Actualizacin

Nmero 193
Mdica Peridica www.ampmd.com Junio 2017

TPICOS EN ATENCIN PRIMARIA

Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

GENERALIDADES SOBRE LAS LESIONES HEPTICAS INDUCIDAS

POR LOS FRMACOS
Introduccin

L
as caractersticas anatmicas del hgado, que hacen que su mayor aporte sanguneo sea
a travs de la vena porta, y su funcin como principal rgano metabolizador de los
compuestos exgenos, se conjuntan para que en l se alcancen concentraciones
elevadas de la mayora de los frmacos y de sus metabolitos; una de las consecuencias de
esos factores es que el hgado sea el rgano con mayor posibilidad de sufrir efectos adversos a
los frmacos.

Se han detectado ms de 1000 frmacos capaces de provocar lesiones en la estructura y en

las funciones hepticas. Por lo general, esos efectos adversos son poco frecuentes, con una
incidencia que vara usualmente entre 1 y 10 casos por cada 100.000 personas expuestas. Por
eso, muchas veces no suelen detectarse en los estudios realizados durante el proceso de
desarrollo y de aprobacin del frmaco, sino despus de que ha sido aprobado y usado por
muchos pacientes a nivel mundial; por lo tanto, pueden transcurrir muchos aos antes de que
se sospeche que el frmaco pueda ser el agente causal de las lesiones hepticas y otros tantos
antes de que se tome conciencia real del problema. Durante los ltimos 50 aos, la
hepatotoxicidad ha sido la principal causa de retiro del mercado de diversos medicamentos
despus de su comercializacin.

A pesar de ser infrecuentes, las lesiones hepticas tienen gran importancia prctica porque
pueden manifestarse de diferentes formas clnicas, desde las alteraciones asintomticas en los
exmenes de laboratorio hasta eventos tan serios como el fallo heptico agudo fulminante. La
dificultad para establecer el diagnstico y el curso subclnico pueden ocasionar que a veces el
dao se perpete por tiempo prolongado y no se detecta hasta estados crnicos avanzados de
la enfermedad.

Por todo eso, es importante revisar algunos conceptos generales que ayuden a detectar este
problema en la atencin mdica primaria.

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 Definicin del problema

Por criterios de consenso establecidos hace muchos aos, la lesin heptica inducida por un
frmaco se ha definido como la presencia de una elevacin de 2 o ms veces sobre el lmite
superior normal de la alanino amino-transferasa (ALT) o de la bilirrubina conjugada, que ocurre
como consecuencia de la administracin de esa sustancia, habiendo descartado otras posibles
causas. Otro criterio puede ser tambin la combinacin del aumento en los niveles de
aspartato amino-transferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina total.

Se han descrito varios mecanismos bioqumicos y fisiopatolgicos que pueden estar

involucrados en la gnesis de las lesiones de hepatotoxicidad (cuadro 1). En ocasiones, varios
mecanismos pueden ocurrir con un mismo frmaco.

De acuerdo con el tipo de reaccin adversa a los frmacos, se pueden catalogar como
reacciones tipo I o tipo II; las caractersticas generales de ambos tipos se mencionan en el
cuadro 2. Las reacciones de tipo I son debidas a toxicidad directa, que ocurre en cualquier
individuo que reciba una cantidad suficiente de la droga para desencadenar la toxicidad. En
contraposicin, las reacciones de tipo II pueden ocurrir con las dosis teraputicas del
compuesto, pero slo en algunos sujetos, debido a la presencia de factores genticos o
adquiridos que los hacen especialmente susceptibles para tener ese tipo de lesin; las
reacciones de tipo II se subdividen dependiendo de si es una reaccin de hipersensibilidad o un
fenmeno de idiosincrasia.

Cuadro n 1
Mecanismos bioqumicos y fisiopatolgicos relacionados con las lesiones de
hepatotoxicidad inducida por los frmacos

Tipo Mecanismo
Toxicidad celular La droga o su metabolito se liga a las protenas
intracelulares o inhibe la funcin mitocondrial,
actuando como un agente oxidante o alquilante, lo
que disminuye la produccin de ATP y altera de
manera directa la estructura y la funcin de las clulas
hepticas. Todo lo anterior puede llevar hasta la
disrupcin de la membrana y la muerte celular
Colestasis La colestasis ocurre cuando hay lesin de las clulas
del epitelio de los conductos biliares, o la droga afecta
a las protenas de transporte en la membrana de los
canalculos biliares
Apoptosis Activacin de las vas de apoptosis a travs del
receptor del factor de necrosis tumoral alfa, que lleva
a la muerte celular programada
Respuesta inmunitaria La droga o su metabolito se liga a protenas hepticas
localizada y acta como un hapteno, estimulando una respuesta
inmunitaria mediada por linfocitos T activados y
citoquinas
Respuesta de La droga o su metabolito desencadena una respuesta
hipersensibilidad de hipersensibilidad generalizada que afecta tambin
generalizada al hgado
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 Cuadro n 2
Caractersticas de la hepatotoxicidad segn el tipo de reaccin adversa a los frmacos

Tipo Descripcin Comentarios Ejemplo clsico

I Toxicidad directa - Es dependiente de la dosis Acetaminofn
de la droga o un - Puede ocurrir en cualquier sujeto si
metabolito se usa la dosis txica
- Es reproducible en los animales
- Generalmente ocurre a corto plazo
despus de la ingestin del frmaco
II A. Reaccin de - No es dependiente de la dosis Fenitona
hipersensibilid - No es predecible en quin ocurrir
ad - No es reproducible en los animales
- Perodo de latencia de 1 a 4 semanas
- Cursa con otras manifestaciones de
hipersensibilidad: fiebre, brote,
eosinofilia, etc.
B. Reaccin - Mediada por un metabolito Isoniazida
idiosincrtica - No es dependiente de la dosis
- No es predecible en quin ocurrir
- No es reproducible en los animales
- Perodo de latencia muy variable,
desde 1 semana hasta 1 ao
- No cursa con otras manifestaciones
de hipersensibilidad

Implicaciones

La hepatotoxicidad, como reaccin adversa a los frmacos, es una causa importante de

morbilidad y de mortalidad. Se estima que es responsable de 10% de todos los casos de
hepatitis aguda, de 25% de los casos de hepatitis crnica, entre 2 y 5% de las hospitalizaciones
en los pacientes con ictericia y entre 25 y 50% de los casos de fallo heptico agudo. Es la
principal causa de muerte inducida por los frmacos. Debido a todas esas situaciones, durante
los ltimos 50 aos la hepatotoxicidad ha sido la causa ms frecuente de que se retire un
frmaco del mercado.

El pronstico depende del tipo y de la magnitud de la lesin heptica. Muchas veces la

suspensin del frmaco suele asociarse con la recuperacin del paciente sin dejar secuelas;
sin embargo, una nueva exposicin puede precipitar una necrosis heptica masiva. En otras
ocasiones los daos son irreversibles, como es el caso de la progresin a la cirrosis heptica,
que puede ocurrir cuando el dao no tiene manifestaciones clnicas evidentes, por lo que puede
pasar sin detectarse por un tiempo largo durante el cual se contina el uso del frmaco agresor.

Las presentaciones clnicas resultantes de lesin hepatocelular son las menos frecuentes, pero
se asocian con mayor riesgo de morbilidad y de mortalidad; las reacciones con predominio de
colestasis son ms frecuentes, pero usualmente de carcter benigno.

Se han identificado varios factores en los pacientes que aumentan el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad por frmacos. Por razones no identificadas, las mujeres parecen ser ms
predispuestas. La frecuencia y la severidad aumenta en los pacientes mayores de 50 aos,
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posiblemente relacionado con una disminucin del aclaramiento y del flujo sanguneo heptico,
de la polifarmacia y de una mayor incidencia de interacciones medicamentosas. Otros factores
de riesgo son el pobre estado nutricional, el bajo ndice de masa corporal y la presencia de
otras enfermedades, como diabetes, fallo renal, infeccin con HIV o con virus de la hepatitis B o
C. El alcoholismo es otra condicin de riesgo quiz debido a la combinacin de factores tales
como la lesin heptica y la induccin de ciertas enzimas producida por el alcohol, la reduccin
de las reservas de glutatin que predispone a lesin por otras sustancias hepatotxicas y la
mala nutricin. Entre los factores genticos se han mencionado algunos antgenos de
histocompatibilidad y los polimorfismos genticos que alteran el metabolismo de las drogas;
por ese motivo, el riesgo tambin aumentan en quienes ya han tenido antes una reaccin
previa de toxicidad heptica con otro frmaco.

La presencia de enfermedades hepticas previas no predispone a un mayor riesgo de tener

hepatotoxicidad inducida por los frmacos, pero la poca reserva funcional y de recuperacin
puede empeorar el pronstico.

Tambin se han identificado varios factores de riesgo relacionados al frmaco. Entre ellos se
encuentran una dosis aguda elevada (como en el caso de la intoxicacin por acetaminofn), la
dosis total acumulada (como en el caso de metotrexate), las formulaciones de accin larga o de
liberacin prolongada y las interacciones medicamentosas que modifican el metabolismo de
alguno de los compuestos (por ejemplo la combinacin de isoniazida con rifampicina, de
fenobarbital con antidepresivos, y de estrgenos con macrlidos).

Manifestaciones clnicas y diagnstico

Los sntomas de las lesiones hepticas inducidas por los frmacos, tales como astenia,
nausea, fatiga, dolor en el hipocondrio, ictericia, etc., son poco especficos, o pueden incluso
estar ausentes. Como se mencion antes, el perodo de latencia puede variar mucho,
dependiendo del frmaco, la edad, el sexo, la condicin general de salud, entre otros factores;
a veces las manifestaciones clnicas pueden incluso iniciarse despus de que ha terminado de
administrarse el frmaco causante. Todo lo anterior implica que puede ser difcil de establecer
la relacin causal entre los hallazgos clnicos y el uso del frmaco.

Excepto en los casos en los que existe una asociacin temporal clara entre el insulto y la
aparicin de la toxicidad, como por ejemplo en los casos de intoxicacin aguda con
acetaminofn, la sospecha de que la lesin sea causada por un frmaco adquiere mayor peso
cuando se han descartado otras posibles causas.

La historia clnica debe incluir la lista de todos los frmacos, incluyendo los de auto-
prescripcin, recibidos durante los 3 meses previos, la dosis, la duracin, la va de
administracin y si ese mismo frmaco haba sido administrado en otras ocasiones anteriores.
Tambin deben incluirse en la lista los productos de hierbas y las drogas ilcitas.

Las manifestaciones clnicas pueden presentarse en forma de diferentes sndromes clnicos

(cuadro 3); algunas drogas causan un tipo especfico de lesin, mientras que otras pueden
provocar diferentes sndromes clnicos. Los sndromes clnicos se asocian con distintos tipos
de patrones patolgicos de lesin: hepatitis por lesin hepatocelular o citotxica, colestasis,
granulomatosis, esteatosis, cambios vasculares y neoplsicos, incluyendo la hiperplasia
nodular, los adenomas y los carcinomas. La evaluacin histopatolgica es importante para
asociarla con el cuadro clnico, pero no es necesaria en la mayora de los casos.

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En los casos de lesin hepatocelular, el cuadro clnico simula una hepatitis viral; la historia
clnica y los marcadores virales negativos suelen ser las claves para sospechar una causa
txica producida por un medicamento. En los casos de colestasis las manifestaciones clsicas
son ictericia y prurito, que pueden acompaarse por otros sntomas tales como fatiga, malestar
general y anorexia, especialmente en los casos de colestasis crnica.

La presencia de otros sntomas y signos extrahepticos puede ayudar a establecer el

diagnstico de un problema de hipersensibilidad; entre ellos se incluyen brote cutneo, fiebre,
adenopatas, linfocitosis, artralgias y elevacin de marcadores sricos autoinmunes. La
presencia de eosinofilia puede orientar, pero slo se detecta en cerca de la mitad de los casos.

Otras manifestaciones extra-hepticas pueden ocurrir en asociacin con toxicidad por agentes
especficos; tal es el caso de la toxicidad en la mdula sea con los AINEs y valproato,
polineuropata con amiodarona e isoniazida, o fibrosis pulmonar con metotrexate o
nitrofurantona.

Independientemente de la causa, si la lesin heptica contina, los niveles de bilirrubina siguen

aumentando y el pronstico empeora. La lesin severa agrega ictericia, prolongacin del
tiempo de protrombina o encefalopata, mientras que se habla de una lesin heptica
fulminante cuando se da una rpida progresin de la encefalopata o la coagulopata en un
plazo de das o unas pocas semanas

Las pruebas de laboratorio juegan un papel fundamental, tanto en el diagnstico como en el

seguimiento de los pacientes. En los casos de lesin hepatocelular, los niveles de alanina
amino-transferasa (ALT) estn elevados a ms del doble del lmite superior normal, mientras
que los valores de fosfatasa alcalina (FA) estn dentro del rango normal o mnimamente
elevados; por lo tanto, la relacin ALT/FA es mayor o igual a 5 . Al igual que en los casos de
hepatitis viral, los niveles de ALT y AST aumentan de forma constante, hasta llegar al pico
entre 7 y 14 das despus de iniciar la lesin. En algunos casos los niveles pueden alcanzar
cifras de varios miles de UI/L.

Por el contrario, en las lesiones con predominio de colestasis hay un mayor aumento en los
niveles de FA, por lo que la relacin ALT/FA es menor de 2. Se habla de una lesin de tipo
mixto cuando los valores de ambas pruebas estn elevados y la relacin est entre 2 y 5.

En los sujetos asintomticos o con sntomas inespecficos, la deteccin de elevaciones en los

niveles de ALT superiores al triple o de la bilirrubina total al doble del lmite superior normal
debe obligar a repetir las pruebas hepticas en el plazo de 72 horas, con el objetivo de
confirmar el hallazgo inicial y para determinar si la alteracin est mejorando o empeorando.
Este plazo tan corto se debe a que los cambios pueden ocurrir muy rpidamente y una espera
prolongada puede permitir la progresin a condiciones ms severas.

El diagnstico puede confirmarse cuando ocurre un descenso de 50% en los niveles de

aminotransferasas en el plazo de los primeros 8 das posteriores a la suspensin del frmaco
sospechoso. Este procedimiento es relativamente simple cuando slo hay un frmaco
involucrado, pero se vuelve complejo cuando hay varios posibles sospechosos. No es tico
volver a administrar el frmaco slo para confirmacin.

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 Cuadro n 3
Principales sndromes clnicos que pueden ocurrir como manifestacin de lesin
heptica inducida por algunos frmacos

Sndrome clnico Frmaco

Hepatitis aguda Acetaminofn, analgsicos no narcticos, AINEs,
halotano, isoniazida, rifampicina, sulfonamidas,
eritromicina, griseofulvina, terbinafina, fenitona,
carbamazepina, metotrexate, estatinas, propiltiouracilo,
interfern beta-1a, duloxetina, inhibidores de la ECA,
cido nicotnico
Colestasis Esteroides anablicos, contraceptivos, duloxetina,
clorpromazina, ciprofloxacina, ofloxacina, eritromicina,
azitromicina, dicloxacilina, amoxiclina/cido clavulnico,
terbinafina, cimetidina, ranitidina, fenitona,
carbamazepina, naproxeno, sulindaco, captopril, sales
de oro, alopurinol, hidralazina
Esteatosis Aspirina, cido valproico, amiodarona, piroxicam,
tetraciclinas, corticosteroides, metotrexate, nifedipina,
estrgenos sintticos, trimetoprim-sulfametoxazol,
Trastornos vasculares Azatioprina, contraceptivos orales, esteroides anablicos
Granulomas Sulfonamidas, sulfonilureas, fenitona, quinidina,
hidralazina, alopurinol, carbamazepina
Cirrosis heptica Nitrofurantona, metotrexate, amiodarona, retinol,
clorpromazina, metildopa, isoniazida, cido valproico,
enalapril
Lesiones neoplsicas Esteroides anablicos, contraceptivos orales
(hiperplasia nodular y
adenomas)
Fallo heptico agudo Acetaminofn, halotano, metoxifluorano, enflurano,
ketoconazol, propiltiouracilo, isoniazida, fenitona,
fenelzina, sertralina, naproxeno, diclofenaco

Abordaje y tratamiento

El principal elemento del manejo es descontinuar el frmaco sospechoso de causar el

problema. Si se requiere de la terapia farmacolgica, lo ideal sera sustituir la droga por otro
compuesto de un grupo diferente. Si no existe esa alternativa y se considera que ese
tratamiento farmacolgico es indispensable, puede hacerse una prueba teraputica bajo
vigilancia estrecha.

Es importante recordar que algunas drogas causan elevaciones aisladas, discretas y

transitorias de las aminotransferasas, que luego se normalizan a pesar de que se contine
administrando el frmaco; en estos casos, ms que una lesin celular como tal, se cree que el
problema es simplemente un cambio temporal en la permeabilidad de la membrana celular.
Ejemplos de estos son metildopa, fenitona, isoniazida, estatinas, sulfas, AINEs, sulfonilureas y
quinidina. En tales condiciones puede seguirse administrando la droga sin problemas. Si
existiera dudas, es factible suspender temporalmente el frmaco y luego intentar reiniciarlo
cuando los niveles se hayan normalizado, pues en la mayora de las ocasiones la elevacin en
los niveles de aminotransferasas no se repite. Por el contrario, la verdadera toxicidad heptica
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requiere de la suspensin definitiva del agente ofensor. El problema prctico para el clnico es
que algunos de los frmacos mencionados antes tambin son capaces de producir toxicidad
real. Por lo tanto, en esas condiciones la decisin de continuar o no el tratamiento depende del
balance entre la magnitud de la alteracin provocada, la justificacin del uso del frmaco y la
posibilidad de terapias alternativas eficaces. En caso de duda, puede ser til recurrir a la
valoracin por un hepatlogo.

En algunos casos, como por ejemplo con metotrexate, propiltiouracilo y halotano, existen guas
para monitorizar la tolerabilidad del tratamiento. Sin embargo, para la mayora de las drogas
potencialmente hepatotxicas no es prctico estar realizando las pruebas de funcin heptica
de manera rutinaria como una estrategia de deteccin, debido a su baja incidencia y a que
pueden ocurrir en cualquier momento. Por lo tanto, el juicio clnico sigue siendo un elemento
vital para la deteccin.

El tratamiento de las lesiones hepticas inducidas por frmacos es generalmente de soporte y

sintomtico. Los tratamientos especficos se limitan al uso de N-acetilcistena en los casos de
toxicidad por dosis altas de acetaminofn y al uso de carnitina en las lesiones asociadas a
valproato. Los glucocorticoides pueden disminuir las manifestaciones sistmicas de
hipersensibilidad, pero no tienen un objetivo claro en cuanto a la lesin heptica. El trasplante
heptico es una alternativa en los casos de fallo heptico agudo fulminante.

Conclusin

A pesar de que se han conseguido avances en su comprensin y en su caracterizacin, las

lesiones hepticas inducidas por los frmacos siguen siendo un reto para los mdicos, las
autoridades sanitarias y las compaas farmacuticas. Se espera que las investigaciones en
reas relacionadas con la gentica y con el aporte de los factores ambientales ayuden a
identificar en el futuro a los pacientes con mayor predisposicin a sufrir este tipo de problemas.

Mientras tanto, el personal de salud debe estar atento para tratar de identificar temprano los
casos de lesiones hepticas inducidas por los frmacos, pues la suspensin de la droga puede
disminuir la severidad y las consecuencias de la lesin. Adems, la identificacin especfica del
agente causal es importante para evitar nuevos eventos en el futuro. Debe tambin recordarse
que aparte del frmaco en s, el problema puede ser causado por los distintos excipientes
usados en su fabricacin o por los productos naturales usados como suplementos o terapias
alternativas.

Dado que muchas de las lesiones hepticas se empiezan a detectar despus de que la droga
ha sido aprobada y est disponible para el uso en los seres humanos, adquiere gran
importancia el cumplimiento con los programas de farmacovigilancia.

En un intento por prevenir la aparicin de nuevos casos, se debe tratar de evitar el uso de
potenciales agentes hepatotxicos, a menos que sean estrictamente necesarios, en los sujetos
que se consideren muy susceptibles, como son los adultos mayores, los alcohlicos, los
portadores de hepatopatas o los que han tenido una reaccin previa similar en el pasado con
algn frmaco.

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 Bibliografa complementaria

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8. Habib S, Shaikh OS. Drug-induced acute liver failure. Clin Liver Dis 2017;21:151-62.
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Palabras claves

hepatotoxicidad reacciones adversas hepatitis colestasis cirrosis esteatosis idiosincrasia

hipersensibilidad pruebas de funcin heptica hepatologa farmacologa

Autoevaluacin

1) Una caracterstica de las lesiones hepticas inducidas por reacciones de idiosincrasia a

un frmaco es que:

a) Ocurre pocas horas despus haber iniciado la administracin del frmaco

b) Depende de la dosis administrada
c) Es fcilmente predecible en quines ocurrir
d) Cursa con manifestaciones clnicas de hipersensibilidad sistmica
e) Ninguna es correcta
2) Uno de los mecanismos que puede causar lesin heptica inducida por un frmaco es:

a) Alteracin de la funcin mitocondrial de los hepatocitos

b) Inhibicin de las protenas transportadoras en la membrana de los canalculos
biliares
c) Activacin de las vas de la apoptosis
d) Respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T
e) Todas son correctas

3) El porcentaje de los casos de fallo heptico agudo atribuidos a toxicidad por un frmaco
se estima:

a) En menos de 1%
b) Entre 1 y 5 %
c) Entre 5 y 10%
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 d) Entre 10 y 25%
e) Entre 25 y 50%

4) Un factor asociado con un riesgo aumentado de sufrir lesiones hepticas inducidas por
los frmacos es:

a) La edad mayor de 50 aos

b) El alcoholismo
c) El pobre estado nutricional
d) La presencia de otras enfermedades concomitantes, como la diabetes y el fallo
renal
e) Todas son correctas

5) La causa ms frecuente de retiro de un frmaco del mercado por razones de seguridad

es:

a) Toxicidad renal
b) Carcinogenesis
c) Toxicidad heptica
d) Teratogenicidad
e) Toxicidad sobre la mdula sea

Respuestas correctas

1) e
2) e
3) e
4) e
5) c

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