8.

ENFOQUES FARMACOLGICOS DEL TRATAMIENTO GLICMICO

Diabetes Care 2017; 40 (Supl. 1): S64 - S74 | DOI: 10.2337 / dc17-S011

TERAPIA FARMACOLGICA PARA DIABETES DEL TIPO 1

Recomendaciones

La mayora de las personas con diabetes tipo 1 deben ser tratadas con mltiples inyecciones
diarias de insulina prandial e insulina basal o infusin subcutnea continua de insulina.

La mayora de los individuos con diabetes tipo 1 deben usar anlogos de insulina de accin
rpida para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Considere la posibilidad de educar a las personas con diabetes tipo 1 para comparar las dosis
de insulina prandial con la ingesta de carbohidratos, los niveles de glucosa en sangre antes de
la medicacin y la actividad fsica anticclica.

Los individuos con diabetes tipo 1 que han utilizado con xito la infusin subcutnea continua
de insulina deben tener acceso continuo a esta terapia despus de cumplir los 65 aos de
edad.

Terapia de Insulina

La insulina es el pilar de la terapia para las personas con diabetes tipo 1. Generalmente, la
dosis inicial de insulina se basa en el peso, con dosis que van desde 0,4 a 1,0 unidades / kg /
da de insulina total con cantidades mayores requeridas durante la pubertad. La Asociacin
Americana de Diabetes / JDRF tipo 1 Diabetes Sourcebook anota 0,5 unidades / kg / da como
una dosis inicial tpica en pacientes que son metablicamente estables, con dosis ms altas
basadas en peso inmediatamente despus de la presentacin con cetoacidosis (1), y
proporciona informacin detallada Intensificacin de la terapia para satisfacer las necesidades
individualizadas. La declaracin de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas
en ingls) "Gestin de Diabetes tipo 1 a lo largo de la vida til" proporciona adems una visin
completa del tratamiento de la diabetes tipo 1 y las recomendaciones asociadas (2).
Debe considerarse la educacin con respecto a la dosificacin de insulina prandial a la ingesta
de carbohidratos, los niveles de glucosa previos a la comida y la actividad anticipada, y los
individuos seleccionados que han dominado el recuento de carbohidratos deben ser educados
en la estimacin de grasas y protenas (3-5). Aunque la mayora de los estudios de inyecciones
diarias mltiples (MDI) versus infusin de insulina subcutnea continua (CSII) han sido
pequeos y de corta duracin, una revisin sistemtica y un metaanlisis concluyeron que hay
diferencias mnimas entre las dos formas de insulinoterapia intensiva en A1C Diferencia media
entre grupos que favorece la terapia con bomba de insulina 20,30% [IC 95% 20,58 a 20,02]) y
tasas de hipoglucemia severa en nios y adultos (6). Un ensayo randomizado de 3 meses en
pacientes con diabetes tipo 1 con hipoglucemia nocturna inform que la terapia con bomba de
insulina aumentada por el sensor con la funcin de suspender el umbral redujo la hipoglucemia
nocturna sin aumentar los niveles de hemoglobina glicosilada. Se debe fomentar el manejo
intensivo usando CSII y monitoreo continuo de glucosa (CGM) en pacientes seleccionados
cuando existe una participacin activa del paciente / familia (8-10).
El Estudio de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) demostr claramente que la
terapia intensiva con MDI o CSII entregada por equipos multidisciplinarios de mdicos,
enfermeras, dietistas y cientficos de comportamiento mejor la glicemia y result en mejores
resultados a largo plazo (11-13 ). El estudio se realiz con insulinas humanas de accin corta e
intermedia. A pesar de los mejores resultados microvasculares, macrovasculares y de todas las
causas de mortalidad, el tratamiento intensivo se asoci con una alta tasa de hipoglucemia
grave (61 episodios por 100 pacientes-aos de tratamiento). Desde el DCCT, se han
desarrollado varios anlogos de insulina de accin rpida y de accin prolongada. Estos
anlogos estn asociados con menos hipoglucemia en la diabetes de tipo 1, mientras que
coinciden con la disminucin de A1C de las insulinas humanas (14,15).

La insulina inhalada de accin rpida utilizada antes de las comidas en la diabetes tipo 1 se
mostr no inferior cuando se compar con la insulina aspart para la reduccin de A1C, con
menos hipoglucemia observada con la terapia con insulina inhalada (16). Sin embargo, la
reduccin media en A1C fue mayor con aspart (20,21% vs. 20,40%, satisfaciendo el margen de
no inferioridad de 0,4%), y ms pacientes en el grupo insulina aspart alcanzaron metas de A1C
de 7,0% (53 mmol / Mol) y # 6.5% (48 mmol / mol). Debido a que los cartuchos de insulina
inhalados slo estn disponibles en dosis de 4, 8 y 12 unidades, las personas con diabetes tipo
1 pueden tener incrementos de dosificacin limitados para ajustar con precisin las dosis de
insulina prandial cuando se usa esta terapia.
Las exploraciones posprandiales de glucosa pueden ser mejor controladas ajustando el
momento de administracin de la dosis de insulina prandial (bolus). El tiempo ptimo para
administrar insulina prandial vara, segn el tipo de insulina utilizada (anlogo regular, de accin
rpida, inhalado, etc.), el nivel de glucosa en sangre medido, el momento de las comidas y el
consumo de carbohidratos. Por lo tanto, las recomendaciones para la administracin de dosis
de insulina prandial deben ser individualizadas.

Pramlintide

Pramlintide, un anlogo de la amilina, es un agente que retrasa el vaciado gstrico, bloquea la

secrecin pancretica de glucagn y mejora la saciedad. Es la Administracin de Alimentos y
Frmacos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en ingls) aprobada para su uso en
adultos con diabetes tipo 1. Se ha demostrado que induce la prdida de peso y menores dosis
de insulina. Para reducir el riesgo de hipoglucemia grave se requiere una reduccin
concurrente de la dosificacin de insulina prandial.

Trasplante de pncreas e islotes

Se ha demostrado que el transplante de pncreas e islotes normaliza los niveles de glucosa

pero requiere inmunosupresin de por vida para prevenir el rechazo del injerto y la recurrencia
de la destruccin de islotes autoinmunes. Dado los posibles efectos adversos de la terapia
inmunosupresora, el trasplante de pncreas debe reservarse para pacientes con diabetes tipo 1
sometidos a trasplante renal simultneo tras trasplante renal o para aquellos con cetoacidosis
recurrente o hipoglucemia grave a pesar de un manejo glucmico intensivo (17). El trasplante
de islote sigue siendo investigativo. El trasplante de Autoislet puede ser considerado para
pacientes que Pancreatectoma total para pancreatitis crnica refractaria mdica.

Agentes de Investigacin

Metformina
La adicin de metformina a la terapia con insulina puede reducir los requerimientos de insulina
y mejorar el control metablico en pacientes con sobrepeso / obesidad con diabetes tipo 1 mal
controlados. En un metanlisis, se encontr que la metformina en la diabetes tipo 1 reduca los
requerimientos de insulina (6,6 unidades / da, P, 0,001) y condujo a pequeas reducciones de
peso y colesterol total y LDL pero no a un mejor control glucmico Reduccin 0,11%, P _ {5}
0,42) (18). La metformina no est aprobada por la FDA para su uso en pacientes con diabetes
tipo 1.

Terapias basadas en incretinas

Debido a su potencial proteccin de la masa de clulas B y la supresin de la liberacin de
glucagn, se estn estudiando los agonistas del receptor del pptido 1 similar al glucagn
(GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en pacientes con diabetes tipo 1
pero no Actualmente aprobado por la FDA para su uso en pacientes con diabetes tipo 1.
Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibidores

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) proporcionan una disminucin

de glucosa independiente de insulina bloqueando la reabsorcin de glucosa en el tbulo renal
proximal inhibiendo SGLT2. Estos agentes proporcionan una prdida de peso modesta y una
reduccin de la presin arterial en la diabetes tipo 2. Hay tres agentes aprobados por la FDA
para pacientes con diabetes tipo 2, pero ninguno est aprobado por la FDA para el tratamiento
de pacientes con diabetes tipo 1 (2). La FDA emiti una advertencia sobre el riesgo de
cetoacidosis ocurrida en ausencia de hiperglucemia significativa (cetoacidosis diabtica
euglicmica) en pacientes con diabetes de tipo 1 y tipo 2 tratados con inhibidores de SGLT2.
Los sntomas de la cetoacidosis incluyen disnea, nuseas, vmitos y dolor abdominal. Se debe
instruir a los pacientes para que dejen de tomar inhibidores de SGLT2 y busquen atencin
mdica de inmediato si presentan sntomas o signos de cetoacidosis (19).

TERAPIA FARMACOLGICA PARA DIABETES DE TIPO 2

Recomendaciones

La metformina, si no est contraindicada y si se tolera, es el agente farmacolgico inicial

preferido para el tratamiento de la diabetes tipo 2

El uso prolongado de metformina puede estar asociado con una deficiencia bioqumica de
vitamina B12, y la medicin peridica de los niveles de vitamina B12 debe considerarse en
pacientes tratados con metformina, especialmente en aquellos con anemia o neuropata
perifrica.

Considere la posibilidad de iniciar la terapia con insulina (con o sin agentes adicionales) en
pacientes con diabetes de tipo 2 recin diagnosticada que sean sintomticos y / o tengan
niveles de glucosa en sangre de $ 10% (86 mmol / mol) y / o glucemia $ 300 mg / dL (16,7
mmol / L).

Si la monoterapia de noninsulin a la dosis mxima tolerada no alcanza o no mantiene la meta

de A1C despus de 3 meses, aada un segundo agente oral, un agonista del receptor del
pptido 1 similar al glucagn o insulina basal.

Debe utilizarse un enfoque centrado en el paciente para guiar la eleccin de los agentes
farmacolgicos. Las consideraciones incluyen eficacia, riesgo de hipoglucemia, impacto en el
peso, efectos secundarios potenciales, costo y preferencias del paciente.

Para los pacientes con diabetes tipo 2 que no estn alcanzando los objetivos glucmicos, la
terapia con insulina no debe retrasarse.

En pacientes con diabetes de tipo 2 de control subptimo de larga duracin y enfermedad

cardiovascular aterosclertica establecida, se debe considerar empagliflozina o liraglutida, ya
que se ha demostrado que reducen la mortalidad cardiovascular y de todas las causas cuando
se aaden a la atencin estndar. Los estudios en curso estn investigando los beneficios
cardiovasculares de otros agentes en estas clases de frmacos.

El uso de metformina como terapia de primera lnea fue apoyado por los hallazgos de un gran
metanlisis, con seleccin de terapias de segunda lnea basadas en consideraciones
especficas del paciente (20). Una declaracin de la ADA / Asociacin Europea para el Estudio
de la Diabetes (21) recomend un enfoque centrado en el paciente, incluyendo la evaluacin de
la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, el impacto en el peso, los efectos secundarios, los costos
y las preferencias del paciente. Los efectos renales tambin pueden ser considerados al
seleccionar los medicamentos que reducen la glucosa para pacientes individuales. Las
modificaciones del estilo de vida que mejoran la salud (ver Seccin 4 "Manejo del Estilo de
Vida") deben enfatizarse junto con cualquier terapia farmacolgica.

Terapia Inicial

La metformina en monoterapia debe iniciarse en el diagnstico de la diabetes tipo 2 a menos

que haya contraindicaciones. La metformina es eficaz y segura, es barata y puede reducir el
riesgo de eventos cardiovasculares y la muerte (22). La metformina se puede usar de forma
segura en pacientes con una tasa de filtracin glo- bular estimada (eGFR) tan baja como 30 mL
/ min / 1,73 m2 (23), y la etiqueta estadounidense para metformina fue recientemente revisada
para reflejar su seguridad en pacientes con eGFR $ 30 ml / min / 1,73 m2 (24). Se debe
aconsejar a los pacientes que Medicamentos en casos de nuseas, vmitos o deshidratacin.

La metformina est asociada con la deficiencia de vitamina B12, y un reciente informe del
DPPOS sugiere que se debe considerar la realizacin de pruebas peridicas de los niveles de
vitamina B12 en pacientes tratados con metformina, especialmente en aquellos con anemia o
neuropata perifrica ( 25).
En pacientes con contraindicaciones de metformina o intolerancia, considere un frmaco inicial
de otra clase representada en la Fig. 8.1 bajo "Terapia Dual" y proceda en consecuencia.
Cuando A1C es de $ 9% (75 mmol / mol), considere iniciar una terapia de combinacin doble
(Fig. 8.1) para alcanzar con mayor rapidez el nivel de A1C objetivo. La insulina tiene la ventaja
de ser efectiva cuando otros frmacos pueden no serlo y deben ser considerados como parte
de cualquier rgimen de combinacin cuando la hiperglucemia es grave, especialmente si se
presentan sntomas o si hay caractersticas catablicas (prdida de peso, cetosis). Considerar
la combinacin inyectable de insulina inyectable (Fig. 8.2) cuando la glucosa en sangre es $
300 mg / dL (16.7 mmol / L) o A1C es $ 10% (86 mmol / mol) o si el paciente tiene sntomas de
hiperglucemia O polidipsia). A medida que se resuelve la toxicidad de la glucosa del paciente, el
rgimen puede, potencialmente, ser simplificado.

Figura 8.1
Home Cmo funciona Idiomas Ingresar a Epistemonikos Bsqueda avanzada Terapia antihiperglucmica
en la diabetes tipo 2: recomendaciones generales. El orden en el grfico se determin por la
disponibilidad histrica y la va de administracin, con inyectables a la derecha; No pretende significar
ninguna preferencia especfica. Se muestran las secuencias potenciales de la terapia antihiperglucmica
para los pacientes con diabetes tipo 2, con la transicin habitual movindose verticalmente de arriba a
abajo (aunque tambin es posible el movimiento horizontal dentro de las etapas del tratamiento,
dependiendo de las circunstancias). DPP - 4 - i, inhibidor de DPP - 4; Fxs, fracturas; GI,
gastrointestinal; GLP-1 RA, agonista del receptor GLP-1; GU, genitourinario; HF, insuficiencia
cardaca; Hipo, hipoglucemia; SGLT2 - i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidindiona. *
Vase ref. 21 para la descripcin de la eficacia y la categorizacin de los costos. Usualmente una
insulina basal (NPH, glargina, detemir, degludec). Adaptado con permiso de Inzucchi et al. ( 21 ).
Figura 8.2
Tratamiento combinado inyectable para la diabetes tipo 2. FBG, glucosa en sangre en ayunas; GLP-1 RA,
agonista del receptor GLP-1; Hipo, hipoglucemia. Adaptado con permiso de Inzucchi et al. ( 21 ).

Terapia de combinacin
Aunque existen numerosos ensayos que comparan la terapia dual con la metformina sola,
pocos comparan directamente los frmacos como terapia complementaria. Un metaanlisis de
la eficacia comparativa (23) sugiere que cada nueva clase de agentes no insulinosos aadidos
a la terapia inicial generalmente baja A1C aproximadamente 0,9-1,1%. Si la meta de A1C no se
alcanza despus de aproximadamente 3 meses, considere una combinacin de metformina y
una de las seis opciones de tratamiento disponibles: sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de
DPP-4, inhibidor de SGLT2, agonista del receptor GLP-1 o basal Insulina (Fig. 8.1). Si la meta
de A1C todava no se logra despus de 3 meses de terapia dual, proceda a la combinacin de
tres frmacos (Fig. 8.1). De nuevo, si la meta de A1C no se alcanza despus de 3 meses de
terapia triple, proceda a la terapia inyectable combinada (Figura 8.2).

La eleccin de frmacos se basa en las preferencias de los pacientes (26), as como en

diversas caractersticas de pacientes, enfermedades y frmacos, con el objetivo de reducir los
niveles de glucosa en sangre y minimizar los efectos secundarios, especialmente Hipoglucemia
La Tabla 8.1 enumera frmacos comnmente utilizados en los Estados Unidos. Los modelos de
costo-efectividad han sugerido que algunos de los agentes ms nuevos pueden ser de utilidad
clnica relativamente ms baja basada en un alto costo y un efecto glucmico moderado (27).
La Tabla 8.2 proporciona informacin sobre los costos de las terapias no insulinadas
actualmente aprobadas. Es de destacar que los precios indicados son precios al por mayor
promedio (AWP) y no tienen en cuenta los descuentos, descuentos u otros ajustes de precios
que suelen implicarse en las ventas de medicamentos que afectan el costo real incurrido por el
paciente. Si bien existen medios alternativos para estimar los precios de los medicamentos, se
utiliz el PTB para proporcionar una comparacin de los precios de lista con el objetivo principal
de destacar la importancia de las consideraciones de costos cuando se prescriben tratamientos
antihiperglucmicos. Los enfoques actuales de reduccin de la glucemia en la diabetes: un
estudio comparativo de efectividad (GRADE) comparar cuatro clases de frmacos
(sulfonilurea, inhibidor de DPP-4, agonista del receptor de GLP-1 e insulina basal) cuando se
aade a la metformina durante 4 aos en el control glucmico y Otros resultados mdicos,
psicosociales y de salud (28).

Tabla 8.1
Propiedades de los agentes reductores de la glucosa disponible en los EE.UU. que pueden guiar las
elecciones de tratamiento individualizado en pacientes con diabetes tipo 2 ( 21 )

Cuadro 8.2
Costo mensual medio de la dosis mxima diaria aprobada de agentes no insulinizantes que disminuyen la
glucosa en los Estados Unido
Clase Compuestos) mecanismo celular (s) accin fisiolgica ventajas desventajas coste
primaria (s)
biguanidas La metformina Activa AMP-quinasa la produccin de Amplia experiencia los efectos Bajo
(? Otra) glucosa heptica hipoglucemia Raras secundarios
eventos gastrointestinales
CVD (UKPDS) (diarrea, calambres
relativamente mayor abdominales,
eficacia A1C nuseas)
deficiencia de
vitamina B12
Contraindicaciones:
eGFR <30 ml / min /
1,73 m 2 , acidosis,
hipoxia,
deshidratacin, etc.
riesgo de acidosis
lctica (raro)
sulfonilureas Segunda generacin Cierra K ATPcanales La secrecin de Amplia experiencia Hipoglucemia Bajo
La gliburida en las membranas insulina riesgo Peso
La glipizida plasmticas de microvascular
La glimepirida clulas (UKPDS)
relativamente mayor
eficacia A1C

Meglitinidas (glinidas) La nateglinida Cierra K ATPcanales La secrecin de excursiones de Hipoglucemia Moderarado

repaglinida en las membranas insulina glucosa postprandial Peso
plasmticas de flexibilidad de programa de
clulas dosificacin dosificacin frecuente
TZD La pioglitazona Activa el factor de sensibilidad a la hipoglucemia Raras fracturas Bajo
Rosiglitazona transcripcin nuclear insulina relativamente mayor Peso
PPAR- eficacia A1C Edema /
Durabilidad insuficiencia cardaca
Triglicridos hueso
(pioglitazona) C-LDL
? eventos de ECV (rosiglitazona)
(PROactive,
pioglitazona) Riesgo
de ictus e IM en
pacientes sin diabetes
y con resistencia a la
 insulina y la historia
de derrame cerebral
reciente o AIT (estudio
IRIS [ 42 ],
pioglitazona)
inhibidores de La acarbosa Inhibe intestinal - Retarda la digestin hipoglucemia Raras eficacia modesta Bajo a moderado
glucosidasa alpha miglitol glucosidasa de carbohidratos excursiones de A1C general
intestinal / absorcin glucosa postprandial Los efectos
? ECV eventos en secundarios
la prediabetes (STOP- gastrointestinales
NIDDM) (flatulencia, diarrea)
no sistmico programa de
dosificacin frecuente

inhibidores de la DPP- La sitagliptina Inhibe la actividad de La secrecin de hipoglucemia Raras Angioedema / Alto
4 La saxagliptina la DPP-4, el aumento insulina (glucosa bien tolerado urticaria y otros
La linagliptina de la incretina dependiente) la efectos
alogliptina postprandial (GIP, secrecin de dermatolgicos
GLP-1) glucagn autoinmunes
concentraciones (glucosa ? La pancreatitis
dependiente) aguda
hospitalizaciones
por insuficiencia
cardiaca
(saxagliptina;?
alogliptina)
secuestrantes de El colesevelam Une a los cidos ? la produccin de hipoglucemia Raras eficacia modesta Alto
cidos biliares biliares en el tracto glucosa heptica LDL-C A1C
intestinal, aumento de ? niveles de absorcin
la produccin de incretinas Estreimiento
cido biliar heptica Los triglicridos
Mayo de otros
medicamentos

agonistas de la Bromocriptina Activa los receptores Modula regulacin hipoglucemia eficacia A1C Alto
dopamina-2 (liberacin rpida) dopaminrgicos hipotalmica del Rara? eventos de Mareos / sncope
metabolismo ECV (ensayo de Modest
sensibilidad a la seguridad Cycloset) Nuseas
insulina Fatiga
Rinitis
inhibidores de SGLT2 canaglifozina Inhibe SGLT2 en la Bloquea la Rara hipoglucemia infecciones Alto
Dapagliflozina nefrona proximal reabsorcin de Peso genitourinarias
empagliflozina glucosa por el rin, Presin arterial La poliuria
glucosuria crecientes Asociado con menor La deplecin de
tasa de eventos de volumen / hipotensin
enfermedad / mareos LDL-C
cardiovascular y la creatinina
mortalidad en (transitorio)
pacientes con CAD, infecciones del
enfermedad tracto urinario que
cardiovascular conducen a la sepsis
(empagliflozina urinaria, pielonefritis
EMPA-REG
RESULTADO)
GLP-1 agonistas de liberacin Activa-GLP 1 La secrecin de hipoglucemia Raras Los efectos Alto
los receptores prolongada exenatida receptores insulina (glucosa excursiones de secundarios
La exenatida dependiente) la glucosa gastrointestinales
La liraglutida secrecin de Peso postprandiales (nuseas / vmitos /
Albiglutide glucagn Algunos factores diarrea)
lixisenatide (glucosa de riesgo La frecuencia
Dulaglutide dependiente) cardiovascular cardaca
retrasa el vaciado Asociado con menor ? La pancreatitis
gstrico tasa de CVD evento y aguda
Saciedad la mortalidad en hiperplasia de
pacientes con clulas C / tumores
enfermedad medulares de tiroides
cardiovascular en animales
(LEADER liraglutida) inyectable
( 30 ) Los requisitos de
entrenamiento

mimticos de amilina Pramlintide Activa los receptores secrecin de excursiones de eficacia modesta Alto
de amilina glucagn glucosa postprandial A1C
Retrasa el vaciado efectos secundarios
gstrico Peso gastrointestinales
Saciedad (nuseas / vmitos)
La hipoglucemia
menos que la dosis
de insulina se reduce
al mismo tiempo
 Inyectable
Requisitos de
programacin
Formacin
dosificacin frecuente

insulinas anlogos de accin Activa los receptores eliminacin de Casi la respuesta Los requisitos de la Alto
rpida - Lispro - de insulina glucosa universales ganancia de peso
aspart - Glulisine - la produccin de En teora ilimitada Hipoglucemia
inhalada de insulina glucosa heptica eficacia Formacin del
de accin corta - Suprime la riesgo Paciente y la
Humano Normal De cetognesis microvascular renuencia proveedor
accin intermedia - (UKPDS) Inyectable (excepto la
NPH basales insulina inhalada)
anlogos de insulina La toxicidad
humana - glargina - pulmonar (insulina
Detemir - productos inhalada)
de insulina Degludec
premezcladas - NPH /
regular 70/30 - mezcla
70/30 -75/25 aspart
lispro mezcla -50/50
mezcla lispro
Se pueden utilizar secretagogos de accin rpida (meglitinidas) en lugar de sulfonilureas
en pacientes con alergias a sulfa, horarios de comidas irregulares o aquellos que
desarrollan hipoglucemia posprandial tarda al tomar una sulfonilurea. Otros frmacos no
mostrados en la Fig. 8.1 (p. Ej., Insulina inhalada, inhibidores de -glucosidasa,
colesevelam, bromocriptina y pramlintida) pueden ser probados en situaciones especficas
pero no se usan a menudo debido a la modesta eficacia en la diabetes tipo 2, la frecuencia
de administracin, Y / o efectos secundarios.
Pruebas de Resultados Cardiovasculares
Varios estudios de resultados cardiovasculares recientemente publicados (CVOTs) han
proporcionado datos sobre pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular o
con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. El ensayo BI-10773 (Empagliflozina)
Cardiovascular Event Trial in Diabetes Mellitus Type 2 (EMPA-REG OUTCOME) fue un
ensayo aleatorio, doble ciego, que evalu el efecto de la empagliflozina, un inhibidor
SGLT2, versus placebo y la atencin estndar sobre los resultados cardiovasculares En
pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular existente. Los participantes del
estudio tenan una edad media de 63 aos, el 57% tenan diabetes por ms de 10 aos y
el 99% haban establecido enfermedad cardiovascular. El resultado de la EMPA-REG
mostr que durante un seguimiento mediano de 3,1 aos, el tratamiento redujo el resultado
compuesto de IM, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular en un 14% (tasa
absoluta 10,5% vs 12,1% en el grupo placebo) y muerte cardiovascular por 38% (tasa
absoluta 3,7% frente a 5,9%) ( 29 ). La FDA recientemente agreg una nueva indicacin
para la empagliflozina, para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con
diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Si otros inhibidores de SGLT2 tendrn el
mismo efecto en pacientes de alto riesgo y si la empagliflozina u otros inhibidores de
SGLT2 tendrn un efecto similar en pacientes de bajo riesgo con diabetes sigue siendo
desconocido.
Resultados de la evaluacin a largo plazo (LEADER) fue un ensayo aleatorizado doble
ciego que evalu el efecto de la liraglutida, un agonista de los receptores de GLP-1, frente
al placebo y la atencin estndar, sobre Cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
con alto riesgo de enfermedad cardiovascular o con enfermedad cardiovascular. Los
participantes del estudio tenan una edad media de 64 aos y una duracin media de la
diabetes de casi 13 aos. Ms del 80% de los participantes del estudio haban establecido
una enfermedad cardiovascular que inclua un infarto de miocardio previo, un accidente
cerebrovascular previo o un ataque isqumico transitorio, un procedimiento de
revascularizacin previa o una estenosis 50% de las arterias coronarias, carotdeas o de
extremidades inferiores. LEADER mostr que el resultado primario compuesto (IM,
accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular) ocurri en menos participantes en el
grupo de tratamiento (13,0%) que en el grupo placebo (14,9%) despus de un seguimiento
mediano de 3,8 aos ( 30 ) . Si otros agonistas de los receptores de GLP-1 tendrn el
mismo efecto en pacientes de alto riesgo o si esta clase de frmacos tendr efectos
similares en pacientes de bajo riesgo con diabetes sigue siendo desconocida.
Tambin se han informado los datos CVOT de los inhibidores de la DPP-4 sitagliptina
( 31 ), saxagliptina ( 32 ) y alogliptina ( 33 ), sin diferencias significativas en las tasas de
eventos cardiovasculares mayores entre los grupos de tratamiento y placebo en ninguno
de estos ensayos.
Terapia de Insulina
Muchos pacientes con diabetes tipo 2 eventualmente requieren y se benefician de la
terapia con insulina. La naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2 debe ser explicada de
forma regular y objetiva a los pacientes. Los proveedores deben evitar el uso de la insulina
como una amenaza o describirla como un signo de fracaso personal o castigo.
Equipar a los pacientes con un algoritmo para autovaloracin de las dosis de insulina
basadas en el autocontrol de la glucosa en la sangre (SMBG) mejora el control glucmico
en pacientes con diabetes tipo 2 que inician insulina ( 34 ). La educacin integral sobre
SMBG, la dieta, y la prevencin y el tratamiento apropiado de la hipoglucemia son de
importancia crtica en cualquier paciente que use insulina.
Insulina Basal
La insulina basal sola es el rgimen de insulina inicial ms conveniente, comenzando a 10
unidades por da o 0,1-0,2 unidades / kg / da, dependiendo del grado de hiperglucemia. La
insulina basal suele prescribirse en combinacin con metformina y, a veces, un agente
noinsulnico adicional. Si bien hay evidencia de reduccin del riesgo de hipoglucemia con
anlogos basales de insulina ms recientes y de accin ms prolongada, las personas con
diabetes tipo 2 sin antecedentes de hipoglucemia pueden usar la insulina NPH con
seguridad ya un costo mucho menor ( 27 , 35 ). El cuadro 8.3 proporciona informacin
promedio sobre los precios al por mayor (costo por 1.000 unidades) de los productos de
insulina actualmente disponibles en los Estados Unidos. Ha habido aumentos sustanciales
en el precio de la insulina durante la ltima dcada y la rentabilidad de diferentes agentes
antihiperglucmicos es una consideracin importante al seleccionar Terapias ( 36 ). Este
producto se aprob a travs de una va de aprobacin abreviada de la FDA basada, en
parte, en el hallazgo de la FDA de seguridad y efectividad para la referencia Producto de
glargina U-100.
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Tabla 8.3
Costo medio de las insulinas en los Estados Unidos calculado como precio al por mayor promedio por
1.000 unidades de forma / producto de dosificacin especificada ( 48 )

Bolus Insulin
Muchas personas con diabetes tipo 2 pueden requerir una dosis de insulina en bolus en la
hora de comer, adems de la insulina basal. Se prefieren los anlogos de accin rpida
debido a su rpido inicio de accin despus de la dosificacin. La dosis inicial
recomendada de insulina en las comidas es de 4 unidades, 0,1 U / kg, o 10% de la dosis
basal. Si la A1C es <8% (64 mmol / mol) al comenzar la insulina en bolus de la hora de
comer, se debe considerar la posibilidad de disminuir la dosis basal de insulina.
Insulina premezclada
Los productos de insulina premezclados contienen un componente basal y prandial, lo que
permite cubrir las necesidades basales y prandiales con una sola inyeccin. La insulina
NPH / Regular 70/30, por ejemplo, est compuesta de 70% de insulina NPH y 30% de
insulina regular. El uso de productos de insulina premezclados tiene sus ventajas y
desventajas, como se discute a CONTINUACIN en TERAPIA INYECTABLE COMBINADA .
Productos Concentrados de Insulina
Existen actualmente varias preparaciones concentradas de insulina. La insulina U-500
regular, por definicin, es cinco veces ms concentrada que la insulina U-100 regular y
tiene un inicio tardo y una duracin de accin ms larga que la U-100 regular, con
propiedades prandiales y basales. U-300 glargina y U-200 degludec son tres y dos veces
ms concentrados que sus formulaciones U-100 y permiten dosis ms altas de
administracin basal de insulina por volumen utilizado. La glargina U-300 tiene una
duracin de accin ms larga que la glargina U-100. La FDA tambin ha aprobado una
formulacin concentrada de insulina lispro de accin rpida, U-200 (200 unidades /
mL). Estas preparaciones concentradas pueden ser ms cmodas para el paciente y
pueden mejorar la adherencia para pacientes con resistencia a la insulina que requieren
grandes dosis de insulina. Mientras que la insulina U-500 regular est disponible tanto en
plumas precargadas como en viales (una jeringa dedicada fue aprobada por la FDA en
julio de 2016), otras insulinas concentradas estn disponibles slo en plumas precargadas
para minimizar el riesgo de errores de dosificacin.
Insulina inhalada
La insulina inhalada est disponible para el uso prandial con un rango de dosis ms
limitado. Est contraindicado en pacientes con enfermedad pulmonar crnica, como asma
y enfermedad pulmonar obstructiva crnica, y no se recomienda en pacientes que fuman o
que recientemente dejaron de fumar. Requiere espirometra (FEV 1 ) para identificar la
posible enfermedad pulmonar en todos los pacientes antes y despus del inicio de la
terapia.
Terapia combinada inyectable
Si la insulina basal se ha titulado a un nivel aceptable de glucosa en sangre en ayunas (o
si la dosis es> 0,5 unidades / kg / da) y A1C permanece por encima de la meta, considere
la posibilidad de avanzar a la terapia inyectable combinada. Cuando se inicia la terapia
inyectable combinada, la terapia con metformina debe mantenerse mientras que otros
frmacos orales pueden interrumpirse individualmente para evitar regmenes
innecesariamente complejos o costosos (es decir, aadir un cuarto agente
antihiperglucemiante). En general, los agonistas de los receptores de GLP-1 no deben
interrumpirse con el inicio de la insulina basal. Las sulfonilureas, los inhibidores de la DPP-
4 y los agonistas del receptor GLP-1 se detienen tpicamente cuando se utilizan esquemas
complejos de insulina ms all del basal. En pacientes con control subptimo de glucosa
en la sangre, especialmente aquellos que requieren dosis grandes de insulina, el uso
coadyuvante de un inhibidor de tiazolidinediona o SGLT2 puede ayudar a mejorar el
control y reducir la cantidad de insulina necesaria, aunque se deben considerar posibles
efectos secundarios. Una vez que se inicia un rgimen de insulina, la titulacin de la dosis
es importante con los ajustes realizados tanto en la hora de comer como en las insulinas
basales basndose en los niveles de glucosa en sangre y en la comprensin del perfil
farmacodinmico de cada formulacin.
Los estudios han demostrado la no inferioridad de la insulina basal ms una sola inyeccin
de insulina de accin rpida en la comida ms grande en relacin con la insulina basal
ms un agonista del receptor GLP-1 con relacin a dos inyecciones diarias de insulinas
premezcladas. La insulina basal y los agonistas de los receptores GLP-1 se asocian con
menos hipoglucemia y con prdida de peso en lugar de aumento de peso, pero pueden ser
menos tolerables y tener un costo mayor ( 37 , 38 ). En noviembre de 2016, la FDA aprob
dos productos de combinacin diarios diferentes que contienen insulina basal ms un
agonista de los receptores GLP-1: insulina glargina ms lixisenatide e insulina degludec
ms liraglutida. Otras opciones para la intensificacin del tratamiento incluyen la adicin de
una sola inyeccin de anlogo de insulina de accin rpida (lispro, aspart o glulisine) antes
de la comida ms grande o detencin de la insulina basal y el inicio de una insulina
premezclada (o bifsica) (NPH / Regular 70/30, 70/30 aspart mix, 75/25 o 50/50 lispro mix)
dos veces al da, normalmente antes del desayuno y antes de la cena. Cada propuesta
tiene sus ventajas y desventajas. Por ejemplo, los proveedores pueden desear considerar
la flexibilidad del rgimen al disear un plan para la iniciacin y el ajuste de la
insulinoterapia en personas con diabetes tipo 2, con insulina de accin rpida que ofrece
una mayor flexibilidad en trminos de planificacin de comidas que la insulina
premezclada. Si un rgimen no es eficaz (es decir, la insulina basal + el agonista del
receptor GLP-1), considere cambiar a otro rgimen para alcanzar los objetivos de A1C (es
decir, insulina basal + inyeccin nica de insulina de accin rpida o insulina premezclada
dos veces al da) 40 ). Las formulaciones normales de insulina humana y NPH humana /
premezcladas regulares (70/30) son alternativas menos costosas a los anlogos de
insulina de accin rpida y anlogos de insulina premezclados, respectivamente, pero sus
perfiles farmacodinmicos pueden hacerlos menos ptimos.
La Figura 8.2 resume estas opciones, as como recomendaciones para una mayor
intensificacin, si es necesario, para alcanzar las metas glicmicas. Si un paciente est
todava por encima del objetivo de A1C en insulina premezclada dos veces al da,
considere cambiar a insulina analgica premezclada tres veces al da (mezcla de aspart
70/30, 75/25 o mezcla de lispro 50/50). En general, se ha encontrado que las insulinas
anlogas premezcladas tres veces al da no son inferiores a los regmenes basales en bolo
con tasas similares de hipoglucemia ( 41 ). Si un paciente todava est por encima del
objetivo de A1C sobre insulina basal + inyeccin simple de insulina de accin rpida antes
de la comida ms grande, avance a un rgimen de bolo basal con 2 inyecciones de
insulina de accin rpida antes de las comidas. Considere la posibilidad de cambiar los
pacientes de un rgimen a otro (es decir, la insulina analgica premezclada tres veces al
da a rgimen de bolo basal o viceversa) si las metas de A1C no se cumplen y / o
dependiendo de otras consideraciones de los pacientes ( 39 , 40 ).
En lugar de sulfonilureas en pacientes con alergias a las sulfamidas, horarios de comidas
irregulares o en personas que desarrollan hipoglucemia posprandial tarda al tomar sulfonilurea,
se pueden utilizar secretagogos de accin rpida (meglicidas) en lugar de sulfonilureas. Otros
frmacos no mostrados en la Fig. 8.1 (p. Ej., Insulina inhalada, inhibidores de la a-glucosidasa,
colesevelam, bro- mocriptina y pramlintida) se pueden probar en situaciones especficas, pero
no se utilizan con frecuencia debido a la eficacia modesta en la diabetes tipo 2, la frecuencia de
administracin, Para interacciones medicamentosas y / o efectos secundarios.
Pruebas de Resultados Cardiovasculares
Varios estudios de resultados cardiovasculares recientemente publicados (CVOTs) han
proporcionado datos sobre pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular o con
alto riesgo de enfermedad cardiovascular. El ensayo BI-10773 (Empagliflozin) Cardiovascular
Event Trial in Diabetes Mellitus Tipo 2 (EMPA-REG OUTCOME) fue un ensayo aleatorio, doble
ciego, que evalu el efecto de la empagliflozina, un inhibidor de SGLT2 versus placebo y la
atencin estndar Cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedades
cardiovasculares existentes. Los participantes del estudio tenan una edad media de 63 aos,
el 57% tenan diabetes por ms de 10 aos y el 99% haban establecido enfermedad
cardiovascular. El resultado de EMPA-REG mostr que durante un seguimiento mediano de 3,1
aos, el tratamiento redujo el resultado compuesto de IM, ictus y muerte cardiovascular en un
14% (tasa absoluta 10,5% vs 12,1% en el grupo placebo) y cardiovascular La muerte en un
38% (tasa absoluta de 3,7% frente a 5,9%) (29). La FDA recientemente agreg una nueva
indicacin para empagliflozina, para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con
diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Si otros inhibidores de SGLT2 tendrn el mismo
efecto en pacientes de alto riesgo y si la empagliflozina u otros inhibidores de SGLT2 tendrn
un efecto similar en pacientes de bajo riesgo con diabetes sigue siendo desconocido.
El Efecto Liraglutide y la Accin en Diabetes: Evaluacin de Resultados de Resultados
Cardiovasculares: Una Evaluacin a Largo Plazo
(LEADER) fue un ensayo aleatorizado doble ciego que evalu el efecto de la liraglutida, un
agonista del receptor GLP-1, en lugar del placebo y de la atencin estndar, en los resultados
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular - facilidad o con enfermedad cardiovascular. Los participantes del estudio tenan
una edad media de 64 aos y una duracin media de la diabetes de casi 13 aos. Ms del 80%
de los participantes del estudio haban establecido una enfermedad cardiovascular incluyendo
un infarto de miocardio previo, un accidente cerebrovascular previo o un ataque isqumico
transitorio, un procedimiento de revascularizacin previa o una estenosis de 50% de arterias
coronarias, carotdeas o de extremidades inferiores. LEADER mostr que el resultado primario
compuesto (IM, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular) se present en menos
participantes en el grupo de tratamiento (13,0%) en comparacin con
El grupo placebo (14,9%) despus de un seguimiento mediano de 3,8 aos (30). Si otros
agonistas de los receptores de GLP-1 tendrn el mismo efecto en pacientes de alto riesgo o si
esta clase de frmacos tendr efectos similares en pacientes de bajo riesgo con diabetes sigue
siendo desconocida.
Tambin se han informado los datos CVOT de los inhibidores de la DPP-4 sitagliptina (31),
saxagliptina (32) y alogliptina (33), sin diferencias significativas en las tasas de eventos
cardiovasculares mayores entre los grupos de tratamiento y placebo en ninguno de estos
ensayos.