 1,2 1,5 liter
darah permenit, mengalir ke ginjal. Sepuluh persen dari jumlah
tersebut difiltrasi di glomerulus. Hanya obat dalam bentuk
bebas yang terfiltrasi. Molekul obat yang terikat pada makro-
molekul atau sel-sel darah tak dapat melalui membran glo-
meruler. Dengan demikian filtrat mengandung obat dengan
kadar yang identik dengan kadarnya di cairan plasma, yaitu
fraksi obat yang bebas (= Cb).
Kecepatan filtrasi pada orang dewasa normal adalah sebesar
kira-kira 125 ml/menit, dan disebut sebagai kecepatan filtrasi
glomeruler atau GFR (glomenilar filtration rate), sehingga :
Mengingat hanya obat dalam bentuk bebas yang dapat ter-
filtrasi, dan fraksi obat yang bebas sebesar f b , maka :
kecepatan filtrasi = fb x GFR x C
C adalah kadar obat di dalam darah.
Bila ekskresi obat ke dalam urin terutama dengan meng-
gunakan cara filtrasi glomeruler, dan mengingat bahwa
dianggap bahwa kecepatan ekskresi ginjal sama dengan k.e-
cenatan filtrasi. sehingga :
Kreatinin, suatu senyawa endogen dan inulin, suatu poli-
sakarida eksogen, tidak terikat pada protein plasma dan
tidak mengalami sekresi maupun reabsorpsi. Dikatakan bahwa
jumlah yang terfiltrasi, seluruhnya berada dalam urin sehingga
nilai klirens ginjal kedua obat ini dapat digunakan untuk meng-
ukur besarnya kecepatan filtrasi glomeruler.
22 Cumin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Sekresi aktif
Filtrasi berlangsung terus. Sekresi dapat diketahui bila
ternyata kecepatan ekskresi melebihi kecepatan filtrasi obat.
Mengingat persamaan :
sehingga
maka terlihat, apabila nilai klirens ginjal ternyata melebihi
klirens yang disebabkan filtrasi, tentu terjadi pula sekresi.
Mungkin pula terjadi reabsorpsi, namun lebih kecil daripada
sekresinya.
Reabsorpsi
Reabsorpsi diduga pasti terjadi, apabila klirens ginjal yang
terukur ternyata nilainya lebih kecil daripada klirens yang
disebabkan filtrasi glomeruler (yang ditunjukkan dengan nilai
klirens kreatinin). Mungkin pula berlangsung sekresi aktif,
namun besarnya tidak melebihi reabsorpsi. Reabsorpsi dapat
bervariasi dari nol sampai sempurna. Reabsorpsi aktif terjadi
pada beberapa senyawa endogen misalnya vitamin -vitamin,
elektrolit, glukosa dan asam-asam amino, namun untuk ke-
banyakan obat reabsorpsi berlangsung secara pasif. Derajat
reabsorpsi tergantung pada sifat-sifat obat, misalnya polaritas,
derajat ionisasi dan berat molekulnya. Obat-obat yang sangat
lipofilik akan mengalami reabsorpsi sempurna. Reabsorpsi di-
pengaruhi pula oleh faktor - faktor fisiologik seperti misalnya
pH dan kecepatan pembentukan urin.
PENGUKURAN KLIRENS GINJAL
Untuk mengukur klirens ginjal suatu obat, dikenal dua
metode dengan kelebihan dan kelemahan masing - masing.
Dasar ke dua metode ini adalah pengertian yang telah dijelas-
kan di muka, hahwa :
Metode I
Karena tidak mungkin untuk mengukur kecepatan ekskresi
obat ke dalam urin pada waktu sesaat, persamaan di atas
dijabarkan menjadi :
yaitu berdasarkan pengukuran yang dilakukan dalam interval
waktu tertentu.
A Ae/ A t adalah kecepatan ekskresi ginjal obat yang diukur
selama A t, dan Cmid adalah konsentrasi obat dalam plasma path
pertengahan interval waktu tersebut.
A Ae/ A t dapat dihitung dari :
A Ae/ A t = Q u x Cu
sehingga :
 Q u adalah kecepatan pembentukan win dalam interval waktu
tertentu dan Cu adalah kadar obat (dalam bentuk babas) dalam
sampel win tersebut.
Nampaknya metode ini sangat sederhana dan praktis untuk
dilaksanakan, namun sebenarnya banyak hal-hal yang perlu
dipertimbangkan pada pelaksanaannya. Penyimpangan hasil
pengukuran klirens ginjal dapat terjadi misalnya pada peng-
ambilan sampel. Pada pengambilan sampel darah misalnya,
idealnya diambil dari arteri 4 . Penggunaan darah venosa perifer
akan memberikan kadar obat yang lebih rendah daripada
arteri, sehingga nilai klirens yang terukur lebih besar. Namun
tentunya sangat sulit untuk mengambil sampel darah arteri
sehingga umumnya digunakan darah venosa perifer. Kesulitan
lain yaitu dalam mengumpulkan urin, terutama bila tidak
menggunakan kateter. Untuk melancarkan produksi urin,
dapat diberikan minum air putih 400 ml 12 jam sebelum mi-
num obat, 200 ml pada waktu minum obat dan diteruskan
dengan 200 ml tiap 1 jam.
Perhatian khusus perlu diberikan pada penentuan interval
pengambilan sampel urin, karena tergantung pada sifat-sifat
farmakokinetika masing-masing obat. Pengambilan sampel
urin dilakukan pada fase eliminasi (pada model satu komparte-
men), atau fase terminal (pada model dua kompartemen).
Pengukuran klirens yang dilakukan pada fase absorpsi maupun
distribusi akan memberikan hasil yang menyesatkan. Selain
hal di atas, lama interval pengumpulan urin juga perlu diper-
timbangkan. Bila kecepatan ekskresi obat mengikuti orde 1,
interval sepanjang waktu paro obat pun tidak akan memberi-
kan kesalahan yang berarti. Untuk obat-obat yang ekskresi
ginjalnya tidak mengikuti orde 1, kesalahan pengukuran dapat
diperkecil dengan cara memperpendek interval pengumpulan
urin. Namun perlu diperhatikan bahwa interval di bawah 0,5
jam akan memberikan hasil yang kurang tepat.
Metode II
Telah diterangkan di muka, metode ini berdasarkan penger
__
tian bahwa Cl r = dA dt, maka pada waktu 0 sampai t
C
Aet adalah jumlah obat yang telah diekskresi dalam bentuk
tetap ke urin sampai waktu t, dan AUC t adalah luas daerah
di bawah kurva kadar obat dalam plasma versus waktu dari
0 sampai t. Pada waktu 0 sampai tak terhingga, maka
Ae~ adalah jumlah total obat dalam bentuk tetap yang di-
temukan kembali di urin, dan AUCt adalah luas daerah di
bawah kurva kadar obat dalam plasma versus waktu dari 0
sampai tak terhingga. Ae~ dapat dihitung berdasarkan volume
urin yang ditampung dari waktu 0 sampai kira-kira 10 kali
waktu paro obat, dikalikan kadar obat dalam sampel urin
tersebut. Bila semua dosis obat yang diberikan masuk sirkulasi
sistemik dan ekskresi ginjal merupakan cara eliminasi utama,
maka :
Metode pengukuran ini jelas memerlukan waktu yang lebih
panjang daripada metode I, dan sedikitpun tidak boleh ada
urin yang terlewatkan, tetapi mudah dikerjakan karena tidak
direpotkan dengan kesalahan-kesalahan misalnya karena pe-
ngosongan kandung kencing yang tidak sempurna, kurang
tepatnya interval dan lain-lain yang kadang-kadang sulit untuk
diatasi.
Analisis kadar obat dalam urin
Ketepatan pengukuran klirens ginjal obat sangat dipenga-
ruhi metode yang digunakan untuk penetapan kadar obat
dalam sampel. Perlu diperhatikan pula stabilitas obat tersebut
dalam sampel urin maupun plasma, karena seperti telah di-
katakan di muka, klirens dihitung berdasarkan kadar obat tak
berubah. Metabolit-metabolit yang tidak stabil, misalnya
konjugat glukuronida 3 memberikan hasil pengukuran yang
kurang tepat. Selain itu diperlukan pula metode analisis yang
cukup sensitif untuk membedakan obat dengan metabolit-
metabolitnya.
FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
EKSKRESI GINJAL
Hemodinamika ginjal
Perubahan kecepatan aliran darah ginjal umumnya akan
mempengaruhi proses-proses filtrasi glomeruler, sekresi mau-
pun reabsorpsi tubuler, meskipun perubahan di bawah 10
20% mungkin tidak akan memperlihatkan akibat yang nyata
Pengurangan konsumsi natrium mungkin dapat menurunkan
aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomeruler, sedang
pemberian infus larutan salin dan diuretik osmotik dapat
memperbesar aliran darah ginjal dan ekskresi air5 . Tentu saja
hal ini akan berpengaruh pada proses reabsorpsi obat. Bebe-
rapa obat diketahui dapat menurunkan ke-
cepatan aliran darah ginjal, misalnya propranolol 6 . Dalam gam-
bar 1 terlihat bahwa pemberian propranolol 1 jam sebelumnya,
menyebabkan turunnya nilai klirens kreatinin dari 70,9
( SEM 5.3) ml/menit menjadi 58,6 ( SEM 3.4) ml/menit.
Untuk obat-obat yang ekskresinya tergantung pada ke-
cepatan aliran darah ginjal, seperti misalnya salisilat dosis
tinggi, penurunan kecepatan aliran darah ginjal menyebabkan
turunnya nilai klirens ginjal obat tersebut. Pada gambar 2
dapat dilihat, pra pemberian propranolol mengakibatkan
menurunnya klirens ginjal salisilat (setelah pemberian aspirin
1000 mg) dari 4,6 ( SEM 0.56) ml/menit menjadi 3,26 (
SEM 0.35) ml/menit 6 .
Usia
Kemampuan ekskresi ginjal pada umumnya lebih rendah
pada bayi dan anak-anak7, dan pada usia lanjut 8 bila diban-
dingkan dengan orang dewasa normal. Ini disebabkan karena
lebih rendahnya kemampuan filtrasi glomeruler pada anak-
anak dan usia lanjut, ditambah dengan belum sempurnanya
sistem sekresi pada bayi baru lahir, meskipun hal ini diim-
bangi dengan ikatan protein yang lebih rendah dan juga
rendahnya kemampuan reabsorpsi 5 .
pH urin
Untuk obat-obat yang bersifat elektrolit lemah, klirens
ginjal sangat dipengaruhi oleh pH urin. Untuk asam lemah
misalnya, lingkungan urin yang asam akan mengakibatkan
berkurangnya jumlah obat yang diekskresi, karena reabsorpsi
tubuli meningkat. Sebaliknya, suatu basa lemah akan meng-
alami kenaikan ekskresi dalam lingkungan urin yang sama.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 23
Dalam gambar 3 dapat dilihat bahwa ekskresi ginjal metamfe-
tamin ternyata lebih banyak pada lingkungan urin asam bila
dibandingkar dengan lingkungan alkalis 9
Ikatan dengan protein plasma
Seperti telah diterangkan di muka, jumlah obat yang meng-
alami filtrasi ditentukan oleh besarnya fraksi obat bebas dalam
plasma. Dengan demikian, dapat dimengerti bahwa apabila
filtrasi glomeruler merupakan mekanisme ekskresi utama,
makin besar fraksi obat yang terikat dengan protein plasma,
makin kecil nilai klirens ginjalnya.
Sebagai contoh dapat dikemukakan perbedaan nilai klirens
ginjal antara sulfadiazin (ikatan protein 40 60%) dan sul-
fametazin (ikatan protein 8090%) 10 . Pada gambar 4 terlihat
bahwa nilai klirens ginjal sulfametazin jauh lebih rendah
daripada sulfadiazin. Perlu diperhatikan, selain ikatan protein
yang besar pada sulfametazin, obat ini eliminasi utamanya
adalah dengan asetilasi.
Ketergantungan dosis
Pada umumnya, kecepatan ekskresi ginjal suatu obat
proporsional dengan kadarnya di dalam plasma, sehingga pe-
ningkatan dosis akan menaikkan nilai klirens ginjal. Namun
pada beberapa obat, pada dosis tertentu akan mengalami
kejenuhan dalam mekanisme ekskresinya, sehingga kenaikan
dosis justru akan mengakibatkan menurunnya nilai klirens
ginjal. Sebagai contoh adalah salisilat dan sulfadiazin 10
Dalam gambar 5 dapat dilihat bahwa klirens ginjal salisilat
lebih rendah pada dosis aspirin 1000 mg dibandingkan dengan Gambar 4. Nilai klirens ginjal sulfametazin dan sulfadiazin setelah
dosis aspirin 500 mg. Dalam gambar 6 dapat dilihat pula pe- pemberian dosis tunggal 500 mg per oral (dari : Suryawati & Santoso,
nurunan klirens ginjal sulfadiazin pada pemberian dosis 1000 1985 a).

24 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985

 Gambar 5. Nilai klirens ginjal salisilat setelah pemberian aspirin Gambar 6. Nilai klirens ginjal sulfadiazin setelah pemberian dosis
dosis 500 mg dan 1000 mg per oral. (dari : Suryawati & Santoso, 500 mg dan 1000 mg per oral. (dari : Suryawati & Santoso, 1985 a).
1985 a).

mg dibandingkan dengan dosis 500 mg. Sedangkan pada sulfa-

metazin, kenaikan dosis tidak menyebabkan penurunan nilai
klirens ginjal (gambar 7) 10
Kelainan fungsi ginjal
Umumnya nilai klirens kreatinin dianggap sebagai ukuran
untuk mengetahui fungsi ginjal, meskipun sebenarnya nilai
ini hanya menggambarkan kemampuan ultrafiltrasi glomeruler
saja.
Mengingat bahwa klirens tubuh total merupakan jumlah
klirens ginjal dan klirens non ginjal, maka apabila fungsi
ginjal menurun :
a) Obat-obat yang eliminasi utamanya adalah ekskresi ginjal,
kecepatan eliminasi akan berkurang sehingga mengakibatkan
memanjangnya waktu paro obat, dan mungkin sekali terjadi
akumulasi pada pemberian berulang.
b) Obat-obat yang eliminasi utamanya tidak melalui ginjal,
penurunan fungsi ginjal tidak akan berpengaruh nyata pada
eliminasinya.
c) Untuk obat-obat yang dieliminasi dengan kedua cara ter-
sebut, penurunan fungsi ginjal akan mengakibatkan menurun-
nya kecepatan eliminasi, tergantung seberapa besar ekskresi
ginjal berperan.

KEPUSTAKAAN
Gambar 7. Nilai klirens ginjal sulfametazin setelah pemberian
1. Breimer DD & Danhof M. Interindividual differences in pharma- per oral dosis 500 mg dan 1000 mg. (dari : Suryawati & Santoso,
cokinetics and drug metabolism. Dalam: Breimer DD (ed.). Towards 1985 a).

(Bersambung ke halaman 61)

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 25