PREFORMULACIÓN

Mercedes Fernández Arévalo 1

OBJETIVO ÚLTIMO DE DESARROLLO
FARMACÉUTICO:
MEDICAMENTO
Desarrollar un producto que:

– Sea elegante desde el punto de vista

farmacéutico (aceptación: consideraciones
organolépticas)
– Presente un contenido uniforme
– Sea estable (durante su vida media)
– Presente una adecuada biodisponibilidad
– Se pueda producir a nivel industrial

QUE CUMPLA CON SUS EXPECTATIVAS2

OBJETIVOS DE LA PREFORMULACIÓN
Información concreta, útil:
• Para el desarrollo correcto de la formulación:
– forma de presentación del fármaco (sal, polimorfo,
etc.)
– excipientes,
– composición,
– estructura física
• Proporcionar información sobre el proceso de
obtención de la forma definitiva del fármaco (obtención,
filtración, ...) y del producto final. (Proceso tecnológico)
• Conseguir el medicamento con comportamientos
biofarmacéuticos concretos
• Desarrollo de los métodos analíticos 3
 MÉTODOS ANALÍTICOS
OBJETIVOS:
1. Cuantificar
2. Controlar pureza (tanto impurezas como
productos de degradación)

CARACTERÍSTICAS:
– Simple
– Sensible
– Específico
– Reproducible (validación)
4
 ¿Cómo se consiguen estos objetivos?
(Información concreta, útil)

PROGRAMA DE PREFORMULACIÓN
¿Qué debe abordar?

ACTIVIDADES DE PREFORMULACIÓN
[Viabilidad de las formas de dosificación]
5
 ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y6
desencadenar la respuesta biológica.
• Propiedades químicas
– sólido (forma,tipo de sal, base, …), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
7
 SELECCIÓN DE UNA SAL

INTERÉS PRÁCTICO:

• Se usan sales para modificar las propiedades

físicas o químicas de un fármaco.
• Si se selecciona la sal adecuada, se facilitan las
etapas de desarrollo posteriores.
• Si la sal presenta mejores propiedades, ésta suele
ser patentables como nuevo producto químico.

8
 CONSIDERACIONES SOBRE
SELECCIÓN DE SALES

POSIBLES VENTAJAS:

• ¿Se puede modificar la biodisponibilidad

seleccionando la sal correcta?
• En comparación con el fármaco de origen, ¿una sal
puede mejorar la estabilidad física y/o química?
• ¿Puede ser un medio de purificación?
• ¿Puede mejorarse la manejabilidad de un fármaco?

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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
11
• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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 CONSIDERACIONES DE ALGUNAS
PROPIEDADES QUÍMICAS

-¿Existen diferentes formas químicas del fármaco que se

puedan usar para solventar un problema biofarmacéutico,
sin comprometer la actividad del fármaco?

-¿Presenta alguna peculiaridad organoléptica el fármaco?

¿Se puede corregir mediante cambios en la formulación,
empleando aditivos en las proporciones en que éstos se
pueden usar?

-¿Se detecta de forma más o menos sistemática

problemas en la pureza del fármaco? ¿Es ésto fácilmente
corregible y/o compremetedor?

-…
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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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 CONSIDERACIONES DE ESTABILIDAD
(servicios analíticos)

- ¿Cómo se degrada el fármaco? (¿mecanismo?)

* En estado sólido - oxidación, compatibilidad con
excipientes, interacciones con material de
envasado …
* En solución - pH, oxid., luz, metales, aditivos …

- ¿Puede que se reduzca la degradación mediante

cambios en la formulación?

- ¿Es adecuada la estabilidad del producto a T ambiental

(room temperature) (RT)? (comercialización)

- ¿Puede predecirse la estabilidad a RT con estudios

acelerados?
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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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CARACTERÍSTICAS DE LAS PARTÍCULAS, …
• GRANULOMETRÍA
1. Forma
2. Tamaño
3. Distribución de tamaños

• REOLOGÍA
1. Fluidez
2. Deformación

• ELECTRICIDAD ESTÁTICA

18
ELECTRICIDAD ESTÁTICA
La electricidad estática se puede generar en todos los procesos
industriales.

La única condición para que se produzca es que el material con el

que se esté trabajando (polvos, plásticos, …) esté en
movimiento.

Hay dos tipos de cargas: + positiva y – negativa:

– El material no cargado tiene el mismo número de ambas

cargas (balanceado)
– La fricción entre los materiales causa un intercambio de
cargas
– Una vez el material está cargado, se manifestarán los
fenómenos de atracción y de repulsión
– Ej.: pintura de coches: la carrocería se carga por igual con el
mismo signo y la pintura (con sus partículas cargadas con el signo
opuesto) se rocía sobre el coche (el coche se pinta por igual). 19
Puede ser la causa de numerosos problemas (triviales -
serios) durante el procesamiento de los productos

• Puede poner en peligro la vida y las propiedades

• Supone molestias para el personal
• Afecta a los procesos comerciales desde el punto
de vista de pérdida de eficacia y calidad

Los problemas derivados de la electricidad estática le

cuesta a la industria europea más de 200.000.000 €,
principalmente a las industrias basadas en la tecnología
de polvos
20
Explosión de polvo en un molino de harina

21
En la Industria Farmacéutica:

• Los problemas electrostáticos pueden provocar

una reducción del 40 % de la producción

• La aparición de carga en productos

farmacéuticos puede disminuir la velocidad de
producción en más del 25 %

• Cantidades muy pequeñas de carga estática

puede dañar equipo electrónicos sensibles

22
Los problemas derivados de la electricidad estática
pueden ser muy diversos, y afectar a todas los
pasos de la producción:

• Generar un flujo deficitario

• Adhesión del polvo en los equipos
• Problemas durante el envasado
• Electrificación
• Shocks al personal
• Fuego y explosiones
• Variaciones en las densidades de los polvos
• Contaminación cruzada
• ….
23
 CONDICIONES PARA LA EXPLOSIVIDAD
DE LOS POLVOS

• polvos combustibles
• presencia de comburente
• formación de una suspensión
• tamaño adecuado de las partículas
• concentración de la suspensión
• ...
Es necesaria la presencia simultánea de todas las
condiciones anteriores: las medidas de prevención se
basan en eliminar al menos una de ellas

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 MEDIDAS DE SEGURIDAD
Y PREVENCION

• Eliminación de las condiciones que permitan la

formación de la mezcla explosiva
• Reducción al máximo de las zonas horizontales en la
conducción
• Máxima limpieza del ambiente de trabajo
• Control de la electricidad estática, superficies calientes,
...

25
 MANIPULACION DE POLVOS

• Peligro principal: carga electrostática

• Puesta a tierra de las partes metálicas y verificación de la
corriente eléctrica continua
• Aumento de la Humedad Relativa al 60 – 70 %
• Control de la atmósfera con oxígeno

26
CONSIDERACIONES DE PROP. FÍSICAS

– ¿Se mantiene constante la granulometría del producto

de lote a lote?

– ¿Qué comportamiento de fluidez tiene el fármaco?

– ¿Se puede mejorar la fluidez mediante la adición de

excipientes especiales?

– ¿Presenta problemas de electricidad estática?

Repercusiones tecnológicas y biofarmacéuticas

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• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coef. reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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 ESTRUCTURA CRISTALINA

Clasificación del estado sólido / propiedades cristalinas

Sustancia sólida
(producto químico)

Hábito cristalino Estructura interna

(apariencia externa) (ordenación molecular)

Cristalino Amorfo
(ordenado) (desordenado)

Forma cristalina

Polimorfos Solvatos 29
 Importancia del estado sólido /
propiedades cristalinas
- Las propiedades del estado sólido cambian según las
propiedades cristalinas:

propiedades caloríficas, conductividad, volumen,

densidad,difusividad, dureza, forma y color del cristal, índice de
refractividad, propiedades de fusión o sublimación, calor latente
de fusión, de disolución, solubilidad, velocidad de disolución,
entalpías de transición, diagramas de fase, estabilidad,
higroscopicidad, velocidades de reacción, flujo, compresibilidad,
...

MÁS QUE PROBABLES INFLUENCIAS SOBRE EL

COMPORTAMIENTO BIOFARMACÉUTICO FINAL
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Estructura cristalina
Cristal ideal: está compuesto por bloques periódicos,
unit cells ( = unidades de construcción más pequeñas
que determinan la estructura del cristal y la simetría
específica para cada sustancia).

31
 Grado de cristalinidad
El orden espacial atómico y molecular varía en los
cristales. Esto se llama cambios del grado de
cristalinidad.

Crystalline (left) and amorphous (right) phase of SiO2

32
Forma cristalina – polimorfismo
• La forma cristalina es la ordenación de los átomos
y de las moléculas que forman la estructura
cristalina. (No es la apariencia externa (hábito) de
los cristales/partículas).

• Cuando la misma sustancia química existe en

diferentes formas cristalinas (sólidos), se dice que
esta sustancia tiene la propiedad de polimorfismo.
Cada una de las formas son diferentes polimorfos.
Los solvatos (moléculas de solvente en la red
cristalina) y los hidratos (moléculas de agua en la
red cristalina) son pseudopolimorfos.
33
 Equipos analíticos para el estudio de las
propiedades cristalinas de un sólido

Analytical equipment Physical property

Microscopy
Optical microscope/ particle size, particle habit, elongation of the particles,
image analysis aggregation/agglomeration tendency (magnification
typically 400X)

Polarisation microscope as above + some cases help in image formation,

rough estimation of crystallinity

Stereo microscope as above with less magnification but more deep

resolution

Thermal microscopy Melting behaviour as video imaging, estimation of

melting point, physical purity of sample

Scanning electron As above with higher resolution/ magnification

microscope (SEM)/image (20-10 000X)
analysis

Transmission electron
microscope TEM As above + internal structure of micron scale objects 34
Analytical equipment
IR/IR with position
sensitive detector
X-Ray Diffraction
single crystal
method
powder method
Thermal analysis
DSC
TGA
Isothermal microcalorimeter
IMC
NMR (solid state)
Physical property
Qualitative identification of polymorphs in
particle level
Crystal structure solution
Qualitat. and quantit. and det. of crystal forms
(polymorphs), crystallinity, crystallite size, crystal
imperfections
Melting behaviour, qualitat. and quantit. and det.
of crystal forms (polymorphs)
Weight loss, solvates, water binding
Slow phase reactions , reaction enthalpy
Identification of crystal forms
35
 CONSIDERACIONES SOBRE LA
ESTRUCTURA CRISTALINA

• POLIMORFISMO
– ¿Presenta el fármaco propiedades polimórficas?
– ¿Cuántos polimorfos o pseudopolimorfos se
detectan?
– ¿Qué propiedades presentan?
– ¿Cuáles son los metaestables?
– ¿Puede un polimorfo metaestable solucionar un
problema concreto?
– ¿Estabilidad del polimorfo seleccionado en la
formulación y proceso al que se le someta?
– ...
36
• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina
– solubilidad, veloc. disoluc., coefIciente de reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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 CONSIDERACIONES DE SOLUBILIDAD
• ¿El fármaco nuevo se humecta / dispersa en
agua?

– ¿Presenta una solubilidad en agua adecuada?

– ¿Le afecta el pH a su carga eléctrica/solubilidad?
(forma cargada: más hidrosoluble;
forma neutra: menos hidrosoluble)
– ¿Se puede aumentar la solubilidad con la adición de
codisolventes?
–…

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Repercusiones tecnológicas y biofarmacéuticas
• Propiedades químicas
– sólido (forma), líquido o gas
– propiedades organolépticas
– pureza
– reactividad
– estabilidad (T, pH, O2, humedad, ...)
• Propiedades físicas
– descripción física (diagrama de fases)
– características de las partículas, fluidez, elect. estática, ..
– estructura cristalina PERMEABILIDAD
– solubilidad, veloc. disoluc., coefIciente de reparto
• Propiedades biológicas
Capacidad del fármaco para acceder al lugar de acción y
desencadenar la respuesta biológica.
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 IDEAS ÚTILES

• Para acceder a los lugares de acción, el p.a.,

una vez liberado y disuelto, debe atravesar una
serie de membranas biológicas

• Las membranas biológicas tienen un carácter

fosfolipídico

•El p.a. debe tener una hidro- y lipo- solubilidad

adecuada

40
 Desde un punto de vista farmacocinético,
UNA PERMEABILIDAD POBRE ES PEOR
QUE UNA SOLUBILIDAD POBRE
(No hay posibilidad de arreglo por medio de
mejoras en la formulación)

41