CAPTULO 1: ADAPTACIONES, LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR

Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las clulas y estas pueden adaptarse, o morir.

ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento
del volumen del rgano o tejido.
o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiolgica o patolgica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en
condiciones normales o por un estmulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento.
o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el dao o reseccin parcial.
Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas, lo que da aumento al tamao del rgano. Este aumento de tamao
se debe a la sntesis de ms componentes celulares. Puede ser fisiolgica o patolgica
Atrofia: Disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular.
Atrofia Fisiolgica: Es comn durante los principio del desarrollo embrionario
Atrofia Patolgica:
o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza.
o Prdida de inervacin (atrofia por desnervacin)
o Riego sanguneo disminuido
o Nutricin inadecuada
o Prdida de estmulo endocrino
o Envejecimiento (atrofia senil)
o Presin

Metaplasia: Cambio reversible en el cual una clula de tipo adulto se sustituye por otra clula del tipo adulto. Se da
por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos.

LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR:

Lesin Celular Reversible: La lesin se manifiesta como cambios funcionales y morfolgicos reversibles si se
elimina el estmulo daino. Las caractersticas de lesin reversible son la reduccin de fosforilacin oxidativa, la
deplecin del ATP y la hinchazn celular producida por cambios en las concentraciones inicas y el aflujo de
agua.
Lesin Celular Irreversible: Con el dao continuado, la lesin se hace irreversible, en cuyo momento la clula
no puede recuperarse. Estas sufrirn cambios morfolgicos que se reconocen como muerte celular. La muerte
celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse
caractersticas de ambos tipos de muerte celular.
Causas de lesin celular:
Privacin de oxgeno:
o Hipoxia: Deficiencia de oxgeno que produce lesin celular reduciendo la respiracin aerbica oxidativa
o Isquemia: Prdida del riego sanguneo por un obstculo o un drenaje venoso reducido, tambin
comprometiendo el suministro de nutrientes.
Agentes fsicos: Incluyen traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, cambios sbitos de presin
atmosfrica, radiacin y descarga elctrica.
Agentes qumicos y frmacos: Niveles de concentracin de solutos, oxgeno, venenos, contaminantes
ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcticos, drogas teraputicas, etc.
Agentes infecciosos, Reacciones inmunolgicas, Trastornos genticos, Desequilibrios nutricionales.

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Mecanismos de lesin celular:
La respuesta celular a los estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin e intensidad, Las consecuencias
dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula lesionada. Esta lesin es el resultado de anomalas funcionales y
bioqumicas en uno o ms de los varios componentes celulares esenciales.
Deplecin de ATP: Afecta a la clula en diferentes y variados puntos.
o Causas: Disminucin del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar
ATP.
o Consecuencias:
Reduccin de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulacin de Na+ y H2O dentro de la
clula (tumefaccin celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na+.
Metabolismo energtico alterado: Predomina la gluclisis anaerobia con la consiguiente reduccin de
las reservas de glucgeno, acumulacin de cido lctico, intermediarios reducidos y fosfatos
orgnicos, reduciendo el pH.
Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la falla del contratransporte
Na+-Ca2+.
Reduccin de la sntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociacin de
polisomas.
Respuesta de la protena mal plegada
Reduccin de todas las vas anablicas
Dao mitocondrial:
o Causas: Aumento de la [Ca2+]i, estrs oxidativo, degradacin de fosfolpidos a travs de las vas de la
fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de degradacin de lpidos derivados de aqu.
o Consecuencias: Transicin de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formacin de canales de alta
conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si contina el estmulo, el canal
se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protnica mitocondrial, crtico para la
formacin de ATP a travs de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la clula. A travs de estos
canales tambin escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis.
Aumento de la concentracin de Ca2+ intracelular:
o Causas: Ingreso a travs de la membrana plasmtica y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER,
por ausencia de ATP, dao de las membranas y ciertas toxinas.
o Consecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y
endonucleasas.
Acumulacin de radicales libres derivados de oxgeno (estrs oxidativo):
o Causas:
Absorcin de energa radiante.
Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos durantes procesos metablicos normales.
Reacciones reduccin-oxidacin.
Metales de transicin.
xido ntrico (NO).
o Consecuencias:
Peroxidacin lipdica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles de los cidos
grasos insaturados de la membrana citoplasmtica, de las organelas o de lpidos citoplasmticos. A su
vez la reaccin se propaga por los perxidos formados por los cidos grasos.
Modificacin oxidativa de las protenas: Favorecen la oxidacin de las cadenas laterales de los
residuos de aminocido, formacin de enlaces cruzados protena-protena, y oxidacin del esqueleto
proteico.
Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN.

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 Defectos en la permeabilidad de membrana:
o Causas:
Disfuncin mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vas de sntesis de fosfolpidos
Prdida de fosfolpidos en la membrana: Por activacin de las fosfolipasas dependientes de Ca 2+, y
radicales libres.
Anormalidades citoesquelticas: Por activacin de las proteasas dependientes de Ca2+.
Productos de descomposicin de lpidos: cidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los
lisofosfolpidos), con efecto detergente sobre la membrana.
o Consecuencias:
Dao de la membrana mitocondrial: ver Dao mitocondrial
Dao de la membrana plasmtica: Prdida de equilibrio osmtico, protenas, enzimas, coenzimas,
ARN y metabolitos.
Dao de la membrana lisosomal: Liberacin de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activacin de las mismas, las cuales degradan todos los
componentes celulares produciendo necrosis.
Morfologa de lesin reversible y necrosis:
Lesin Reversible:
o Alteraciones de la membrana plasmtica: Protrusiones, borrado y distorsin de las microvellosidades,
creacin de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares.
o Cambios mitocondriales: Hinchazn y rarefaccin.
o Cambios del RER: Dilatacin, desprendimiento y desagregacin de los polisomas.
o Alteraciones nucleares: Desagregacin de elementos granulares y fibrilares.
Necrosis: Espectro de cambios morfolgicos que sigue a la muerte celular.
o Cambios Citoplasmticos:
Eosinofilia aumentada: Por prdida de ARN y aumento de la unin de la eosina por las protenas
desnaturalizadas.
Apariencia homognea: por prdida de las reservas de glucgeno.
Citoplasma vacuolado: por la digestin de las organelas.
Aparicin de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolpidos arremolinados.

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 o Cambios Nucleares:
Carilisis: Desaparicin de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas).
Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensacin de ADN).
Cariorrexis: Fragmentacin del ncleo.
o Tipos de Necrosis:
Necrosis de Coagulacin: Se da por desnaturalizacin proteica (incluida la de las enzimas) e implica
la conservacin de la arquitectura de la clula coagulada, predominando en las necrosis por hipoxia
(excepto en cerebro).
Necrosis por Licuefaccin: Se da por digestin enzimtica, y es caracterstica de hipoxia cerebral e
infecciones.
Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulacin que le sigue una licuefaccin
bacteriana, especialmente anaerobias.
Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulacin, asociada a una infeccin tuberculosa.
Tiene una apariencia macroscpica blanca, en aspecto de queso, del rea de necrosis.
Necrosis Grasa: Ocurre tpicamente por la liberacin de lipasas pancreticas activadas en la sustancia
del pncreas y en la cavidad peritoneal.
Apoptosis
Causas:
o En situaciones fisiolgicas:
Destruccin programada de las clulas durante la embriognesis
Involucin hormonodependiente en el adulto
Eliminacin celular en las poblaciones proliferativas
Muerte de clulas que han cumplido su propsito
o En situaciones patolgicas:
Muerte celular inducida por linfocitos T citotxicos
Muerte celular producida por estmulos lesivos
Lesin celular en ciertas enfermedades vricas
Atrofia patolgica en los rganos parenquimatosos tras obstruccin ductal
Muerte celular en tumores
Morfologa:
o Encogimiento celular
o Condensacin de cromatina
o Formacin de Protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos
o Fagocitosis de las clulas apoptticas o cuerpos celulares, por macrfagos.
o No desencadena inflamacin

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 Caractersticas Bioqumicas
o Escisin de protena: Producida por proteasas cistenicas denominadas caspasas., c por ser una proteasa
cistenica y aspasa por la capacidad de escindir cido asprtico.
o Fragmentacin del ADN:
o Reconocimiento Fagoctico: Las clulas expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de
sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrfagos.
Mecanismos de Apoptosis
o Va extrnseca (muerte iniciada por
receptor): Existen receptores de muerte
(FAS) que, al unirse a determinados ligandos
(FASL), inducen una cascada enzimtica
que acabar activando caspasas.

o Va intrnseca (mitocondrial): La esencial de

esta va, es el equilibrio entre molculas pro-
apoptticas y protectoras que regulan la
permeabilidad mitocondrial y la liberacin
de inductores de muerte que estn
normalmente secuestrados dentro de la
mitocondria. El aumento de la permeabilidad
mitocondrial, deja escapar citocromo C,
factor inductor de apoptosis, entre otros.
Estos desencadenan una cascada enzimtica
que finaliza con la activacin de caspasas.

o Fase de ejecucin: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las protenas de la matriz nuclear, y
activan ADNasas.
o Eliminacin de clulas muertas: Las clulas segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la
eliminacin antes de que sufran necrosis secundaria y liberacin de sus contenidos, evitando la infamacin.

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 Ejemplos de Apoptosis:
o Tras privacin de factor de crecimiento: clulas privadas de hormonas, linfocitos privados de antgenos y
citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por va intrnseca.
o Mediada por dao del ADN: Exposicin a la radiacin o agentes quimioterpicos, produce la acumulacin de
p53, y detencin del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparacin. Si falla el proceso de
reparacin, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la va intrnseca.
o Inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por va extrnseca.
o Mediada por linfocitos T citotxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las clulas una granzima B que
induce apoptosis por activacin de caspasas.
Acmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos:
- Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es
inadecuado para eliminarla
- Una sustancia endgena normal o anormal se acumula pro defectos genticos o adquiridos en el metabolismo,
empaquetamiento, trasporte o secrecin de estas sustancias
- Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula
Lpidos:
o Esteatosis: Acmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las clulas parenquimatosas. Puede ser el
resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso
hasta la salida de apoprotena.
o Colesterol y steres de colesterol: Los macrfagos fagocitan las lipoprotenas oxidadas, transformndose en
clulas con acmulos de colesterol (clulas esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se
agrupen, desencadenan diferentes trastornos:
Aterosclerosis: Formacin de placa de ateromas en vasos.
Xantomas: Formacin de masas tumorales en tejido conectivo.
Inflamacin y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos.
Colesterolosis: Acmulo en la lmina propia de la vescula biliar
Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En mltiples rganos por la mutacin de una enzima implicada
en el trfico de colesterol.
Protenas:
o Gotitas de Reabsorcin en los tmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a
proteinuria
o Sntesis Excesiva: Ocurre en ciertas clulas plasmticas
o Defectos en el plegamiento de protenas: Se acumulan protenas por 3 mecanismos
Defectuosos transporte intracelular y secrecin de protenas.
Respuesta de la protena no plegada: Estrs del RE inducido por protenas mal o no plegadas, que da
lugar a apoptosis
Agregacin de protenas anormales: Estas protenas mal plegadas pueden tambin almacenarse e
depsitos intracelulares y/o extracelulares.
Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio
extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos.
Glucgeno: Su exceso en depsitos intracelulares se ve en anomalas en el metabolismo de la glucosa o del
glucgeno.
Pigmentos:
o Exgenos: Por ejemplo el carbn, que produce antracosis.
o Endgenos:
Lipofuscina: Compuesta por polmero de lpidos y fosfolpidos, derivados de la peroxidacin lipdica
de los lpidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo
delator de lesin por radicales libres.
Melanina: nico pigmento negro endgeno
Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y
la ferritina forma grnulos de hemosiderina
Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro.
Calcificacin Patolgica: es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores
de hierro, magnesio y otras sales minerales.
o Calcificacin distrfica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de
aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en vlvulas cardacas envejecidas o daadas. Se da porque las
mitocondrias de las clulas muertas o moribundas acumulan Ca 2+ que luego se une con el P de los fosfolpidos
de vesculas, para formar fosfato-clcico.
o Calcificacin metastsica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia.

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Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3
Senescencia replicativa: Se cree que las clulas tienen una capacidad limitada de replicacin.
Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del
envejecimiento.
Envejecimiento por acumulacin de dao metablico o gentico: Como fue comentado anteriormente, la
acumulacin de lesiones celulares puede inducir apoptosis.

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CAPTULO 2: INFLAMACIN AGUDA Y CRNICA
La inflamacin es una reaccin compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas vasculares, migracin y
activacin de leucocitos, y reacciones sistmicas. Es fundamentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasiones
puede ser daina.

INFLAMACIN AGUDA
Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped

Estmulos:
Infecciones y toxinas microbianas
Traumatismo (romo o penetrante)
Agentes fsicos y qumicos
Necrosis tisular (por cualquier causa)
Cuerpos extraos
Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)
Cambios Vasculares:
Cambios en el flujo y calibre vasculares:
o Vasodilatacin: por histamina y NO.
o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados, por prdida de lquido.
Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, la
primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda
retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y
otros factores.
o Formacin de hiatos endoteliales por contraccin endotelial:
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Mediadores vasoactivos
Frecuencia: Ms frecuentes
Duracin: Rpido y de corta duracin
o Agresin directa:
Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas
Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes qumicos
Duracin: Rpido y de larga duracin
o Lesin dependiente de leucocitos::
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Leucocitos
Frecuencia: Frecuentemente en pulmn
Duracin: Larga duracin
o Trascitosis aumentada:
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular
o Angiognesis::
Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos
Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares

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Extravasacin de Leucocitos:
Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y
los mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie.
Rodadura:
o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales:
Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribucin de la selectina P
desde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular
Macrfagos residentes, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregando
citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin.
Luego de unas horas las clulas endoteliales segregan selectina E.
o Expresin de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X)
para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodando
por la superficie endotelial (rodadura).
Adhesin:
o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandos
para integrinas (protenas presentes en la superficie leucocitaria)
o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad.
o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto
se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial.
Diapdesis o Transmigracin: Migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas que
estimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proceso.
Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en el
tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, retenindose en el
lugar en donde se necesitan.
Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la transmigracin. Se da por diferentes
agentes los cuales se unen a receptores asociados a protena G de los leucocitos, desencadenando una
modificacin del citoesqueleto.
o Agentes exgenos: Los ms frecuentes son los productos bacterianos.
o Agentes endgenos:
Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a
Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4
Citoquinas

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Activacin de Leucocitos:
Es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en la [Ca 2+]i y
la consiguiente activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2.
Estmulos: Microbios, productos de clulas necrticas, complejos antgeno anticuerpo y citocinas.
Respuestas funcionales:
o Produccin de metabolitos de cido araquidnico: Como resultado de la activacin de fosfolipasa A2, por el
aumento de la [Ca2+]i
o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo.
o Secrecin de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias
o Produccin de receptores de superficie implicados en la activacin:
Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la produccin de sustancias
microbicidas y citocinas. Desempean papeles esenciales en las respuestas celulares a:
Lipopolisacridos bacterianos
Nucletidos CpG no metilados
ARN de doble cadena
Diferentes receptores asociados a protena Gq: Producen quimiotaxis y reconocen
Pptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil
Quimiocinas
Elementos del sistema de complemento como C5a
Mediadores lipdicos de la inflamacin: Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E,
leucotrieno B4.
Receptores para citoquinas
Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas ms comunes son
las Ig, especialmente la IgG, protenas del complemento, particularmente C3, y lectinas.

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Fagocitosis
Reconocimiento y unin:
o Receptores:
Receptores de manosa: Se encuentra en el macrfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de
las glucoprotenas y glucolpidos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulas
microbianas.
Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas.
o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas para
las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
Interiorizacin: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudpodos, los cuales fluyen
alrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro
del fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los
contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se desgranulan progresivamente. La
fagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales que
desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis.
Muerte y degradacin:
o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la produccin de
intermediaros de oxgeno reactivos:
NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de la
pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida
NADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O 2), que luego se convierte en
perxido de hidrgeno (H2O2) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH).
Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y, en
presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistema
bactericida ms eficaz de los neutrfilos.
o Mecanismos independientes de O2:
Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los
fosfolpidos de la membrana
Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el
revestimiento glucopeptdico de todas las bacterias
Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias.
Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, bactericida limitada pero altamente citotxica para
parsitos.
Defensinas: citotxicas para microbios y ciertas clulas animales
Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas.
Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes
lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo amplificar
los agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, los
neutrfilos rpidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrfagos.

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 Defectos en la funcin de leucocitos
Enfermedad Defecto
Gentica
Dficit de adhesin leucocitaria 1 Cadenas b de las integrinas CD11/CD18
Dficit de adhesin leucocitaria 2 Fucosil transferasa requerida para la sntesis de oligosacrido
sializado (receptor de selectina)
Enfermedad granulomatosa crnica Disminucin del estallido oxidativo
Ligada a X NADPH oxidasa (de membrana)
Autonmica recesiva NADPH oxidasa (citoplasmtica)
Dficit de mieloperoxidasa Sistema MPO-H2O2 ausente
Sndrome de Chdniak-Higashi Protena implicada en el atraque
Adquirida
Agresin trmica, diabetes, neoplasia, sepsis, inmunodeficiencias Quimiotaxis
Hemodilisis, diabetes miellitus Adhesin
Leucemia, anemia, sepsis, diabetes, neonatos, malnutricin Fagocitosis y actividad microbicida

Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda

Pasiva: Los mediadores de la inflamacin tienen semividas cortas, se degradan despus de su liberacin, se
producen en rpidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estmulo.
Activa: El proceso desencadena una variedad de seales de parada que sirven para terminar activamente la
reaccin:
o Lipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios.
o Citosina antiinflamatoria
o Factor de transformacin del crecimiento B (TGF-B)
Mediadores qumicos de la inflamacin
La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o por proteanas del husped, tales
como las protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que, a su vez, son activadas por microbios y
tejidos daados.

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 Aminas Vasoactivas:
o Histamina:
Sntesis: Mastocitos, basfilos y plaquetas
Estmulos: Agresin fsica, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a y
C5a), protenas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropptidos (sustancia P) y
citocinas (IL-1)
Accin: vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vnulas y vasoconstriccin de
las grandes arterias.
Receptores: H1 de las clulas endoteliales
o Serotonina:
Sntesis: Plaquetas y clulas enterocromafines
Estmulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgeno-
anticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas
por IgE.
Accin: Aumento de la permeabilidad.
Protenas Plasmticas:
o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarse
pueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran amplificacin
enzimtica. El complemento comienza con:
Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas:
Va clsica: Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG.
Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobra
y otras sustancias.
Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1.
Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa.
Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde est
activndose el complemento, para formar C5 convertasa.
Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa.
Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9.
Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiples C9.
Funciones:
Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberacin de
histamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabolismo de cido araquidnico.
Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida
Fagocitosis: C3b acta como opsonina.
Adems de las vas mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el
exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc.
La activacin del complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulas
y en la circulacin.

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 o Sistema cinina: La calicrena es una proteasa especfica que, activada por el factor XIIa de coagulacin, genera
cininas a partir de ciningenos. Las cininas tienen diferentes funciones:
Generacin de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatacin
Generacin de C5a a partir de C5
Activacin del factor Hageman en factor XIIa
o Sistema de coagulacin: (Se ve completo en captulo 4) La proteasa trombina suministra el principal eslabn
entre el sistema de coagulacin y la inflamacin. Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas de
tipo 1 (PAR-1), desencadenando varias respuestas.
Movilizacin de selectina P
Produccin de quimiocinas
Expresin de molculas de adhesin
Induccin de ciclooxigenasa -2
Produccin de prostaglandinas
Produccin de PAF.
Metabolitos del cido araquidnico (Eicosanoides): Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas
El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado derivado del cido linoleico, de 20 carbonos (cido 5,8,11,14-
eicosatetraenoico). Se libera de los fosfolpidos de membrana, gracias a las fosfolipasas, que pueden activarse por
estmulos mecnicos, qumicos, fsicos u otros mediadores (C5a).

Factor activador de plaquetas:

o Qumica: Es un acetil-gliceril-ter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolpidos.
o Funciones:
Induce agregacin plaquetaria.
Vasoconstriccin.
Broncoconstriccin.
Vasodilatacin y aumento de permeabilidad venular (100 a 10.000 veces ms potente que la
histamina).
Aumento de adhesin de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulacin.
Citoquinas y quimiocinas.

15
 Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en captulo 6, aqu slo se ven las implicadas en la infeccin aguda)
o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1):

o Quimiocinas: Familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatrayentes para tipos
especficos de leucocitos
Quimiocinas C-X-C ():
Qumica: Tienen un residuo aminoacdico separado de los 2 primeros residuos de cistena.
Ejemplo: IL-8.
Sntesis: Macrfagos activados y clulas endoteliales.
Estmulo: Productos microbianos, TNF e IL-1.
Accin: Actan primariamente sobre neutrfilos, activndolos y produciendo quimiotaxis.
Quimiocinas C-C ():
Qumica: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cistena adyacentes
Ejemplo: Protena quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, protena 1-a inflamatoria
de macrfagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la clula T normal)
Accin: Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos.
Quimiocinas C ():
Qumica: Les faltan la 1 y la 3 de las 4 cistenas conservadas
Ejemplo: Linfotacina
Accin: Atraen linfocitos
Quimiocinas CX3C
Qumica: Posee 3 aminocidos entre 2 cistenas
Ejemplo: Fractalina (nico conocido)
Sntesis: Clulas endoteliales
Estmulo: Citocinas inflamatorias
Accin: Atraen monocitos y clulas T.

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 xido Ntrico (NO):
o Qumica: Gas soluble
o Sntesis: Clulas endoteliales, macrfagos y algunas neuronas. A partir de la L-arginina por medio de la
enzima xido ntrico sintetiza (NOS).
o Estmulo: Aumento de [Ca2+].
o Accin:
Vasodilatacin: Mediante el aumento del GMPc.
Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura, adhesin y reclutamiento de leucocitos.
Microbicida: Por sus derivados, los cuales son radicales libres.
Constituyentes Lisosomales de los leucocitos
Los neutrfilos y los monocitos poseen grnulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria.
Los neutrfilos tienen 2 tipos de grnulos.
o Grnulos especficos o secundarios: Son de menor tamao, se secretan extracelularmente con facilidad y con
menores concentraciones agonistas y contienen:
Lisozima
Colagenasa
Gelatinasa
Lactoferrina
Activador de plasmingeno
Histaminasa
Fostatasa alcalina
o Grnulos azurfilos o primarios: Son de mayor tamao, potencialmente ms destructivos, liberan sus
contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse
extracelularmente y contienen:
Mieloperoxidasas
Factores bactericidas (lisozima, defensinas)
Hidrolasas cidas
Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G, colagenasas, inespecficas)
Radicales libres derivados de Oxgeno: Anin superxido (O2), perxido de hidrgeno (H2O2) y radical
hidroxilo (OH) son los ms comunes, y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamacin, pueden
causar:
o Dao de clulas del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular.
o Inactivacin de antiproteasas: Potenciando el dao tisular.
o Agresin a otros tipos celulares: Clulas parenquimatosas, hemates, etc.
Neuropptidos:
o Qumica: Pptidos de la familia de las taquicininas.
o Ejemplo: Sustancia P.
o Sntesis: Neuronas del SNC y SNP.
o Estmulo: Doloroso generalmente.
o Accin:
Transmisin de seales de dolor
Regulacin de la presin sangunea
Estimulacin de secrecin por clulas endcrinas
Aumento de la permeabilidad vascular
Otros mediadores: Existen teoras sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones, pero
todava no estn esclarecidas.
o Respuesta a la hipoxia: Las clulas privadas de oxgeno, producen un factor denominado 1 que activa
muchos genes implicados en la inflamacin.
o Respuesta a la necrosis: Se cree que las clulas necrticas, al descomponerse su ADN, generan cido rico,
que cristaliza. Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria subsiguientes.

17
Resumen de mediadores qumicos de la inflamacin

Accin
Mediador Origen Extravasacin Quimiotaxis Otros
Histamina y serotonina Mastocitos, plaquetas + -
Bradicidina Sustrato plasmtico + - Dolor
C3a Protena plasmtica va hgado + - Fragmento opsnico (C3b)
C5a Macrfagos + + Adhesin, activacin leucocitaria

Fosfolpidos de membrana, Potencian otros

Prostaglandinas - Vasodolatacin, dolor, fiebre
mastocitos mediadores
Leucotrieno B4 Leucocitos - + Adhesin, activacin leucocitaria

Leucotrienos C4, D4, E4 Leucocitos, mastocitos + - Broncoconstriccin, vasoconstriccin

Metabolitos del O2 Leucocitos + - Dao endotelial, dao tisular
Broncoconstriccin, cebado
PAF Leucocitos, mastocitos + +
leucocitario

IL-1 y TNF Macrfagos, otros - + Reacciones de fase aguda, activacin

endotelial
Quimiocinas Leucocitos, otros - + Activacin leucocitaria
NO Macrfagos, endotelio + + Vasodilatacin, citotoxicidad

Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamacin

- Prostaglandinas
Vasodilatacin - NO
- Histamina
- Aminas vasoactivas
- C3a y C5a (a travs de la liberacin de aminas)
- Bradicidina
Aumento de la permeabilidad vascular
- Leucotrienos C4,D4, E4
- PAF
- Sustancia P
- C5a
- Leucotrieno B4
Quimiotaxis, reclutamiento y activacin leucocitaria - Quimiocinas
- IL-1, TNF
- Productos bacterianos

- IL-1, TNF
Fiebre
- Prostaglandinas

- Prostaglandinas
Dolor
- Bradicidina

- Enzimas lisosomales del neutrfilo y macrfago

Dao tisular - Metabolitos de oxgeno
- NO

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Resultados de la inflamacin aguda
Resolucin Completa: Es el resultado final, cuando la agresin est limitada o es de vida corta, o cuando ha
habido poca destruccin tisular y las clulas parenquimatosas daadas pueden regenerarse. Implica la
eliminacin espontnea de los mediadores qumicos, con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular
normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de neutrfilos, y finalmente eliminacin del lquido del edema y
las protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de la inflamacin.
Curacin por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destruccin tisular cuantiosa, cuando la
agresin inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante de
fibrina. En las infecciones pigenas, hay una infiltrado intensa por neutrfilos y necrosis por licuefaccin. El
tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis.
Progresin de la respuesta tisular a inflamacin Crnica: ver ms adelante.

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda

Inflamacin serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que, dependiendo del sitio
de agresin, deriva del plasma o de las secreciones de clulas mesoteliales (pleura, peritoneo y pericardio)
Inflamacin fibrinosa: Es una inflamacin serosa con agresiones ms intensas y la resultante mayor
permeabilidad vascular. Esto provoca que molculas mayores como el fibringeno pasen la barrera vascular, se
forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es caracterstico de inflamacin de revestimiento de las
cavidades corporales, como meninges, pleura, pericardio.
lcera: Es un defecto local, o excavacin, de la superficie de un rgano o tejido que est producido por
desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio.

19
INFLAMACIN CRNICA
Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin
se suceden simultneamente.

Causas de inflamacin crnica

Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso, algunos virus, hongos y
parsitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidad
retardada.
Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos, exgenos o endgenos: Por ejemplo silicosis por
partculas de slice inhaladas o aterosclerosis por lpidos endgenos txicos.
Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo artritis reumatoide o
lupus eritematoso.
Caractersticas morfolgicas
Infiltracin por clulas mononucleares:
o Macrfagos:
Reclutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos
Formacin de macrfagos tisular
Activacin de macrfagos
Proliferacin local de macrfagos
Inmovilizacin de macrfagos
o Linfocitos:
Ver captulo 6
Infiltracin de otras clulas:
o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El reclutamiento implica
extravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otros leucocitos.
Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas inflamatorias.
Intento de curacin del tejido daado por sustitucin con tejido conectivo: Conseguido por la proliferacin
de pequeos vasos (angiognesis) y, en particular, fibrosis.
Inflamacin granulomatosa:
Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, con
frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide).
Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9.
Granulomas inmunitarios: Ver captulo 6.
Linfticos en la inflamacin:
El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las lesiones graves, el drenaje
puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente
(linfangitis), lo mismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis).
Efectos sistmicos de la inflamacin:
Fiebre: Caracterizada por una elevacin de la temperatura corporal, de 1 a 4. Los pigenos exgenos, tales
como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar pigenos exgenos, tales como IL-1 y TNF. Ambos anteriores
estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. En el hipotlamo, las prostaglandinas,
especialmente la PGE2, induce la produccin de neurotransmisores, como el AMPc, que actan restableciendo el
punto de temperatura. Una hiptesis es que la fiebre puede inducir protenas del choque calrico que aumentan
respuestas linfocitarias ante antgenos microbianos.
Las protenas de fase aguda: Grupo de protenas plasmticas, la mayora sintetizadas en el hgado, cuya
concentracin en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estmulo inflamatorio.
o Protena C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Se
utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopata.
o Protena srica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar el
complemento, tambin puede provocar amiloidosis secundaria.
o Fibringeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan ms
rpidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la medicin de la
velocidad de sedimentacin globular como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistmica.

19
 Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puede
elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./m, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de
40.000 a 100.000 cl./m. Inicialmente ocurre por la liberacin acelerada del contingente de clulas de reserva
de la mdula sea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en la
sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferacin de precursores en
la mdula sea.
o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas.
o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas.
o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno.
o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e
infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.
Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del sudor, escalofros,
enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas
sobre las clulas del cerebro.
Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la
produccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF.
o Coagulacin intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultado
de 2 reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen:
Expresin de facto tisular en las clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin
Disminucin de la anticoagulacin natural, por reduccin de la expresin de la va del inhibidor de
factor tisular y la trombomodulina.
o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citocinas.
o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfusin, siendo la
hiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del ML vascular, la principal causa.

20
CAPTULO 3: RENOVACIN Y REPARACIN TISULAR: REGENERACIN,
CURACIN Y FIBROSIS
Definiciones:
Regeneracin: Crecimiento de clulas y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas. Requiere un andamio
de tejido conectivo intacto.
Curacin: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneracin y el depsito de tejido
fibroso, o formacin de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz extracelular se encuentra daada y en
respuesta frente a:
o Una herida
o Procesos inflamatorios en rganos internos
o Necrosis tisular en rganos incapaces de regeneracin
Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular
Actividad Proliferativa Tisular:
o Tejidos de divisin continua o tejidos hbiles: Las clulas proliferan a lo largo de toda la vida, reemplazando a
las destruidas. En estos tejidos las clulas maduras, sin capacidad de proliferar, derivan de clulas madre, con
capacidad ilimitada de proliferar.
Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoytico.
o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicacin (G0); sin embargo, pueden
sufrir una divisin rpida en respuesta a estmulos, y por lo tanto, son capaces de reconstruir el tejido de origen
(G1).
Ejemplos: Clulas parenquimatosas del hgado, riones, y el pncreas; las clulas mesenquimales,
fibroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliales, linfocitos y otros leucocitos en reposo.
o Tejidos sin divisin o permanentes: Las clulas han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir una
divisin mittica en la vida postnatal.
Ejemplos: Neuronas, clulas musculares estriadas esquelticas y cardiacas.

21
 Clulas Madre:
o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME), las cuales pueden dar lugar a todos
los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales.
o Clulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciacin ms restringida y, generalmente son
especficas de un linaje.
Clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea, msculo,
cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos, mesodrmicos y
neuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a partir de o estrechamente
relacionadas con las CME.
Clulas madres hematopoyticas (CMH): Pueden generar todas las clulas sanguneas, reconstruir la
mdula sea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadas
condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la mdula sea y
contribuir a la generacin en otros rganos.
Clulas estromales de la mdula sea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos,
mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la mdula
sea y contribuir a la generacin en otros rganos.
Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la mayora de los
rganos:
Piel: Estrato basal, bulbo de los folculos pilosos
Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, base de las criptas intestinales.
Muchos otros rganos y tejidos
o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular:
Hgado: Se han encontrado clulas madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a las clulas
ovales, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De todas formas, como
los hepatocitos son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a partir de las clulas ovales,
cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un impedimento en la autorreplicacin.
Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto clulas
madres neuronales o clulas precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del
hipocampo.
Msculo esqueltico y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo se han
descubierto que puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites, ubicadas en el
endomisio, alrededor de la fibra muscular.
Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen clulas madre, unas clulas intermedias muy
proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios de
diferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante
en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no
excluyentes entre si:
Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa.
Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.
Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin.

22
 Factores de Crecimiento

Citocinas Smbolo Fuente Funciones

Factor de crecimiento EGF Plaquetas, macrfagos, - Mitgeno para queratinocitos y fibroblastos
epidrmico saliva, orina, leche, - Estimula la migracin de queratinocitos y la formacin de
plasma tejido de granulacin
Factor de crecimiento TGF- Macrfagos, linfocitos T, - Similar a EGF
transformador queratinocitos y diversos - Estimula la replicacin de hepatocitos y ciertas clulas
tejidos epiteliales
Factor de crecimiento HGF Clulas mesenquimales - Aumenta la proliferacin de clulas epiteliales y
hepatocitario/ factor endoteliales y de hepatocitos
dispersador - Incrementa la motilidad celular
Factor de crecimiento de VEGF Clulas mesenquimales - Aumenta la permeabilidad vascular
la clula endotelial - Mitgeno para clulas endoteliales (ver ms adelante)
vascular
Factor de crecimiento PDGF Plaquetas, macrfagos, - Quimiotctico y activador para polimorfonucleares,
derivado de plaquetas clulas endoteliales, macrfagos, fibroblastos y slo quimiotctico para clulas
queratinocitos, clulas del musculares lisas
msculo liso - Mitgeno para fibroblastos, clulas endoteliales y clulas
musculares lisas
- Estimula la produccin de metaloproteinasas, fibronectina y
cido hialurnico
- Estimula la angiognesis y la contraccin de la herida
- Remodelado
- Inhibe la agregacin plaquetaria
- Regula la expresin de integrina
Factor de crecimiento de FGF Macrfagos, mastocitos, - Quimiotctico para fibroblastos
fibroblastos linfocitos T, clulas - Mitgeno para fibroblastos y queratinocitos
endoteliales, fibroblastos y - Estimula la migracin de queratinocitos, angiognesis,
diversos tejidos contraccin de herida y depsito de matriz
Factor de crecimiento TGF Plaquetas, linfocitos T, - Quimiotctico para PMN, macrfagos, linfocitos,
transformador macrfagos, clulas fibroblastos y clulas musculares lisas
endoteliales, - Estimula la sntesis de TIMP, la migracin de
queratinocitos, clulas queratinocitos, la angiognesis y la fibroplasia
musculares lisas, - Inhibe la produccin de metaloproteinasas y la proliferacin
fibroblastos de queratinocitos
- Regula la expresin de integrina y otras citocinas
Induce la produccin de TFG-b
Facto de crecimiento KGF Fibroblastos - Estimula la migracin de queratinocitos, proliferacin y
queratinoctico diferenciacin
Factor de crecimiento IGF-1 Macrfagos, fibroblastos y - Estimula la sntesis de proteoglucanos sulfatados,
tipo insulina otras clulas colgenos, migracin de queratinocitos y proliferacin de
fibroblastos
- Efectos endcrinos similares a la STH.
Factor de necrosis TNF Macrfagos, mastocitos, - Activa los macrfagos
tumoral linfocitos T - Regula otras citocinas
- Funciones mltiples
Interleucinas IL-1, etc. Macrfagos, mastocitos, - Muchas funciones como por ejemplo:
queratinocitos, linfocitos y - Quimiotctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4)
diversos tejidos - Estimulacin de la sntesis de metaloproteinasas (IL-1),
angiognesis (IL-8), sntesis de TIMP (IL-6)
- Regulacin de otras citocinas
Interferones IFN-, etc. Linfocitos y fibroblastos - Activan macrfagos
- Inhiben la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de
metaloproteinasas
- Regulan citocina.

Mecanismos de sealizacin celular:

Autcrina: Las clulas responden a la molcula de sealizacin secretada por ellas mismas. Diversos
factores de crecimiento y citocinas actan mediante este mecanismo. Desempea un papel importante
en la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por antgenos, y el crecimiento
de ciertos tumores.
Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clulas diana adyacentes, soliendo
ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido conectivo
Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clulas de rganos endcrinos y actan en dianas
distantes al lugar de sntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunos
factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la inflamacin.

23
 o Receptores:
Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores de
crecimiento como la EGF, TGF-, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina.
Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3,
entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos;
STH, y la prolactina.
Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y
noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enorme
grupo de frmacos.
Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides.
o Sistemas de transmisin de seales:
AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima
adenilatociclasa.
Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC,
genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la
concentracin de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de protenas efectoras.
Seal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin del mismo a
calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin que
modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripcin.
Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca. Una
vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas con dominios SH2, como
Grb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo
interacta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacin
de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a
MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular.
Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La unin del
ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijan
protenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin y
translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin.
o Factores de transcripcin: Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo y modulan la
transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan la
proliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son c-MYC
y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una
porcin especfica de ADN y otro que regula su transcripcin.
Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travs
del ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin da
travs del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas
asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan
y fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripcin E2F,
inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin de
genes cuyos productos provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se
encuentran mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en los
cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a la
CDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin.

Mecanismos de regeneracin tisular

La mayora de los procesos denominados regeneracin en rganos de mamferos son, de hecho, procesos de crecimiento
compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia.
Regeneracin Heptica: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que el proceso se ha
estudiado con detalle y tiene aspectos biolgicos y clnicos importantes. Luego de la prdida de parte del hgado,
entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos,
para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF e IL-6 responsables de la
transicin G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF- estn implicados en la progresin del ciclo celular.
Curiosamente no hay indicios que las clulas madres jueguen un papel importante en la regeneracin heptica.

24
Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis
La curacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea ms que restaura un tejido. Es un fenmeno complejo
pero ordenado que implica una serie de procesos:
Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al dao inicial con eliminacin del tejido daado o
muerto.
Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas y de tejido conectivo.
Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y tejido de granulacin.
Sntesis de protenas de la MEC y depsito de colgeno.
Remodelacin tisular.
Contraccin de la herida.
Adquisicin de la resistencia de la herida
La reparacin comienza precozmente en la inflamacin. A veces, tan pronto como 24 hs despus de la lesin, si no se
ha producido la resolucin , los fibroblastos y las clulas endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un
tipo especializado de tejido que es caracterstico de la curacin, denominado tejido de granulacin, con caractersticas
histolgicas nicas: la formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y la proliferacin de fibroblastos. Como
los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso.
Angiognesis:
o A partir de clulas precursoras endoteliales: Las clulas tipo angioblastos o clulas precursoras endoteliales
(CEP), almacenadas en la mdula sea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hacia los tejidos para
iniciar la angiognesis. Las CEP participan en la reemplazo de clulas endoteliales perdidas, en la
reendotelizacin de los implantes vasculares y en la neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas
cutneas y tumores.
o A partir de vasos preexistentes:
Vasodilatacin en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida
por el VEGF.
Degradacin proteoltica de la MB de los vasos sanguneos progenitores por metaloproteinasas e
interrupcin del contacto clula a clula entre las clulas endoteliales de los vasos por activacin del
plasmingeno.
Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico.
Proliferacin de las clulas endoteliales justo por detrs del frente ms avanzado de clulas
migratorias.
Maduracin de las clulas endoteliales, lo que incluye la inhibicin del crecimiento y la remodelacin
en tubos capilares.
Reclutamiento de clulas periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar el
vaso maduro.
o Factores de crecimiento y receptores implicado:
En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de receptores (VEGFR-2),
estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la proliferacin y diferenciacin
de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red
de capilares maduros.
En la angiognesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferacin
como la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos capilares.
Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el reclutamiento de
pericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2
(Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilizacin.
Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliales denominado Tie2 para reclutar clulas
periendoteliales, media la maduracin del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial
Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas ms
respondedoras a la estimacin por factores de crecimientos.
PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisas
TFG- estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas de la
MEC.
A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiognesis,
el VEGF representa el factor de crecimiento ms importante en los tejidos adultos.

25
 Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Qumica Glucoprotena dimrica con mltiples isoformas.
Produccin Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios,
como los podocitos del glomrulo y miocitos cardacos.
Agentes inductores Hipoxia
TGF-b
PDFG
TGF-a
Receptores VEGFR-1
VEGFR-2 (slo clulas epiteliales)
VEGFR-3 (slo clulas endoteliales linfticas)
Funciones Favorece la angiognesis
Incrementa la permeabilidad vascular
Estimula la migracin de clulas endoteliales
Estimula la proliferacin de clulas endoteliales
El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linftica
Regulacin positiva de la expresin endotelial de activador de plasmingeno, inhibidor del activador de
plasmingeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial.

o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis:

Integrinas: como la v3 crtica para la formacin y el mantenimiento de vasos en formacin,
interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y
mediando la adhesin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las
osteopontina.
Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las
interaccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiognesis.
Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que son
importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems liberan factores
de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2.
Formacin de cicatrices:
o Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido por los vasos en
formacin, como el fibringeno y la fibronectina plasmtica, aporta un estroma provisional para el crecimiento
de los fibroblastos. La migracin y proliferacin de fibroblastos est desencadenada por diversos factores de
crecimiento, como TGF-, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los
macrfagos y las plaquetas. El ms importante es el TGF-, producido por la mayora de las clulas de
granulacin y que, adems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta la sntesis de
colgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las metaloproteinasas.
o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de fibroblastos y clulas
endoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgeno por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 das
luego de la lesin, y contina durante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis est
potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos y
leucocitos de las heridas en curacin.
o Remodelacin tisular: El equilibrio entre sntesis y degradacin de MEC produce una remodelacin de la
trama del tejido conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas de la MEC se consigue por una
familia de metaloproteinasas de matriz (MMP):
Qumica: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa.
Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas
sinoviales y algunas clulas endoteliales.
Estmulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por TGF- y
corticoides.
Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas (TIMP),
producido por la mayora de las clulas mesenquimales.

Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curacin de heridas
Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF-
Migracin de fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-, TNG, IL-1
Proliferacin de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF
Angiognesis VEGH, Ang, FGF
Sntesis de colgeno TGF-, PDGF
Secrecin de colagenasas PDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF-

Curacin de heridas cutneas

Curacin por primera intencin (herida con bordes opuestos):

26
 o 1 da: Aparecen neutrfilos en los mrgenes de la infeccin, desplazndose hacia el cogulo de fibrina.
o 1-2 da: Grupos de clulas epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, luego se funden en la lnea
media bajo la superficie de la costra, produciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida.
o 3 da: Los neutrfilos son reemplazados por macrfagos. El tejido de granulacin invade progresivamente el
espacio de incisin. Comienzan a aparecer las fibras colgenas.
o 5 da: El espacio est relleno por tejido de granulacin, siendo la neovascularizacin mxima. Las fibras de
colgeno se vuelven ms abundantes y comienzan a formar puentes. La epidermis recupera su espesor normal.
o 2 semana: Acumulacin progresiva de colgeno y proliferacin de fibroblastos. Desaparecen el infiltrado
leucocitario, el edema y la vascularizacin.
o Final del mes: La cicatriz est formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio,
cubierto ahora por epidermis intacta. La fuerza de tensin de la herida aumenta posteriormente.
Curacin por segunda intencin (herida con bordes separados): Cuando existe una prdida de tejido y
clulas ms extensa, el proceso reparador es ms complicado:
o Reaccin inflamatoria ms extensa: Por amplios daos tisulares y mayor cantidad de residuos.
o Mayor cantidad de tejido de granulacin
o Contraccin de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes drmicos para aumentar su resistencia.
Resistencia de la herida:
o 1 semana: 10% de resistencia.
o 1-4 semana: Aumenta rpidamente.
o 3 mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida.
Factores locales y sistmicos que influyen en la curacin de heridas:

Factores que retrasan la curacin de la herida

Factores locales
Riego sanguneo Estrs mecnico
Denervacin Tejido necrtico
Infeccin local Proteccin ropas
Cuerpo extrao Tcnicas quirrgicas
Hematoma Tipo de tejido
Factores sistmicos
Edad Malnutricin
Anemia Obesidad
Hormonas Infeccin sistmica
Diabetes Temperatura
Neoplasia Trauma, hipovolemia e hipoxia
Frmacos (corticoides, medicaciones citotxicas, terapia Uremia
antibitica intensiva) Deficiencia Vitamnica (vitamina C)
Trastornos genticos (osteognesis imperfecta, sndrome de Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)
Ehler-Danlos, sndrome de Marfan)

Complicaciones en la curacin de la herida cutnea:

o Formacin deficiente de tejido de granulacin o cicatriz:
Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras ciruga abdominal.
Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sensibilidad.
o Formacin excesiva de componentes de reparacin:
Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno.
Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulacin.
Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro una
proliferacin exuberante de fibroblastos.
o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la contraccin en la herida, principalmente en las
bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del trax. Se observan con
frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones.

27
Fibrosis

o Ejemplos:
Cirrosis
Pancreatitis crnica
Fibrosis pulmonar

28
CAPTULO 4: TRASTORNOS HEMODINMICOS, ENFERMEDAD
TROMBOEMLICA Y SHOCK
Edema:
Es el aumento de lquido en los espacios tisulares intersticiales. Dependiendo de la localizacin, se designan de forma
variada como hidrotrax, hidropericardio, hidroperitoneo (ascitis), anarsarca en casos de edema generalizado grave.
Causas
Aumento de la presin hidrosttica:
o Retorno venoso alterado (congestin):
Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y, por lo tanto, una
hipoperfisin renal. Mediante mecanismos hormonales y locales renales, se desencadenan una serie de
procesos que provocarn mayor retencin renal de Na+ y H2O, aumentando el volumen plasmtico y
por ende la presin hidrosttica capilar. Esto provocar trasudacin con el consiguiente edema.
Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatologa que la anterior, slo que la causa es diferente.
Obstruccin o Compresin venosa: Esto provoca una disminucin del retorno venoso, con el
consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Puede darse por:
Trombosis o compresin venosa
Presin externa
Inactividad de las extremidades inferiores
o Dilatacin arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por:
Calor
Desregulacin neurohumoral
Disminucin de la presin coloidosmtica del plasma:
o Sndrome nefrtico: Se pierde albmina por va renal.
o Cirrosis heptica: Hay una disminucin de sntesis de albmina a nivel heptico y prdida de plasma (ascitis),
que genera una disminucin del volumen plasmtico.
o Malnutricin: Dieta hipoproteica.
o Gastroenteropatas: Diversas patologas que no permitan degradar protenas y/o absorber aminocidos.
Obstruccin Linftica: No hay un correcto drenaje linftico, produciendo una acumulacin de lquido en el
intersticio.
o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis)
o Neoplsica: Por cncer que produzca estenosis de las vas linfticas
o Posquirrgica: Luego de la recesin de ndulos y vas linfticas, principalmente para evitar metstasis de
neoplasias.
o Postirradiacin: En tratamiento de neoplasias.
Retencin de Na+:
o Ingestin excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en
la excrecin de Na+.
o Hipoperfusin renal:
Insuficiencia cardiaca
Obstruccin de la arteria renal
Otras
o Aumento de la reabsorcin tubular de Na+:
Hipoperfusin renal
Aumento de la secrecin de aldosterona (por accin directa)
Aumento de la secrecin de angiotensina II (por vasoconstriccin)
Otras
o Aumento de la secrecin de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos:
Hipoperfusin renal
Neoplasias en glndulas que produzcan sobreproduccin de estas hormonas.
Otras
Inflamacin:
o Inflamacin aguda
o Inflamacin Crnica
o Angiognesis

29
Morfologa:
Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicamente. La presin de los dedos
sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso desplaza el lquido intersticial y deja una depresin con la
forma del dedo, el denominado edema con fvea. Se puede dar de 2 formas:
o Localizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una caracterstica prominente de
la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrculo derecho.
o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inicialmente, en
tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tpico de disfuncin renal.
Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular
izquierda, pero tambin ocurre en insuficiencia renal, sndrome de distrs respiratorio agudo, infecciones
pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad.
Edema cerebral:
o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc.
o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida venoso.
o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensin de la lesin.
Significado Clnico: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que impiden curacin de infecciones
y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestin:
Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatacin arteriolar.
Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestin
crnica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crnica, lo que puede conducir a una
degeneracin del parnquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscpica. La rotura capular tambin puede
causar pequeos focos de hemorragia; la destruccin y fagocitosis de los restos de hemates, puede, finalmente
producir pequeos grupos de macrfagos cargados de hemosiderina.

30
Morfologa:
Son hemorrgicas y hmedas las muestras de tejidos hipermicos y congestivos.
Congestin pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede haber
edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal.
Congestin pulmonar crnica: Los septos estn engrosados y fibrticos, y los espacios alveolares pueden
contener numerosos macrfagos cargados de hemosiderina (clulas de insuficiencia cardiaca).
Congestin heptica aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos con sangre, y puede
haber incluso degeneracin hepatocitaria central; los hepatocitos periportales, mejor oxigenados, experimentan
hipoxia menos intensa y pueden desarrollar nicamente cambio graso.
Congestin pasiva crnica del hgado: Las regiones centrales de los lbulos estn macroscpicamente de color
rojo-marrn y levemente deprimidas, hgado en nuez moscada. Microscpicamente hay evidencia de necrosis
centrolobulillar con prdida de la marginalizacin de los hepatocitos y hemorragia, incluyendo macrfagos
cargados de hemosiderina.
Hemorragia
Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos.
Causas:
o Traumatismo
o Aterosclerosis
o Erosin inflamatoria
o Erosin neoplsica
o Congestin crnica
o Diapdesis hemorrgica:
Patrones:
o Hemorragia externa
o Hematoma: Acumulacin de sangre dentro de un tejido
Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies serosas.
Se deben usualmente a presin intravascular aumentada, trombocitopenia, funcin plaquetaria
defectuosa o deficiencia de los factores de coagulacin.
Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores,
traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular.
Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los eritrocistos son
degradados y fagocitados por los macrfagos; posteriormente, la hemoglobina se convierte en
bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caractersticos de un
hematoma.
o Hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro de cavidades
corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica de bilirrubina.
Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangrado.

Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis
Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la denominada Triada de Virchow.
o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s misma. La prdida del endotelio conducir a la exposicin
del MEC, sin embargo cualquier perturbacin en el equilibrio dinmico de los efectos pro y antitrombticos
del endotelio pueden influir en los eventos locales de formacin del cogulo.
Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de lesin
vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de hipertensin, flujo
turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia, radiacin,
tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y menor sntesis de efectores
anticoagulantes.
o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que:
Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio.
Evitan la dilucin de los factores de coagulacin activados por la sangre fresca circulante.
Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulacin.
Favorecen la activacin celular endotelial.
Ejemplos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de miocardio
(defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc.

31
 o Hipercoagulabilidad

Estados de hipercoagulabilidad
Primario (gentico)
Frecuente
Mutacin en el gen del factor V (factor V de Leiden)
Mutacin en el gen de la protrombina
Mutacin en el gen de metiltetrahidrofolato
Infrecuente
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Muy infrecuente
Defectos de la fibrinolisis
Secundario (adquirido)
Riesgo elevado de trombosis
Reposo en cama o inmovilizacin prolongados
Infarto de miocardio
Fibrilacin auricular
Dao tisular (ciruga, fractura, quemadura)
Cncer
Vlvulas cardacas protsicas
Coagulacin intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina
Sndrome de anticuerpo fosfolippido (sndrome de anticoagulante lpico)
Riesgo bajo para trombosis
Miocardiopata
Sndrome nefrtico
Estados hiperestrognicos (embarazo)
Uso de anticonceptivos orales
Anemia de clulas falciformes
Tabaquismo

Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50

aos que presentan trombosis en ausencia de una predisposicin adquirida.
Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administracin de heparina induce la
formacin de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la protena de
membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las
superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la activacin plaquetaria, la lesin endotelial y el
estado protrombtico.
Sndrome de anticuerpo fosfolipdico: Las manifestaciones clnicas se asocian con ttulos elevados de
anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolpidos aninicos (cardiolipina) o a eptopos de
protenas plasmticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolpidos (protrombinas) Estos
anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la activacin
plaquetaria, la inhibicin de la sntesis de PGI2 o la interferencia con la sntesis de protena G. Las
manifestaciones clnicas son variadas.
Morfologa:

Trombos arteriales Trombos venosos

Causa Lugar de lesin endotelial Lugares de estasis
Crecimiento En direccin retrgrada En direccin al flujo
En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (lneas de En lugares de poco flujo, los trombos se
Zahn), producidas por capas plidas alternantes de parecen a sangre coagulada estticamente, sin
Laminaciones
plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con embargo poseen laminaciones irregulares, mal
ms hemates definidas
Cuando salen de la aorta o el corazn se adhieren a la Tienden a contener ms eritrocitos
Particularidades pared de la estructura adyacente denominndose entremezclados denominndose trombos rojos
trombos murales. Son de color gris blanco y friables o de estasis
Oclusin Frecuentemente Casi invariablemente
Arterias coronarias, cerebrales y femorales Venas de las extremidades inferiores (90%),
Lugares de formacin
extremidades superiores, plexo prosttico o
frecuente
venas ovricas y periuterinas.
La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada Embolismo hacia los pulmones
Riesgos y el posible embolismo hacia cerebro, rin y bazo (por
sus grandes volmenes de flujo)

32
 Evolucin:
o Propagacin: Puede acumular ms plaquetas y fibrina, conduciendo finalmente a la oclusin del vaso.
o Embolizacin: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculatura.
o Disolucin: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinoltica.
o Organizacin y recanalizacin: El trombo puede inducir inflamacin por fibrosis (organizacin) y puede
finalmente, recanalizarse, es decir, restablecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular
engrosada.
Coagulacin Intravascular Diseminada (CID): Causada por mltiples complicaciones. Son trombos slo
visibles microscpicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa, en cerebro, pulmones, corazn y
riones. Hay un consumo rpido de plaquetas y protenas de coagulacin, al mismo tiempo que se activan
mecanismos fibrinolticos, dando como resultado un trastorno trombtico inicial que puede evolucionar a un
trastorno de sangrado importante. (ver captulo 13).
Embolismo
mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto
de origen.
Tromboembolismo pulmonar: Es la obstruccin de vasos pulmonares por mbolos trombticos.
o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la
rodilla.
o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula derecha, ventrculo derecho, arterias
pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamao del mbolo.
o Destino y consecuencias:
La mayora de los mbolos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos, sufriendo
organizacin e incorporacin a vasos.
Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita, insuficiencia
cardiaca derecha o colapso cardiovascular.
La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir hermorragia pero
no suele causar infarto debido a la circulacin dual.
Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial.
o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurcula
izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas articos, trombos sobre las placas
aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de una verruga valvular.
o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo.
o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro
(25%), afectndose en menor grado, los intestinos, riones, bazo y extremidades superiores.
o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad
del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido.
Embolismo graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin
o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente sanguneo
o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y cerebro.
o Consecuencias:
Obstruccin mecnica: cerebro y pulmones
Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesin txica endotelial, reclutamiento de
granulositos con liberacin de radicales libres, proteasas, etc.
o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial difuso en las reas no
dependientes.
Embolismo areo: Burbujas de gas dentro de la circulacin
o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en lquidos, formando
burbujas (Enfermedad descompresiva)
o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends), cerebro y corazn.
o Consecuencias: Isquemia generalizada.
Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales, en la circulacin
materna.
o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fetal, grasa del unto sebceo, y mucina del
tracto respiratorio o gastrointestinal fetal)
o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas.
o Destino: Pulmones
o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos).
o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y coma.

33
Infarto
rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto.
Causas:
o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusin arterial.
o Vasoespasmo local
o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma
o Compresin extrnseca de un vaso
o Retorcimiento de los vasos
o Rotura traumtica del riego
Morfologa:
o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la periferia del rgano formando la
base.
o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares, reflejando el patrn de riego vascular de los vasos adyacentes.
Al principio todos los infartos estn mal definidos y son ligeramente hemorrgicos, con el tiempo tienden a
definirse los bordes mediante un rea estrecha de hiperemia perifrica por inflamacin.
o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro que se da necrosis
por licuefaccin.
o Si poco despus del infarto el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos importantes.
o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material necrtico. La mayora de los infartos
sern reemplazados por tejido cicatrizal.
o Infartos Rojos (hemorrgicos): Ocurren en:
Oclusiones venosas
Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada
Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas
necrticas
En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento
Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis.
o Infartos Blancos (anmicos): Ocurren en:
Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin arterial terminal.
o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por.
Fragmentacin de una verruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios siembran un
rea de tejido necrtica.
Factores que influyen en el desarrollo de un infarto:
o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un factor de
importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao.
o Ritmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de
producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vas de perfusin alternativas.
o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto
depende de la resistencia de las clulas afectadas.
o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin parcial de O2 tambin determina el resultado de la oclusin
vascular. (Ej: paciente anmico o ciantico)
Shock
Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de acontecimientos clnicos
potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el shock produce un hipoperfusin sistmica causada por
la reduccin del gasto cardaco (VMC) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin,
seguida de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular.

34
 Tipos de shock

Tipo de Shock Ejemplos Clnicos Principales mecanismos

Cardiognico Infarto de Miocardio
Rotura Ventricular Insuficiencia de la bomba miocrdica debida a dao
Arritmia miocrdico intrnseco, presin extrnseca u
Taponamiento cardiaco obstruccin al flujo de salida
Embolismo pulmonar
Hipovolmico Hemorragia
Prdida de lquido (vmitos, diarrea, quemaduras, Volumen de sangre o plasma inadecuado
traumatismo
Sptico Infecciones microbianas imponentes
Vasodilatacin perifrica y remansado de la sangre,
Shock endotxico por bacilos gramnegativos activacin-lesin endotelial; dao inducido por
Sepsis por bacilos grampositivos leucocitos, CID, activacin de las cascadas de
Sepsis fngica citocinas
Superantgenos
Neurgeno Accidente anestsico Prdida del tono vascular y de la localizacin
Lesin de la mdula espinal perifrica de la sangre
Anafilctico Respuesta generalizada de hipersensibilidad Vasodilatacin sistmica y aumento de
mediada por IgE permeabilidad vascular

*Patogenia del shock sptico

Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos, y el mecanismo de
accin de otras molculas anlogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares, se tratar la
patogenia con los LPS.
o Proceso agonista-receptor:
Los LPS circulantes libres se enganchan a una protena circulante, denominada protena fijadora de
LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado protena receptora 4 de tipo Toll
de mamfero (TLR-4). (Ver captulo 6)
La activacin de la TLR-4 sobre las clulas endoteliales puede conducir directamente a la
disminucin de los mecanismos naturales de anticoagulacin, incluyendo la sntesis disminuida del
inhibidor de la va del factor tisular y de la trombomodulina.
La activacin de la TLR-4 en monocitos y macrfagos causa una activacin celular mononuclear
profunda con la subsiguiente produccin de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF.
o Sucesos segn intensidades de infecciones:
Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrfagos, con el objeto de aumentar su
capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS tambin puede activar directamente al
complemento. Los fagocitos estimulados producirn citocinas, principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y
quimiocinas.
Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistmicos inducidos por las citocinas (captulo
2), se hacen significativos. Estos incluyen, mayor sntesis de PGI y NO, fiebre, etc. En esta etapa
comienza a activar a las clulas endoteliales para mayor sntesis de sustancias procoagulantes.
Infecciones graves: Sobreviene el sndrome del shock sptico. Las mismas citocinas y mediadores,
ahora a niveles elevados producen:
Hipotensin por vasodilatacin sistmica.
Disminucin de la contractibilidad miocrdica
Lesin y activacin endoteliales diseminadas, que causan adhesin leucocitaria sistmica y
lesin de los capilares alveolares pulmonares (sndrome de distrs agudo)
Activacin del sistema de coagulacin, culminando en una CID.
Etapas del Shock
o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la
PA. Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activacin del eje renina-angiotensina, ADH y la
estimulacin simptica generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasonconstriccin perifrica y
conservacin renal de lquido.
o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa, durante la cual hay una
hipotensin tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el metabolismo anaerobio, provocando
acidosis metablica, la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatacin arteriolar. Con la hipoxia
tisular diseminada, los rganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clnicamente, el paciente
puede desarrollar confusin y el gasto urinario disminuye.
o Fase irreversible: El dao celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales, que agravan
adicionalmente, el estado de shock. La funcin contrctil miocrdica disminuye, en parte, por la sntesis de
xido ntrico. Si el intestino isqumico permite la entrada de bacterias a la circulacin, puede superponerse
shock endotxico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina,
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 casi inevitablemente, en la muerte.

Morfologa:
Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesin hipxica. Los cambios
son particularmente evidentes en:
o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica (captulo 28)
o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una hemorragia
subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin (captulo 12)
o Riones: Lesin isqumica tubular extensa o necrosis tubular aguda (captulo 20)
o Pulmones: Slo afectados por el shock sptico, denominado pulmn de shock.
o Glndulas suprarrenales: Deplecin de los lpidos de las clulas corticales.
o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas hemorrgicas.
o Hgado: Cambio graso y necrosis hemorrgica central.
Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el paciente presenta hipotensin, pulso dbil, taquicardia y una piel
ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a
la vasodilatacin perifrica.

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