PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

Agosto 2007

ANTECEDENTES:

El manejo con quimioterapia representa el tratamiento primario cuando existen

neoplasias diseminadas, sin embargo y gracias a estudios recientes en donde se involucra
a un gran nmero de centros de atencin de pacientes oncolgicos se sabe que el papel
de la quimioterapia es importante tambin en etapas tempranas de la enfermedad
neoplsica. De esta forma surgen los conceptos de quimioterapia adyuvante la cual se
indica en algunos tumores despus del manejo quirrgico y en donde no hay evidencia
de enfermedad. En esta modalidad el objetivo es eliminar la enfermedad
micrometastsica no detectada.

Otro concepto reciente es de la quimioterapia neoadyuvante. Aqu se utiliza la

administracin de drogas previo al manejo quirrgico de algunos tumores. La ventaja es
que los pacientes que responden se pueden beneficiar de un manejo local ms
conservador.

De tal forma el papel de la quimioterapia en la actualidad aun est en evolucin y aparte

del papel paliativo en enfermedades diseminadas, tiene un papel curativo en otro buen
nmero de neoplasias ya sea sola o en conjunto con ciruga y/o radioterapia.

Para que la quimioterapia sea efectiva requiere de mltiples ciclos de aplicacin, y el

intervalo de tiempo entre la aplicacin de los ciclos est dada por la recuperacin de los
tejidos normales a los efectos txicos de las drogas, principalmente a la mdula sea.
Existen as mismo criterios definidos para gradificar las respuestas que se obtienen con
el uso de quimioterapia y de esta manera el clnico saber si el uso de la misma est
produciendo o no beneficio para el enfermo.

HISTORIA:

La era moderna del tratamiento con quimioterapia para el cncer comenz despus de la
observacin en la segunda guerra mundial que la exposicin al gas mostaza ocasionaba
hipoplasia de ganglios linfticos y mdula sea. Derivado de esto, Gilman fue uno de los
pioneros al usar mostaza nitrogenada para manejar linfomas en Yale en 1940. El mismo
ao, Farben en Harvard produjo remisiones en leucemia usando aminopterina. En 1955
se obtuvo la primera curacin con quimioterapia en un tumor slido, el coriocarcinoma
gestacional. En 1960 se desarrollaron esquemas con mltiples drogas y se obtuvieron
curaciones en la enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas.

CITOCINETICA:
La caracterstica primordial de la transformacin maligna es el crecimiento celular no
controlado, estas clulas al igual que las normales se multiplican por divisin celular a
travs del ciclo celular. Este esta marcado por dos eventos principales. La fase S es
donde ocurre la replicacin del ADN y la fase M en donde se produce la divisin celular
dando lugar a la formacin de dos celulas hijas. Entre estas fases existen dos ms
denominadas G1 y G2, y una tercera fase G0 en donde se encuentran clulas que han
cesado su proliferacin.

La fraccin de crecimiento de un tumor es el porcentaje de clulas que estn

proliferando en el ciclo celular. Muchos agentes de quimioterapia, como los
antimetabolitos y agentes alkilantes son activos en estas clulas proliferantes y se les
denomina ciclos-activos. Aun mas, algunos agentes ciclo-activos son citotxicos en una
fase particular del ciclo celular y se les llama fase especficos, como la vincristina en la
fase M y citarabina en fase S por ejemplo en la contrapartida algunas otras drogas como
los glococorticoides ejercen su accin sobre cualquier fase del ciclo celular incluso G1 y
G2 y se les denomina no dependientes del ciclo celular.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:

De todos los medicamentos utilizados en Medicina, la oncologa prescribe y administra

las drogas con el ndice teraputico ms estrecho, de tal manera que entender la
variabilidad en toxicidad y respuesta es de primordial importancia.

La farmacocintica la podemos entender como la relacin que hay entre la concentracin

plasmtica de una droga y tiempo. Tiene que ver con metabolismo y excrecin y
trminos prcticos es lo que el cuerpo hace a la droga. El estudio de la
farmacocintica consiste clsicamente en el estudio de 4 aspectos de una droga;
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Desde el punto de vista de
importancia clnica lo que ms interesa al Onclogo Mdico es la depuracin de una
droga, su vida media, metabolitos activos y la va de eliminacin.

Por otra parte la farmacodinamia evala la relacin entre la concentracin plasmtica de

una droga y el efecto, esto es lo que la droga hace al cuerpo. Esta relacin est
determinada por varios factores incluyendo distribucin de la droga en los tejidos,
movimientos transmembrana, activacin intracelular, interaccin con blancos celulares,
cintica celular y capacidad de las clulas de reparar el dao inducido por drogas. Los
datos farmacodinmicos se analizan habitualmente mediante curvas de dosis-respuesta y
sus resultados ayudan a determinar si la dosis de una droga deber modificarse en
pacientes con funcin anormal de algn rgano, adems de optimizar la respuesta
antitumoral y por consiguiente la posibilidad de sobrevida.

Casi todas las drogas de quimioterapia tienen una relacin entre dosis y respuesta.
Adems de la dosis la respuesta tambin depende del tiempo de exposicin de un tumor
a dicha droga. El incremento en la dosis y en el tiempo de exposicin es posible solo
dentro de ciertos lmites ya que las clulas normales son tambin susceptibles a los
efectos citotxicos de las drogas y es esta toxicidad a tejidos normales lo que limita la
aplicacin de un frmaco.

A pesar de esto la dosis de curva respuesta siempre favorece hacia un mayor efecto
sobre las clulas neoplsicas, a esta diferencia se le llama ndice teraputico y mientras
ms estrecho sea habr ms limitacin en la utilidad de una droga por sus efectos sobre
los tejidos normales muy proliferativos como mdula sea y mucosa gastrointestinal.
El hecho de la quimioterapia sea capaz de erradicar clulas tumorales sin causar
toxicidad letal, depende de la selectividad de las drogas , esto explicado a su vez por las
diferencias en citocintica y vas metablicas entre ambas poblaciones celulares.

QUIMIOTERAPIA DEL CANCER:

Su uso debe estar limitado nicamente por mdicos experimentados en el manejo de

efectos adversos.
Antimetabolitos: Producen citotoxicidad sirviendo como falsos substratos en vas
metablicas y subsecuentemente interfiriendo con los procesos vitales celulares. Son
drogas activas y predominantemente fase especficas. Muchas drogas son anlogos de
nucletidos, inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos y otras inhiben enzimas
involucradas en biosntesis de nucletidos.

Antifolatos: Metotrexate es el mas conocido, inhibe la enzima hidrofolato reductasa

e inhibe sntesis de purinas y timidilato. Su toxicidad es a nivel de mucosa, mdula
sea, hgado as como rin a dosis altas. Es activo en Ca de mama, leucemia,
linfoma y osteosarcoma.
Anlogos de pirimidina: 5-Fluorouracilo. Inhibe a timidilato sintetasa necesaria
para la sntesis de ADN. Es txico a mdula sea y mucosas. Puede ocasionar dao
al miocardio y neurolgico. Es efectivo en tumores de tubo digestivo, Ca de mama,
Ca de cabeza y cuello. Citarabina: Inhibe la replicacin del ADN al actuar como
terminador de cadena. Es txico a mdula sea, sistema gastrointestinal y
neurolgico.Tiene uso en linfoma no Hodgkin, leucemia linfoblstica aguda y
leucemia granuloctica crnica.
Anlogos de Purinas: Las mas conocidas son 6-mercaptopurina y 6-tioguanina son
anlogos de tiopurina inhibiendo sntesis de purinas. Son txicas a mdula sea,
sistema gastrointestinal y pueden ocasionar cuadro de ictericia colestsica. Uso en
leucemias agudas. Fludarabina: Inhibe la sntesis de ADN. Sus efectos adversos
son la neurotoxicidad, mielosupresin e inmunosupresin. Se usa bsicamente en
leucemia linfoctica crnica.

Alcaloides derivados de plantas: Actualmente comprenden tres grupos, alcaloides de la

vinca, taxanes y epipodofilotoxinas.
 Alcaloides de la vinca: Vincristina y vinblastina. Son activos en la fase M del ciclo
celular, se unen a tubulina e inhiben el ensamblaje de microtbulos. La principal
complicacin de la vincristina es la neurotoxicidad y se usa en linfoma, enfermedad
de Hodgkin y tumores del SNC. El principal efecto txico de vinblastina es a mdula
sea y mucosas, es activa en tumores testiculares, linfomas y Ca de mama.
Vinorelbine es un producto mas reciente de esta familia, es ms lipoflico que
vincristina y vinblastina por lo cual puede conseguir una concentracin mayor en
algunos tejidos. Su uso principal se orienta a Ca de mama y pulmn clulas no
pequeas.
Paclitaxel y docetaxel: Son miembro de los taxanes los cuales estabilizan
microtbulos y evitan el desensamblaje de los mismos. Ocasionan reacciones de
hipersensibilidad, mielotoxicidad, neuropata, bradicardia y bloqueo A-V. Uso
principal en Ca de mama y de ovario.
Epipodofilotoxinas: representadas por etopsido y tenipsido, se unen a tubulina
pero su efecto citotxico es mediado por interacin con la enzima topoisomerasa II,
ocasionando fragmentacin del ADN y muerte celular. Producen mieolotoxicidad,
fiebre e hipotensin. La indicacin de etopsido es Ca de pulmn, testculo y ovario.
El uso principal del Tenipsido es en leucemias agudas de la infancia.

Antibiticos Antitumorales:
Antraciclinas: Es el grupo ms importante de los antibiticos antitumorales. Son
drogas cicloactivas pero no fases especficas. Este grupo comprende a la
Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina y Epirrubicina. Todas prooducen
citotoxicidad por interaccin con topoisomerasa II y produccin de rupturas en
ADN. Producen mielotoxicidad, cardiotoxicidad y trastornos gastrointestinales. Se
usan principalmente en Ca de mama, vejiga, pulmn, estmago, linfomas,
enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas.
Bleomicina: Afecta al ADN al agregar radicales libres. Acta durante G2-M.
Produce poco efecto mielosupresor y la toxicidad mas importante es a nivel
pulmonar y puede ocasionar alteraciones drmicas. Uso principal en linfomas,
enfermedad de Hodgkin y Ca de testculo.
Mitomicina C: Afecta DNA. Produce mielosupresin tarda (4-6 sem.) es activa en
tumores gastrointestinales.
Dactinomicina: se une al ADN e inhibe la sntesis de ARN. Ocasiona
mielosupresin y toxicidad gastrointestinal. Uso en rabdomiosarcoma, sarcoma de
Ewing y Ca trofoblstico gestacional.

Agentes Alquilantes: Inhiben sntesis de ADN. La mayora son ciclo activos no fase
especficos. Tienen una amplia utilizacin en una gran diversidad de neoplasias. Una
de sus complicaciones ms importantes a largo plazo es la posibilidad de efectos
deletreos sobre espermatognesis y oognesis y el desarrollo de leucemioas
secundarias. La toxicidad limitante de dosis ms comn es mielosupresin y la mayora
son bastante emetognicas.
 Mecloretamina: (Mostaza nitrogenada). Uso exclusivo en enfermedad de Hodgkin.
Ciclofosfamida: Ampliamente usada en tumores de mama, pulmn, ovario,
sarcomas y linfomas. Su uso puede complicarse por el desarrollo de cistitis
hemorrgica. Tiene efecto inmunosupresor importante.
Ifosfamida: Anlogo cercano a la ciclofosfamida. Es menos mielosupresor pero
ms urotxico. Se usa en Ca de testculo, linfomas y sarcomas.
Melfaln. Uso principalen mieloma mltiple y Ca de ovario.
Clorambucil: Relacionado a mecloretamina. Se usa en leucemia linfoctica crnica
y en linfomas indolentes.
Busulfn: Es usado en enfermedades mieloproliferativas. Rara vez se asocia a
fibrosis pulmonar.
Nitrosoureas: (Carmustina y Lomustina). Se caracteriza por alta solubilidad en
lpidos y excelente penetracin al SNC. Se usa en tumores del SNC, linfomas y
enfermedad de Hodgkin.
Derivados del platino: (Cisplatino y Carboplatino). El cisplatino es nefrotxico y es
necesaria su administracin con manitol y adecuada hidratacin. Es emetognico y
produce neuropata sensorial. Tiene uso en Ca de testculo, ovario, vejiga y cabeza y
cuello. El carboplatino es un anlogo de cisplatino, menos nefrotxico y
emetognico per mas mielosupresor. Espectro de actividad similar al cisplatino.

Otros Agentes:

Dacarbazina: Ocasiona dao al ADN. Es emetognico y produce moderada

mielosupresin. Se usa en melanoma, enfermedad de Hodgkin y sarcomas.
Procarbazina: Uso en linfomas y enfermedad de Hodgkin. Produce mielotoxicidad,
nusea y alteraciones neurolgicas.
Asparaginasa: es una enzima bacteriana, produce toxicidad gastrointestinal,
reacciones alrgicas, alteraciones en la coagulacin y hepatoxicidad. Se usa en
leucemias agudas.

NUEVOS AGENTES.

Antifolatos: En los 1990s se desarrollaron varios antifolatos nuevos en un intento de

evitar algunos de los mecanismos conocidos de resistencia al methotrexate. El
trimetrexate es un antifolato mas soluble en lpidos y tiene algunas ventajas en
transporte celular. Inhibe dehidrofolato reductasa y su principal actividad es en tumores
de cabeza y cuello y Ca de pulmn clulas no pequeas. El raltitrexed es un inhibidor
potente y especfico de timidilato sintetasa depletando precursores nucletidos para la
sntesis y reparacin de ADN. Su actividad principal est enfocada en Ca de colon y
recto, mama y pncreas.
5-Fluoropirimidinas: Capecitabine es una prodroga de 5-fluorouracilo (5-FU) que se
administra va oral y que se dise para generar una activacin selectiva de 5-FU en el
tejido tumoral principalmente, de tal manera que la concentracin de 5-FU dentro del
 tumor es bastante mayor que la del plasma. Su principal efecto est dado en Ca de
colon-recto, mama y estmago. Gemcitabine es un anlogo difluorinado de
deoxicitidina que requiere activacin intracelular para su efecto citotxico, que resulta
de bloquear clulas en la interfase G1-S. Muestra actividad en Ca de pncreas, pulmn
y vejiga.
Agentes interactivos con topoisomerasas: Hace ms de 20 aos se demostr la
actividad antitumoral de 20(S).camptotecina aislado de una planta alcaloide, pero hasta
recientemente se aprobaron 2 anlogos de camptotecina para uso clnico. El irinotecan
que es activo en Ca colo-rectal y el topotecan activo en Ca de pulmn. Su principal
blanco es la topoisomerasa I, esta interaccin con esta enzima ocasiona que
mecanismos reparadores de rompimientos en cadenas nicas de ADN no se lleven a
cabo, lo cual ocasiona fenmeno de apoptosis.

QUIMIOTERAPIA DE COMBINACION:

La mayora de los cnceres se tratan con diversas combinaciones de agentes. Existen

algunos principios al disear dichas combinaciones para poder tener un mejor resultado;
cada agente por separado deber mostrar actividad contra la neoplasia que se est
tratando, cada agente deber tener un diferente mecanismo de accin, no deber existir
resistencia cruzada entre las drogas y el perfil de toxicidad deber ser diferente.

RESISTENCIA TUMORAL A DROGAS:

La resistencia de las clulas tumorales a los agentes de quimioterapia es un problema

importante en la oncologa y actualmente es considerado como el principal obstculo
para producir curaciones al usar drogas citotxicas. Este tipo de resistencia es de dos
formas: de novo donde desde el inicio las clulas tumorales no responden a las drogas y
adquirida en donde los tumores inicialmente sensibles desarrollan resistencia al
continuarse el manejo. La aparicin de clulas resistentes depende principalmente de
dos factores: del tamao de la poblacin celular y de la frecuencia de mutacin de las
mismas clulas.
Existen mecanismos que explican resistencia a agentes determinados como son:
defectos en transporte de la droga, enzimas activadoras disminuidas, enzimas
inactivadoras de drogas incrementadas y alteracin en vas metablicas. Sin embargo en
la actualidad se estudia mas sobre resistencia a mltiples drogas. Estas clulas muestran
una disminucin en la acumulacin intracelular de los citotxicos. Se sabe que esto es
mediado por la glicoproteina P que acta como una bomba de flujo dependiente de
energa. Actualmente se investigan agentes que revierten la accin de esta bomba,
como son Verapamil, Quinina y Ciclosporina A..
COMPLICACIONES:

Mieolosupresin: Es la complicacin mas importante de la quimioterapia y con

frecuencia el factor limitante de dosis. Se manifiesta como leucopenia,
trombocitopenia y anemia. El efecto mximo es entre el da 10-14 de la aplicacin
de los citotxivos y la recuperacin ocurre el da 21. La leucopenia y
particularmente Neutropenia incremente el riesgo de complicaciones infecciosas.
Cualquier paciente con neutropenia (<1000/ml) y fiebre requiere pronta evaluacin y
uso de antibiticos de amplio espectro. La trombocitopenia tambin ocurre pero
menos frecuentemente es el factor limitante de dosis. Existe incremento en el
tiempo de sangrado cuando las plaquetas bajan a menos de 1000 000/ml. Pero la
mayora de los pacientes estn sin sntomas cuando mantienen ms de 50,000/ml. El
riesgo de una complicacin hemorrgica grave se incrementa cuando las plaquetas
disminuyen debajo de 20,000/ml. Generalmente existe algn grado de anemia pero
habitualmente no se requiere de transfusiones.
Nusea y vmito: son complicaciones importantes y frecuentes de la quimioterapia
y aunque anteriormente eran muy severos, actualmente se ha hecho progreso
significativo en prevenir y tratar estas complicaciones. La prevencin del vmito
debe ser un objetivo primario y rutinariamente debern prescribirse medicamentos
antiemticos. Dado que la potencialidad emetognica vara de acuerdo a la
quimioterapia utilizada, asmismo deber variar el esquema antiemtico a utilizar.
Existen diversos agentes como fenotiazinas, metoclopramida pero los antagonistas
de serotonina (Ondansetrn, granisetrn, tropisetrn,etc.) son los mas recientes y
mas potentes agentes para el control de estas complicaciones.
Estomatitis: La inflamacin de la mucosa oral es un efecto importante ya que las
ulceraciones dolorosas que son producidas resultan en una pobre ingesta oral que
coadyuva al desarrollo de deshidratacin y desnutricin. No existe forma de
prevenirla y solamente se recomienda una meticulosa higiene oral y el uso de
anestsicos tpicos.
Alopecia: es uno de los efectos ms preocupantes para algunos pacientes,
ocasionado por el efecto citotxico directo sobre el folculo piloso. Inicia en una o
dos semanas despus de la administracin del citotxico. Al terminar la
quimioterapia el pelo retorna a sus caractersticas habituales.

OTROS MANEJOS:

Existe, aparte de la quimioterapia, otros agentes que se utilizan en el tratamiento

sistmico del cncer como es: La terapia Endcrina en donde diversas hormonas
funcionan como agonistas o antagonistas de funciones intracelulares en tumores
dependientes de hormona para su crecimiento (como ejemplo, antiandrgenos en Ca de
prstata o antiestrgenos en Ca de mama). La terapia biolgica en donde le objetivo es
alterar la respuesta inmunolgica del huesped hacia el cncer mas que ocasionar
citotoxicidad directa, entre sus agentes se encuentran algunas citocinas como Interfern
e Interleucinas (ejemplo: Interfern- , en el melanoma, IL-2 en Ca renal).

TERAPIAS MOLECULARES BLANCO:

El mejor entendimiento de la biologa de la clula cancerosa ha permitido sugerir

muchos nuevos blancos para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cncer.
Estos blancos incluyen productos de oncogenes y genes supresores de tumor,
reguladores de vas de muerte celular, mediadores de inmortalidad celular como la
telomerasa, y molculas responsables de interacciones con el microambiente como son
algunas proteasas y factores angiognicos. La diferencia esencial en el desarrollo y uso
de estos agentes es que su descubrimiento est basado a priori en que estos blancos
moleculares a los cuales estos nuevos agentes estn dirigidos, son de capital importancia
en la biologa tumoral, ms que basar su desarrollo y deteccin inicial en la regresin de
clulas tumorales en cultivos de tejidos en animales
Dentro de esta clase el ejemplo ms exitoso es el mesilato de imatinib (Glivec) la cual
inhibe a la kinasa de bcr-abl presente en las clulas de la leucemia mieloctica crnica.
Es tambin activa en neoplasias en donde el oncogn kit es importante como sarcomas
del estroma gastrointestinal o en neoplasias como el dermatofibrosarcoma protuberans
en donde acta inhibiendo al receptor para el factor de crecimiento derivado de
plaquetas.
Muchas clases de terapias moleculares se encuentran actualmente en desarrollo y su uso
futuro depender de conocer con exactitud la dependencia que tiene en la biologa
tumoral el blanco que est siendo inhibido por esta nueva clase de drogas.

Bibliografa.

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