UNIVERSIDAD AUTONOMA DE YUCATAN

FACULTAD DE QUMICA

FARMACOLOGA I

REACCIONES DE METABOLISMO FASE I Y FASE II

Dr. ROLFFY RUBN ORTIZ ANDRADE

EQUIPO 4.

ALVARADO FARJAT GILBERTO

CHAN COUOH FTIMA EUGENIA

CAUICH MIS JORGE EDUARDO

GERONIMO FLORES ORLANDO ANTONIO

HERNNDEZ CERVANTES LUIS M.

MAY SANTOS PAMELA ISABEL

 REACCIONES DE METABOLISMO DE FRMACOS

El metabolismo de los frmacos tiene dos efectos importantes, primero

el frmaco se vuelve ms hidroflico; esto agiliza su excrecin por el rin
porque el metabolismo menos liposoluble no se reabsorbe con facilidad en los
tbulos renales. En segundo trmino, los metabolitos por lo general son menos
activos que el frmaco de donde proceden. Sin embargo, no siempre es as
pues a veces los metabolitos son tan activos como el frmaco original. El
hgado es el principal rgano donde se lleva a cabo los procesos de
metabolismo. Las reacciones se dividen en dos fases:

Fase I.- comprenden la biotransformacin de un frmaco en un

metabolito mas polar y ms fcil de eliminar al introducirle o desenmascarar
grupos funcionales polares como los grupo OH, NH2, SH, entre otros. La
principal forma de accin de esta fase es por medio de un complejo enzimtico
denominado citocromo P-450 el cual se encarga de oxidar los frmacos.

Fase II.- si los frmacos o los metabolitos procesados en la fase I no son

suficientemente polares para ser excretados rpidamente por los riones se
vuelven ms hidroflicos al conjugarse con compuestos endgenos en el
hgado. Las reacciones de la fase II alteran la estructura de las molculas
resultantes de la fase I, por medio de conjugacin con molculas endgenas, lo
que modifica considerablemente las propiedades fsico-qumicas del frmaco,
produciendo compuestos mas polares, menos lipoflicos y, en consecuencia,
ms fcilmente excretables.
 Tipo de Metabolismo de Fase I Metabolismo de Fase II
metabolismo

Reacciones Oxidacin Glucoronoconjugacin

principales o Hidroxilacin aliftica y Sulfoconjugacin
aromtica. Metilacin
o Desalquilacin Acetilacin
o Desaminacin oxidativa Conjugacin con
o N-oxidacin y N- aminocidos
hidroxilacin Conjugacin con
o Sulfoxidacin glutatin.
o Desulfuracin
o Epoxidacin
o Deshalogenacin
o Oxidacin no microsomal
de alcoholes y aldehdos
o Desaminacin oxidativa
extramicrosomal
o Oxidacin no microsomal
de purinas
Reduccin
o Nitrorreduccin y
azorreduccin
Hidrlisis
o De steres y aminas
 Tipo de reaccin
Caractersticas
Reaccin general
Fase I generales

Hidroxilacin aliftica El producto que se forma

y aromtica. es un alcohol, que se R1-CH2-R2 R1-CHOH-R2
puede convertir en
aldehdo.

Desalquilacin Se suprimen radicales

asociados a grupos N, O y
S, y se forman respectivos R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO N-desalquilacin.
aldehdos.
La N-desalquilacin se
produce sobre grupos
nitrgeno que forman R-O-CH3 R-OH + HCHO O-desalquilacin.
aminas, amidas, o
sulfonamidas.
En la O-desalquilacin se
escinden los radicales R-S-CH3 R-SH + HCHO S-desalquilacin.
alqulicos.
En la S-desalquilacin
tiene como sustrato
tiosteres. Se produce en
el sistema microsomal
Oxidacin heptico, igual en rin y
bazo.

Desaminacin El O sustituye a un grupo

oxidativa NH2, lo cual da la R1-CH-NH2 R1-CO + NH3
formacin de NH3. Se
puede producir en los R2 R2
microsomas, al igual que
en otros tejidos.

N-oxidacin y N- N-oxidacin y N-
hidroxilacin hidroxilacin: la N-
oxidacin es la R-NH2 R-NOH
oxigenacin del N en
aminas terciarias. La N-
hidroxilacin se produce
sobre aminas primarias o
secundarias de anillos
aromticos que se
transforman en
hidroxilaminas.
 Sulfoxidacin Se introduce un O en un
radical tioter, formndose el
correspondiente sulfxido. As
se transforma tambin la
clorpromazina.
Desulfuracin Se sustituye un S por un O.

Supone la adicin enzimtica de

O mediante la escisin de un
Epoxidacin doble enlace. El proceso
oxidativo de un sistema
aromtico probablemente
comienza as. Por lo general, el
epxido se convierte
rpidamente en fenol o
dihidrodiol o se conjuga con
glutatin, pero la acumulacin de
epxidos puede causar a veces
toxicidad.
Deshalogenacin Se produce el desplazamiento del
halgeno por un grupo hidroxilo.
Son sustratos de esta reaccin
los anestsicos generales R1 CHX R2 R1 CHOH R2
voltiles halogenados, la tiroxina
y la triyodoxina.
No microsomal de Oxidacin de alcoholes y de
alcoholes y aldehdos: Se trata de procesos
aldehdos catalizados por oxidasas de la
fraccin soluble del
homogenizado heptico.
Tambin se denominan
deshidrogenasas y son
relativamente inespecficas.

Desaminacion Desaminacin oxidante (MAO):

oxidativa La enzima MAO (monoamino
exomicrosomal oxidasa) es un enzima de
localizacin mitocondrial
especializado en la degradacin
de ciertas aminas bigenas,
especialmente
neurotransmisores. si bien
algunos xenobiticos tambin
pueden comportarse como
sustratos.
 REDUCCIN. Estas reacciones estn mediadas R cclico NO2 R cclico NH2
Nitroreduccin y por enzimas nitrorreductasas y Nitroreduccin
Azoreduccin azorreductasas, que son
flavoprotenas que reducen el R 1cclico N=N R 2cclico R 1cclico NH2 +
flavina-adenindinucletido (FAD): H2N R 2cclico
FADH2 es el que finalmente Azoreduccin.
transforma el frmaco por va no
enzimtica
Deshalogenacin En este tipo de reacciones los
reductora grupos halgenos son
desplazados por grupos H. Esta
reaccin se produce por ejemplo
con los analgsicos voltiles y con
insecticida DDT, que se
transforma as en DDD,
compuesto menos txico que se
conjuga posteriormente con
acetilcistena para ser eliminado.
Estas reacciones son
dependientes de NADPH-
citocromo C-reductasa y muchos
estn mediados por
flavoproteinas, como FADH.

Fase II
La reaccin tiene lugar sobre el
carbono anomrico del acido
glucornico, de tal manera que los
alcoholes, aminas y tioles dan lugar a
Conjugacin con acetales, aminales y tioacetales,
acido glucornico respectivamente. Debido a la
naturaleza del grupo funcional
resultante, estas especies son
sensibles al medio acido y estables
en medio alcalino.
El grupo sulfato se transfiere desde el
5-fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS).
Es una ruta importante en el
metabolismo de fenoles y alcoholes,
Conjugacin con aunque las reservas de sulfato en el
sulfato organismo son escasas. Un ejemplo
de este mecanismo es el
metabolismo del salbutamol.
 En la conjugacin con aminocidos el
grupo carboxilo de un xenobitico
reacciona con el grupo amino de un
aminocido. Solo un grupo de cidos
aromticos, heteroaromticos y
cinmicos son susceptibles a sufrir
este tipo de conjugacin. En el
Conjugacin con
mecanismo de formacin de estos
aminocidos conjugados, el acido es activado
inicialmente por la formacin de un
aciladenilato, y este es convertido en
un tioster de la HS-CoA de alta
energa que, a continuacin,
reacciona con el aminocido
liberando HS-CoA.
La conjugacin con glutatin
constituye el proceso metabolico de
gran importancia, dada la elevada
concentracin intracelular de
aglutatin y su papel como protector
frente a la toxicidad de diversos
Conjugacin con
metabolitos. El glutatin es el
glutatin tripptido Glu-Cys-Gly y se conjuga
con xenobiticos o a sus metabolitos
por reaccin sobre el grupo tiol,
actuando este como nuclefilo frente
a haluros, epxidos o dobles enlaces
activados.
La acetilacin de grupos amino
primarios tiene lugar muy
frecuentemente en los procesos
metablicos de xenobiticos. El grupo
Acetilacin acetilo se transfiere desde la Acetil
CoA que se encuentra presente en
todas las clulas vivientes y la
reaccin esta catalizada por N-
acetiltransferasas.
La transferencia del metilo la realiza
el nuclesido S-adenosil-L-metionina
(a) que se transforma en la S-
adenosil-L-homocisteina y la reaccin
se cataliza por una enzima del grupo
Metilacin de las metiltransferasas. La
catecolaminas son metiladas en el
hidroxilo en posicin meta a la
cadena lateral con por la accin de la
Catecolamina-O-metiltransferasa
(COMT).
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE 1.
OXIDACIN.

Las reacciones de oxidacin constituyen la va de transformacin metablica mas

frecuente en la especie humana. Estas reacciones se desarrollan por lo regular en
el sistema microsomal heptico.

Hidroxilacin Aliftica y Aromtica: el producto que se forma es un alcohol, que se

puede convertir en aldehdo.

R1-CH2-R2 R1-CHOH-R2

Desalquilacin: se suprimen radicales asociados a grupos N, O y S, y se forman

respectivos aldehdos.
La N-desalquilacin se produce sobre grupos nitrgeno que forman aminas,
amidas, o sulfonamidas.

R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO

En la O-desalquilacin se escinden los radicales alqulicos.

R-O-CH3 R-OH + HCHO

En la S-desalquilacin tiene como sustrato tiosteres. Se produce en el sistema

microsomal heptico, igual en rin y bazo.

R-S-CH3 R-SH + HCHO

Desaminacin Oxidativa: el O sustituye a un grupo NH2, lo cual da la formacin de

NH3. Se puede producir en los microsomas, al igual que en otros tejidos.

R1-CH-NH2 R1-CO + NH3

R2 R2
N-oxidacin y N-hidroxilacin: la N-oxidacin es la oxigenacin del N en aminas
terciarias. La N-hidroxilacin se produce sobre aminas primarias o secundarias de
anillos aromticos que se transforman en hidroxilaminas.

R-NH2 R-NOH

Sulfoxidacin.

Se introduce un O en un radical tioter, formndose el correspondiente sulfxido.

As se transforma tambin la clorpromazina.

Reaccin general de la sulfoxidacin

Frmaco: Clorpromazina
Nombre qumico: 10 H-Fenotiazina-10-propamina, 2-cloro-N,N-dimetil-,
monoclorhidrato
Frmula molecular: C17H19ClN2S
Transformacin a

Sulfoxidacin

Clorpromazina
Antipsictico convencional para suprimir la sintomatologa psictica (ideas
delirantes, alucinaciones y comportamiento extrao).

Frmaco: Promazina
Frmula molecular: C17H20N2S
Transformacin a Promazina sulfxido

Sulfoxidacin

Promazina Promazina sulfxido

La promazina ejerce una accin narctica sobre las reas subcorticales del
cerebro y controla la actividad motora y verbal. Poseen una accin sedativa
evidente Principalmente antihistamnicos H1. Sus efectos tranquilizantes son
intensos por lo que son utilizados comnmente en episodios esquizofrnicos
agudos, excitacin manaca, delirios, agitacin ansiosa, etc.

Desulfuracin

Se sustituye un S por un O.1

Reaccin general de la desulfuracin

Frmaco: Tiopental
Nombre qumico: tiopental sdico
Frmula molecular: C11H17N2NaO2S
Transformacin a pentobarbital sdico

Desulfuracin
El tiopental es un anestsico intravenoso de efecto rpido.
Se lleva a cabo el 99% de su metabolismo en el hgado, siendo desulfurado a
metabolitos activos como la pentobarbitona, y a otros inactivos como los cidos
carboxlicos o alcoholes del tiopental y del pentobarbital.

Frmaco: Malatin
Formula molecular:
Transformacin a Malaoxn

Malaoxn

Malatin

El malatin se aplica al pelo y cuero cabelludo para tratar las infecciones en la

cabeza por piojos. Acta destruyendo tanto los piojos como sus huevos.

Epoxidacin

Supone la adicin enzimtica de O mediante la escisin de un doble enlace. El

proceso oxidativo de un sistema aromtico probablemente comienza as. Por lo
general, el epxido se convierte rpidamente en fenol o dihidrodiol o se conjuga
con glutatin, pero la acumulacin de epxidos puede causar a veces toxicidad.

Reaccin general de la epoxidacin

Frmaco: Carbamazepina
Nombre qumico: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamida
Frmula molecular: C15H12N2O
Transformacin a Carbamazepina - 10,11 epxido

Inductores
Carbamazepina - 10,11 - epxido
Anticonvulsivo preclnico en forma de suspensin, comprimidos masticables y
comprimidos de liberacin sostenida. Son eficaces en las convulsiones parciales asociadas
o no a generalizacin secundaria.

Frmaco: Aldrin
Formula molecular: C12H8Cl6
Transformacin a Dieldrin

Aldrin Dieldrin

Su uso exclusivamente en campaas de salud pblica para combatir insectos

vectores de enfermedades de importancia epidemiolgica, como por ejemplo, la
malaria y el dengue. Otros pases han prohibido o restringido su uso. En los
pases en donde se han utilizado estos compuestos, todava es frecuente
encontrar residuos de ellos en los alimentos (sobre todo en los de origen animal),
precisamente por ser muy estables en el ambiente.

Deshalogenacin

Se produce el desplazamiento del halgeno por un grupo hidroxilo. Son sustratos

de esta reaccin los anestsicos generales voltiles halogenados, la tiroxina y la
triyodoxina.

R1 CHX R2 R1 CHOH R2
Reaccin general de la deshalogenacin

Frmaco: Tiroxina
Transformacin a Triyodotironina
Deshalogenacin
Se utiliza para tratar pacientes con sntomas de hipotiroidismo y pruebas de
funcin tiroidea normales.

Frmaco: Desflurano
Formula molecular: C3H2F6O
Transformacin a Acido trifluoroactico

Deshalogenacin

Desflurano Acido trifluoroactico

El desflurano se puede considerar un anestsico para el transplante heptico por

su bajo metabolismo, escasa acumulacin, ausencia de toxicidad heptica y
eliminacin fundamentalmente respiratoria.

Oxidaciones no microsmicas.

Oxidacin de alcoholes y de aldehdos: Se trata de procesos catalizados por

oxidasas de la fraccin soluble del homogenizado heptico. Tambin se
denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecficas.

La alcohol-deshidrogenasa, dependiente de NAD+, oxida la mayor parte de los

alcoholes primarios a aldehdos y los secundarios a cetonas. De forma anloga, la
aldehdo-deshidrogenasa cataliza la oxidacin de aldehdos a cidos carboxlicos.
La accin consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en
cidos carboxlicos.

Desaminacin oxidante (MAO): La enzima MAO (monoamino oxidasa) es un

enzima de localizacin mitocondrial especializado en la degradacin de ciertas
aminas bigenas, especialmente neurotransmisores, si bien algunos xenobiticos
tambin pueden comportarse como sustratos. La MAO es, en realidad, un grupo
de isoenzimas dependientes de flavina que oxidan una amplia variedad de aminas
bigenas mediante un proceso de desaminacin oxidante formalmente anlogo al
descrito anteriormente, aunque con ciertas limitaciones respecto a la especificidad
de sustrato. As, las aminas primarias no ramificadas en posicin son los
mejores sustratos, si bien algunas aminas secundarias, fundamentalmente
metilaminas, tambin pueden serlo.

Ejemplos de reacciones oxidaciones no microsomales.

REDUCCIN.

Nitroreduccin y Azoreduccin.

Estas reacciones estn mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas,

que son flavoprotenas que reducen el flavina-adenindinucletido (FAD): FADH2
es el que finalmente transforma el frmaco por va no enzimtica.

Ejemplos de nitroreduccin: Nitrobenceno.

Ejemplos de Azoreduccin.

1) Azoreduccin del prontosil:

2) Azoreduccin de Sulfanilamina.
 Deshalogenacin reductiva

En este tipo de reacciones los grupos halgenos son desplazados por grupos H.
Esta reaccin se produce por ejemplo con los analgsicos voltiles y con
insecticida DDT, que se transforma as en DDD, compuesto menos txico que se
conjuga posteriormente con acetilcistena para ser eliminado. Estas reacciones
son dependientes de NADPH-citocromo C-reductasa y muchos estn mediados
por flavoproteinas, como FADH.

Reacciones de hidrlisis

Las reacciones de hidrlisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en

los microsomas hepticos, hemates, plasma sanguneo y diversos tejidos. Segn
el carcter del enlace hidrolizado, pueden ser esterasas (enlace ster), amidasas
(enlace amido), glucosidasas (enlace glucosdico) y peptidasas (enlace peptdico).
Estas ltimas a su vez, pueden ser aminopeptidasas y carboxipeptidasas. La
extensa distribucin de estas enzimas condiciona muchas veces la rpida
inactivacin de los compuestos que poseen los enlaces mencionados.

R1-CO-O-R2 R1-COOH + OH-R2

R1-CO-NH-R2 R1-COOH + H2N-R2

 Hidrlisis de steres

Se llevan a cabo por enzimas llamadas esterasas las cuales tienen poca
especificidad por el sustrato estas reacciones ocurren a menudo en el plasma
sanguneo. Los efectos electrnicos y estricos de los sustituyentes sobre un
sustrato afectan el grado de hidrlisis catalizadas por esterasas de manera
anloga a como lo haran en su hidrlisis bsica.

Hidrlisis de amidas

Las amidas suelen ser menos susceptibles a la hidrlisis que los steres, esta
hidrlisis es una va de ruptura de compuestos heterocclicos nitrogenados como
las hidantonas y las benzodiazepinas. La reaccin es catalizada por las
amidasas. En la siguiente reaccin se observa la hidrlisis de las amidas:
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE II.
Conjugacin con acido glucornico

La forma reactiva del acido glucornico en el organismo es el UDP-glucoronato, en

el que el acido glucornico se encuentra ligado al difosfato de uridina. El UDP
desempea el papel de grupo saliente, ya que la reaccin de conjugacin se
produce por ataque nucleoflico sobre el glucoronato

La reaccin tiene lugar sobre el carbono anomrico del acido glucornico, de tla
manera que los alcoholes, aminas y tioles dan lugar a acetales, aminales y
tioacetales, respectivamente. Debido a la naturaleza del grupo funcional
resultante, estas especies son sensibles al medio acido y estables en medio
alcalino.

Un ejemplo de conjugacin con el acido glucornico es el del paracetamol.

 Conjugacin con sulfato

En la conjugacin con sulfato, el grupo sulfato se transfiere desde el 5-

fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo de
fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas.
Un ejemplo de este mecanismo el metabolismo del salbutamol.

Reacciones de metilacin.

La metilacin de los hidroxilos de los catecoles y otros fenoles, as como la de

grupos tioles y de varias funciones nitrogenadas de xenobiticos es una reaccin
metablica que tiene lugar con alguna extensin.

La transferencia del metilo la realiza el nuclesido S-adenosil-L-metionina (a) que

se transforma en la S-adenosil-L-homocisteina y la reaccin se cataliza por una
enzima del grupo de las metiltransferasas. La catecolaminas son metiladas en el
hidroxilo en posicin meta a la cadena lateral con por la accin de la
Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), en uno de los procesos implicados en
la desactivacin fisiolgica de neurotransmisores adrenrgicos.
 Reacciones de acetilacin

La acetilacin de grupos amino primarios tiene lugar muy frecuentemente en los

procesos metablicos de xenobiticos. El grupo acetilo se transfiere desde la
Acetil CoA que se encuentra presente en todas las clulas vivientes y la reaccin
esta catalizada por N-acetiltransferasas.

La acetilacin de xenobiticos reduce su polaridad y, consecuentemente su

solubilidad en agua, proceso que conlleva a una difcil eliminacin. Algunos
frmacos acetilados conservan su actividad biolgica y, solamente algunos casos
aislados los conjugados son metabolizados posteriormente. Un ejemplo es la
acetilacin de la isoniacida (a).

(a)

Conjugacin con aminocidos.

En la conjugacin con aminocidos el grupo carboxilo de un xenobitico reacciona

con el grupo amino de un aminocido. Solo un grupo de cidos aromticos,
heteroaromticos y cinmicos son susceptibles a sufrir este tipo de conjugacin.

La conjugacin se da principalmente con glicina, glutamina, taurina y ornitina. La

conjugacin con aminocidos favorece la eliminacin y disminuye la toxicidad del
acido que se conjuga.

En el mecanismo de formacin de estos conjugados, el acido es activado

inicialmente por la formacin de un aciladenilato, y este es convertido en un
tioster de la HS-CoA de alta energa que, a continuacin, reacciona con el
aminocido liberando HS-CoA.
 Conjugacin con glutatin

La conjugacin con glutatin constituye el proceso metabolico de gran

importancia, dada la elevada concentracin intracelular de aglutatin y su papel
como protector frente a la toxicidad de diversos metabolitos. El glutatin es el
tripptido Glu-Cys-Gly y se conjuga con xenobiticos o a sus metabolitos por
reaccin sobre el grupo tiol, actuando este como nuclefilo frente a haluros,
epxidos o dobles enlaces activados.

Los conjugados de glutatin suelen eliminarse en forma de acidos mercaptricos,

proceso por el que los conjugados inicialmente formados experimentan una
hidrlisis seguida de una N-acetilacin.
Referencias bibliogrficas:

1. Bello Andrs. Vademecum: farmacolgico teraputico. Editorial Andrs Bello:

Chile, 1991. Pp. 63

2. Torres Morera Luis M. Tratado de anestesia y reanimacin. Volumen 1. Arn

Ediciones, 2001. Pp. 871

3. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. Tratado de psicofarmacologa. Elsevier:

Espaa, 2006. Pp. 635 636.

4. Shirley Moore. Investigacin cientfica para la juventud. Volumen 4. Centro Nacional

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5. Vicente Rosario, Rafael Montero. Tratado de trasplantes de rganos, Volumen 2. Arn

Ediciones, 2006. Pp. 1180.

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7. http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial2/e/unidad8/

8. http://www.salud.com/medicamentos/malation_topico.asp