PLAN DE L'ARTICLE

Les rachitismes

Historique

Structure, croissance et mtabolisme osseux

Structure osseuse
Ostogense et croissance osseuse
Remodelage osseux

Mtabolisme de la vitamine D
Structure et origine de la vitamine D
Mtabolisme et activation
Protine transporteuse plasmatique : DBP
Actions de la vitamine D
Besoins, sources, rgulation de l'activit
La vitamine D et ses drivs en thrapeutique

Mtabolisme phosphocalcique et croissance

Apports et besoins en calcium et en phosphates de l'enfant
Calcmie et phosphormie chez l'enfant
Rgulation hormonale de l'quilibre phosphocalcique des liquides
extra-cellulaires

Syndrome de rachitisme : anatomopathologie, clinique, radiologie

Donnes histologiques
Signes cliniques
Signes radiologiques

Formes tiologiques
Rachitisme carentiel
Rachitismes secondaires un trouble de l'absorption de la vitamine D
Rachitismes hypophosphatmiques
Ostodystrophie rnale
Rachitisme des tubulopathies
Rachitisme par carence en calcium
Rachitisme : complication iatrogne des traitements anticonvulsivants

Diagnostic d'un rachitisme

Diagnostic diffrentiel
Diagnostic tiologique

Les rachitismes

L David
Service de Pdiatrie, Hpital Edouard-Herriot, place d'Arsonval, 69437 Lyon Cedex 03 - UFR Alexis-Carrel, Universit Claude-Bernard, rue
Guillaume-Paradin, 69008 Lyon France
4-008-A-10 (1989)

Rsum

Le rachitisme est un syndrome rsultant d'un dfaut de minralisation du tissu prosseux nouvellement form (tissu ostode) de l'organisme en
croissance. Toutes les zones de croissance osseuse sont affectes par le dfaut de minralisation mais les principales manifestations cliniques sont
le reflet de l'atteinte des os longs du fait de l'importance de la croissance osseuse au sige des cartilages de conjugaison des os longs chez le jeune
enfant. Paralllement, le dfaut de minralisation affecte de faon moins vidente cliniquement l'ensemble du squelette dans toutes les zones
soumises au phnomne du remodelage osseux, phnomne de ravalement permanent, prsent ds la naissance, se poursuivant inlassablement
tout au long de la vie. L'absence de minralisation du tissu ostode form dans ces zones de renouvellement caractrise l'ostomalacie. Rachitisme
et ostomalacie sont donc toujours associs pendant la croissance et ceci est sous-entendu lorsqu'on utilise le terme de rachitisme. Une fois la
croissance acheve, chez l'adulte, le dfaut de minralisation n'affecte bien videmment que les zones remodeles du squelette, rsultant dans
l'accumulation diffuse et progressive de tissu ostode laquelle on rserve le terme d'ostomalacie. Rachitisme et ostomalacie ont donc
essentiellement les mmes causes. Les perturbations du mtabolisme osseux de l'organisme en croissance et du mtabolisme de la vitamine D sont
au coeur de la physiopathologie des rachitismes et, pour bien en comprendre la diversit tiologique, condition essentielle pour un bon choix
thrapeutique, nous tudierons la physiologie de ces mtabolismes avant d'aborder l'tude clinique.

1989 ditions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS - Tous droits rservs.

EMC est une marque des ditions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS.

Plan

Historique
Structure, croissance et mtabolisme osseux [[21], [25], [65], [114], [118], [128], [140]]
Mtabolisme de la vitamine D [[60], [69], [98]]
Mtabolisme phosphocalcique et croissance
Syndrome de rachitisme : anatomopathologie, clinique, radiologie [[81], [112], [170], [197]]
Formes tiologiques
Diagnostic d'un rachitisme

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Historique

Preuve de la connaissance trs ancienne de cette affection, l'origine du terme rachitisme n'est pas connue de faon prcise et plusieurs tymologies
ont t proposes. Il pourrait driver du mot grec rhakhis (colonne vertbrale), du vieil anglais wrick (poignet) ou du normand riquets (bossu,
tordu), tous termes qui sont compatibles avec les lsions observes dans les formes graves de rachitisme [ 101 ]. Les premires descriptions remontent
au XVIIe sicle par des auteurs anglais [[70], [178], [201]], l'ouvrage de Glisson restant un grand classique sur le sujet en raison de la prcision de ses
observations [ 70 ].

Au cours du XVIIIe sicle, l'usage thrapeutique de l'huile de foie de morue fit son apparition mais donna lieu de nombreuses controverses sur son
efficacit relle. Bretonneau en fut un des ardents dfenseurs au dbut du XIXe sicle. Le concept de l'origine carentielle du rachitisme et de son lien
avec le dfaut d'ensoleillement se dveloppa partir de la fin du XIXe sicle avec la mise en vidence de l'extrme frquence du rachitisme chez les
enfants des villes du Nord de l'Europe et des USA, la ralisation de rachitisme exprimental chez le jeune animal priv d'ensoleillement, puis la
dcouverte de l'effet curatif des rayons ultraviolets et des aliments irradis par les ultraviolets [ 88 ].

La dcouverte et la synthse de la vitamine D [ 204 ], au dbut des annes 30, constituent une tape importante qui conduisit trs rapidement son
utilisation dans la prvention du rachitisme. La mise en vidence de fortes concentrations de vitamine D dans l'huile de foie de morue confirma a
posteriori les observations de ceux qui dans le pass avaient t les protagonistes de son usage dans le traitement du rachitisme. Il devint alors
rapidement vident qu' ct du rachitisme secondaire la carence en vitamine D, rachitisme dit commun en raison de son extrme frquence chez le
jeune enfant, existait une forme de rachitisme rsistant l'administration de fortes doses de vitamine D. Ainsi se confirma l'ide que le rachitisme
associ l'insuffisance rnale dcrit au XIXe sicle [ 106 ] constituait une entit particulire. La notion de rachitisme vitamino-rsistant fit son apparition
avec les premiers cas publis en 1937 par Albright et coll. [ 3 ], entit au sein de laquelle plusieurs formes physiopathologiques furent identifies par la
suite.

Entre 1965 et 1980, les progrs de la biochimie conduisant l'identification du mtabolisme de la vitamine D avec notamment la dcouverte du rle
central de son activation par la 1 -hydroxylase rnale [[42], [97]], la mise au point des dosages de la parathormone, de la vitamine D et de ses
principaux mtabolites, la synthse des formes actives 1 -hydroxyles de la vitamine D, ont permis de prciser la physiopathologie des diffrentes
formes de rachitisme et de faire des progrs considrables dans le domaine thrapeutique.

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Structure, croissance et mtabolisme osseux [[21], [25]

, [65]
, [114]
, [118]
, [128]
, [140]
]

Structure osseuse

Le tissu osseux est compos de trois lments troitement intriqus : la matrice organique, la substance minrale et les cellules osseuses.

Matrice organique
Elle reprsente environ 30 % du poids sec de l'os. Elle est synthtise par les ostoblastes et forme d'un rseau trs dense de fibrilles de collagne
(90 %), les espaces interfibrillaires tant combls par une substance fondamentale (10 %).

Le collagne osseux est le collagne de type I diffrent des autres types de collagne prsents dans d'autres tissus (type II dans le cartilage comme
nous le verrons plus loin, type IV dans les membranes basales cellulaires par exemple). La molcule de collagne contient un taux lev de glycine,
de proline et d'hydroxyproline. Le fort contenu en hydroxyproline (environ 15 %) et l'origine exclusivement collagnique de cet acide amin ont conduit
utiliser l'excrtion urinaire d'hydroxyproline comme un tmoin du catabolisme osseux. Il s'agit toutefois d'un paramtre biologique peu prcis tant
donn qu'une fraction seulement (environ 10 %) de l'hydroxyproline est excrte dans les urines, la plus grande partie tant catabolise par le foie, et
que, par ailleurs, les diffrents collagnes de l'organisme contribuent tous la libration d'hydroxyproline lors de leur dgradation.

La substance fondamentale est faite de muco-polysaccharides avec des protines et formant les protoglycans. Ces protoglycans possdent une
trs forte affinit pour le calcium (Ca) et semblent jouer un rle important dans la formation des cristaux minraux. Ils pourraient galement fonctionner
comme un ciment liant les fibres de collagne entre elles. Plusieurs protines non collagniques sont galement prsentes au sein de cette substance
fondamentale : ostocalcine (ou GLA protine osseuse du fait de son contenu en acide gammacarboxy-glutamique), osto-nectine, lipo-protines,
sialo-protines, phospho-protines. Ces protines possdent des degrs divers de fortes affinits pour l'ion Ca++, le cristal d'hydroxy-apatite ou le
collagne et interviennent probablement dans le processus de minralisation dont le mcanisme intime n'est pas connu. Certaines de ces protines
sont prsentes dans le sang. C'est le cas notamment de l'osto-calcine dont le taux srique reflte l'activit de synthse osseuse, comme en
tmoignent les valeurs leves chez l'enfant, tout particulirement pendant les deux premires annes et au moment de la pubert [ 41 ].

L'ossification au sige des cartilages de croissance procde d'une transformation d'un tissu cartilagineux en tissu osseux (ossification endochondrale).
La matrice cartilagineuse est synthtise par les chondrocytes. Elle est forme d'un rseau lche de fibrilles de collagne de type II au sein d'une
abondante substance fondamentale riche en glyco-protines et en protoglycans.

Substance minrale et minralisation

La substance minrale osseuse est reprsente essentiellement par les cristaux d'hydroxy-apatite (phosphate de Ca cristallis). Le processus initial
de la minralisation consiste en un phnomne de nuclation primaire qui s'effectue sur un substrat organique jouant un rle de catalyseur. Aprs
quoi la minralisation se poursuit par l'agrgation de nouveaux cristaux d'hydroxy-apatite (nuclation secondaire). La nuclation primaire apparat
comme un phnomne initiateur essentiel mais son mcanisme n'est pas connu prcisment. Plusieurs facteurs pourraient y contribuer : libration de
vsicules matricielles d'origine mitochondriale par les ostoblastes (vsicules contenant des phosphates et du Ca mais aussi de nombreuses enzymes
comme les phosphatases alcalines et des protases), organisation particulire des fibrilles de collagne et de certains lments de la substance
fondamentale favorisant l'implantation du premier cristal d'hydroxyapatite (organisation spatiale, rpartition des charges).

Cellules osseuses

Trois types de cellules contribuent faire du squelette un organe extrmement vivant, sensible des facteurs mcaniques, neurovgtatifs,
hormonaux et mtaboliques.

Les ostoblastes sont responsables de la synthse de la matrice organique (collagne de type I notamment) de l'os et participent au processus de
minralisation. Ces cellules ont une origine msenchymateuse et sont issues du tissu conjonctif osseux. Elles sont disposes la surface de l'os, qui
est ainsi recouvert par un vaste syncytium cellulaire, et possdent une intense activit de synthse protique.

Les ostoclastes sont responsables de la rsorption osseuse. L'ostoclaste est une grosse cellule multinucle, issue de la fusion de cellules souches
mononucles sanguines. Au contact de la surface osseuse qu'elle rsorbe, elle prsente une bordure en brosse ( ruffled border ) caractristique
l'origine du processus de dsorganisation puis de destruction du tissu osseux. Chaque ostoclaste creuse ainsi une cavit arrondie (lacune de
Howship) qu'il abandonne une fois son travail termin.

Les ostocytes sont isols au sein de la masse osseuse. Ces cellules sont issues d'ostoblastes ensevelis dans le tissu osseux qu'ils ont
contribu former (1 ostoblaste sur 10 environ donne naissance 1 ostocyte) et elles sigent dans une lacune osseuse appele lacune
priostocytaire. Elles possdent de nombreux prolongements cytoplasmiques les mettant en contact avec les ostocytes voisins et avec les
ostoblastes de la surface osseuse, l'ensemble des corps cellulaires et des ramifications formant un rseau cellulaire trs dense. Le rle des
ostocytes n'est pas clairement tabli. L'hypothse de leur intervention dans le mtabolisme phosphocalcique par l'intermdiaire de modifications des
dimensions des lacunes priostocytaires (rsorption priostocytaire) est aujourd'hui trs conteste. Ils joueraient principalement un rle trophique
sur l'os, la mort de l'ostocyte tant synonyme de mort du tissu osseux et donnant le signal au processus de renouvellement.

Ostogense et croissance osseuse

L'ostogense, qui participe la croissance osseuse, s'effectue selon deux processus diffrents : l'ossification endochondrale d'une part, l'ossification
de membrane d'autre part.

Ossification endochondrale (ou enchondrale)

Elle se fait partir d'un modle cartilagineux par apposition du tissu osseux sur les traves de cartilage calcifi. Elle donne un os spongieux. Elle
intresse les os courts (vertbres, carpe, tarse), les piphyses et les cartilages de conjugaison. Dans les os courts et les piphyses, l'ostogense
procde partir de centres d'ossification l'origine des points ou noyaux d'ossification reprable sur les radiographies osseuses de l'enfant. La
croissance des piphyses s'effectue la priphrie de ces centres d'ossification. Elle repose sur la multiplication des cellules cartilagineuses suivie
d'une calcification et d'une ossification entranant ainsi une expansion centrifuge des centres d'ossification.

Les cartilages de conjugaison (cartilage de croissance ou cartilage conjugal) sont le sige d'une mtaplasie osseuse du ct mtaphysaire qui
succde la croissance cartilagineuse du ct piphysaire. Rappelons que les cartilages de conjugaison appartiennent aux piphyses dont ils sont
issus et d'o provient leur vascularisation. Ceci explique que le terme piphyse est volontiers utilis pour les dsigner ( epiphyseal plate des
auteurs anglo-saxons).

Le cartilage de conjugaison est constitu de quatre couches ou zones successives :

- une zone dite de repos, ou de rserve, adjacente au noyau piphysaire, comportant des cellules germinales parses et de petite taille ;
- une zone prolifrative, dite encore cartilage sri, o existe une activit mitotique importante l'origine de la croissance en longueur de l'os. Les
cellules cartilagineuses y sont aplaties et disposes en colonnes longitudinales, parallles au grand axe de l'os, entre lesquelles se trouve une
substance de soutien organise en septa structure fibrillaire ;
- une zone dite de maturation constitue de cellules toujours disposes en colonnes qui, leur partie distale, deviennent trs larges avec des noyaux
irrguliers et fragments et un cytoplasme oedmateux et vacuol, d'o l'appellation de couche hypertrophique donne cette partie distale ;
- une zone ostode ou dgnrative caractrise par la disparition des cellules cartilagineuses, le dveloppement de bourgeons vasculaires issus de
la mtaphyse occupant les espaces librs par cette lyse cellulaire, l'apparition de calcifications au contact des septa longitudinaux formant le front de
calcification, la rsorption de la matrice cartilagineuse partiellement calcifie par des chondroclastes (cellules gantes proches des ostoclastes) et
l'apparition des ostoblastes qui participent l'ostogense. Ainsi l'ostogense est de plus en plus importante au fur et mesure que l'on progresse
vers la mtaphyse et finit par assurer le remplacement total du cartilage. Il existe une certaine continuit de structure entre les colonnes de cellules
cartilagineuses et les traves osseuses, elles-mmes longitudinales, recouvertes d'ostoblastes et spares par un tissu conjonctif richement
vascularis. Ce tissu osseux est un tissu provisoire fibrillaire immature qui va tre secondairement rsorb et remplac par un os lamellaire mature.

Les cartilages de conjugaison sont l'origine de la croissance en longueur des os longs. C'est leur niveau qu'agissent les facteurs de rgulation
hormonaux (hormone thyrodienne, hormone de croissance et somatomdine, testostrone ou oestradiol au moment de la pubert). La fin de la
croissance est annonce par des modifications de la structure du cartilage dont les cellules se rarfient, s'organisent en nodules, puis disparaissent.
Une lame osseuse se met en place sur le versant mtaphysaire, aboutissant la fermeture de la plaque conjugale.

Ossification de membrane

Comme son nom l'indique, elle s'effectue partir d'une structure membraneuse. Elle s'observe la face interne du prioste des os longs et des os
plats (os du crne et de la face, ctes) et donne un os fibreux, dense et dur. Des ostoblastes tablis la face interne du prioste laborent des
lamelles osseuses qui sont dposes de faon concentrique la surface de l'os. A la face interne du prioste des os longs, elle se poursuit pendant
toute la vie mais elle est particulirement importante dans l'enfance, surtout pendant les deux premires annes et au moment de la pubert. Elle est
responsable de la croissance en paisseur des os mais elle participe galement de faon indirecte la croissance en longueur en formant le tube
diaphysaire, tuteur rigide et compact.

Remodelage osseux

Unit multicellulaire de base : BMU

On estime qu'environ 4 % de la masse osseuse sont renouvels en moyenne chaque anne chez l'adulte. Il n'existe pas de donnes prcises sur le
rythme de ce renouvellement chez l'enfant mais on sait que le phnomne du remodelage osseux est prsent ds la naissance. Le phnomne de
base de ce remodelage, identifi par Frost [ 65 ], est la succession dans le temps et dans l'espace d'une rsorption ostoclastique et d'une apposition
ostoblastique, phnomne auquel Frost a donn le nom d' unit multicellulaire de base , ( basic multicellular unit : BMU), qui est parfois
appele galement unit de remodelage osseux ( bone remodeling unit ). Dans les conditions physiologiques, la dure moyenne d'une BMU chez
l'adulte semble tre d'environ 3 mois. L'essentiel des variations physiologiques ou pathologiques du mtabolisme osseux s'effectue par une
modification du nombre, de la dure et de l'quilibre rsorption/reconstruction de ces BMU en rponse des facteurs hormonaux, physiques,
mtaboliques, humoraux ou neurovgtatifs. Dans les conditions physiologiques de l'individu en bonne sant, ayant une activit physique normale, il
existe un quilibre entre la formation et la rsorption, et on peut considrer que le phnomne de remodelage osseux a principalement pour but de
remplacer l'os vieillissant.

Remodelage haversien

L'os compact des diaphyses des os longs ou des corticales des os plats ou courts est form d'units mtaboliques appeles systme de Havers ou
oston. Ces units sont disposes peu prs paralllement l'axe de l'os et sont rgulirement dtruites et renouveles. Les ostoclastes rsorbent
le tissu osseux un peu la manire d'une vrille, dans l'axe longitudinal de l'os. Ils laissent derrire eux une petite cavit occupe par un vaisseau
sanguin que les ostoblastes vont colmater progressivement, aprs un temps variable.
 Rsorption endostale

La partie interne de la corticale (endoste) est le sige d'un phnomne de rsorption/apposition qui module les dimensions de la cavit mdullaire.
Des variations dans l'importance relative de la rsorption et de l'apposition endostale contribuent aux variations du dveloppement de la cavit
mdullaire pendant l'enfance : largissement pendant les 3 4 premires annes de la vie, stabilisation, voire mme rgression lgre pendant 2 3
ans, puis nouveau largissement jusqu' la fin de la pubert.

Remodelage de l'os spongieux

L'os spongieux est galement le sige d'un remodelage osseux. L'amplitude du phnomne peut tre mesure sur les biopsies osseuses transiliaques
par la mesure du volume trabculaire osseux qui reprsente le pourcentage de l'espace spongieux occup par les traves osseuses. On sait que de
faon physiologique, partir de l'ge de 20 ans, ce volume trabculaire osseux diminue progressivement. Cette rarfaction de l'os spongieux qui
accompagne le vieillissement vient du fait qu' partir d'un certain ge la quantit d'os reconstruite dans chaque unit de remodelage du tissu
spongieux est lgrement infrieure la quantit d'os rsorb.

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Mtabolisme de la vitamine D [[60], [69]

, [98]
]

La vitamine D est un facteur cl du processus de minralisation osseuse et il n'est pas tonnant de la trouver au centre de la physiopathologie du
rachitisme. Il est donc important de prciser les principaux aspects de son mtabolisme.

Structure et origine de la vitamine D

La vitamine D est un strol dont il existe deux formes cliniques diffrentes : la vitamine D2 ou ergocalcifrol et la vitamine D3 ou cholcalcifrol. La
vitamine D1, identifie lors des travaux qui ont abouti l'isolement des vitamines, s'est avre correspondre un mlange de vitamine D2 et de
vitamine D3 ; de ce fait elle n'a eu qu'une existence phmre.

La forme naturelle de vitamine D est le cholcalcifrol. Sa biosynthse s'effectue exclusivement dans la peau, sous l'effet des ultraviolets (longueur
d'onde : 290 320 nm) partir d'un prcurseur, le 7-dhydrocholestrol. Le 7-dhydrocholestrol possde la structure ttracyclique et la chane
latrale du cholestrol et deux doubles liaisons sur le cycle B en 5-6 et 7-8. C'est au niveau de ce cycle B que s'exerce l'action des rayons ultraviolets
provoquant son ouverture par rupture de la liaison 9-10 ; cette rupture est suivie d'une rotation de 180 du cycle A donnant au cholcalcifrol une
structure stable (fig. 1). Cette biosynthse s'effectue principalement dans la basale et la couche muqueuse de l'piderme. Elle est trs faible dans le
derme [ 85 ]. Le cholcalcifrol est ensuite libr progressivement dans la circulation sanguine. Aprs une irradiation corporelle totale par les
ultraviolets, suffisante pour provoquer une raction cutane rythmateuse, on observe une augmentation du taux plasmatique de cholcalcifrol
environ 6 9 h plus tard. L'augmentation se poursuit pour atteindre une valeur maximum entre 24 et 48 h. Elle est suivie d'une dcroissance
progressive avec retour la valeur de base au 7e jour [ 1 ]. La quantit de cholcalcifrol form dpend de l'intensit de l'irradiation mais il existe des
facteurs limitants. Ainsi, l'exposition prolonge aboutit la formation de strols inactifs (lumistrols notamment) et la prsence de mlanine rduit la
quantit de vitamine D3 forme en absorbant une partie des photons du rayonnement. La pigmentation constitue donc un facteur qui limite la
biosynthse chez les individus peau pigmente [ 28 ]. Notons galement que les crmes de protection solaire sont un facteur limitant la production
cutane de vitamine D3 [ 122 ].

La vitamine D2 (ergocalcifrol) ne diffre du cholcalcifrol que par sa chane latrale qui possde une double liaison et un radical carboxyle
supplmentaire. Elle est obtenue par irradiation d'un strol vgtal, l'ergostrol, et, compte tenu du fait que son activit mtabolique est identique
celle du cholcalcifrol, elle est la base de nombreuses prparations mdicamenteuses de vitamine D.

Mtabolisme et activation

Pour agir, la vitamine D doit subir deux hydroxylations en C25 et en C1, hydroxylations qui s'effectuent dans le foie et dans le rein.

Transport et absorption de la vitamine D

Le cholcalcifrol une fois form dans la peau est capt par une protine de transport plasmatique spcifique, la DBP ( vitamin D binding protein ),
qui assure son transport dans la circulation sanguine. Lorsqu'elle est apporte sous forme mdicamenteuse ou contenue dans l'alimentation, la
vitamine D (D2 et D3) est absorbe par l'intestin grle. S'agissant d'une vitamine liposoluble, elle suit l'absorption des graisses. Les sels biliaires
jouent donc un rle important dans son absorption. Aprs absorption, elle est incorpore dans les chylomicrons et subit sous cette forme un passage
hpatique prcoce qui acclre son processus d'activation hpatique mais galement sa dgradation. Du fait de cette captation hpatique prcoce
oblige avec les chylomicrons, la vitamine D d'origine exogne possde un mtabolisme diffrent et trs probablement moins conomique compar
celui de la production endogne.

Etape hpatique

Cholcalcifrol et ergocalcifrol subissent les mmes processus d'activation. Toutefois, par souci de simplification, nous dcrirons les transformations
subies par la forme physiologique de vitamine D, le cholcalcifrol (fig. 2).

Le foie joue un rle important dans le mtabolisme de la vitamine D : il est une tape intermdiaire indispensable dans l'activation de la vitamine mais,
l'oppos, il dgrade et inactive une partie de la vitamine D circulante qu'il capte. Il n'est pas un lieu de stockage de la vitamine. L'tape hpatique
d'activation du cholcalcifrol fait intervenir une 25-hydroxylase formant le 25-hydroxycholcalcifrol ou calfdiol (25-OHD 3 ) . Il existe une possibilit
de synthse extra-hpatique de 25-OHD3 mais elle est trs faible. La rgulation de cette 25-hydroxylation est trs lche. Elle n'est pas influence par
la calcmie et la parathormone. Il semble que le taux de 25-OHD3 circulant exerce un certain auto-rtrocontrle ngatif mais il est faible. En effet, la
production de 25-OHD3 est dans l'ensemble proportionnelle celle du substrat cholcalcifrol disponible, l'exception toutefois des tats de dpltion
en cholcalcifrol o l'activit de la 25-hydroxylase est fortement stimule.

Aprs sa synthse hpatique, le 25-OHD3 passe dans la circulation sanguine et dans sa presque totalit il se lie la DBP pour laquelle il possde une
trs forte affinit (sa forme circulante libre est extrmement faible). Il constitue ainsi la principale forme circulante de vitamine D et, compte tenu de
l'absence de rgulation fine de la 25-hydroxylation, son taux circulant est un bon reflet de l'tat des rserves de vitamine D de l'organisme.

L'activit hpatique de dgradation de la vitamine D conduit la formation de nombreux drivs inactivs et notamment des drivs glycurono-
conjugus. Ces drivs sont excrts dans la bile et une partie participe un cycle entro-hpatique. Il est possible que cette inactivation hpatique
constitue un mcanisme protecteur de l'organisme en cas de production excessive de cholcalcifrol. En effet, l'ensoleillement important prolong
n'entrane pas d'hypervitaminose D [ 37 ], le taux de 25-OHD3 plasmatique se maintient partir d'un certain stade une valeur plafond qui est de l'ordre
de 200 nmol/l (80 g/l). Cette limitation n'est pas le seul fait d'une diminution de la synthse cutane de cholcalcifrol et elle parat rsulter en
partie d'une augmentation du catabolisme hpatique.

Contrairement ce qui avait t imagin lors de la dcouverte d'un cycle entro-hpatique aprs administration de cholcalcifrol marqu, seule une
infime fraction de cholcalcifrol et de 25-OHD3 est excrte intacte dans la bile ; le cycle entro-hpatique ne permet donc pas une rcupration de
la vitamine D limine aprs son passage hpatique.

Etape rnale

Elle consiste en une 1 -hydroxylation sous l'action d'une 1 -hydroxylase, enzyme mitochondriale localise dans les cellules tubulaires rnales,
prfrentiellement, semble-t-il, dans le tube proximal, et dont les caractristiques physico-chimiques sont connues. Cette hydroxylation s'effectue de
faon spcifique sur le 25-OHD3 et entrane la formation de la forme active de la vitamine : le 1,25-dihydroxycholcalcifrol ou calcitriol (1,25-(OH) 2 D
3).

A ct de cette tape dcisive d'activation, le rein forme d'autres drivs di- ou trihydroxyls (hydroxylation en C24, C26 et C23 notamment). Le
principal de ces drivs secondaires est le 24,25-dihydroxycholcalcifrol. Le rle de ces drivs et tout particulirement celui du 24,25-
dihydroxycholcalcifrol est sujet dbat. Leur activit biologique est infiniment plus faible que celle du 1,25-(OH)2D3 ou tout fait nulle, et ils
semblent constituer avant tout des drivs inactifs du 25-OHD3. Il est intressant de noter que l'on se trouve dans une situation trs semblable celle
de la synthse des autres hormones strodiennes de l'organisme o, en marge de la production du strode principal, sont galement produits et
librs dans la circulation de nombreux autres strodes inactifs. Toutefois, le 24,25-dihydroxycholcalcifrol a ceci de particulier que sa synthse
varie en sens inverse de celle du 1,25-(OH)2D3 et qu'elle parat donc constituer une voie d'inactivation lorsque la 1 -hydroxylase est inhibe.

Etape cellulaire

La DBP assure l'acheminement du 1,25-(OH)2D3 vers les organes cibles. L'action du 1,25-(OH)2D3 ncessite alors une tape intracellulaire selon un
processus trs semblable celui qui s'observe pour les autres hormones strodiennes : fixation sur un rcepteur intracytoplasmique qui assure le
transport du 1,25-(OH)2D3 jusqu'au noyau, fixation du complexe rcepteur - 1,25-(OH)2D3 sur le noyau, activation gnique et production d'ARN
messager l'origine d'une synthse de protines fonctionnelles spcifiques [ 191 ]. Le rcepteur intracytoplasmique du 1,25-(OH)2D3 a t isol et
purifi. Il s'agit d'une protine de poids molculaire 55 000 daltons possdant une trs forte affinit pour le 1,25-(OH)2D3. Ce rcepteur est prsent
dans les cellules cibles qui sous-tendent les principales actions physiologiques du 1,25-(OH)2D3 (intestin et os) mais galement dans la plupart des
tissus de l'organisme (pancras, muscles, poumons, ovaires, peau, etc.). L'intrt pratique de cette prsence ubiquitaire rside dans la possibilit de
rechercher une anomalie du rcepteur sur une culture de fibroblastes obtenue partir d'une biopsie cutane dans les tats de rsistance la vitamine
D.

Protine transporteuse plasmatique : DBP [ 17 ]

La vitamine D (D2 et D3) et ses formes hydroxyles en C 25 (25-OHD) et en C 1 et C 25 (1,25-(OH)2D) sont transportes dans la circulation par la
mme protine de transport, la DBP. Ce mode de transport est sans doute indispensable compte tenu du caractre peu hydrosoluble de ces strols.
La DBP est une -globuline dont le poids molculaire est de 55 000 daltons environ et qui possde une norme capacit de liaison puisque seuls
95 99 % de ses sites sont normalement occups par la vitamine D et ses drivs. Elle possde une affinit de liaison maximum pour le 25-OHD et
constitue ainsi une forme de stockage circulant de ce mtabolite intermdiaire. Il est remarquable, en effet, que les concentrations molaires
plasmatiques de 25-OHD (nmol) sont 500 1 000 fois suprieures celles du 1,25-(OH)2D (pmol).

Actions de la vitamine D

Bien que l'on continue parler trs volontiers des actions de la vitamine D, ceci sous-entend toujours que ces actions sont l'apanage du 1,25-(OH)2D
dans les conditions physiologiques, la vitamine D doses physiologiques tant totalement dnue d'action sans sa double hydroxylation.

Action intestinale

C'est l'action majeure du 1,25-(OH)2D qui permet l'organisme un contrle extrmement efficace des entres de Ca dans l'organisme. En effet, le
1,25-(OH)2D tient sous sa dpendance l'absorption intestinale active du Ca qu'il stimule. Cette action s'exerce tout au long de l'intestin (intestin grle
et clon) mais elle est surtout importante dans le duodnum. Ainsi, la carence en vitamine D a pour consquence un arrt d'absorption active du Ca,
mettant l'organisme dans une situation de balance calcique ngative, la part de Ca absorbe de faon passive tant trs faible et insuffisante pour
couvrir les besoins de l'organisme et compenser les pertes obligatoires urinaires et digestives lies aux scrtions digestives. Il en rsulte un dfaut
de minralisation du squelette l'origine du rachitisme carentiel chez l'enfant ou le jeune animal.

A un moindre degr, le 1,25-(OH)2D stimule l'absorption intestinale des phosphates (PO4) alimentaires. Cette action de la vitamine D est secondaire
par rapport celle qu'elle exerce sur le Ca compte tenu du fait que l'absorption intestinale des PO4 est en grande partie passive. Ceci est bien
dmontr dans les situations de carence en vitamine D, ou de dfaut d'activation de la vitamine D comme l'insuffisance rnale, dans lesquelles
l'absorption intestinale des PO4 se poursuit alors que l'absorption du Ca est interrompue. L'action de la vitamine D sur l'absorption intestinale du
magnsium (Mg) est encore plus modeste. Pour l'essentiel, en effet, l'absorption du Mg chappe au contrle de la vitamine D et est dpendante du
contenu alimentaire en Mg.

Le mcanisme selon lequel le 1,25-(OH)2D stimule l'absorption intestinale du Ca n'est pas lucid. Comme nous l'avons indiqu plus haut, il
s'accompagne d'une synthse protique par la cellule intestinale aprs fixation du 1,25-(OH)2D sur le noyau et notamment d'une synthse de
calcium binding protein (CaBP), mais il ne semble pas que cette protine intervienne directement dans le transport intestinal du Ca (absence de
paralllisme entre l'importance du flux transparital du Ca et la synthse de la CaBP).

Action osseuse

La seule action osseuse du 1,25-(OH)2D, directement objectivable in vitro, est une stimulation de la rsorption osseuse qui se traduit par une
libration de Ca et de PO4 de l'os vers les liquides extra-cellulaires. Cette action est bien mise en vidence dans les intoxications prolonges la
vitamine D au cours desquelles se constitue une dminralisation diffuse du squelette. Le mcanisme de cette stimulation de la rsorption osseuse
n'est pas clairement tabli mais des avances importantes ont t faites dans ce domaine au cours des dernires annes avec la mise au point de
techniques permettant de sparer et d'tudier sparment ostoclastes et ostoblastes. Ainsi, bien que le phnomne cellulaire principal responsable
de cette rsorption soit une augmentation de l'activit et du nombre des ostoclastes, tout indique que le 1,25-(OH)2D, tout comme d'ailleurs la
parathormone (PTH), n'agit pas directement sur les ostoclastes [ 25 ]. Les ostoclastes ne possdent en effet pas de rcepteurs du 1,25-(OH)2D et
sont insensibles au 1,25 (OH)2D lorsqu'ils sont isols in vitro.

Par contre, les ostoblastes possdent des rcepteurs du 1,25-(OH)2D et le 1,25-(OH)2D exerce des effets directs sur les ostoblastes isols :
modification de leur morphologie et de leur adhrence, synthse protique, scrtion de prostaglandines. Par ailleurs, les ostoclastes induisent une
rsorption osseuse en rponse au 1,25-(OH)2D lorsqu'ils sont mis en co-culture avec des ostoblastes [ 25 ]. Il semble donc que les ostoblastes, qui
recouvrent normalement la surface osseuse, soient des intermdiaires indispensables l'action de stimulation de l'activit ostoclastique du 1,25-
(OH)2D, peut-tre par le biais d'une production de prostaglandines, dont l'action stimulante des ostoclastes est dmontre, ou d'autres facteurs
humoraux librs localement [[21], [188]]. Il existe aussi des arguments exprimentaux pour que les ostoblastes initient la rsorption ( prparent le
terrain en quelque sorte ) en dtruisant la couche superficielle de matrice organique osseuse (sorte de film protecteur). A ct de cette stimulation
indirecte de l'activit ostoclastique, le 1,25-(OH)2D provoque le recrutement de nouveaux ostoclastes, sans doute par une stimulation de la
diffrenciation et de la fusion des cellules mononucles d'origine hmatopotique [ 187 ]. Mentionnons que le classique concept d'un effet permissif de
la PTH sur l'action de stimulation de rsorption osseuse de la vitamine D (et vice versa) doit tre abandonn car dmenti par les donnes
exprimentales rcentes [ 86 ].

La vitamine D est indispensable la minralisation de l'os et le rachitisme carentiel en est l'illustration, mais son mode d'action dans ce processus
n'est pas clairci. Le 1,25-(OH)2D inhibe la synthse du collagne par les ostoblastes in vitro [[20], [161]] et ceci est peu compatible avec une stimulation
directe de l'ostogense. Il existe par contre de nombreux arguments pour une action indirecte de stimulation de la minralisation osseuse par le biais
de son action intestinale et de l'effet favorable qui en rsulte sur l'quilibre phosphocalcique des liquides extra-cellulaires. Il est en effet possible de
corriger totalement le dfaut de minralisation de la carence en vitamine D en contournant le trouble de l'absorption intestinale du Ca, par le seul
apport continu de Ca par voie intraveineuse [ 195 ].
 Autres actions

De nombreux travaux ont t consacrs l'tude des effets de la vitamine D sur le rein. Les rsultats en sont contradictoires pour la rabsorption
tubulaire du Ca comme pour celle des PO4. Compare aux importants effets de stimulation de la rabsorption tubulaire du Ca et d'inhibition de la
rabsorption tubulaire des PO4 de la PTH, l'action de la vitamine D sur ces phnomnes est probablement ngligeable dans les conditions
physiologiques. L'hypercalciurie de l'intoxication la vitamine D n'est pas le rsultat d'une action tubulaire mais celui de l'augmentation de l'absorption
digestive du Ca et de la rsorption osseuse.

Aprs plusieurs annes de controverses, on peut dsormais admettre, compte tenu de donnes exprimentales rcentes convaincantes, que la
vitamine D possde une action inhibitrice sur la scrtion de PTH [ 164 ], le 1,25-(OH)2D entranant une diminution de la biosynthse de la PTH, un
niveau transcriptionnel, par les cellules parathyrodiennes en culture.

La signification physiologique de la prsence de rcepteurs spcifiques du 1,25-(OH)2D dans de nombreux tissus de l'organisme n'est pas connue.
Les rcepteurs identifis dans les fibres musculaires traduisent peut-tre la participation de la vitamine D au mtabolisme musculaire, ce qui pourrait
rendre compte de l'hypotonie et du retard des acquisitions motrices qui accompagnent le rachitisme carentiel. De nombreuses tudes exprimentales
tmoignent galement d'un effet du 1,25-(OH)2D sur les fonctions des lymphocytes et des monocytes, mais l'importance physiologique de ces
observations reste prciser.

Besoins, sources, rgulation de l'activit

Besoins

Le besoin en vitamine D de l'adulte sain n'est pas connu prcisment. Il est probable qu'il existe d'assez importantes diffrences individuelles. Le
besoin moyen est estim 2,5 g (100 UI)/jour et il est facilement assur par la production endogne, sous couvert d'une exposition solaire
modeste mais rgulire. Par contre, ce besoin thorique s'avre insuffisant lorsqu'il est apport avec l'alimentation ; en effet, chez les individus privs
d'exposition solaire (hiver arctique, sous-mariniers), il n'empche pas la chute du taux plasmatique de 25-OHD [[39], [54]]. Ceci s'explique par les
diffrences de mtabolisme entre la vitamine D3 endogne et la vitamine D exogne (cf. plus haut). De ce fait, le besoin quotidien minimum en
vitamine D exogne de l'individu priv d'ensoleillement semble tre de l'ordre de 500 UI (12,5 g) [[60], [107]]. Chez le nourrisson et l'enfant, il est
gnralement fait rfrence aux tudes amricaines qui font tat d'un besoin quotidien moyen de 400 UI (10 g) dans l'alimentation pour prvenir le
rachitisme carentiel. Il faut toutefois tenir compte des particularits de la population infantile des USA : latitude trs mridionale d'une grande partie de
cette population, favorisant une production endogne soutenue en vitamine D3, supplmentation des laits et laitages assurant un apport
complmentaire en vitamine D l'ensemble de la population, ceci garantissant un statut vitaminique optimum chez les femmes enceintes et les
nouveau-ns. Il est donc probable que le besoin moyen quotidien en vitamine D exogne du nourrisson franais ne bnficiant pas d'une exposition
solaire rgulire est suprieur 400 UI (10 g) ; il est habituellement valu 1 000 UI (25 g) environ mais on ne dispose pas actuellement
d'valuation prcise ce sujet [ 66 ].

Les besoins du nouveau-n dpendent avant tout de l'tat des rserves maternelles en vitamine D en fin de grossesse. De nombreuses tudes ont en
effet montr qu'il existe une excellente corrlation positive entre les taux plasmatiques de 25-OHD de la mre et de son nouveau-n. Ainsi, dans la
mesure o la mre n'est pas carence en vitamine D, le foetus constitue en fin de grossesse une rserve de vitamine D qui le protge d'une carence
pendant les premires semaines ou mois. Plusieurs tudes faites en Europe, et notamment en France, ont montr que, contrairement ce qui
s'observe aux USA, de trs nombreuses mres et leurs nouveau-ns prsentent des taux anormalement bas de 25-OHD plasmatique tmoignant de
rserves trs faibles en vitamine D et parfois d'une carence vitaminique et ceci surtout en hiver et au printemps [[61], [62], [66], [67]].

Sources

En dehors de l'enrichissement artificiel de l'alimentation en vitamine D, les apports exognes sont normalement trs faibles. Seuls certains poissons
ne faisant pas partie de l'alimentation habituelle, huile de foie de morue tout particulirement, contiennent des quantits rellement apprciables de
vitamine D. Le lait maternel et le lait de vache n'en contiennent que des quantits minimes (moins de 1 g/litre).

Par contre, l'ensoleillement lorsqu'il est prolong procure des quantits importantes de cholcalcifrol avec possibilit d'une mise en rserve [[148], [180],
[183]
]. Les muscles et les tissus graisseux constituent les principaux sites de stockage [ 121 ]. Nous avons vu que le 25-OHD3 plasmatique li la DBP
constitue galement une forme de stockage dont tmoigne l'lvation importante des taux plasmatiques de 25-OHD3 dans les semaines qui suivent
les priodes d'exposition solaire.

Une des consquences pratiques pour le nourrisson de l'origine endogne trs largement prdominante de la vitamine D est le risque spontan de
carence prcoce du fait de l'exposition solaire frquemment faible, voire nulle pendant la saison froide, et ceci d'autant plus s'il est n d'une mre
carence. Un supplment artificiel de vitamine D donn avec l'alimentation est donc indispensable pour prvenir cette carence.

Taux circulants (tableau I)

 Vitamine D

Il y a relativement peu d'tudes consacres aux taux circulants de vitamine D chez l'individu normal et on en connat mal les variations en fonction des
apports exognes ou de l'ensoleillement. Sur une population d'adultes aux USA, les valeurs normales varient entre 1,3 et 73 nmol/l (0,5 28 g/l)
[ 29 ]
avec d'importantes variations saisonnires puisque les taux sont infrieurs 10 nmol/l (4 g/l) au cours de l'hiver .

25 OHD

C'est le dosage du taux plasmatique de 25 OHD qui s'avre le plus intressant en pratique pour valuer l'tat des rserves vitaminiques D de
l'organisme [[67], [76], [84]]. Les valeurs normales publies sont sensiblement diffrentes entre les USA (35 100 nmol/l, soit 14 40 g/l) et les pays
d'Europe, notamment la France (7,5 100 nmol/l, soit 3 40 g/l) avec des variations saisonnires plus marques en Europe (12,5 50 nmol/l de
novembre avril, 25 110 nmol/l de juillet octobre dans l'tude de Stamp et Round Londres) [ 181 ]. Chez les sujets bnficiant d'un ensoleillement
important prolong, les taux de 25-OHD plasmatiques sont par ailleurs bien suprieurs ces valeurs normales qui concernent essentiellement des
citadins (tableau II). En faisant appel une mthode de dosage complexe (spectrophotomtrie en UV aprs purification par chromatographie liquide
en haute pression au lieu de la mthode habituelle par liaison comptitive aux protines), on a pu doser sparment 25-OHD3 et 25-OHD2 et montrer
qu'en dpit de l'enrichissement systmatique de l'alimentation en vitamine D2 aux USA, le 25-OHD3 est toujours la forme circulante principale,
reprsentant 70 85 % du 25-OHD plasmatique total [ 173 ]. Ceci met bien en vidence la prpondrance de la vitamine D d'origine cutane sur celle
d'origine alimentaire, trs probablement, nous l'avons vu, du fait d'un mtabolisme hpatique diffrent.

1,25-(OH)2D

Bien que la fourchette des valeurs normales soit relativement large (48 180 pmol/l, soit 20 75 ng/l), le taux circulant de 1,25-(OH)2D est
remarquablement stable chez l'adulte normal. Il est normalement insensible aux variations saisonnires des taux circulants des prcurseurs et
l'existence ou non d'une supplmentation en vitamine D de l'alimentation [[27], [189]]. Ceci tmoigne de l'importance de la rgulation de la synthse du
1,25-(OH)2D. Il existe cependant des variations en fonction de l'ge chez l'enfant avec des valeurs plus leves (jusqu' 240 pmol, soit 100 ng/l)
pendant la premire anne et au moment de la pubert [[2], [117], [158]].

Rgulation de la synthse de 1,25-(OH)2D

Le 1,25-(OH)2D est une vritable hormone dont la biosynthse est soumise une rgulation trs fine. Le facteur principal de cette rgulation est la
parathormone (PTH) qui stimule l'activit de la 1 -hydroxylase rnale. En retour le 1,25-(OH)2D exerce un rtrocontrle ngatif sur la scrtion de
PTH. C'est essentiellement par le biais des modifications de la scrtion de PTH que s'exercent les effets des variations de la calcmie.
L'hypoparathyrodie en est l'illustration : en dpit de la baisse importante de la calcmie, il n'existe pas pour autant une lvation des taux circulants
de 1,25-(OH)2D mme lorsque le traitement fait appel de fortes doses de vitamine D.

La concentration des PO4 des liquides extra-cellulaires possde galement un effet rgulateur direct, la baisse de la phosphormie stimulant
directement la 1 -hydroxylase rnale alors que l'hyperphosphormie l'inhibe [ 82 ]. On a pris conscience au cours des dernires annes de
l'importance de cette rgulation par les PO4 dans la physiopathologie de plusieurs troubles du mtabolisme phosphocalcique que nous tudierons
plus loin (hypophosphatmie et insuffisance rnale tout particulirement). On peut en particulier mesurer l'importance de ce facteur de rgulation dans
les tats de dpltion phosphore qui s'accompagnent, chez l'homme comme chez l'animal, de taux levs de 1,25 - (OH)2D plasmatique l'origine
d'une augmentation de l'absorption intestinale du Ca, d'une hypercalcmie et d'une hypercalciurie. Paralllement les taux plasmatiques de PTH sont
bas sous l'effet de la freination parathyrodienne par l'hypercalcmie, voire des taux levs de 1,25-(OH)2D. On observe donc que dans cette situation
l'effet de stimulation par la dpltion en PO4 prend le pas sur l'inertie pouvant rsulter de la dpression parathyrodienne.

On a dcrit de nombreux autres agents susceptibles d'intervenir dans la rgulation de la 1 -hydroxylase rnale mais il est difficile d'extrapoler de
faits pharmacologiques la physiologie. C'est le cas notamment de la calcitonine, de la prolactine, de prostaglandines, de l'hormone de croissance,
de l'oestradiol qui, exprimentalement, possdent une action stimulante mais des doses qui sont presque toujours pharmacologiques. Il est
intressant de noter que les tats pathologiques d'hypercalcitoninmie ou d'hyperprolactinmie ne s'accompagnent pas de taux de 1,25-(OH)2D
plasmatique levs, si bien qu'il est peu probable que ces hormones soient rellement impliques dans la rgulation de l'activit de la 1 -
hydroxylase en physiologie humaine.

Exprimentalement, on a pu mettre en vidence un phnomne d'auto-rtrocontrle ngatif exerc par les taux circulants de 1,25 (OH)2D sur
l'activation de la 1 -hydroxylase. Toutefois, l'efficacit de ce rtrocontrle ngatif semble relativement limite et il ne parat pas prioritaire, comme
le suggre l'lvation trs importante des taux circulants de 1,25-(OH)2D dans la phase initiale du traitement du rachitisme carentiel par la vitamine D
ou dans les dfauts de rceptivit priphrique au 1,25-(OH)2D.

Comme nous l'avons voqu prcdemment, les facteurs de rgulation de la 1 -hydroxylase exercent une action inverse sur la 24-hydroxylase
rnale et donc sur la biosynthse de la 24,25-dihydroxyvitamine D qui apparat ainsi comme un mtabolite terminal inactif de la vitamine D produit
dans les situations d'inhibition de la 1 -hydroxylase rnale.

La vitamine D et ses drivs en thrapeutique

Vitamine D

Les prparations commerciales de vitamine D sont constitues soit de vitamine D3, soit de vitamine D2. Il existe de nombreuses formes diffrentes
(tableau III) : solutions huileuses ou alcooliques, faible dosage ou concentres, o la vitamine D peut tre associe la vitamine A. Rappelons que
ces deux formes de vitamines ont une efficacit identique dans l'espce humaine.

La voie orale assure une disponibilit rapide de la vitamine D qui, aprs transport par les chylomicrons et son passage hpatique oblig, se retrouve
dans la circulation lie la DBP partir de 6 8 h aprs son absorption. Elle subit plusieurs voies mtaboliques en fonction de l'tat des rserves de
l'organisme : formation de 25-OHD, stockage, dgradation hpatique. Il faut une douzaine d'heures environ pour voir apparatre du 25-OHD triti dans
la circulation aprs administration de vitamine D tritie.

Les doses faibles ou modres de vitamine D influencent peu le taux de 25-OHD plasmatique des sujets normaux [ 135 ] : ainsi, des doses de 400 UI
(10 g/j) donnes pendant plusieurs semaines n'augmentent le taux circulant de 25-OHD que de 7,5 nmol/l (3 g/l). Avec des doses quotidiennes
de 1 200 UI (30 g) donnes de faon prolonge chez le jeune enfant, les taux de 25-OHD plasmatique se maintiennent dans les limites de la
normale et la dpltion saisonnire hivernale ne se produit pas [ 67 ].

L'administration d'une dose de charge unique par voie orale de 4 000 UI (100 g)/kg chez l'adulte [ 202 ], soit 200 000 300 000 UI au total, entrane
par contre une augmentation importante du taux de 25-OHD plasmatique qui atteint sa valeur maximale en 4 jours, suivie d'une dcroissance rapide
ds la deuxime semaine (tableau IV). L'administration de fortes doses rptes (60 000 UI soit 1,5 mg/jour) pendant 4 semaines entrane une
augmentation progressive et soutenue du taux de 25-OHD des valeurs moyennes leves de 300 nmol/l (120 g/l) et on conoit alors qu'il existe
un risque d'intoxication en cas de prolongation de cette posologie quotidienne. L'arrt de ce traitement prolong fortes doses est suivi d'une
diminution des taux de 25-OHD, rapide pendant 3 6 semaines, puis lentement dcroissante pendant plusieurs mois [ 184 ]. L'utilisation de la voie
intramusculaire ou de la voie sous-cutane pour l'administration de solutions concentres entrane une augmentation progressive des taux
plasmatiques de 25-OHD pendant plus de 6 semaines, l'augmentation tant trs faible la premire semaine [ 202 ]. Ceci tmoigne d'une libration
retarde et lente de la vitamine D partir des lieux d'injection.

25 OHD3

Le 25-OHD3 (Ddrogyl, 1 goutte de solution = 5 g) a suscit beaucoup d'engouement et a t trs largement utilis une poque o la
physiopathologie des rachitismes tait mal comprise. L'activit fonctionnelle de la 25-hydroxylase hpatique n'tant pratiquement jamais en cause
dans la pathognie des rachitismes, les indications de 25-OHD3 sont tout fait exceptionnelles dans ces affections. Ceci d'autant plus qu'en raison de
sa demi-vie plasmatique prolonge, il expose des risques de toxicit en cas de surdosage. L'administration orale de 25-OHD3 chez l'individu normal
entrane une ascension trs rapide des taux circulants, les valeurs maximales tant atteintes 4 6 heures aprs la prise [ 77 ]. La demi-vie plasmatique
est de 10 20 jours et est considrablement allonge en cas d'insuffisance rnale chronique. L'augmentation du taux plasmatique est proportionnelle
la dose administre avec un effet cumulatif en cas d'administrations rptes rapproches. Ainsi, le taux plasmatique de 25-OHD3 s'lve de 37,5
nmol/l (15 g/l) en moyenne pour une dose de 1,5 g/kg et de 300 nmol/l (120 g/l) en moyenne pour une dose de 10 g/kg [ 77 ].

Formes actives de vitamine D

Elles sont au nombre de deux : le 1,25-(OH)2D3 (Rocaltrol : glules de 0,25 et 0,5 g) et le 1 -hydroxycholcalcifrol (Un-Alfa : glules de
0,25 et 1 g et solution dose 0,1 g/goutte). Il n'existe plus aujourd'hui d'autres formes actives de vitamine D et notamment le
dihydrotachystrol, commercialis autrefois sous le nom de Calcamine, n'est plus disponible, ayant perdu tout son intrt avec l'arrive des drivs 1
-hydroxyls de la vitamine D. Les indications du 1,25-(OH)2D3 et du 1 OHD3 sont identiques et elles ne concernent que les rachitismes dans
lesquels existe un dfaut d'activit de la 1 -hydroxylase rnale (rachitisme vitaminorsistant, insuffisance rnale chronique tout particulirement).

La demi-vie de ces produits est courte. Ainsi, le 1,25-(OH)2D3 donn par voie orale en dose unique de 1 2 g chez l'adulte sain provoque un pic
du taux plasmatique 240-290 pmol/l (100-120 ng/l) vers la 6e heure suivi d'un retour au taux de base entre 18 et 24 h. Idalement il est donc
prfrable de l'administrer en deux prises quotidiennes pour maintenir un taux plasmatique efficace sur les 24 h. Sa demi-vie est toutefois prolonge
dans l'insuffisance rnale chronique autorisant dans ce cas une prise unique. Le 1 OHD3 ncessite une 25-hydroxylation hpatique pour agir et
son efficacit thrapeutique peut tre diminue en cas de traitement anticomitial (phnobarbital, hydantone). Une prise orale unique est suivie de
l'lvation du taux plasmatique de 1,25-(OH)2D3 partir de la 4e heure avec un pic vers la 12e heure [[19], [63], [66]].
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Mtabolisme phosphocalcique et croissance

Apports et besoins en calcium et en phosphates de l'enfant

Le droulement normal du processus d'ossification est conditionn par un apport optimal en matriaux de base ncessaires la minralisation
osseuse : Ca et PO4. D'une manire gnrale, les besoins en Ca de l'enfant sont largement couverts par l'alimentation, ne serait-ce que par la seule
prsence des produits laitiers (tableau V). Les PO4 sont prsents en grande quantit dans l'alimentation en dehors mme des produits laitiers, si bien
que leur carence est exceptionnelle. L'alimentation au sein du jeune nourrisson constituant le critre le plus physiologique d'valuation de ses besoins,
il est intressant de se reporter au contenu en Ca et en PO4 pour dfinir les besoins de l'organisme en sels minraux pendant la phase de croissance
rapide des premiers mois. Le lait maternel contient en moyenne 300 mg/l de Ca dont environ 70 % sont absorbs ; son contenu en PO4 est de 150
mg/l dont approximativement 90 % sont absorbs. Ainsi, un nourrisson de 2 mois recevant 750 cc de lait maternel absorbe tout au plus 150 mg de Ca
et 110 mg de PO4 par jour. On peut remarquer que ces valuations indirectes des besoins phosphocalciques sont proches des estimations faites
partir de l'tude de l'accroissement de la masse squelettique chiffrant 80-120 mg/jour l'augmentation du Ca corporel dans l'enfance.

En dehors de l'allaitement maternel, on peut considrer que, pendant la priode prpubertaire, l'apport quotidien minimal de Ca dans l'alimentation
doit tre de l'ordre de 500 mg pour assurer les besoins de la croissance osseuse et les pertes obligatoires urinaires et digestives (Ca des scrtions
digestives), le coefficient d'absorption du Ca alimentaire tant beaucoup moins bon que pour le lait maternel. Il faut savoir toutefois qu'une adaptation
est possible chez une majorit d'enfants qui peuvent se satisfaire d'apports de Ca nettement infrieurs de l'ordre de 200 300 mg/jour au prix d'une
stimulation maximale de l'absorption digestive du Ca. Notons que les comits de nutrition nationaux ou internationaux recommandent des apports
alimentaires en Ca de 400 800 mg/jour chez les enfants prpubres. Le contenu en Ca des laits artificiels, du lait de vache et des produits laitiers
tant lev, on conoit qu'en dehors de la carence en vitamine D, seule une alimentation excluant totalement le lait et les laitages peut entraner une
carence en Ca chez l'enfant.

La pubert constitue une priode o les besoins en Ca et en P augmentent en raison de la pousse de croissance qui l'accompagne. Durant cette
phase de croissance rapide du squelette, les garons accumulent en moyenne chaque jour environ 300 400 mg de Ca et les filles 200 300 mg, si
bien qu'une alimentation prive de laits et de laitages cette priode peut galement avoir pour consquence une carence en Ca.

Lorsque, comme c'est gnralement le cas, les besoins en Ca et en PO4 sont couverts par l'alimentation, c'est du bon fonctionnement de l'absorption
intestinale et de la rabsorption tubulaire rnale du Ca et des PO4 que dpend la qualit de la minralisation et un dfaut de minralisation peut
survenir en cas de malabsorption ou de fuite urinaire d'un de ces lments.

Calcmie et phosphormie chez l'enfant

En dehors de la priode nonatale, la calcmie est remarquablement stable chez l'enfant et sa valeur est identique celle de l'adulte. Sa composante
ionise reprsentant environ 50 % de la calcmie totale en est l'lment essentiel, le seul qui compte rellement dans l'quilibre phosphocalcique des
liquides extra-cellulaires et le seul qui soit soumis la rgulation hormonale. Compte tenu de l'importance de la fraction de la calcmie lie aux
protines (45 % environ), les variations du taux des protines plasmatiques modifient la calcmie totale sans affecter la concentration du Ca ionis.

La phosphormie prsente d'importantes variations lies l'ge et il faut en tenir compte : chez le nourrisson, les taux moyens sont de l'ordre de 1,6
1,8 mmol/l. Ils subissent une baisse progressive au cours de l'enfance atteignant 1,3 mmol en moyenne en dbut de pubert. Les valeurs adultes
(0,96 1,12 mmol/l) sont atteintes en fin de pubert. Il est important de rappeler par ailleurs que les conditions de prlvement constituent une cause
d'erreur majeure dans l'valuation de la phosphormie qui est augmente chaque fois qu'il existe une hmolyse du fait de la forte concentration
intracellulaire en PO4. C'est ce qui se produit au cours des prises de sang difficiles ou en micromthode, chaque fois qu'un garrot est laiss en place
trop longtemps, chaque fois que le plasma est spar avec retard des globules rouges. La phosphormie est galement majore chaque fois que le
prlvement n'est pas fait jeun.

Rgulation hormonale de l'quilibre phosphocalcique des liquides extra-cellulaires (fig. 3)

Cette rgulation dpend essentiellement de deux hormones : la PTH et le mtabolite actif de la vitamine D, le 1,25-(OH)2D. La PTH constitue la cl de
vote de tout le systme :

- par son rle stimulant de la formation de 1,25 (OH)2D, elle contrle l'absorption intestinale du Ca ;
- par son action de stimulation de la rsorption osseuse, elle peut faire appel aux rserves en Ca du squelette lorsque l'organisme est en situation de
dficit ;
- elle contrle les sorties de Ca et de PO4 par son effet rnal de stimulation de la rabsorption tubulaire du Ca et d'inhibition de la rabsorption des
PO4.

L'lment principal de la rgulation de la scrtion de PTH est la concentration du Ca ionis des liquides extra-cellulaires. Sa baisse (secondaire
une insuffisance d'absorption intestinale du Ca, par exemple) entrane une augmentation de la scrtion de PTH ayant pour rsultat une stimulation
de la rsorption osseuse, une augmentation de la rabsorption tubulaire du Ca et, dans la mesure o il existe des rserves en vitamine D suffisantes,
une augmentation de la production de 1,25 (OH)2D, tous ces effets concourant au maintien de la concentration du Ca++ son niveau normal. En cas
de prolongation de la dpltion en Ca, s'installe une raction parathyrodienne prolonge (hyperparathyrodisme secondaire).

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Syndrome de rachitisme : anatomopathologie, clinique, radiologie [[81], [112]

, [170]
, [197]
]

Quelle que soit leur tiologie, les rachitismes ont en commun un certain nombre d'anomalies histologiques, cliniques et radiologiques.

Donnes histologiques

Ce sont les cartilages de conjugaison qui prsentent les anomalies les plus caractristiques. La zone de repos et la zone prolifrative des cartilages
de conjugaison conservent un aspect histologique normal. On constate, en particulier, que l'activit mitotique des cellules de la zone prolifrative n'est
pas modifie. Par contre, la zone de maturation est considrablement hypertrophie et comporte d'importants changements. Les colonnes cellulaires
s'allongent et se dsorganisent ; l'organisation en colonnes peut mme disparatre totalement et laisser la place un entassement non structur de
cellules cartilagineuses.

A la base de la zone de maturation, les cellules hypertrophiques sont parses, la vascularisation est dsordonne et on n'observe aucune bauche de
calcification. La zone de maturation se prolonge volontiers dans la mtaphyse par des languettes cartilagineuses. Les ostoblastes qui accompagnent
les capillaires produisent du tissu ostode qui s'accumule sans se calcifier. La multiplication des cellules cartilagineuses dans la zone de maturation
et leur non-involution du fait du dfaut d'ossification entranent un accroissement de l'paisseur du cartilage de conjugaison et son talement en
largeur en l'absence de structure rigide. La traduction clinique en est l'largissement palpable des extrmits des os longs et des ctes.

L'os cortical et l'os mdullaire prsentent des lsions semblables celles observes dans l'ostomalacie. Les corticales s'amincissent, le systme
haversien est irrgulier et recouvert de tissu ostode non calcifi. L'os spongieux est galement aminci et les traves d'os minralis sont entoures
d'une couche de tissu ostode. A ces anomalies s'ajoute une augmentation de la rsorption osseuse, due l'hyperparathyrodisme secondaire,
chaque fois que le rachitisme rsulte d'un dficit calcique de l'organisme (carence en vitamine D par exemple). La consquence en est une perte de
rigidit des os qui se dforment sous l'effet du poids du corps et des tractions musculaires.

Signes cliniques

L'atteinte du squelette est l'origine de nombreux signes cliniques communs l'ensemble des rachitismes. Il existe paralllement, trs frquemment,
des signes tmoignant du retentissement des anomalies du mtabolisme phosphocalcique sur la fonction musculaire et le dveloppement des dents.
Nous tudierons plus loin sparment les signes cliniques propres chacune des diffrentes formes tiologiques.

Signes rvlant le dfaut de minralisation : signes osseux

Le dfaut de minralisation est diffus mais les lsions osseuses prdominent dans les os du squelette o la croissance est la plus active. L'apparition
des signes cliniques osseux tmoigne d'un dfaut de minralisation important et voluant depuis plusieurs mois. Ces signes osseux s'observent tout
particulirement lorsque le rachitisme se manifeste pendant les deux premires annes de la vie, priode o les vlocits de croissance staturale
annuelles sont les plus leves et o, par consquent, la croissance des os est la plus grande. Par la suite, le ralentissement de la vlocit de
croissance a pour effet de les attnuer. Les lsions sont gnralement indolores chez le nourrisson alors qu'elles s'accompagnent de douleurs
osseuses semblables celles de l'ostomalacie de l'adulte chez l'enfant plus grand. Dans les formes svres o le dfaut de minralisation du
squelette est important, une mollesse anormale des os pourrait tre mise en vidence par la pression du pouce, si cette recherche n'tait douloureuse
et sans grand intrt pratique face aux signes cliniques nombreux et vocateurs (rachitisme floride).

Lsions des membres : tumfactions piphysaires, dformations, fractures

Les tumfactions ou nouures piphysaires correspondent l'hypertrophie de la zone de maturation et l'accumulation de tissu ostode dans les
cartilages de conjugaison. Elles se prsentent sous forme de bourrelets palpables et parfois visibles, situs aux extrmits des os longs et
particulirement nets aux chevilles et aux poignets.

Les dformations des membres infrieurs sont surtout importantes chez l'enfant qui a acquis la marche : dformation des fmurs et des tibias avec
genu varum (aspect dit de membres infrieurs en parenthses ou de cavalier ) ou genu valgum. Elles peuvent toutefois prexister la marche,
tout particulirement au tiers infrieur des tibias, sous l'effet des tractions musculaires. Elles peuvent tre asymtriques. Les dformations des
membres suprieurs sont plus rares et s'observent aux avant-bras dans les formes svres et trs volues de rachitisme.

Des fractures spontanes peuvent s'ajouter aux dformations mais elles sont gnralement indolores et sans dplacement, ce qui explique leur
silence clinique et leur dcouverte radiologique habituelle.

Lsions du crne : craniotabs, dformations, palpation tardive des sutures et des fontanelles

Le craniotabs traduit la mollesse du crne la palpation des rgions occipitales et paritales, donnant la sensation de la pression exerce sur une
balle de ping-pong. Toutefois, ce signe n'a de valeur qu'aprs l'ge de 3 mois car, du fait de la minceur physiologique du squelette crnien au
voisinage de la suture lambdode, il peut tre trouv chez le nourrisson normal avant cet ge.

Les dformations du crne sont type d'aplatissement occipital ou parital chez le nourrisson avant un an. Un bombement frontal trs caractristique
se dveloppe lorsque le rachitisme volue longtemps ; ce bombement est en grande partie li l'paississement du squelette du fait de l'accumulation
du tissu ostode avec minralisation partielle. Le dfaut de minralisation est galement l'origine de la palpation tardive des sutures et du retard de
fermeture de la grande fontanelle.

Lsions du thorax, rachis et bassin : chapelet costal et dformations

L'hypertrophie des tissus cartilagineux et ostodes des jonctions chrondro-costales forme le chapelet costal, succession de nodosits palpables,
parfois visibles, s'tendant de chaque ct du gril costal. Dans les formes volues, le thorax peut tre dform par les tractions musculaires :
protrusion du sternum avec aspect du thorax en carne, largissement de la base thoracique, asymtrie thoracique.

Les dformations du rachis, type de cyphose thoracique ou dorsale basse, scoliose, sont rares et sont l'apanage des formes trs svres et
ngliges. Il en va de mme des dformations du bassin dont les squelles, l'ge adulte, constituaient autrefois une cause majeure de dystocie.

Altrations dentaires

Il existe volontiers un retard d'apparition des dents qui, par ailleurs, sont de mauvaise qualit, avec mail hypoplasique et caries prcoces. Compte
tenu de la prdominance du rachitisme chez le nourrisson, c'est la premire dentition qui est la plus touche mais un rachitisme svre peut fragiliser
la deuxime dentition.

Signes de dficit musculo-ligamentaire

L'atteinte du systme musculo-ligamentaire est trs frquente, domine par une hypotonie et un retard des acquisitions motrices. L'hypotonie de la
sangle abdominale entrane un gros ventre saillant, avec prsence de hernies. Chez le nourrisson, une insuffisance fonctionnelle de la musculature
respiratoire et une trachomalacie lie l'altration du tonus tracho-bronchique pourraient s'ajouter l'altration du squelette thoracique (perte de
rigidit, dformations) et contribuer une insuffisance ventilatoire, source d'atlectasies et d'infection pulmonaire que l'on a qualifi de poumons
rachitiques [ 157 ].

Signes radiologiques

La prsence d'anomalies radiologiques squelettiques tmoigne d'un dfaut de minralisation dj important. Elles sont nanmoins volontiers en
avance sur les signes cliniques. La radiographie des extrmits infrieures du radius et du cubitus prise de face en supination complte et la
radiographie des genoux de face sont particulirement utiles pour identifier les changements les plus prcoces.

Les anomalies les plus caractristiques s'observent au niveau des piphyses et des bases (ou lignes) mtaphysaires des os longs. Il existe un
largissement des zones radiotransparentes, situes entre les points d'ossification piphysaires et les bases mtaphysaires. Cet aspect bien visible
sur une radiographie des genoux de face, correctement centre, correspond l'hypertrophie de la zone de maturation des cartilages de croissance
(fig. 4). Les bases mtaphysaires sont largies, ont perdu leur nettet et leur rgularit et deviennent floues, denteles, grignotes, effiloches,
franges. Elles perdent galement leur aspect rectiligne ou convexe pour devenir concaves avec des prolongements latraux qualifis de becs
mtaphysaires ( cortical spurs des auteurs anglo-saxons). Ceci ralise un aspect en cupules ( cupping ) qui se voit prcocement l'extrmit
infrieure du cubitus et aux deux extrmits du pron (fig. 4). Cet aspect est plus tardif et signe un rachitisme dj volu lorsqu'il s'observe aux
extrmits tibiales et aux extrmits infrieures du radius et du fmur. L'accentuation de cet aspect radiologique l'extrmit fmorale infrieure
donne une image dite en toit de pagode . A l'inverse, il faut noter que dans certains rachitismes trs svres, avec dminralisation majeure,
l'aspect en cupule peut manquer.

Les modifications diaphysaires n'apparaissent nettement que dans les formes volues. L'aspect le plus souvent rencontr est une diminution diffuse
de la densit osseuse avec amincissement des corticales qui peuvent prsenter des lacunes ou disparatre totalement (fig. 5). Cet aspect est parfois
qualifi de type atrophique par opposition au type hypertrophique caractris par un paississement paradoxal des corticales du fait de l'accumulation
de tissu ostode partiellement minralis. Dans ce type hypertrophique, il existe volontiers un largissement du ft diaphysaire et les corticales
peuvent donner l'aspect d'une juxtaposition de couches successives auxquelles on a donn le mauvais terme de priostite feuillete , qu'il vaudrait
mieux qualifier plus simplement de corticale feuillete. Cet aspect hypertrophique est frquemment observ dans les rachitismes chroniques et
l'paississement des corticales prdomine alors la convexit des courbures osseuses.

La diminution de la densit osseuse peut tre extrmement importante dans les formes svres et certaines zones du squelette peuvent perdre leur
opacit radiologique habituelle. A l'oppos, la trame osseuse est gnralement anormalement visible, offrant une texture grossire et trs irrgulire
d'un endroit l'autre. Les points d'ossification piphysaire sont irrguliers et flous et leur apparition est parfois retarde.

Les radiographies osseuses permettent par ailleurs de mesurer l'importance des dformations : incurvations, surtout aux membres infrieurs,
glissements des piphyses, consquence de l'instabilit de la zone de maturation hypertrophie. Elles peuvent aussi rvler l'existence de fractures
avec parfois cal partiellement minralis.

L'aspect de dminralisation affecte bien entendu l'ensemble du squelette. La radiographie du thorax objective frquemment l'largissement de la
jonction chondro-costale correspondant au chapelet costal clinique, donnant un aspect dit en bouchons de champagne (fig. 6). Elle peut montrer
aussi des fractures costales. Dans les formes chroniques peuvent s'observer des aspects de pseudo-fractures, ou stries de Looser-Milkman
(localises principalement aux branches pubiennes, ctes, clavicules, ttes fmorales) ; elles correspondent des plages de tissu ostode
caractristique de l'ostomalacie.

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Formes tiologiques

Ca et PO4 tant les deux matriaux indispensables la formation du minral osseux, toutes les situations contribuant la carence de l'un ou de
l'autre entranent un rachitisme, soit par dfaut d'apport, soit par dfaut d'absorption digestive, soit par fuite urinaire excessive. Les diffrentes
tiologies sont prsentes dans le tableau VI. Sur certains points, la classification choisie peut prter discussion, notamment en ce qui concerne les
hypophosphatmies primitives. Nous les avons en effet spares des tubulopathies alors que, sur le plan pathognique, elles sont des tubulopathies
ponctuelles. Elles constituent toutefois un syndrome trs particulier o la carence en PO4, secondaire une fuite urinaire, constitue le facteur
tiologique principal du rachitisme ; c'est la raison pour laquelle il nous parat prfrable de les rapprocher du rachitisme par carence d'apport en PO4.

Rachitisme carentiel

On entend par rachitisme carentiel un rachitisme rsultant d'une carence en vitamine D, cette carence ayant pour rsultat un dfaut d'absorption
digestive du Ca. Il n'est plus aussi frquent qu'il l'tait dans le pass et le terme de rachitisme commun utilis autrefois pour le dsigner n'a plus gure
de sens [ 96 ]. Nanmoins, la carence en vitamine D reste l'tiologie principale des rachitismes en France [ 34 ]. Il s'observe avec un maximum de
frquence entre 6 et 18 mois et les raisons en sont, d'une part, les faibles sources naturelles en vitamine D de l'organisme (insuffisance
d'ensoleillement, contenu alimentaire trs faible) et, d'autre part, l'importance de la vlocit de la croissance osseuse cet ge. L'affection est plus
frquente chez les garons que chez les filles pour des raisons qui ne sont pas connues. Elle est aussi plus frquente chez les enfants peau
pigmente. Sa frquence augmente la fin de l'hiver et au dbut du printemps et il faut y voir la consquence de l'inefficacit ou de l'insuffisance de
l'ensoleillement.

Particularits cliniques

Les signes cliniques d'hypocalcmie, tout particulirement les convulsions , constituent la particularit clinique la plus frquente du rachitisme
carentiel. Ils sont volontiers l'origine de la dcouverte de l'affection. A l'inverse, en dehors de la priode nonatale, le rachitisme carentiel est la toute
premire cause d'hypocalcmie chez l'enfant. Si les convulsions ont gnralement un bon pronostic, certaines manifestations de l'hypocalcmie sont
graves et exceptionnellement mortelles : laryngospasme, dfaillance cardiaque, troubles de conduction qui pourraient tre l'origine de mort subite,
tat de mal convulsif.

Des signes hmatologiques peuvent tre associs au rachitisme. Le plus souvent, il s'agit d'une anmie hypochrome tmoignant d'une carence
martiale associe la carence en vitamine D.

Le syndrome de von Jacksch-Luzet est une entit hmatologique trs particulire et rare qui s'observe dans le cadre du rachitisme carentiel svre.
C'est une pleur importante, associe une splnomgalie parfois monstrueuse et une hpatomgalie plus discrte, qui attire l'attention. Sur le plan
biologique, ce syndrome se caractrise par un tableau de pseudo-leucmie mylode chronique avec une anmie hypochrome ayant une composante
hmolytique [[91], [115], [136]], rythroblastose, hyperleucocytose frquente pouvant atteindre 30 000 GB/mm3, mylocytose et parfois myloblastose [[90],
[168]
]. Il n'y a jamais de thrombopnie. La moelle osseuse est hypoplasique et l'hpato-splnomgalie traduit une rythropose hpato-splnique de
compensation. Cette complication hmatologique constitue un argument en faveur d'un rle important de la vitamine D dans l'hmatopose,
l'ensemble des signes rgressant aprs administration de vitamine D. Il est toutefois possible qu'elle soit le rsultat de carences associes la
carence en vitamine D car l'alimentation des enfants atteints est presque toujours dsquilibre (alimentation lacto-farineuse exclusive ou allaitement
au sein prolong par une mre carence).

A ce propos, il faut toujours penser que le rachitisme carentiel peut tre un des lments d'une carence multiple [ 24 ] : carence nutritionnelle globale,
carence en fer et en oligo-lments (cuivre, zinc), carence en vitamine A et vitamine C. Il faut voquer galement la possibilit d'une carence de soins
dans le cadre d'un syndrome de Silverman.

Un rachitisme carentiel prcoce grave tait frquent autrefois chez les prmaturs [[103], [159]]. Les complications respiratoires lies aux poumons
rachitiques y taient particulirement graves [ 141 ]. Ce rachitisme a pratiquement disparu avec l'usage d'une supplmentation prcoce systmatique
en vitamine D chez les prmaturs. Le rachitisme nonatal est une manifestation trs prcoce de carence en vitamine D qui s'observe le plus souvent
chez des nouveau-ns hypotrophiques. Il doit faire rechercher une carence maternelle en vitamine D qui peut tre difficile mettre en vidence
lorsqu'il s'agit d'une malabsorption ignore [[130], [166]].

A l'oppos, un rachitisme tardif peut s'observer aprs l'ge de 2 ans et jusqu'au cours de la pubert [[13], [64]]. Le tableau clinique peut tre caricatural
lorsqu'on est en prsence d'un rachitisme trs volu avec dformations osseuses importantes (fig. 7, 8 et 9). Il est parfois trompeur et la
symptomatologie est volontiers considre pendant longtemps comme d'origine psycho-somatique : fatigue, douleurs des membres infrieurs, baisse
des rsultats scolaires, rarement fracture de fatigue ou signes cliniques d'hypocalcmie. La mise en vidence d'un cas de rachitisme tardif doit
faire rechercher l'existence d'autres cas dans la fratrie [ 40 ]. Une carence en vitamine D chez la mre, lie au mode de vie de la famille, peut tre
dcouverte galement cette occasion. Les enfants et adolescents de milieux dfavoriss et notamment les enfants de familles immigres ne
bnficiant pas d'une exposition solaire suffisante y sont particulirement exposs [[7], [32], [134]].

Particularits biologiques [[58], [68], [109], [196], [197]]

La calcmie est normale ou modrment abaisse (> 2 mmol/l) dans la moiti des cas environ. Elle s'accompagne alors gnralement d'une
hypophosphormie et d'une clairance leve des PO4, tmoignant de l'hyperparathyrodisme secondaire. Cette raction parathyrodienne rend
compte galement des valeurs trs basses des calciuries.

L'hypocalcmie s'observe dans deux circonstances trs diffrentes. Le plus souvent, il s'agit d'un rachitisme avec signes cliniques et radiologiques
nets tmoignant d'une trs importante insuffisance de minralisation osseuse (cf. fig. 4 et 5). Plus rarement, on est en prsence d'un rachitisme aux
signes cliniques et lsions radiologiques discrets (simples becs mtaphysaires par exemple), survenant chez un nourrisson gnralement g de
moins de 4 mois.

En fonction de ces donnes biologiques, Fraser et coll. ont dcrit trois stades volutifs du rachitisme carentiel [ 58 ] :

- Le stade 1 correspond un rachitisme prcoce avec signes radiologiques et cliniques discrets et hypocalcmie (fig. 10).
- Dans le stade 2 , la calcmie est normale mais il existe des signes cliniques et radiologiques nets (fig. 6 et 11).
- Le stade 3 est caractris par une hypocalcmie avec dminralisation importante (fig. 12).

Pour Fraser et coll., le passage du stade 1 hypocalcmique au stade 2 normocalcmique s'effectue grce l'efficacit progressive de
l'hyperparathyrodisme secondaire. Le retour l'hypocalcmie dans le stade 3 est le rsultat de l'apparition d'une rsistance la PTH lie la svrit
de la carence en vitamine D et l'appauvrissement considrable en Ca du squelette.

Cette classification en stades volutifs successifs est trs thorique mais elle a le mrite de runir les trois formes de dcouverte les plus habituelles
du rachitisme carentiel. C'est la notion de stade sous-entendant un mode volutif obligatoire qui nous parat personnellement la plus critiquable. Dans
notre exprience, le stade 1 notamment est une forme de rvlation prcoce (presque toujours avant l'ge de 6 mois, souvent avant 4 mois) par le
biais de l'hypocalcmie, et l'hypocalcmie persiste en l'absence de traitement [ 15 ]. Nous pensons qu'il s'agit de la rvlation prcoce d'une carence en
vitamine D chez des enfants prsentant une limitation de leur fonction parathyrodienne. Nous verrons plus loin que les taux de PTH plasmatique y
sont habituellement normaux ou trs modrment levs ; la phosphormie n'est jamais abaisse et le plus souvent leve. Il semble donc que la
chute prcoce de la calcmie soit, au moins en partie, la consquence d'une insuffisance de raction parathyrodienne qui ne laisse pas le temps aux
lsions osseuses de s'aggraver. Un facteur de rsistance tubulaire la PTH li la carence vitaminique peut y contribuer galement [ 152 ]. Cette forme
rejoint sur le plan pathognique certaines hypoparathyrodies transitoires rvles par une carence en vitamine D et que corrige l'administration de
faibles doses de vitamine D. Il est notre avis galement trs probable que la majorit des stades 2 ne passent pas par la phase hypocalcmique
d'un stade 1, par analogie avec ce qui se passe dans le rachitisme carentiel exprimental chez le jeune animal.

Dans tous les cas, consquence du dfaut de minralisation osseuse, l'activit Ph ase plasmatique est augmente mais l'importance de cette
augmentation est trs variable quel que soit l'aspect radiologique. Elle est volontiers modre dans le stade 1. Elle est souvent trs importante,
pouvant dpasser 2 000 UI/l dans le rachitisme tardif. La magnsmie peut tre abaisse, notamment dans les formes hypocalcmiques volues.

A ces anomalies biologiques, dont l'intrt est majeur pour le diagnostic tiologique, s'en ajoutent d'autres dont l'intrt est essentiellement
physiopathologique. Ainsi, les dosages hormonaux mettent en vidence la carence en vitamine D et l'hyperparathyrodisme secondaire. En pratique,
ils sont rarement ncessaires dans l'exploration d'un rachitisme carentiel. A moins que l'enfant n'ait reu tout rcemment de la vitamine D ou n'ait
bnfici d'une priode d'ensoleillement, les taux de 25-OHD plasmatique sont trs abaisss, infrieurs 10 nmol/l (4 g/l). Les dosages de 1,25-
(OH)2D plasmatique montrent des taux variables : bas ou non dtectables chez certains enfants, normaux, voire levs chez d'autres [[26], [67], [68]]. La
prsence de taux plasmatiques levs chez certains enfants est a priori surprenante ; elle tmoigne peut-tre de l'accs rcent une source de
vitamine D avec reprise d'une synthse trs active chez certains enfants, par analogie avec l'lvation des taux de 1,25-(OH)2D bien au-dessus des
valeurs normales qui s'observe dans la priode initiale du traitement du rachitisme carentiel. Notons, en effet, que le rachitisme carentiel exprimental
chez l'animal conduit toujours l'effondrement des taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D [ 78 ].

Les taux plasmatiques de PTH sont le plus souvent levs, tmoignant bien de l'existence d'un hyperparathyrodisme secondaire. Ceci est toujours le
cas dans les stades 2 et 3. En revanche, dans le stade 1, les taux de PTH plasmatique restent normaux ou faiblement levs, ce qui, en prsence de
l'hypocalcmie, confirme l'existence d'une insuffisance de la fonction parathyrodienne [[5], [15], [56], [109], [196]].

D'autres anomalies biologiques sont secondaires l'hyperparathyrodisme ractionnel et/ou l'hypocalcmie. Une hyper-aminoacidurie globale signe
la prsence d'une tubulopathie fonctionnelle qui parat plutt dpendre de l'hypocalcmie ; une discrte glycosurie peut y tre associe. L'excrtion
urinaire augmente de l'hydroxyproline, tmoin de la dgradation du collagne osseux, la tendance l'acidose hyperchlormique, avec trouble de la
rabsorption tubulaire des bicarbonates et augmentation de l'excrtion urinaire du potassium, l'excrtion urinaire trs leve d'AMP cyclique sont par
contre des tmoins de l'hyperparathyrodisme secondaire.

Traitement

Traitement prophylactique : vitamine D ds la naissance

Le rachitisme carentiel tait dans le pass un facteur important de morbidit et de mortalit infantiles [[96], [170]] du fait des complications infectieuses
respiratoires et des complications de l'hypocalcmie. La gravit de ces complications impose la pratique systmatique d'un traitement prophylactique
par la vitamine D, non seulement dans les pays septentrionaux comme les pays d'Europe mais galement dans les pays mridionaux o
l'ensoleillement est important mais o le mode de vie et les coutumes vestimentaires empchent les mres et les jeunes enfants de profiter de cet
ensoleillement ; c'est le cas notamment des pays arabes et de l'Iran o le rachitisme carentiel demeure trs frquent.

Nous avons expos prcdemment que le besoin moyen en vitamine D, apporte par voie orale, de l'individu priv d'ensoleillement est trs
sensiblement suprieur au besoin thorique, du fait du mtabolisme particulier de la vitamine D exogne. En France, en l'absence d'valuation
scientifique prcise dans ce domaine, et compte tenu du contexte climatique et nutritionnel (absence d'enrichissement de l'alimentation en vitamine
D), on peut penser que ce besoin quotidien moyen oral se situe aux environs de 1 000 UI (25 g) par jour pour le nourrisson. Il est possible que, du
fait des variations individuelles, ce besoin soit mme un peu suprieur chez certains nourrissons comme le suggre la survenue de cas de rachitismes
en dpit d'un traitement quotidien de 1 000 UI de vitamine D par jour. En l'absence d'une prvention par l'enrichissement systmatique des laits en
vitamine D comme ceci se pratique dans de nombreux pays, le mode de prophylaxie probablement le plus adapt consiste administrer chaque jour,
pendant les 18 24 premiers mois, 1 000 1 200 UI (25 30 g) de vitamine D. On peut considrer que, pass l'ge de 2 ans, la production de
vitamine D endogne sous l'effet de l'ensoleillement suffit pour satisfaire les besoins physiologiques chez la majorit des enfants. De fait, chez l'enfant
sain de plus de 18 mois, non supplment en vitamine D et menant une activit normale, les taux de 25-OHD plasmatique traduisent habituellement
une production endogne de vitamine D suffisante [[75], [87]]. Par contre, la poursuite de cette prophylaxie au-del de l'ge de 2 ans est ncessaire
chaque fois qu'il existe des conditions de vie prcaires suggrant un faible ensoleillement solaire, ceci d'autant plus chez les enfants peau
pigmente [[7], [64], [75]].

La prophylaxie par l'administration quotidienne de vitamine D peut cependant poser des problmes de ralisation pratique et il n'est pas rare de voir
des enfants porteurs d'un rachitisme carentiel alors qu'ils sont supposs recevoir un traitement prophylactique de vitamine D quotidien appropri (fig. 4
et 11). En fait, sans exclure le rle d'une dgradation des solutions de vitamine D par de mauvaises conditions de prparation ou de stockage
(dgradation par la lumire ou la chaleur notamment) [[139], [203]], il est probable que la plupart de ces rachitismes survenant en dpit d'un traitement
prophylactique thorique quotidien, sont le rsultat de l'abandon plus ou moins prcoce de la prophylaxie par oubli ou ngligence, comme ceci
s'observe avec de nombreux traitements chroniques. C'est la raison pour laquelle, chaque fois que le contexte familial fait craindre une interruption
prmature du traitement quotidien, nous pensons que la prophylaxie doit de prfrence faire appel l'administration de doses de charge de 200 000
UI (5 mg) de vitamine D tous les 6 mois jusqu' l'ge de 18 mois. Une dose de 80 000 100 000 UI (2 2,5 mg) donne au dbut de l'hiver est
ensuite suffisante pour prvenir la carence chez l'enfant plus grand dont les conditions d'ensoleillement sont insuffisantes [ 186 ]. L'ide mise par
certains que l'administration d'une telle dose pharmacologique de vitamine D fait courir un risque d'intoxication la vitamine D nous parat excessive
et non fonde. Les observations d'intoxication la vitamine D rapportes dans la littrature sont conscutives des traitements importants de
vitamine D comportant gnralement un cumul sur une courte priode de plusieurs millions d'units [ 38 ].

Rappelons que le principe de l'administration d'une dose de charge de vitamine D repose sur le fait que la vitamine D peut tre stocke dans les tissus
de l'organisme et tre ensuite libre progressivement en fonction des besoins conformment au mcanisme de mise en rserve de la vitamine D lors
des expositions solaires prolonges. Ainsi, l'administration de 10 000 UI (250 g) de vitamine D par jour pendant un mois (soit 300 000 UI ou 7,5 mg
au total) conduit aux mmes taux plasmatiques de 25-OHD qu'un ensoleillement rgulier (environ 100 nmol/l ou 40 g/l) [ 183 ].

La prophylaxie du rachitisme doit tre entreprise chez tous les nouveau-ns ds la naissance. En effet, comme nous l'avons indiqu prcdemment,
un grand nombre d'enfants naissent dans notre pays avec des rserves en vitamine D insuffisantes du fait des faibles rserves maternelles, tout
particulirement pendant la saison froide. La prophylaxie prcoce corrige l'insuffisance en vitamine et vite ainsi la survenue de rachitisme dbut
prcoce chez les enfants ns svrement carencs. Elle concerne les enfants bnficiant de l'allaitement maternel comme ceux soumis
l'alimentation artificielle. En effet, moins que les nourrissons ne bnficient d'une exposition solaire rgulire [[179], [180]], l'alimentation au sein ne les
protge pas contre le rachitisme carentiel, du fait du faible contenu du lait fminin en vitamine D. L'exemple de rachitismes observs chez les
nourrissons nourris au sein aux USA alors mme que les mres bnficient de conditions climatiques trs favorables (San Diego, Californie) et d'une
supplmentation en vitamine D de l'alimentation en est l'illustration [[50], [83]]. Notons que la prvention peut dbuter avant mme la naissance par
l'apport de vitamine D au cours de la grossesse chez les mres exposes une carence vitaminique du fait de leur condition de vie. Chez ces mres,
l'apport de 1 000 UI (25 g) de vitamine D par jour pendant le dernier trimestre de la grossesse ou d'une dose de charge de vitamine D unique de
100 000 200 000 (2,5 5 mg) au cours du 7e mois, permet de maintenir un taux plasmatique de 25-OHD satisfaisant en fin de grossesse [[44], [111],
[120] [186]
, ].

Le mode de prophylaxie pratiqu en France, reposant sur un apport mdicamenteux quotidien ou pluriannuel de vitamine D a ses limites lies la
marginalisation d'une partie de la population ou la ngligence des familles (fig. 6, 7 et 12). Le mode de prophylaxie utilis dans de nombreux pays
d'Europe, aux USA et au Canada, faisant appel l'enrichissement systmatique des laits, parat l'exprience beaucoup plus efficace, le rachitisme
carentiel tant devenu trs rare dans ces pays alors qu'il persiste avec une frquence relativement leve en France [ 34 ].

Traitement curatif : la vitamine D

Le traitement peut faire appel l'administration d'une charge unique orale de vitamine D de 200 000 600 000 UI (5 15 mg). Cette forme de
traitement a largement fait la preuve de son efficacit et de son innocuit. On peut d'ailleurs penser qu'une intoxication la vitamine D ne serait
possible que dans une situation d'hypersensibilit la vitamine D avec une telle dose. Or cette ventualit est tout fait improbable chez un enfant
prsentant un rachitisme carentiel pour la bonne raison que, mme aprs privation totale et prolonge de vitamine D, on n'observe pas de rachitisme
dans les exceptionnelles observations d'hypersensibilit la vitamine D. Aprs administration d'une dose de charge de vitamine D par voie orale un
enfant rachitique, les taux plasmatiques de 25-OHD augmentent rapidement dans les 24 heures qui suivent, atteignant ou dpassant la limite
suprieure des valeurs normales. Ces taux se normalisent au bout de quelques semaines et restent normaux pendant plusieurs mois. L'augmentation
des taux plasmatiques de 25-OHD est beaucoup plus lente (plusieurs jours plusieurs semaines) lorsque la voie intramusculaire est utilise, la
libration de la vitamine D en solution huileuse administre par voie musculaire tant retarde, expliquant les difficults thrapeutiques rencontres
avec cette voie d'utilisation en cas d'hypocalcmie. Un sous-dosage frquent de la concentration en vitamine D des solutions huileuses pourrait
galement y contribuer [ 203 ]. La voie d'administration intramusculaire est donc viter. Le traitement par dose de charge de vitamine D peut faire place
un traitement plus tal dans le temps, consistant en l'administration de doses quotidiennes de vitamine D de 2 000 5 000 UI (50 250 g)
pendant un mois. Cette mthode impose que le traitement soit effectivement poursuivi pendant toute cette priode et qu'une prophylaxie journalire
soit ensuite maintenue. Elle n'offre notre avis aucun avantage sur le traitement par dose de charge et elle peut exposer une interruption
prmature du traitement. Des doses plus faibles ont mme t proposes (400 UI soit 10 g par jour) mais elles retardent considrablement le
dlai de normalisation des anomalies biologiques et osseuses [ 199 ].

L'apport de Ca est indispensable en cas d'hypocalcmie chaque fois que la calcmie est infrieure 2 mmol/l. On fait appel la voie intraveineuse en
perfusion continue (50 mg/kg/jour de Ca lment) jusqu' la remonte de la calcmie au-dessus de 2 mmol/l. Le relais est pris ensuite par un
traitement de Ca par voie orale pendant 10 jours (500 mg 1 g de Ca lment/24 h). Il convient paralllement de s'assurer que l'alimentation est
quilibre et apporte un minimum de 500 mg de Ca par jour.

L'volution sur le plan biologique dpend du mode de traitement (dose de charge ou faible posologie quotidienne) et de l'intensit des anomalies
biologiques. En cas d'hypocalcmie, la calcmie se normalise gnralement dans un dlai de 5 jours. Avec une dose de charge de vitamine D, la
normalisation de la phosphormie et des taux plasmatiques de PTH est obtenue en 5 10 jours. Par contre, l'activit Ph ase plasmatique demande
plusieurs semaines avant de se normaliser ; sa normalisation signe la gurison et le rattrapage du dfaut de minralisation. Les taux de PTH restent
levs beaucoup plus longtemps avec une faible posologie quotidienne en vitamine D : 8 semaines avec la posologie de 400 UI par jour [ 199 ].
Paralllement l'augmentation des taux plasmatiques de 25-OHD, on observe une lvation transitoire importante, pendant plusieurs jours
plusieurs semaines, des taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D sans doute induit par une hyper-ractivit de la 1 -hydroxylase rnale, soumise
une stimulation prolonge et entretenue par l'hyperparathyrodisme secondaire et le dficit en Ca de l'organisme. Les premiers signes radiologiques
en rponse au traitement s'observent habituellement vers la fin de la 3e semaine, les radiographies osseuses montrant l'apparition d'un liser de
calcification bordant les lignes mtaphysaires (cf. fig. 4 et 11).

L'amlioration se poursuit par la constitution d'une frange de calcification dense dans le prolongement des mtaphyses et tout le long des corticales.
Pendant plusieurs mois, et pendant plus de 2 ans, les radiographies osseuses peuvent tmoigner de cette phase de rparation sous la forme de
bandes mtaphysaires transversales denses qui se dplacent au fur et mesure de la croissance. Les dformations osseuses se corrigent lentement
sur une priode de 2 3 ans et, en gnral, mme lorsque celles-ci sont importantes, elles finissent par disparatre (fig. 13). Il ne faut donc jamais
prcipiter le traitement orthopdique des dformations osseuses du rachitisme carentiel. Signalons que, de faon exceptionnelle, une craniostnose
peut se constituer distance du traitement du rachitisme carentiel ; la pathognie de cette complication demeure inconnue ; elle n'est d'ailleurs pas
spcifique du rachitisme carentiel et peut se voir dans le rachitisme hypophosphatmique familial [ 155 ].

Les mtabolites de la vitamine D ont-ils un intrt ?

Le 25-OHD3 ou les drivs 1 -hydroxyls de la vitamine D n'ont pas leur place dans le traitement du rachitisme carentiel. La rapide activation de la
vitamine D dmontre par les dosages plasmatiques de 25-OHD et de 1,25-(OH)2D, sa remarquable efficacit, son cot trs faible et son innocuit
avec des doses raisonnables en font le seul traitement valable du rachitisme carentiel. Il est certes possible d'obtenir la gurison d'un rachitisme
carentiel avec le 25-OHD3 ou les drivs 1 -hydroxyls mais au prix fort, sans pour autant acclrer la gurison, et sans rsoudre le problme de
la carence en vitamine D.

Rachitismes secondaires un trouble de l'absorption de la vitamine D

La vitamine D tant une vitamine liposoluble, le traitement prophylactique du rachitisme carentiel par la vitamine D orale peut tre mis en dfaut dans
les affections comportant une malabsorption des graisses. Lorsqu'un rachitisme se manifeste, il a toutes les caractristiques du rachitisme carentiel.
Le dosage du 25-OHD plasmatique est utile dans ces affections pour rechercher la carence en vitamine D rsultant de la malabsorption et pour
apprcier l'efficacit du traitement.

Malabsorptions digestives

Bien que possible, la malabsorption de la vitamine D pouvant s'associer une malabsorption du Ca, un rachitisme est en fait trs rare dans les
malabsorptions comme la maladie coeliaque ou la mucoviscidose. En effet, la carence protique et/ou l'insuffisance calorique sont souvent au premier
plan et ont pour consquence un ralentissement ou un arrt de la croissance. Il s'ensuit que les lsions osseuses les plus frquentes sont
reprsentes par une ostoporose qui traduit l'existence d'une insuffisance de la trame protique osseuse. Les donnes de la littrature indiquent, par
ailleurs, que chez l'enfant les taux de 25-(OH)D plasmatique sont peu diffrents des valeurs tmoins dans la mucoviscidose [ 200 ] et dans la maladie
coeliaque [ 18 ], en dehors toutefois d'une baisse saisonnire au cours de l'hiver un peu plus prononce dans la maladie coeliaque [ 18 ]. Chez
l'adolescent, par contre, la mucoviscidose s'accompagne volontiers de taux plasmatiques de 25-OHD bas, sans doute lis une exposition solaire
plus faible que la moyenne [ 156 ]. Ceci peut donc justifier l'apport d'un supplment de vitamine D par voie orale.

Une malabsorption de la vitamine D peut compliquer les rsections du grle lorsqu'elles sont tendues. Le dosage de 25-OHD et de l'activit Ph ase
plasmatique sont utiles pour en rechercher l'existence avant l'apparition de signes cliniques et radiologiques. La majoration de l'apport de vitamine D
par voie orale suffit habituellement forcer cette malabsorption [ 33 ] mais elle peut aussi tre contourne par l'apport de vitamine D par voie
intramusculaire.

Plusieurs observations d'ostomalacie conscutive une gastrectomie chez l'adulte ont t rapportes dans la littrature. Il existe toujours chez ces
patients une acclration importante du transit digestif mais il ne semble pas que ceci affecte l'absorption intestinale de la vitamine D. L'ostomalacie
parat plutt secondaire un trouble de l'absorption du Ca [ 205 ]. Nous n'avons pas connaissance de situation semblable chez l'enfant mais elle est
concevable dans le cadre des complications de la chirurgie gastrique de l'enfant, comportant une pyloroplastie et rsultant en une malabsorption lie
un transit excessivement rapide ( dumping syndrome ).

Insuffisances hpatiques

Les insuffisances hpatiques graves et notamment l'atrsie des voies biliaires peuvent entraner l'apparition de lsions de rachitisme importantes,
qualifies autrefois de rachistime hpatique. On a incrimin l'atteinte de la 25-hydroxylation hpatique dans ces affections mais il est bien dmontr
aujourd'hui que la 25-hydroxylation hpatique reste longtemps efficace et que c'est le trouble de l'absorption de la vitamine D, li l'insuffisance
biliaire, qui domine [ 176 ]. L'activit de la 1 -hydroxylase rnale et la biosynthse endogne de la vitamine D sous l'effet des ultraviolets sont par
ailleurs conservs mme en prsence d'un ictre important [ 51 ]. En effet, la seule majoration du traitement prophylactique par une dose quotidienne de
vitamine D de 2 000 5 000 UI (50 250 g) suffit en gnral prvenir l'apparition du rachitisme. Dans de rares cas, un rachitisme peut se
dvelopper malgr cette majoration, du fait de la svrit de la malabsorption qui affecte aussi bien le 25-OHD3 ou les drivs 1 -hydroxyls de la
vitamine D donns par voie orale. La gurison peut tre alors obtenue en administrant la vitamine D par voie intramusculaire ou intraveineuse (3 000
UI soit 75 g par semaine, administres par voie intraveineuse, ont t suffisantes dans deux observations de la littrature [ 94 ]) ou en recourant
une exposition solaire ou aux ultraviolets rgulire. On peut penser que l'insuffisance de la 25-hydroxylation n'est qu'un phnomne trs tardif, ne se
manifestant qu'au stade d'insuffisance fonctionnelle hpatique grave au mme titre que l'hypoglycmie ou l'hypoprothrombinmie rsistante la
vitamine K. Notons que le dosage de l'activit Ph ase plasmatique a peu d'intrt dans la recherche d'un rachitisme au cours des affections hpato-
biliaires graves, du fait de l'interfrence avec l'lvation des Ph ases d'origine hpatique.

Rachitismes hypophosphatmiques

Ce cadre regroupe des rachitismes dans lesquels l'hypophosphormie constitue l'anomalie biologique dominante et rsulte d'un dfaut d'apport ou
d'une fuite urinaire de PO4. Il n'y a jamais d'hypocalcmie. Bien qu'il regroupe des affections rares, il s'agit du cadre tiologique le plus frquent
derrire l'tiologie carentielle. La carence en PO4 mise part, ces rachitismes sont par ailleurs gnralement classs dans le cadre des rachitismes
vitaminorsistants (RVR). A l'origine, c'est en effet l'inefficacit de la vitamine D fortes doses qui avait conduit leur identification par Albright. En
fait, dans un but de clarification nosologique, on tend rserver aujourd'hui le terme de RVR au rachitisme d un trouble primitif du mtabolisme de
la vitamine D (dficit en 1 -hydroxylase et rsistance priphrique). Le terme de rachitisme hypophosphatmique sous-entend de toute faon
l'existence d'une vitamino-rsistance (d'o l'appellation donne parfois de RVR hypophosphatmique).

Sur le plan physiopathologique, il est intressant de comparer le rachitisme hypophosphatmique li une carence d'apport en PO4 et le rachitisme
hypophosphatmique primitif, presque toujours familial, dont plusieurs formes ont t isoles ce jour.

Rachitisme secondaire une carence d'apport en PO4

Il s'agit d'une entit clinique rare et toujours iatrogne car la carence isole en PO4 de l'alimentation est pratiquement irralisable chez l'enfant normal,
l'alimentation mme dsquilibre tant toujours suffisamment riche en PO4. Il existe par contre un modle exprimental chez le jeune animal qui,
soumis une alimentation pauvre en PO4, prsente un rachitisme qui a pour particularit de s'accompagner d'une hypercalcmie avec hypercalciurie
et qui rsiste l'administration de vitamine D [ 30 ].
Chez l'enfant, la carence en PO4 peut se voir dans le cadre d'une alimentation parentrale continue carence en phosphore [ 99 ]. Le prmatur de petit
poids de naissance, aliment exclusivement au lait fminin (tout particulirement lorsqu'il est enrichi en Ca), y est galement particulirement expos
du fait que le contenu en PO4 en est trop faible pour satisfaire les besoins de la croissance [[108], [162], [163], [167]]. Une carence phosphore peut aussi
rsulter d'un apport excessif de chlateurs des PO4 (hydroxyde d'alumine notamment) pour traiter l'hyperphosphormie de l'insuffisance rnale
chronique.

D'importantes lsions cliniques et radiologiques de rachitisme peuvent s'installer rapidement dans toutes ces situations. Sur le plan biologique, il existe
toujours une hypophosphormie trs marque et une phosphaturie nulle. La calcmie est normale ou le plus souvent leve. La calciurie est trs
augmente. L'hypercalciurie est une complication grave car elle est souvent massive et induit rapidement des lsions de nphro-calcinose qui peuvent
tre l'origine d'une dgradation rapide de la fonction rnale chez le prmatur. Les taux de PTH plasmatique sont normaux. Par contre, il existe des
taux levs de 1,25-(OH)2D plasmatique rsultant trs probablement d'une stimulation de la 1 -hydroxylase rnale sous l'effet de
l'hypophosphormie. L'hypercalcitriolmie est l'origine d'une stimulation de l'absorption intestinale du Ca et de la rsorption osseuse qui
[ 100 ]
entretiennent l'hypercalcmie et l'hypercalciurie . La gurison du rachitisme ne peut tre obtenue qu'avec une supplmentation en PO4 de
l'alimentation orale ou parentrale, ou la diminution des doses d'hydroxyde d'alumine dans l'insuffisance rnale.

Rachitismes hypophosphatmiques familiaux

L'hypophosphatmie primitive familiale a t considre jusqu' une date tout rcente comme une entit unique au monde de transmission presque
toujours dominante lie l'X. Cependant, il tait fait mention dans la littrature de quelques rares cas, le plus souvent sporadiques, chappant cette
transmission lie au sexe tout en paraissant relever du mme mcanisme pathognique. En fait, s'il est vrai que la forme dominante lie au sexe est
de trs loin la plus frquente, il est aujourd'hui certain que le rachitisme hypophosphatmique familial est un syndrome clinicobiologique, faade
d'affections htrognes sur le plan physiopathologique et gntique, dont on peut retenir actuellement cinq formes diffrentes. A ct de ces formes
familiales, il existe galement un certain nombre de cas isols dont certains rsultent peut-tre d'une mutation, alors que d'autres peuvent traduire une
forme rcessive autosomique.

Rachitisme hypophosphatmique dominant li au sexe

Particularits cliniques et radiologiques

La rvlation clinique du rachitisme est plus ou moins prcoce. Gnralement, la progression du rachitisme est lente pendant la premire anne et sa
dcouverte se fait vers l'ge de un an devant la constatation de dformations des membres infrieurs en relation avec l'installation de la station debout
ou de la marche. Toutefois, dans certains cas, les premires manifestations cliniques peuvent se voir avant l'ge de 6 mois, ou au contraire
tardivement, aprs l'ge de 4 ans. Quelques observations ont t dcrites o la rvlation s'est faite chez l'adolescent ou sous la forme d'une
ostomalacie chez l'adulte. Les signes cliniques et radiologiques, comme l'hypophosphormie, sont en moyenne moins prononcs chez les filles que
chez les garons.

Les dformations des membres infrieurs sont pratiquement constantes, gnralement type de genu varum, beaucoup plus rarement genu valgum,
exceptionnellement courbures tibiales et fmorales antrieures. Une coxa vara bilatrale est constamment associe. Elles sont gnralement
symtriques mais elles peuvent prdominer d'un ct, voire n'atteindre qu'un seul ct. Un des aspects les plus caractristiques de ce rachitisme est
le retard de croissance qui conduit une petite taille dfinitive l'ge adulte en l'absence de traitement [ 80 ]. Les dformations des membres et du
rachis (lordose ou cyphoscoliose) ne contribuent qu'en partie ce retard de taille qui parat li de faon prdominante au facteur mtabolique
reprsent par l'hypophosphormie.

Le facis peut tre particulier avec un front bomb et une ensellure nasale prononce tmoignant dans ce cas d'un rachitisme dbut prcoce, trs
actif pendant les six premiers mois. Une craniostnose a t rapporte dans plusieurs cas, affectant de faon prfrentielle la suture sagittale avec
crne scaphocphale [ 138 ].

La premire dentition n'est pas retarde et elle est habituellement de bonne qualit la diffrence de la dystrophie dentaire du rachitisme carentiel. On
a signal toutefois une fragilit des gencives dans quelques observations avec hypertrophie gingivale et abcs frquents [ 4 ].

Des signes musculaires peuvent tre prsents sous la forme d'un syndrome myopathique plus ou moins marqu. Il est gnralement discret et passe
inaperu chez le jeune enfant. Chez le grand enfant et l'adolescent, il s'associe aux douleurs provoques par l'ostomalacie pour entraner une
fatigabilit la marche.

Les lsions radiologiques prennent un aspect trs particulier chez le grand enfant avec un paississement important des corticales la partie concave
des os dforms (tibia et fmur), une diminution prononce de la densit osseuse et un rseau de trabculations osseuses anormalement visibles (fig.
14 et 15). Une augmentation paradoxale de la densit osseuse (ostosclrose) peut s'observer l'adolescence et l'ge adulte au niveau des
plateaux tibiaux et des corticales des os longs. C'est galement partir de l'ge de 15 ans que peuvent se voir des calcifications et des ossifications
des tendons, des ligaments et des articulations. Ces calcifications ectopiques dont la pathognie est obscure ne semblent pas influences par la
qualit du traitement et sont d'une grande frquence l'ge adulte [[138], [146]].

Particularits biologiques
L'hypophosphormie est l'anomalie biologique dominante. Elle contraste avec la calcmie et la magnsmie constamment normales. Elle peut tre
absente la naissance ou au cours des premiers mois mais elle est toujours profonde au moment de la dcouverte des signes de rachitisme :
infrieure 1 mmol/l et frquemment infrieure 0,7 mmol/l. L'lvation de l'activit Ph ase plasmatique est constante. Elle peut tre le seul tmoin
biologique de l'affection pendant les premiers mois avant mme que l'hypophosphormie ne se manifeste [[81], [169]].

Paradoxalement, l'effondrement de la phosphormie ne s'accompagne pas d'une rduction ou d'une disparition de la phosphaturie qui demeure
normale en valeur absolue, traduisant l'existence d'un abaissement important de la rabsorption tubulaire des PO4. La persistance de cette
phosphaturie est un fait tout fait anormal si on le compare ce qui se passe dans les tats de carence phosphore. Le taux plasmatique de PTH est
normal. Le taux plasmatique de 25-OHD est normal, voire lev, lorsque de fortes doses de vitamine D ont t administres dans l'hypothse d'un
rachitisme carentiel. Le taux plasmatique de 1,25-(OH)2D est normal et se situe volontiers dans les zones basses de la normale. La calciurie est
normale et souvent trs faible, ce qui est un autre lment paradoxal puisqu'une hypercalciurie accompagne normalement la carence phosphore.

Pathognie

La pathognie de l'affection comporte encore de nombreuses inconnues. Comme le montre la persistance de la phosphaturie en prsence d'une
hypophosphormie profonde, il existe un trouble majeur de la rabsorption tubulaire des PO4 l'origine de l'hypophosphormie. Il est intressant de
noter que ce dfaut de rabsorption tubulaire des PO4 se corrige totalement sous perfusion calcique prolonge, ce qui peut tre interprt comme un
effet de la freination de la scrtion parathyrodienne ou comme une stimulation du mcanisme Ca-dpendant de rabsorption tubulaire des PO4 [[57],
[95]
]. Scriver et coll. ont rapport une absence d'inhibition de la rabsorption tubulaire des PO4 au cours de l'injection de PTH et ils ont suggr qu'un
dfaut du mcanisme PTH dpendant de rabsorption tubulaire des PO4 constitue l'anomalie fondamentale de cette affection [ 171 ]. En fait, ce dfaut
de rponse l'injection de PTH n'a pas t confirm par des tudes ultrieures [[35], [175]] et il semble que les rsultats ngatifs obtenus par Scriver et
coll. soient essentiellement lis l'importance de la dpltion phosphore chez ces malades [ 185 ].

La persistance de taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D normaux constitue une autre particularit intressante dans la recherche de la pathognie de
l'affection. L'hypophosphormie constitue, en effet, normalement un facteur stimulant de la synthse du 1,25-(OH)2D et, comme nous l'avons vu
prcdemment, les taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D sont levs dans les tats de carence phosphore. Il semble donc qu' ct du trouble de la
rabsorption tubulaire des PO4 existe un dfaut de rgulation de la synthse du 1,25-(OH)2D dans l'hypophosphatmie familiale lie l'X [ 49 ].

Si le mcanisme biochimique prcis de l'affection demeure inconnu, on a par contre beaucoup progress sur le plan gntique en localisant le gne
de l'hypophosphatmie lie l'X sur le bras court du chromosome X dans la rgion X p 22.31. p 21.3 [ 190 ].

L'tude de la pathognie bnficie de la connaissance d'un modle exprimental chez la souris : la souris Hyp prsente, en effet, une affection en tout
point identique celle de l'homme [[35], [52], [129]]. Chez cette souris, le gne de l'affection a t galement identifi l'extrmit distale du chromosome
X dans une rgion trs semblable celle du gne humain [ 154 ]. Venant l'appui d'une anomalie de la rgulation de la 1 -hydroxylation dans
l'hypophosphatmie lie l'X, un dfaut de rgulation de 1 -hydroxylase rnale a t mis en vidence chez la souris Hyp, consistant en une
inhibition de l'activit enzymatique par la dpltion en PO4 au lieu de l'effet de stimulation habituel [ 174 ]. A l'inverse, la charge en PO4 provoque une
stimulation de l'activit enzymatique [ 174 ].

Enqute gntique

L'enqute gntique est une tape importante du diagnostic tiologique d'un rachitisme hypophosphatmique. L'affirmation de la transmission
dominante lie l'X n'est en effet possible que si l'on retrouve les caractristiques de ce mode de transmission chez les ascendants. Il peut s'agir de
formes frustes parfois limites une simple hypophosphormie et cliniquement totalement asymptomatique chez une mre d'affections mconnues se
traduisant par une petite taille et/ou par des dformations des membres infrieurs avec hypophosphormie.

Traitement

Le traitement de l'hypophosphatmie lie l'X a donn lieu de nombreuses controverses. Ceci est d sans doute l'existence de formes cliniques
d'intensit variable et la mconnaissance, jusqu' une date toute rcente, de l'htrognit de l'hypophosphatmie familiale. On s'accorde
aujourd'hui reconnatre que le traitement le plus efficace est reprsent par l'association de PO4 et de formes 1 -hydroxyles de vitamine D [[47],
[71] [153]
, ]. Le PO4 est donn par voie orale la dose de 1 1,5 g de phosphore lment/24 h chez les enfants de moins de 2 ans et de 2 3 g/24 h
chez l'enfant plus grand.

La classique potion de Jouli (PO4 disodique : 34 g, PO4 monosodique : 17 g, eau QS 250 ml), aromatise selon la prfrence de l'enfant, apporte
340 mg de P lment/10 ml et est gnralement assez bien accepte. On peut recourir galement au Phosphore Sandoz Forte qui apporte 750 mg
de P lment par comprim, sous forme de PO4 monopotassique et monoammonique et de glycrol PO4 de manganse, ou au Foslymar qui
apporte 500 mg de P par comprim sous forme de PO4 de glycocolle et de magnsium.
Les meilleurs rsultats sont obtenus en utilisant des prises fractionnes toutes les 4 6 heures de faon maintenir sur le nycthmre une
phosphormie au-dessus de 1 mmol/l. Il est utile d'apprcier l'efficacit du traitement en ralisant un cycle de phosphormie entre 2 prises (par
exemple, dosage de la phosphormie avant la prise du matin, puis toutes les heures jusqu' la prise de midi). Ceci permet d'ajuster au mieux l'apport
de P.

Le traitement vitaminique fait appel au 1,25-(OH)2D3 ou au 1 -OHD3. La posologie habituellement utilise est de 0,25 2 g/24 h pour le 1,25-
(OH)2D3 et de 0,5 3 g/24 h pour le 1 -OHD3. Rappelons qu'avant l'apparition des drivs 1 -hydroxyls, de bons rsultats thrapeutiques
taient obtenus avec de fortes doses de vitamine D (20 000 60 000 UI soit 0,5 1,5 mg/jour) associe au PO4. Lorsqu'elle est donne
correctement, l'association thrapeutique PO4-drivs 1 -hydroxyls permet la rgression des signes de rachitisme (fig. 14b), la normalisation de
l'activit Ph ase plasmatique, un rattrapage de croissance et une correction progressive des dformations osseuses [[47], [71], [153]]. L'tude de la
calciurie par le dosage de la calciurie de 24 h, ou par la dtermination du rapport Ca/cratinine urinaire sur une miction, est indispensable au mme
titre que la calcmie dans la surveillance du traitement vitaminique. Il est, par ailleurs, souhaitable de faire une recherche de nphrocalcinose latente
en faisant pratiquer intervalles rguliers (tous les 2 3 ans) une chographie rnale. Une hypercalcmie et/ou une hypercalciurie doivent faire
suspecter une posologie de 1,25-(OH)2D3 ou de 1 -OHD3 excessive, mais elles peuvent aussi traduire un dsquilibre entre le traitement
vitaminique et l'apport en PO4, une insuffisance d'apport en PO4 devant tre voque en cas de phosphormies basses. Une tude rcente souligne
le risque lev d'hypercalciurie et de nphrocalcinose pour des posologies de 1,25-OHD3 suprieures 40 ng/kg/24 h et la trs grande raret de ces
complications pour des posologies infrieures 20 ng/kg/24 h [ 73 ].

Ncessit frquente, autrefois, du fait de l'importance des dformations et de la faible efficacit des traitements, le traitement orthopdique par
ostotomie de redressement est rarement indiqu et ne doit tre envisag qu'en l'absence de correction des dformations aprs plusieurs annes de
traitement adquat. Il faut connatre le risque de retard de consolidation de ces ostotomies en cas de prparation insuffisante par traitement mdical
(fig. 16). Le traitement doit tre rduit en fin de croissance pour tenir compte de la diminution des besoins. Le maintien de fortes doses de PO4 peut
en effet favoriser l'apparition d'un hyperparathyrodisme secondaire pouvant la longue s'autonomiser. De la mme faon, le traitement doit tre
diminu de moiti en cas d'immobilisation prolonge.

Rachitisme hypophosphatmique dominant autosomique

Cette forme familiale a t isole par Scriver et coll. en 1977 [[171], [172]]. Il est probable qu'elle tait jusqu'alors confondue avec l'hypophosphatmie lie
l'X. Il existe au moins une publication antrieure mentionnant l'existence d'une transmission dominante autosomique [[80], [81]], mais d'autres
observations considres comme dominantes, lies l'X, pourraient bien appartenir ce cadre tiologique compte tenu de leur volution. Dans ces
observations, la dominance lie au sexe est retenue sur le seul fait que la mre du sujet atteint prsente une hypophosphormie sans anomalie
clinique ce qui, nous le verrons, n'est pas un critre suffisant puisqu'il peut se retrouver dans la forme dominante autosomique dcrite par Scriver.

Sur le plan symptomatique, chez le jeune enfant, l'affection est trs proche de l'hypophosphatmie lie l'X donnant un rachitisme prcoce avec
dformations osseuses et retard de croissance [ 36 ]. Les donnes biologiques sont galement trs similaires en dehors du fait que l'hypophosphormie
est moins prononce que dans l'hypophosphatmie lie l'X. Les taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D et de PTH sont normaux. Il n'y a pas
d'hypercalciurie. Outre son mode de transmission, l'affection comporte deux diffrences importantes avec l'hypophosphatmie lie l'X. La premire
est l'effet remarquable du seul traitement vitaminique permettant lui seul la normalisation de la phosphormie et la gurison du rachitisme avec
rattrapage de croissance. La seconde est l'volution favorable l'ge adulte puisque les manifestations cliniques et biologiques, en dehors de
l'hypophosphormie qui peut persister, disparaissent au terme de la croissance permettant l'interruption dfinitive du traitement [[36], [172]].

La pathognie de l'affection n'est pas connue. Scriver et coll. ont suggr l'existence d'un dfaut de rabsorption tubulaire des PO4 qui serait diffrent
de celui de l'hypophosphatmie lie l'X et sous la dpendance d'un gne autosomique [ 172 ]. On est conduit galement voquer l'existence d'un
trouble de la rgulation de la 1 -hydroxylase rnale en l'absence d'lvation du taux plasmatique de 1,25-(OH)D sous l'effet de la dpltion en
PO4. L'attnuation ou la disparition de l'hypophosphormie avec l'ge n'est pas explique.

Le traitement fait appel aux seuls 1,25 (OH)2D3 ou 1 OHD3 la dose de 0,5 1 g/jour. Son efficacit peut tre apprcie sur la normalisation
de la phosphormie en quelques jours, et par la rgression rapide des lsions de rachitisme puis leur gurison en quelques mois. Le traitement peut
tre interrompu en fin de croissance sans qu'il y ait pour autant reprise des manifestations de l'affection en dehors d'une hypophosphormie modre
et inconstante.

Rachitisme hypophosphatmique rcessif autosomique

Une observation familiale de rachitisme hypophosphatmique, avec mode de transmission trs probablement rcessif autosomique, a t publie par
Stamp et coll. Elle concerne un frre et une soeur prsentant un rachitisme trs svre avec hypophosphormie trs marque, compliqu d'une
craniostnose prcoce chez le frre et dont le traitement par PO4 et vitamine D trs fortes doses reste indispensable l'ge adulte. Tous deux ont
une taille dfinitive trs rduite. Ils n'ont pas d'hypercalciurie. Bien que les donnes cliniques et biologiques soient identiques celles du rachitisme
hypophosphatmique li au sexe, ce mode de transmission est tout fait improbable dans cette famille, les parents tant consanguins (cousins
germains), de taille normale, sans dformation osseuse et normo-phosphormiques [ 182 ].

Rachitisme hypophosphatmique hrditaire avec hypercalciurie

Deux formes gntiques diffrentes de cette entit clinico-biologique ont t rapportes. La premire, dcrite par Tieder et coll., obit un mode de
transmission rcessif autosomique [[193], [194]], la seconde, dcrite par Proesmans et coll., se transmet selon un mode dominant autosomique [ 151 ]. Le
rachitisme avec hypophosphormie, calcmie et taux de PTH normaux, ralise un tableau trs proche de l'hypophosphatmie lie l'X, les anomalies
cliniques et biologiques tant toutefois beaucoup plus prononces dans les cas rapports par Tieder et coll. que dans ceux de Proesmans et coll. Par
contre, l'affection se diffrencie nettement de l'hypophosphatmie li l'X par deux particularits biologiques qui sont : une hypercalciurie, parfois trs
importante (plus de 15 mg/kg/24 h chez un patient de Tieder et coll.), et des taux plasmatiques levs ou trs levs de 1,25-(OH)2D (1 700 pmol soit
700 ng/l chez un patient de Tieder et coll.). Il est intressant de noter que cette entit comporte de grandes similitudes avec plusieurs observations de
la littrature publies sous l'appellation d'hypercalciurie idiopathique avec nanisme et atteinte rnale [ 160 ]. Tieder et coll. avaient d'ailleurs, l'origine,
publi leurs premires observations sous cette appellation [ 192 ].

La pathognie semble correspondre un trouble primitif de la rabsorption tubulaire des PO4 sans que soit affecte paralllement la rgulation de la
1 -hydroxylase rnale. En effet, il existe une stimulation de cette activit enzymatique qui a pour consquence l'augmentation des taux circulants
de 1,25-(OH)2D, l'augmentation de l'absorption intestinale du Ca et une hypercalciurie. On se trouve donc en prsence du tableau biologique d'un
rachitisme par carence en PO4 mais la carence est ici la consquence d'une fuite rnale de PO4.

La remarquable efficacit du seul traitement par le PO4 donn par voie orale va dans le sens de la conception pathognique d'un trouble primitif isol
de la rabsorption tubulaire des PO4, puisqu'un supplment correspondant 1 3 g de phosphore lment par jour normalise la phosphormie, le
taux plasmatique de 1,25-(OH)2D et la calciurie, et permet la gurison du rachitisme [[151], [193], [194]].

Rachitisme hypophosphatmique avec hypercalciurie et microglobulinurie

On trouve dans la littrature trois observations associant une hypophosphatmie secondaire un trouble de la rsorption tubulaire des PO4, une
hypercalciurie et une microglobinurie [[23], [45]]. Le syndrome est diffrent de l'hypophosphatmie hrditaire avec hypercalciurie car l'hypercalciurie
parat rsulter d'un trouble primitif de la rabsorption tubulaire du Ca. Cette hypercalciurie est en effet peu influence par le traitement de PO4 mais
diminue sous l'effet de l'hydrochlorothiazide [ 23 ]. Il semble donc que cette affection corresponde une tubulopathie trs particulire o coexistent, de
faon indpendante, un trouble de la rsorption tubulaire des PO4 et un trouble de la rsorption tubulaire du Ca.

Rachitisme hypophosphatmique tumoro-dpendant

Il s'agit d'une affection trs rare dont la premire observation fut rapporte par Prader et coll. [ 149 ], associant un rachitisme ou chez l'adulte, une
ostomalacie hypophosphatmique, une tumeur presque toujours bnigne [ 92 ]. Une douzaine d'observations pdiatriques ont t publies. La
tumeur de nature msenchymateuse est localise dans le squelette ou les parties molles. L'hypophosphormie est volontiers trs profonde. La
calcmie et la calciurie sont normales. Les taux plasmatiques de PTH et de 25-OHD sont normaux. Le taux de 1,25-(OH)2D plasmatique est bas,
voire indtectable [ 48 ]. La gurison du rachitisme est spontane en quelques mois aprs excision de la tumeur, ce qui suggre l'existence d'un facteur
humoral scrt par la tumeur, ayant une double action d'inhibition de la rabsorption tubulaire des PO4 et d'inhibition de la 1 -hydroxylase rnale.

La tumeur responsable est gnralement de nature bnigne et d'volution trs lente. Elle peut tre de petite taille et rester longtemps ignore du fait
d'une localisation chappant l'exploration clinique. La nature histologique en est variable : angiome, hmangiome, fibrome, tumeur cellules
gantes, chondrome, neurinome, synovite villo-nodulaire. On en voquera l'existence et on en fera une recherche minutieuse devant un rachitisme
hypophosphatmique d'apparition tardive et sans antcdent familial connu. Les trs rares observations de tumeurs malignes correspondent des
sarcomes [ 92 ].

On peut en rapprocher un petit nombre d'observations de rachitisme avec hypophosphatmie observes dans le cadre de la maladie de
Recklinghausen [[10], [132]], de la dysplasie fibreuse d'Albright et du syndrome du naevus pidermique [[6], [22], [165], [177]]. Il existe, en effet dans ces cas, de
nombreuses similitudes biologiques avec l'hypophosphatmie tumoro-dpendante et notamment des taux normaux ou abaisss de 1,25-(OH)2D
plasmatique. L'association PO4 et drivs 1 -hydroxyls de la vitamine D, selon un schma identique celui utilis dans l'hypophosphatmie lie
l'X, permet de circonvenir les anomalies biologiques et de corriger le rachitisme. Cette mme association thrapeutique s'est avre efficace dans les
cas d'hypophosphatmies tumoro-dpendantes o la tumeur n'avait pas pu tre identifie pendant plusieurs annes.

Rachitisme hypophosphatmique idiopathique sporadique

Des cas sporadiques de rachitisme hypophosphatmique ont t rapports prsentant, pour la plupart, de nombreuses similitudes avec le syndrome
d'hypophosphatmie familiale et en particulier, leur dbut prcoce. Quelques observations, rvles dans l'enfance ou l'ge adulte, ont t qualifies
de RVR idiopathique dbut tardif ou de rachitisme hypophosphatmique primitif acquis [[16], [46], [55], [123]]. Elles sont en majorit anciennes et les
donnes biologiques en sont souvent limites (absence de dosage de PTH, de 25-OHD, de 1,25-(OH)2D, voire de calciurie). Il est possible que
certaines observations correspondent des hypophosphatmies tumoro-dpendantes dont l'tiologie tumorale est demeure cache et que d'autres
soient l'expression d'une transmission rcessive autosomique. Dans certains cas, l'hypophosphatmie est transitoire [ 46 ]. Plusieurs observations ont
t rapportes rcemment chez des enfants africains [ 144 ].
 Rachitismes vitamino-rsistants pseudo-carentiels

Ce cadre tiologique correspond aux anomalies primitives du mtabolisme de la vitamine D. Suivant la description initiale par Prader en 1961 [ 150 ], de
nombreuses terminologies ont t utilises dans la littrature pour dsigner ce type de rachitisme : rachitisme hrditaire pseudo-carentiel, RVR type
Prader, rachitisme vitamino-dpendant. Cette dernire appellation ( vitamine D dependency des auteurs anglo-saxons) est utilise de faon
prfrentielle actuellement. L'affection regroupe deux types biochimiques trs diffrents :

- le type I, le plus frquent, consquence d'un dficit en 1 hydroxylase,

- le type II, dont il existe une vingtaine d'observations publies seulement, rsultant d'une insensibilit priphrique au 1,25-(OH)2D, d'o la
terminologie de rsistance hrditaire au 1,25-(OH)2D parfois utilise pour le dsigner [ 119 ].

Les deux types ont un mode de transmission rcessif autosomique.

Le tableau clinique et biologique est celui d'un rachitisme carentiel avec signes cliniques et radiologiques majeurs (fig. 17 et 18), hypocalcmie et taux
plasmatiques levs d'activit Ph ase et de PTH. Ce rachistime est gnralement prcoce mais il existe des formes de rvlation tardive [ 31 ]. La
vitamino-rsistance est mise en vidence par l'chec du traitement de vitamine D. Les dosages des mtabolites de la vitamine D et certaines
particularits cliniques permettent de diffrencier les types I et II.

Type I : dficit en 1 -hydroxylase

Dans le type I, les taux de 1,25-(OH)2D plasmatique sont bas, contrastant avec des taux de 25-OHD normaux, voire levs lorsque, comme c'est
souvent le cas, une vitaminothrapie D importante a t faite avant les dosages. Le traitement faisait appel dans le pass de fortes doses de
vitamine D (20 000 100 000 UI, soit 250 g 1,25 mg par jour gnralement) [ 8 ]. Ce traitement a t supplant par l'utilisation des drivs 1 -
hydroxyls de la vitamine D qui permettent de suppler la 1 -hydroxylation dfaillante. Avec des doses de l'ordre de 0,5 2 g/24 h de 1,25-
(OH)2D3 ou de 1 -OHD3, la calcmie se normalise et les signes de rachitisme disparaissent totalement en quelques mois [[9], [43]]. Les doses
d'entretien deviennent gnralement trs faibles lorsque le rachitisme est guri, sans doute du fait de la diminution des besoins en Ca aprs la forte
demande des premiers mois de traitement pour corriger le dficit de minralisation [ 59 ] d'o la ncessit de surveiller la calcmie et la calciurie de
faon rapproche pendant la priode de gurison.

Type II : rsistance hrditaire au 1,25-(OH)2D

Le type II est facilement voqu devant l'existence d'une alopcie prcoce et diffuse, associe au rachitisme (fig. 19 et 20). Sur le plan biologique, les
taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D sont levs contrastant avec l'hypocalcmie souvent trs marque. Tirant avantage du fait que des rcepteurs au
1,25-(OH)2D existent dans les cellules cutanes, l'tude du trouble de rceptivit priphrique au 1,25-(OH)2D peut tre ralise in vitro sur des
cultures de fibroblastes obtenues partir d'une biopsie de peau. Cette tude a mis en vidence une grande htrognit biochimique du type II au
sein duquel on a d'ores et dj identifi 5 troubles de rceptivit diffrents, affectant les diverses tapes du mode d'action du 1,25-(OH)2D : dfaut de
fixation du 1,25-(OH)2D sur le rcepteur cytoplasmique, modification de l'affinit ou de la capacit de liaison du 1,25-(OH)2D ce rcepteur, dfaut de
fixation du complexe 1,25-(OH)2D-rcepteur cytoplasmique sur le noyau, fixation normale de ce complexe mais dfaut d'expression gnique [[11], [104],
[119] [145]
, ]. Il est intressant de noter que l'on retrouve dans cette rsistance au 1,25-(OH)2D la mme htrognit que celle rencontre dans la
rsistance aux andrognes.

Le traitement fait appel aux drivs 1 -hydroxyls de la vitamine D mais la sensibilit est trs variable selon les cas. Il est possible, en effet, dans
certains cas qui correspondent probablement un dfaut de rceptivit partielle d'obtenir un bon effet thrapeutique avec des doses de 2 3 g de
1 -OHD3 ou 1,25-(OH)2D3. Par contre, dans d'autres observations, la rsistance au traitement est totale, mme en utilisant des doses
extrmement leves de plusieurs dizaines de g par jour. Dans ces cas, il est possible de recourir un apport parentral continu de Ca qui permet
de contourner l'obstacle du trouble de l'absorption intestinale du Ca.

Balsan et coll. ont montr, notamment dans une observation, que la poursuite d'un tel traitement par voie parentrale pendant plusieurs mois peut
corriger totalement le rachitisme avec un rattrapage de croissance [ 12 ]. Ceci est un argument supplmentaire en faveur d'une absence de rle direct
de la vitamine D sur le processus de minralisation. Un tel traitement parentral pose toutefois des problmes de ralisation pratique et de cot
considrable. Dans une observation non publie, comportant galement une rsistance priphrique totale au traitement par le 1 -OHD3, nous
avons observ une amlioration trs progressive des lsions puis la gurison du rachitisme et une reprise de croissance au prix d'un traitement de Ca
oral fortes doses (3 g de Ca lment/24 heures) chez un enfant de 4 ans. Il est probable que, dans ce cas, l'amlioration du rachitisme a t lie la
seule augmentation de l'absorption passive du Ca partir des doses pharmacologiques de Ca donnes par voie orale. S'il amliore le rachitisme, le
traitement s'avre totalement inefficace sur l'alopcie dont le lien pathognique avec le trouble de la rceptivit la vitamine D est inconnu.

Ostodystrophie rnale
 Particularits cliniques, radiologiques et histopathologiques

Chez l'enfant, l'ostodystrophie rnale est une complication des insuffisances rnales avances. Elle s'installe, en effet, pour des clairances de la
cratinine infrieure 50 ml/1,73 m2 mais chez les jeunes enfants, et tout particulirement les nourrissons, elle peut s'aggraver et donner des lsions
trs svres avec une grande rapidit en l'absence de traitement prventif (fig. 21, 22 et 23). Elle donne un tableau de rachitisme avec certaines
particularits. Dans les formes importantes, le dfaut de minralisation des piphyses et mtaphyses des os longs peut rester trs discret du fait de
l'arrt de la croissance et de la maturation osseuse, secondaire aux perturbations mtaboliques de l'insuffisance rnale, et le tableau est alors domin
par les lsions d'hyperparathyrodisme secondaire chronique, auxquelles peuvent s'associer des lsions d'ostosclrose.

Les lsions d'ostosclrose sont rares. Elles s'observent de faon prdominante sur les vertbres sous la forme de densits exagres des plateaux
vertbraux donnant la colonne un aspect en rayures (aspect de rugger jersey spine des auteurs anglo-saxons). L'origine de cette ostosclrose
n'est pas connue prcisment ; elle pourrait tre en rapport avec. l'augmentation des PO4 des liquides extracellulaires.

Les lsions d'hyperparathyrodisme sont par contre frquentes. Elles se traduisent sur les radiographies osseuses par un amincissement et une
irrgularit des corticales, consquence de la rsorption sous-prioste. Cet aspect est particulirement net sur les cols fmoraux, aux bords internes
des extrmits tibiales suprieures (fig. 21 et 22), l'extrmit distale des clavicules et sur les phalanges. Les phalanges terminales peuvent parfois
disparatre presque compltement sous l'effet de la rsorption.

Signalons l'intrt que peut avoir la biopsie osseuse dans l'valuation ponctuelle de l'volution d'une ostodystrophie rnale. En effet, ct des
lsions histologiques tmoignant d'un trouble de la minralisation (accumulation de tissu ostode), on peut mettre en vidence des lsions d'ostite
fibreuse dpendante de l'hyperparathyrodisme secondaire et qui participent aux anomalies cliniques et radiologiques osseuses. Ces lsions d'ostite
fibreuse sont caractristiques de l'ostodystrophie rnale et elles tmoignent de l'anciennet et de la svrit des perturbations mtaboliques dans le
cadre d'une insuffisance rnale svre. Les foyers de rsorption y sont importants. L'os appos est de texture tisse et non plus lamellaire et la moelle
osseuse est le sige d'une fibrose plus ou moins intense. On sait que ces lsions de fibrose peuvent se dvelopper galement au sige des cartilages
de croissance des piphyses des os longs et qu'elles peuvent tre l'origine de glissements piphysaires (fig. 23) dans les formes graves
d'ostodystrophie rnale [[72], [126], [127]].

Pathognie

Le dficit en 1,25-(OH)2D est un facteur pathognique important mais l'hyperparathyrodisme secondaire au trouble de l'absorption intestinale du Ca
et l'hyperphosphormie, ainsi que les perturbations mtaboliques, directement lies l'insuffisance rnale (acidose notamment), contribuent
galement l'atteinte du squelette. On a pris conscience, au cours des dernires annes, du rle important de la rtention des PO4 rsultant de la
rduction nphronique, non seulement dans le dclenchement et l'entretien de l'hyperparathyrodisme secondaire, mais encore dans l'inhibition de
l'activit de la 1 -hydroxylase rnale. En effet, mme dans des situations d'insuffisance rnale avance, il est possible d'induire une augmentation
des taux plasmatiques de 1,25-(OH)2D par le seul fait d'une rduction de l'apport en PO4. A l'inverse, l'augmentation du contenu en PO4 de
l'alimentation dprime les taux de 1,25-(OH)2D plasmatique et augmente les taux de PTH [[105], [124], [147]].

Signalons qu'une pathognie particulire a t voque pour expliquer la survenue d'ostomalacie dans les suites d'urtrosigmodostomie chez
l'adulte. Il s'agit toutefois d'une procdure chirurgicale rarement utilise chez l'enfant. On a voqu le rle d'une acidose mtabolique secondaire
comme facteur tiologique principal, le trouble de minralisation pouvant tre amlior par l'apport de bicarbonate. En fait, la pathognie en est
probablement multiple, et il semble qu'un dficit en 1 -hydroxylase, li l'insuffisance rnale gnralement associe, joue un rle important [ 142 ].

Principes thrapeutiques

Si on veut viter la constitution de formes extrmement graves de rachitisme avec dformation osseuse considrable, il est indispensable de recourir
un traitement prventif avant mme que les lsions cliniques et radiologiques ne se manifestent. Trs souvent, en effet, il existe une longue phase
de latence clinique et radiologique pendant laquelle les lsions se constituent bas-bruit partir du moment o la clairance de la cratinine devient
infrieure 60 ml/1,73 m2. Les lments biologiques les plus utiles la surveillance, pendant cette phase de latence clinique, sont l'activit Ph ase
plasmatique, le taux de PTH plasmatique et la phosphormie. L'lvation du taux de PTH, en particulier, constitue un excellent critre de dbut des
perturbations mtaboliques et ds lors, le traitement prventif de l'ostodystrophie rnale doit tre mis en route. La baisse de la calcmie est un
lment trs tardif dans l'volution et ce serait une erreur que d'attendre qu'elle se produise.

Le principe du traitement curatif et celui du traitement prventif sont identiques. Ils reposent essentiellement sur la limitation de l'absorption des PO4 et
sur l'apport de drivs 1- -hydroxyls de la vitamine D. Il est paralllement, bien entendu, important de corriger les autres dsordres mtaboliques
de l'insuffisance rnale et, tout particulirement, l'acidose mtabolique par un apport pluriquotidien de bicarbonate de sodium ; la part d'insuffisance
rnale fonctionnelle lie la perte du pouvoir de concentration et la perte de sel, doit galement tre corrige par l'apport de supplment d'eau et de
sel.

Modalits thrapeutiques
La limitation de l'absorption intestinale des PO4 doit tre entreprise sans attendre l'lvation de la phosphormie et ds que se manifeste
l'augmentation du taux de PTH plasmatique tmoignant d'un hyperparathyrodisme secondaire. Bien que thoriquement possible, la limitation de
l'apport alimentaire en PO4 est trs difficile raliser en pratique car elle conduit instituer une alimentation trs slectionne qui, frquemment,
aggrave le comportement anorexique de l'enfant insuffisant rnal chronique. On peut nanmoins effectuer des modifications dittiques limites. Ainsi
il existe d'importantes diffrences dans le contenu en PO4 des laits artificiels dont il faut tenir compte chez le nourrisson et le petit enfant. Le lait
Materna spcial maternis premier ge, notamment, possde un contenu en PO4 beaucoup plus faible (214 mg/l) que de nombreux autres laits
quivalents, et bien entendu le lait de vache ; on a donc tout intrt l'utiliser jusqu' l'ge de 4 ans. Il faut trs souvent, paralllement, recourir la
chlation des PO4 alimentaires pour tre rellement efficace.

L'hydroxyde d'alumine (Lithiagel) est un chlateur des PO4 trs efficace. Il expose toutefois deux types de complications : la premire, facile
corriger, est l'excs de chlation conduisant une carence de PO4 et voque devant l'apparition d'une hypophosphormie ; la seconde est le risque
d'intoxication l'aluminium avec ses effets toxiques neurologiques et osseux. C'est la raison pour laquelle l'hydroxyde d'alumine tend tre supplant
par le carbonate de Ca qui offre l'avantage de limiter l'absorption des PO4 et d'apporter un supplment de Ca l'alimentation. Il faut recourir des
doses importantes pour que le traitement soit efficace, avec rpartition en 3 prises quotidiennes : 1 g chez le nourrisson de moins de 1 ans, 2 6 g
par 24 h selon l'ge chez l'enfant plus grand. La tolrance en est gnralement excellente. L'efficacit est moins grande qu'avec l'hydroxyde d'alumine
et ceci explique qu'il n'y a pas de risque de dpltion phosphore.

L'apport de drivs 1 -hydroxyls de la vitamine D est souhaitable partir du moment o la clairance de la cratinine devient infrieure 50
mg/1,73 m2. Il est toutefois important paralllement de s'assurer de l'absence de carence en vitamine D par la mesure du taux plasmatique de 25
OHD, un dficit, mme partiel, en vitamine D pouvant induire prcocement ou majorer un dficit en 1,25-(OH)2D [ 79 ]. Une insuffisance en substrat
vitaminique D peut galement tre le rsultat de pertes excessives de 25-OHD : fuite urinaire en cas de syndrome nphrotique chronique, fuite dans le
liquide de dialyse en cas de dialyse pritonale chronique. Les doses de Unalfa ou de Rocaltrol ncessaires sont trs variables selon l'existence ou
non de lsions de rachitisme et selon l'ge. Lorsqu'il existe des lsions de rachitisme, les doses ncessaires sont de 0,5 2 g/24 h pendant toute
la phase de rparation. Outre le suivi radiologique, la correction du dsquilibre phosphocalcique est apprcie sur la calcmie et la phosphormie,
mais surtout sur l'volution de l'activit Ph ase et du taux de PTH plasmatiques. Lorsque les taux de Ph ases et de PTH tendent se normaliser, on
peut en conclure en effet que le dficit de minralisation est en voie de correction complte et que, par consquent, les besoins en Ca de l'organisme
vont devenir moins importants. Il existe alors un risque d'installation d'une hypercalcmie et il est alors prudent de rduire sensiblement la posologie.
Le traitement prophylactique fait appel des doses plus faibles de drivs 1 -hydroxyls de la vitamine D (0,2 1 g/24 h selon l'ge) tout en
surveillant les paramtres biologiques et notamment la calcmie.

Le 25-OHD3 n'a pas sa place dans le traitement de l'ostodystrophie rnale. La carence en vitamine D et les taux bas de 25-OHD plasmatique doivent
tre corrigs par l'apport de vitamine D. L'insuffisance de l'activit 1 -hydroxylase rnale ne peut tre corrige que par l'apport de drivs 1 -
hydroxyls. Pour tre actif, le 25-OHD3 doit tre utilis doses pharmacologiques, ce qui rend son maniement dlicat du fait de sa demi-vie
plasmatique longue, et expose des hypercalcmies iatrognes prolonges.

Rachitisme des tubulopathies

A ct des tubulopathies trs ponctuelles que constituent les diffrentes formes d'hypophosphatmies primitives tudies prcdemment, d'autres
tubulopathies peuvent entraner un trouble de la minralisation par le biais de perturbations mtaboliques n'affectant pas primitivement la seule
rabsorption tubulaire des PO4 et du Ca.

Elles se rpartissent en deux grands types diffrents : les acidoses rnales primitives et le syndrome de De Toni-Debr-Fanconi.

Acidoses rnales primitives

Elles rsultent soit d'un trouble de l'excrtion des ions H+ par le tubule distal (type I), soit d'un trouble de la rabsorption des bicarbonates (type II).
L'acidose rnale primitive se traduit habituellement par une insuffisance de croissance staturo-pondrale prcoce avec retard de dveloppement
psychomoteur et c'est gnralement vers la fin de la premire anne, qu'en l'absence de diagnostic, le retentissement de l'acidose sur le squelette se
traduit par l'apparition de signes de rachitisme. Il existe paralllement une polyurie.

Sur le plan biologique, c'est la baisse de la rserve alcaline qui attire l'attention mais il existe d'autres anomalies associes, consquence de l'acidose
mtabolique, et notamment une hypokalimie, une hypophosphormie et une hypercalciurie. L'hypercalciurie peut d'ailleurs tre le facteur rvlateur
la suite de la dcouverte d'une nphrocalcinose.

La pathognie du rachitisme dans l'acidose rnale primitive n'est pas clairement tablie et il est probable qu'elle est plurifactorielle. L'acidose parat
jouer un rle direct important dans le trouble de la minralisation mais la dpltion phosphore secondaire a sans doute sa place galement. La
grande efficacit du seul traitement alcalinisant, sous la forme d'un apport pluriquotidien de bicarbonate, montre de toute faon que l'acidose est au
centre de l'ensemble des perturbations mtaboliques observes dans cette affection. En effet, l'alcalinisation entrane la normalisation de la
phosphormie et de la kalimie, la disparition de l'hypercalciurie, et sur le plan clinique, la gurison du rachitisme et un rattrapage de croissance [ 125 ].

Syndrome de De Toni-Debr-Fanconi
Ce syndrome correspond une insuffisance fonctionnelle du tubule rnal. Il peut tre idiopathique, congnital, ou secondaire un certain nombre
d'affections mtaboliques. La forme secondaire la plus typique s'observe au cours de la cystinose o l'accumulation excessive des cristaux de cystine
est l'origine du trouble de fonctionnement des cellules tubulaires [ 81 ]. L'intolrance au fructose, la tyrosinose, la maladie de Wilson, la glycognose
hpato-rnale et l'intoxication au plomb [[81], [113], [133]] constituent les autres facteurs tiologiques. Signalons galement son existence dans le cadre du
syndrome de Lowe [ 198 ].

Les anomalies biologiques rencontres dans le syndrome de De Toni-Debr-Fanconi sont polymorphes et d'intensit variable selon les individus
atteints. Les plus frquentes sont un trouble de concentration responsable d'une polyurie, une hypophosphormie conscutive une fuite rnale de
PO4, une acidose rnale, une hypokalimie, une glycosurie et une hyperamino-acidurie.

Cliniquement, le retard de croissance, l'hypotrophie, la polyurie et un rachitisme sont les signes d'appel les plus constants. Le rachitisme peut toutefois
manquer lorsque le retard de croissance est majeur. L'hypophosphormie est un facteur tiologique important de ce rachitisme mais l'acidose et un
dficit en 1,25 (OH)2D peuvent y contribuer galement. Un tableau d'ostodystrophie rnale peut se voir dans les formes voluant vers l'insuffisance
rnale grave (cystionse essentiellement).

Le traitement est symptomatique et, selon la nature des anomalies mtaboliques, consiste en l'administration de supplment phosphor et de drivs
1 -hydroxyls de la vitamine D et en une alcalinisation [[53], [81]].

Rachitisme par carence en calcium

Le rachitisme par carence en Ca est trs rare. Il complique, en effet, un tat nutritionnel trs inhabituel dans lequel il existe un dficit calcique de
l'organisme prolong et svre, alors que l'apport protique et calorique reste normal, permettant la poursuite de la croissance. Une carence en Ca
isole peut ainsi se voir dans deux circonstances particulires : les rgimes pauvres en Ca d'une part, la chlation du Ca alimentaire d'autre part.

Le rachitisme secondaire un rgime pauvre en Ca peut avoir un caractre iatrogne, compliquant la prescription de rgimes d'exclusion du lait et
des laitages sans compensation par un apport mdicamenteux de Ca [ 93 ]. Cette situation tait particulirement frquente l'poque o le traitement
de l'eczma constitutionnel accordait une place de choix l'exclusion du lait et des laitages. Elle peut galement compliquer des rgimes prolongs,
excessivement pauvres en Ca, dans le cadre du traitement de l'hypercalcmie ou de l'hypercalciurie idiopathiques. Des formes graves de rachitisme
o carence en Ca et carence en vitamine D peuvent tre associes ont t galement rapportes chez des enfants soumis prcocement, pour des
raisons d'ordre philosophique ou religieux, un rgime vgtarien excluant lait et laitages. Des cas de rachitisme svre ont t observs en Afrique
chez des enfants recevant une alimentation base de mas et de lgumes, sans lait ni laitages, reprsentant un apport quotidien moyen en Ca de 125
mg [[116], [143]]. La chlation du Ca alimentaire s'observe essentiellement en prsence de phytates en grande quantit dans l'alimentation. Ce facteur est
gnralement un facteur additionnel s'ajoutant au faible contenu en Ca de l'alimentation ou une carence en vitamine D pour provoquer un rachitisme
[ 14 ]
.

Sur le plan biologique, le rachitisme par carence en Ca ne se diffrencie gure du rachitisme carentiel. On y observe, en effet, une hypocalcmie, une
hypophosphormie et un hyperparathyrodisme secondaire avec hyperamino-acidurie. Par contre, le taux plasmatique de 25 OHD est normal. Le
traitement en est trs simple, consistant soit ramnager l'alimentation de faon procurer un apport alimentaire en Ca suffisant, soit apporter un
supplment calcique sous une forme mdicamenteuse.

Rachitisme : complication iatrogne des traitements anticonvulsivants

De nombreuses observations de rachitisme ou d'ostomalacie ont t rapportes chez des enfants ou des adultes suivant un traitement
anticonvulsivant au long cours. Cette complication iatrogne s'observe essentiellement avec le phnobarbital et/ou les hydantones. L'induction
enzymatique de la 25-hydroxylase ou d'autres enzymes hpatiques, inactivant la vitamine D, constitue un facteur important dans la pathognie de
l'affection [[89], [102]]. Il s'agit toutefois d'une complication relativement rare du traitement par les anticonvulsivants et il est probable qu'un facteur
individuel ou un facteur de carence vitaminique associ (dfaut d'ensoleillement notamment chez certains enfants grabataires) y contribue [ 131 ]. Le
tableau clinique et biologique reproduit en tous points le rachitisme carentiel avec notamment des taux plasmatiques trs abaisss de 25 OHD. Le
traitement prventif et curatif est galement identique celui du rachitisme carentiel. Quelques observations de la littrature ont fait tat d'une
rsistance au traitement par la vitamine D mais les donnes rapportes ne sont pas convaincantes. Il est beaucoup plus probable que, chez certains
enfants, les besoins sont accrus par le traitement anticomitial du fait d'un turn-over rapide de la vitamine D. En pratique, ceci doit faire prconiser un
traitement prventif par de faibles doses de vitamine D (800 1 200 units par jour) au cours des traitements prolongs par le phnobarbital et/ou les
hydantones chez les enfants soumis des conditions de vie particulires, les privant d'ensoleillement, ou au cours de l'hiver.

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Diagnostic d'un rachitisme

Diagnostic diffrentiel
L'aspect radiologique de certaines affections osseuses peut conduire discuter un rachitisme avant toute investigation biologique. Les donnes
biologiques, calcmie, phosphormie et Ph ases plasmatiques essentiellement, permettent de rsoudre le problme diagnostique.

L'hyperparathyrodie primitive en est un exemple. Il s'agit d'une affection trs rare au cours de l'enfance qui, chez le nourrisson, ralise le plus souvent
un tableau bruyant et grave avec lsions de dminralisation diffuse. Il existe toujours, dans ce cas, une hypercalcmie importante l'origine de
complications secondaires type de polyurie et de dshydratation.

L'hypophosphatasie possde de nombreuses similitudes cliniques et radiologiques avec le rachitisme. C'est la mise en vidence d'une activit Phase
plasmatique anormalement basse qui doit faire voquer le diagnostic alors que, paralllement, calcmie et phosphormie sont normales.

Les chondrodysplasies mtaphysaires sont, dans notre exprience, l'origine des erreurs diagnostiques les plus frquentes et nous avons eu
l'occasion d'en observer plusieurs cas qui avaient fait porter le diagnostic de RVR et qui avaient t traits, en consquence, par de fortes doses de
vitamine D ou par les drivs 1 -hydroxyls. C'est la dcouverte d'une incurvation des membres infrieurs chez un trs jeune enfant et d'une
irrgularit des lignes mtaphysaires qui est l'origine de l'erreur de diagnostic. Cependant, la localisation exclusive des lsions aux mtaphyses
(irrgularits, anomalies de structure avec alternance de zones calcifies et dminralises), les noyaux piphysaires tant normaux, doit faire
voquer le diagnostic de chondrodysplasie mtaphysaire. Il existe paralllement un retard de croissance et gnralement, comme dans le type
Schmid le plus frquent, un antcdent familial de petite taille, l'affection se transmettant sur un mode dominant. Par ailleurs, il n'y a pas d'anomalie
biologique.

On retiendra le diagnostic d' ostogense imparfaite dans sa forme prcoce devant un aspect de dminralisation diffuse avec extrme minceur des
corticales, associ une calcmie, une phosphormie et une activit Ph ase plasmatique normales.

Rappelons galement qu'un symptme isol ne permet pas de retenir le diagnostic de rachitisme carentiel, et que la pratique de l'administration de
doses de charge de vitamine D pour des quantits de petites variantes physiologiques du dveloppement, ou pathologies bnignes de l'enfant, n'a
aucun sens et expose des accidents de surdosage. Lorsqu'ils sont isols, un retard d'ruption dentaire, un stridor du petit nourrisson, un retard de
marche, un retard de fermeture de fontanelle, un genu valgum, des pieds plats, un pectus excavatum, une asthnie, un comportement anorexique, ne
font pas un rachitisme carentiel et ne constituent donc pas une indication particulire de vitamine D.

Diagnostic tiologique

Il doit accorder la priorit la carence en vitamine D.

Il est capital de bien prendre en compte les donnes de l'anamnse. La carence en vitamine D reste en France la cause principale de rachitisme si
bien que, tout particulirement chez le nourrisson, cette tiologie doit tre envisage en priorit. L'interrogatoire et l'examen clinique peuvent
nanmoins permettre d'voquer d'emble une autre tiologie lorsque la notion de carence en vitamine D n'est pas retrouve : antcdents familiaux
de rachitisme, retard de croissance important, pathologie rnale antrieure, traitement anticomitial, alimentation pauvre en Ca, etc.

Chez le nourrisson, tout particulirement entre 6 et 18 mois, on voquera trs facilement le rachitisme carentiel devant l'existence de signes de
rachitisme modr (nouures piphysaires, chapelet costal), lorsque l'interrogatoire apportera la notion d'une insuffisance ou d'une absence d'apport de
vitamine D alors que l'examen clinique est par ailleurs normal. Dans une telle situation, les examens biologiques et radiologiques sont superflus et
seul se justifie le traitement par la vitamine D suivi d'une surveillance clinique qui montrera, quelques semaines plus tard, la disparition des signes de
rachitisme.

En prsence de signes de rachitisme importants chez un enfant en mauvais tat gnral et, tout particulirement, s'il existe un retentissement sur la
croissance, un minimum d'examens biologiques et radiologiques sont souhaitables. Le dosage de la calcmie, de la phosphormie et de l'activit Ph
ase plasmatique, la radiographie d'un poignet ou des membres infrieurs de face sont les seuls examens utiles en premire intention. Lorsque,
comme c'est souvent le cas, l'anamnse et les donnes biologiques orientent vers la carence en vitamine D, aucun autre examen n'est ncessaire et il
faut appliquer le traitement de vitamine D.

Les examens de seconde intention, cratininmie, rserve alcaline, taux plasmatiques de PTH et de 25-OHD, et, trs exceptionnellement, de 1,25-
(OH)2D, ne sont envisager qu'en prsence d'un rachitisme aux donnes biologiques de base atypiques (hypophosphormie profonde sans
hypocalcmie, retard de croissance important, chec du traitement vitaminique D). Les examens urinaires (calciurie et phosphaturie de 24 heures)
peuvent avoir leur place dans ce bilan secondaire. Par contre, de nombreux examens n'ont pas leur place dans la recherche tiologique du rachitisme
: dosage de l'AMP cyclique urinaire, dosage de calcitonine, ou d'ostocalcine plasmatique, dosage d'hydroxyproline urinaire, dosage de citratmie.

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