Epigentica nutricional con un enfoque en los aminocidos: implicaciones para el desarrollo y tratamiento

del sndrome metablico

Hallazgos recientes de estudios humanos y animales indican que la desnutricin materna o sobre nutricin
afecta a modificaciones covalentes del genoma fetal y sus histonas asociadas que pueden llevarse adelante a
las generaciones subsiguientes. Un resultado adverso de la malnutricin materna es el desarrollo del sndrome
metablico, que se define como un conjunto de trastornos como obesidad, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, hipertensin e insulina resistencia. Los efectos transgeneracionales de la nutricin materna
se conocen como programacin fetal, que es mediada por alteraciones estables y heredables de la expresin
gnica a travs de la modificacin covalente del ADN y las histonas sin cambios en las secuencias de ADN
(es decir, epigentica). Los mecanismos subyacentes incluyen la remodelacin de la cromatina, la metilacin
del ADN (que ocurre en la posicin 5 de los residuos de citosina en los dinucletidos CpG), modificaciones
de las histonas (acetilacin, metilacin, fosforilacin, ubiquitinacin y la sumoilacin) y expresin y
actividad de small RNAs noncoding. Las enzimas que catalizan estas reacciones incluyen la S
adenosilmetionina-dependiente de la DNA y protenas metiltransferasas, demetilasas de ADN, histonas
acetilasa (lisina acetiltransferasa), control general nonderepressible 5 (GCN5)-relacionados con la N-
acetiltransferasa (superfamilia de acetiltransferasa) e histona deacetilasa. Aminocidos (glicina, histidina,
metionina y serina) y vitaminas (B6, B12 y cido flico) juegan papeles claves en la provisin de donantes
de metilo para la metilacin de DNA y protenas. Por lo tanto, estos nutrientes y relacionados con rutas
metablicas son de inters en el tratamiento diettico del sndrome metablico. Estrategias de intervencin
incluyen orientacin epigenticamente perturbados rutas metablicas a travs de la suplementacin diettica
con nutrientes (vitaminas y aminocidos particularmente funcionales) para regular el metabolismo de una
unidad de carbono, reacciones antioxidantes y expresin gnica, as como la metilacin de la protena y
acetilacin. Estos enfoques basados en el mecanismo pueden eficaz
Introduccin
En la actualidad, 870 millones de personas en todo el mundo estn desnutridos, con casi el 97.9% de ellos
viven en pases en desarrollo [1]. Debido a baja ingesta de verduras frescas, frutas y alimentos de protena de
alta calidad, deficiencias de aminocidos, vitaminas y minerales en los seres humanos son bastante frecuentes
por todo el mundo [2-4]. Desnutricin materna ocurre a menudo durante el embarazo debido a la competencia
por nutrientes entre el feto y la madre [5-7], cual podra resultar en restriccin del crecimiento intrauterino
(RCIU), as como de alto riesgo de complicaciones maternas perinatales y muerte neonatal [8,9]. Retraso
del crecimiento intrauterino, que se define como el retraso del crecimiento y desarrollo del feto o del sus
rganos [9], tambin aumenta el riesgo para el desarrollo de sndrome metablico de la en la vida adulta,
incluyendo la diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, la obesidad visceral, hipertensin, dislipemia,
hiperglucemia e insulina resistencia [10-14].
Otra forma de alteracin trfica es la sobrealimentacin, que es comn en la sociedad moderna, especialmente
en los pases desarrollados.
Segn la Organizacin Mundial de la salud, ms de 1,4 billones de adultos ( 20 aos) en 2008 y ms 40
millones nios (5 aos) en 2011 son sobrepeso [15]. Como desnutricin materna, sobrepeso materno
tambin contribuye al sndrome metablico y enfermedades crnicas de los nios en su vida posterior [16-
18].
Particularmente, las mujeres con exceso de peso antes o durante el embarazo pueden presentar mayor riesgo
para el desarrollo anormal de sus fetos [19] y retraso del crecimiento intrauterino [20], dando lugar a
trastornos metablicos y enfermedades crnicas en adultos.

Evidencia muestra que el estado de nutricin materna (tanto la desnutricin como la sobrealimentacin)
puede influir en el estado epigentico del genoma fetal y alterar la nutricin fetal y el estado endocrino y el
resultado de adaptaciones del desarrollo, denominado "programacin fetal" [9,10,18,20,21]. Aunque este
mecanismo adaptativo promueve la supervivencia de embriones y fetos, resulta en una amplia gama de
problemas de salud considerables en cras afectadas (Fig. 1). El presente artculo se centra en los avances
recientes sobre los mecanismos bioqumicos y las implicaciones de la epigentica nutricional en sndrome
metablico, as como posibles estrategias de intervencin.
2. Efectos de la desnutricin materna en sndrome metablico
El torrente sanguneo de una mujer embarazada proporciona nutrientes y oxgeno al feto a travs de la
placenta [19,22]. Durante la gestacin, la madre tambin compite con su feto de nutrientes.
Problemas de malnutricin materna (por ejemplo, el 50% de la ingestin de alimentos normal) conduce a
retraso del crecimiento intrauterino en todos los mamferos estudiados (incluyendo los seres humanos, ovejas,
cerdos, ratas y ratones) y tambin tiene efectos adversos a largo plazo en la descendencia. Adems
tonutritional deficiencias y desequilibrios, nuseas inducida por el embarazo y la hipertensin, as como
embarazo intervalo corto tambin contribuye a la desnutricin materna [20,23]. Con el fin de satisfacer las
necesidades nutricionales del feto creciente, los cambios fisiolgicos de la placenta se regulan, a travs de la
expresin gnica, nutrientes y hormonas [24].

El desarrollo de sndrome metablico (por ejemplo, obesidad, hiperglucemia, diabetes tipo 2, dislipidemia y
la hipertensin) en la descendencia puede ser afectada por la desnutricin materna y este fenmeno se ha
reportado consistentemente en la literatura (ver Ref. [23] para la revisin) a travs de la regulacin
epigentica (Fig. 2). Por ejemplo, la desnutricin global moderatematernal da lugar a la reduccin en
actividad de la metiltransferasa de ADN y a alteraciones de la metilacin de histonas y la acetilacin, que
influye en la metilacin de fetal hipotalmico proopiomelanocortin (POMC) y el glucocorticoide receptor
(GR) promotor en ovejas [25]. En babuinos, aumentos en las concentraciones de cortisol en el plasma, as
como la abundancia de nucleineuropeptide arqueado hipotalmico Y (pptido orexgeno), GR y activa
fosforila GR, junto con disminuciones en la forma fosforilada de STAT3 y POMC (transductor de seal y
activador de la transcripcin 3, inhibicin de las seales de apetito) se han divulgado para los fetos RCIU
resultantes de la desnutricin materna [26].
Estos mecanismos pueden explicar la observacin de que el descendiente de la RCIU es propensos a
convertirse en con sobrepeso u obesidad y que estos cambios epigenticos incluso regulan equilibrio la
energa de todo el cuerpo en las generaciones futuras, lo que mayor susceptibilidad para el desarrollo de la
obesidad y la diabetes.
Ovejas embarazadas con restriccin diettica exhiben la deposicin excesiva de hierro fetal en y apoptosis
de clulas epiteliales tubulares, as como depsitos de grasa excesiva en los riones en la etapa temprana del
desarrollo fetal del rin [27]. Otros estudios se han centrado en la falta de ingesta de protena en la dieta
sobre la programacin fetal en roedores. En ratas, una dieta restringida en protenas durante el embarazo
puede inducir la metilacin de la isla CpG de peroxisome proliferador activado del receptor gamma del
coactivator-alfa 1 (PGC-1) en los msculos esquelticos de mujer descendiente de la RCIU [28].
Interesante, estos temas tienen resistencia a la insulina en asociacin con la abajo-regulacin de la expresin
de PGC-1 y GLUT4 en msculo esqueltico [28]. Otro estudio con ovejas demostraron que una dieta baja
en protenas en resultados en el desarrollo fetal en niveles ms bajos de la metilacin de islas CpG en IGF2R
(factor de crecimiento insulina-like receptor 2) y H19 [29], que estn imprimiendo los genes que son cruciales
para la regulacin del crecimiento y composicin corporal [30]
Creciente evidencia epidemiolgica muestra que la desnutricin de las embarazadas est positivamente
asociada con el desarrollo de la diabetes en sus hijos [31-33]. Resultados de experimentos con el modelo de
rata han demostrado que limita protena ingesta durante el embarazo puede reducir el hgado X regin del
promotor del receptor descendencia para histonas (LXR) H3 (K9, 14) acetilacin, silenciando as
expresin de LXR, que a su vez aumenta la expresin de su gen blanco 11-HSD1
(11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) y G6Pase (glucosa 6-fosfatasa, un gen clave en la
gluconeognesis) y en ltima instancia conduce a la tolerancia deteriorada de la glucosa y la aparicin de la
diabetes en la descendencia [34]. Curiosamente, una dieta baja en protena en ratones de gestacin resulta en
el dimorfa sexual programacin desarrollo de RCIU, hipertensin, diabetes tipo 2 y obesidad [35]. Los
mecanismos bajo-mintiendo an determinarse.
Figura 2. Regulacin epigentica de la expresin gnica y programacin fetal. La desnutricin materna
afecta el crecimiento, desarrollo y salud de la descendencia a travs de las modificaciones epigenticas
del genoma. Los mecanismos subyacentes incluyen la metilacin de ADN, metilacin de histonas y
acetilacin y micro-RNA sntesis. Me, metilacin; CA, acetilacin
3. impactos de sobre nutricin materna en sndrome metablico
Obesidad en mujeres en edad reproductiva es una epidemia creciente en todo el mundo. Por ejemplo, en los
Estados Unidos, aproximadamente el 40% de mujeres son sobrepeso u obesidad [36]. Resultados de las
investigaciones epidemiolgicas indican que los nios de madres que son obesas durante el embarazo pueden
no slo enfrentan un alto riesgo de mortalidad prematura por enfermedades cardiovasculares pero puede ser
tambin ms susceptibles a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y anormalidades metablicas en su vida
adulta [37-39]. Por otra parte, los estudios tambin indican que mujeres gestantes obesas son ms propensas
a dar a luz a los nios que tienen alto riesgo de ateroesclerosis, enfermedad del hgado graso no alcohlico y
asma cuando alcanzan la edad adulta [40,41

Los mecanismos por el cual la progenie es propensa a desarrollar sndrome metablico en respuesta a materna
sobrepeso u obesidad han sido investigados por numerosos estudios epigenticos en humanos y animales
(Fig. 2), pero siguen siendo en gran parte desconocida [42-44]. Se ha observado una relacin entre la
proporcin de leptina a la adiponectina en la sangre y la insulina resistencia en muchos estudios clnicos
[45,46]. Los resultados recientes con ratones muestran que la exposicin a un alto contenido de grasa dieta
durante el embarazo promueve la desacetilacin y metilacin de H3 (en la lisina 9) y H4 (en lisina 20) en las
regiones promotoras de los genes de adiponectina y leptina, respectivamente, elevando as los niveles de
leptina circulantes y reduce la expresin de adiponectina en el tejido adiposo blanco de descendencia [47].
Otros informes tambin han sugerido que la obesidad materna programas adipognesis y trastornos
metablicos en ratones adultos reforzando la diferenciacin del adipocito durante el desarrollo fetal a travs
de la inhibicin de la ADN y metilacin de histonas (H3K27me3) en el promotor de Zfp423 (protena dedo
de Zinc 423) y para arriba-regulacin de la expresin de Zfp432 [48]. Por otra parte, mtDNA hgado
contenido y actividad transcripcional PGC-1 en la descendencia puede ser programado por una dieta alta en
grasa materna una manera especfica de hombre, que regula la deposicin de grasa y homeostasis de glucosa
[49]
4. intervencin nutricional con aminocidos en sndrome metablico
Los aminocidos son bloques de edificio de protenas y, por tanto, desempear un papel importante en la
regulacin del metabolismo, crecimiento, desarrollo y la inmunidad de los organismos [10]. Basados en
balance de nitrgeno o estudios de crecimiento, aminocidos tradicionalmente haba sido clasificados como
nutricionalmente esenciales o no esenciales. Funciones reguladoras nutricionalmente esenciales o no
esenciales aminocidos ms all de la sntesis de protenas en las clulas durante mucho tiempo han sido
ignorados en nutricin animal y humana [52]. Sin embargo, nuevas evidencias muestran que estos
aminocidos pueden regular la expresin de genes y rutas metablicas claves para mejorar la salud,
supervivencia, crecimiento, desarrollo y reproduccin de los animales [13].
Como se indic anteriormente, muchos de los anteriores estudios han confirmado que la deficiencia de la
protena durante el embarazo puede dar lugar a graves consecuencias metablicas y de salud adversas en el
feto [50,51]. Esto es porque las protenas no son slo materiales de la estructura importante para el organismo,
pero tambin sirven para mediar reacciones bioqumicas importantes y seal de transduccin en las clulas.
Las protenas ingeridas son degradadas en aminocidos y pequeos pptidos en el lumen del intestino delgado
[10]. Estos productos de digestin son absorbidos en la circulacin portal para la sntesis de molculas de
protenas y pptidos (p. ej., hormonas y glutatin), as como otros biolgicamente activos sustancias (p. ej.,
xido ntrico y poliaminas). Aunque los aminocidos fueron clasificados tradicionalmente como
nutricionalmente esenciales o no esenciales basados en balance de nitrgeno o estudios de crecimiento [10],
hay un reconocimiento creciente que algunos los aminocidos (e.g., arginina, glutamina y glicina) que son
sintetizados por la madre y el feto puede no ser suficientes para mantener el crecimiento embrionario y fetal
ptimo, el desarrollo y la supervivencia [52]. Los aminocidos contribuyen a la sntesis de DNA y protenas
y, por tanto, la proliferacin celular y diferenciacin. Estos nutrientes son capaces de aliviar trastornos
metablicos y otras enfermedades crnicas en nios y adultos. En un reciente estudio sobre el mejoramiento
de la resistencia a la insulina por los cidos de amino, Bernard et al [53] inform que suministrando una
mezcla de aminocidos a ratas obesas con resistencia a la insulina promueve la captacin de glucosa por
msculo esqueltico y tolerancia a la glucosa a travs de la regulacin de vas de sealizacin en las clulas
musculares. Los factores crticos que influyen en la transferencia placentaria de aminocidos para el feto
incluyen perfiles de aminocido materna y capacidades de transporte [54], que son afectadas por la
composicin y cantidades de aminocidos en protena en la dieta. As, para satisfacer y optimizar el requisito
para el desarrollo y crecimiento fetal, se debe consumir el alimento de protena de alta calidad con
aminocidos equilibrados durante el embarazo.
Aminocidos individuales (e.g., arginina, leucina, glicina y glutamina) puede ser beneficiosos para mejorar
el riesgo de retraso del crecimiento intrauterino y el sndrome metablico. Arginina, un aminocido
nutricionalmente esencial para los mamferos jvenes y un aminocido condicionalmente esencial para los
adultos [55], puede ser un alimento para prevenir y tratar el sndrome metablico (Fig. 3). El papel
beneficioso de la arginina incluye los siguientes: reduccin de tejido adiposo en humanos obesos, mejora de
disturbio metablico y para aliviar la restriccin del crecimiento fetal en condiciones de desnutricin materna.
En un modelo roedor de una dieta baja en protenas, la suplementacin con arginina contribuy al creciente
de la insulina sensibilidad y todo el cuerpo gasto energtico [56]. Creciente evidencia sugiere un papel
importante para la arginina estimula liplisis y oxidacin de cidos grasos en todo el cuerpo, reduciendo as
el tejido adiposo blanco [56,57]. Estos efectos beneficiosos de la arginina tambin pueden ser asociados con
el crecimiento y desarrollo del tejido adiposo marrn en el feto y mamferos postnatales, segn lo demostrado
por estudios realizados en ovejas restriccin de nutrientes y inducida por la dieta obesos ovejas [58,59] como
ratas obesas inducidas por la dieta y ratas diabticas [60]. Los mecanismos subyacentes pueden incluir
Reglamento de PGC-1, xido ntrico sintasa y heme oxigenasa para modular el metabolismo de grasas y
glucosa [60,61]. En las clulas endoteliales vasculares, arginina estimula la sntesis de xido ntrico mediante
la promocin de la generacin de tetrahydrobiopterin (BH4, un cofactor esencial para la xido ntrico sintasa),
aliviando as vascular insulinorresistencia en la obesidad y la diabetes tipo 2 [62.63]. Estudios con cerdos
tambin han demostrado que la suplementacin diettica con 1% puede mejorar supervivencia embrionaria,
como performance reproductiva y crecimiento as como placenta, L-arginina [64]. Asimismo, la infusin de
arginina para alimentados insuficientemente ovejas mejoradas nacer de los corderos impidi la restriccin
del crecimiento del embrin y alivi as, retraso del crecimiento intrauterino [65]. Los efectos beneficiosos
de la arginina en la promocin del desarrollo y el crecimiento fetal se pueden explicar por los siguientes
mecanismos. En primer lugar, arginina blanco mamfero de rapamicina (mTOR) va para estimular la sntesis
de protenas y el crecimiento de clulas de la placenta de sealizacin activa y aumenta la defensa
antioxidante en la placenta y del feto [66,67]. Segundo, fisiolgicos los niveles de xido ntrico, un producto
de arginina, estimulan la angiognesis, flujo sanguneo y la Biognesis mitocondrial as como desarrollo del
adipocito marrn [68]. En tercer lugar, la arginina es el precursor para la sntesis de poliaminas uterinas y
placentarias que juegan un papel clave en la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular
promoviendo la sntesis de DNA y protenas [69]. Existen evidencias que la suplementacin de arginina
diettica aumenta la expresin del miRNA-15b/16 y miRNA-221/222 en la vena umbilical porcina [70],
afectando metabolismo placentario y crecimiento [71]
Figura 3. Mecanismos posibles para la L-arginina para aliviar el sndrome metablico en la
descendencia afectada. L-arginina es un aminocido nutricionalmente esencial para el crecimiento
fetal, desarrollo y supervivencia en los mamferos. A travs de la regulacin de la sealizacin celular,
flujo de sangre y energa metabolismo de este nutriente puede jugar un papel importante en la
prevencin y tratamiento de sndrome metablico en animales y humanos.

Trastornos metablicos se manifiestan, en parte, por el aumento de las concentraciones de aminocidos de

cadena ramificada en el plasma, una observacin muy constante en los humanos obesos [23,72]. Esto refleja
la disfuncin mitocondrial en el sndrome metablico, como la degradacin de estos aminocidos se inicia
en el citosol, pero tambin en la mitocondria [73,74]. Hasta la fecha, se han reportado informes incompatibles
a efectos de la suplementacin de leucina en el sndrome metablico para los animales. Como un aminocido
de cadena ramificada, leucina estimula la sntesis de protenas a travs de la activacin de la va mTOR o
mejorar directamente la fosforilacin de eIF4G en msculo esqueltico [75-78].
Este evento bioqumico es de importancia nutricional y fisiolgico cuando mTOR regula bajo condiciones
de menor disponibilidad de leucina (p. ej., retraso del crecimiento intrauterino y desnutricin materna).
Cambios en el volumen de negocios de protena intracelular afectan las concentraciones de las protenas
implicadas en la regulacin epigentica de la expresin gnica. Por lo tanto, existen evidencias leucina, junto
con la isoleucina y la valina para garantizar su equilibrio en la dieta, ayuda a mejorar el crecimiento
intrauterino provocado por la restriccin de protena materna va activacin de mTOR signaling pathway
[73,79]. Por el contrario, la privacin de leucina eleva fosforilados niveles de IGFBP-1, que a su vez suprime
el IGF-I-estimula la proliferacin celular y por lo tanto da lugar a restriccin del crecimiento fetal [80]. La
suplementacin de leucina dosis bajas ejerce efectos positivos, incluyendo sensibilidad a la insulina mejorada
en todo el cuerpo [81]. Curiosamente, la suplementacin diettica con leucina a ratas de presas obesos puede
promover el transporte de glucosa y la oxidacin grasa en los tejidos perifricos y, por lo tanto, puede mejorar
trastornos metablicos [82]. En ratones, disfuncin mitocondrial inducida por la grasa de alta, resistencia a
la insulina y la obesidad pueden ser atenuadas por la suplementacin diettica con leucina a travs de
mecanismos como aumento de la expresin de la sirtuina 1 (SIRT1) y desacetilacin de PGC-1 y forkhead
box Por otra parte, en las ratas alimentadas con una dieta alta en grasas, la suplementacin crnica con leucina
aumenta la sensibilidad a la insulina a travs de mayor insulina-estimulada protena quinasa B y fosforilacin
de mTOR en los tejidos diana de la insulina (msculo esqueltico, hgado y tejido adiposo) [84] aunque un
nmero de estudios ha reportado los efectos beneficiosos de la leucina en el metabolismo, leucina excesiva
puede tener un efecto negativo sobre la salud aumentando el riesgo de resistencia a la insulina mediada por
la obesidad por estimulacin insulina aguas arriba blanco mamfero de rapamicina complejo 1 (mTORC1) y
sealizacin de IGF-1 y aguas abajo objetivo S6K1, que a su vez conduce al aumento de la carga metablico
y apoptosis de las clulas [85]. Asimismo, Rachdi et al [86] han establecido que leucina suplementos
durante el desarrollo embrionario suprime la diferenciacin de clulas progenitoras endocrinos pancreticos
y por lo tanto aumenta el riesgo de diabetes tipo 2. Adems, se observa una rpida reduccin de consumo en
cerdos cuando se alimenta exceso leucina [87], sugiriendo la necesidad de equilibrar los tres aminocidos de
cadena ramificada en las dietas.
Glicina es ahora reconocida como un aminocido condicionalmente esencial para los mamferos debido a su
deficiencia resulta en efectos adversos sobre el metabolismo y respuesta inmune, as como del crecimiento
fetal y desarrollo [88]. La funcin de proteccin inmune de glicina puede estar relacionada con disminucin
en los niveles de citocinas proinflamatorias y los niveles elevados de citoquinas antiinflamatorias en el
plasma, que interfieren con las vas de transduccin de seal de TNF-/NF-B
Del mismo modo, glicina protege el hgado de lesin inducida por la ligadura del conducto biliar a travs de
aliviar el estrs oxidativo y apoptosis [90]. Adems, la glicina inhibe la secrecin de lipoprotenas de muy
baja densidad del hgado de las ratas alimentadas con una dieta alta en grasas [91]. Por otra parte, la
suplementacin diettica con glicina inhibe la va de la cicloxigenasa renal y ameliotasas de sndrome
metablico (p. ej., hipertensin, dislipidemia e insulina resistencia) [92]. A travs de su conversin en serina
(Fig. 4), la glicina tambin desempea un papel importante en la provisin de grupos metilo para la metilacin
de DNA y protenas [23]. La glutamina es un aminocido condicionalmente esencial en la nutricin [93].
Este aminocido para arriba-regula la sntesis de ADN y mTOR celular sealizacin [94]. Suplemento de
glutamina mejora la expresin de enzimas antioxidantes y la capacidad antioxidante y atena el dao
oxidativo inducidos por la diabetes [95]. Los resultados de las investigaciones en animales han demostrado
que la suplementacin de glutamina es beneficiosa para mejorar la inmunidad en el intestino de cerdos
destetados con restriccin del crecimiento intrauterino [96] y disminuye la mortalidad fetal en ratones
infectada con circovirus porcino tipo II [97]. Curiosamente, administracin de glutamina a las ovejas exhibe
un efecto protector contra enfermedades metablicas y el sndrome de alcohol fetal inducido por el alcohol
debido al perfil de aminocidos ms es mejorado [98].
Figura 4. Papeles para aminocidos (serina, glicina y metionina) y vitaminas (vitamina B2, vitamina B6,
vitamina B12 y cido flico) en una unidad de carbono metabolismo y disposicin del grupo metilo.
Metilacin de DNA y protenas requiere a donantes de grupos metilo, que son provistos de ciertos
aminocidos (metionina, serina, glicina e histidina) y vitaminas (vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 y
cido flico). DMG, dimethylglycine; Gly, glicina; HCY, homocistena; Se reunieron, metionina; Vit,
vitamina; SAH, de S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosilmetionina; Ser, serina; THFA,
tetrahidrofolato.
Adems, algunos aminocidos (metionina, histidina, serina y glicina) y vitaminas (cido flico, vitamina B2,
B6 y B12) participan en el metabolismo de una unidad de carbono, vital para la metilacin del ADN y las
histonas (Fig. 4). Por lo tanto, estos nutrientes pueden tener implicaciones importantes para la programacin
de descendencia metabolismo, crecimiento y salud a travs de mecanismos epigenticos. Protenas
expresadas diferencialmente relacionados con el metabolismo de nutrientes y estrs oxidativo en el hgado
de restriccin del crecimiento intrauterino fetal cerdos han sido identificados por Liu et al., [99]. De nota,
resultados de la investigacin protemica actual indican que la suplementacin materna con cido flico
altera la expresin de protenas que son esenciales para las respuestas inmunes y oxidativas, as como
metabolismo energtico heptico en lechones recin nacidos [100].

5. Molecular y mecanismos epigenticos para aminocidos en control metablico

La va de sealizacin de mTORC1, que es esencial para la traduccin de la protena, la Biognesis
mitocondrial, biognesis del ribosome, crecimiento de la clula y ciclo, se activa por los aminocidos, la
glucosa y la insulina [101-103]. Evidencia muestra que los aminocidos regulan la va mTOR principalmente
a travs de trapo (GTPasas Ras-relacionadas), PI3-quinasa tipo III (PIK3C3) / Vps34 (protena vacuolar
clasificacin 34) y PI3K tipo I (PI3K). En primer lugar, el trapo es importante para la activacin de mTORC1
inducida por los aminocidos. Como ha comentado por Dibble y Manning [104], los aminocidos promueven
la conversin de RagA/BGDP RagC/DGTP a RagA/BGTP RagC / DGDP heterodmeros, que son capaces
de combinar con mTORC1 y reclutar su complejo al lisosoma. Luego, a travs de su contacto directo con la
mTORC1, Rheb-GTP activa esta protena quinasa. En segundo lugar, altos niveles de aminocidos
desencadenan la activacin de Vsp34, que entonces estimula la actividad de mTORC1 [105]. La actividad
de Vsp34 podr ser regulada por Ca2 s [106] y Vps15 [107]
En las clulas animales. Estudios con ratones knockout y culturas demuestran la importancia de Vsp34 en
mTOR sealizacin sostener temprana embriognesis y proliferacin celular [108]. En tercer lugar, tambin
se puede activar mTORC2 por aminocidos a travs de PI3K/Akt [109]. Una vez activado mTORC1 o
mTORC2, sus protenas blanco aguas abajo son fosforiladas para generar numerosas respuestas metablicas
a travs de mltiples vas para el metabolismo de la glucosa, protenas y lpidos, incluyendo la autofagia y
apoptosis de las clulas de proliferacin (Fig. 5). Ahora se sabe que la fosforilacin de la protena de unin
de 4E eucaritico de iniciacin factor 1 (4E-BP1) y la protena ribosomal S6 kinasa 1 (S6K1) por mTORC1
desempea un papel importante en la iniciacin de la sntesis de protenas [110]. El xido ntrico, un
metabolito de la arginina, puede regular la expresin de SREBP-1 y SREBP-2 [111], las protenas que
promueven la produccin de colesterol y lipognesis, respectivamente, que pueden referirse a la regulacin
de la transcripcin gentica de cidos grasos y la sntesis de colesterol [112]. Lipin-1, que desempea un
papel vital en deprimiendo la actividad de SREBP, puede ser inhibida por mTORC1 fosforilado [112].
Adems, un aumento en la actividad de PPAR en respuesta a la activacin del coactivator PGC-1 puede
amplificarse por lipin-1 [113], aliviando as la hiperlipidemia en los animales. En concordancia con esta
nocin, restriccin proteica materna conduce a la inhibicin de la expresin de PGC-1 a travs de cambios
de metilacin de ADN en ratas de restriccin del crecimiento intrauterino [28]. Por otra parte, la sensibilidad
de insulina y la homeostasis de la glucosa puede mejorarse mediante ejercicio junto con la elevada expresin
de PGC-1 [114]. Sin embargo, la sobreexpresin de PGC-1 en el feto programas disfuncin de clula beta
adulto a travs abajo-de la pancretico duodenal homeobox 1 (Pdx1) expresin, que a su vez resulta en la
diabetes tipo 2 [115]. FoxO1, que pertenece a los factores de la transcripcin del forkhead box familia O
(FoxO), ejerce un papel importante en la modulacin de la energa del metabolismo en hgado, msculo
esqueltico y tejido adiposo [116].
Curiosamente, inhibicin de la clase IIa histona deacetilasas (HDACs) mejora la hiperglucemia, como
HDACs induce la expresin de enzimas gluconeognicos por desacetilacin y activacin de factores de la
familia de la transcripcin de FOXO [117]. Otros reguladores (PKC, NF-B, SGK, Bax, Bad, Bcl-2, Bcl-x)
aguas abajo de AKT participan en respuesta inmune, supervivencia celular y la apoptosis. Por ejemplo, los
estudios con las clulas epiteliales del pulmn muestran que la glutamina puede aliviar la reaccin
inflamatoria inducida por lipopolisacrido a travs de suprimir la activacin de NF-B por el mTOR signaling
pathway [118]. Los aminocidos son potentes inhibidores de la autofagia, que parece tener un estrecho
vnculo con el sndrome metablico [23]. En ratones obesos, autofagia heptica mejora la resistencia a la
insulina [119]. Suficientes aminocidos activan mTORC1 y suprimir la autofagia mediante la fosforilacin
de ATG13 (relacionadas con autofagia 13) y ULK1 (unc-51-like kinase 1), as como TFEB (factor de
transcripcin EB) [120]. Tomado junto, reciente investigacin avances en transduccin de seales complejas
han ayudado enormemente en la nueva comprensin de cmo los aminocidos contribuir beneficiosamente
a regulacin metablica en los animales y los seres humanos. Colectivamente, nutricin materna puede
programar metabolismo y enfermedad crnica en la descendencia. Adems de vitaminas, aminocidos
dietticos pueden ser factores importantes que afectan a la programacin fetal de nutrientes metabolismo. En
primer lugar, el de consumo de una dieta baja en protenas durante el embarazo aumenta la expresin y
actividad de GR en el hgado fetal, que puede mejorar an ms la capacidad de gluconeognesis en adultos
[121] y tambin participa en la regulacin de la transcripcin del mtDNA en una forma dependiente de sexo
[122]. Adems, deficiencia de protena materna resulta en aumento de la expresin de la glucosa-6-fosfatasa
(G6PC) en el hgado de los lechones machos mediante metilacin de la histona, acetilacin y trimetilacin,
as como micro-RNA biognesis [123]
En segundo lugar, restriccin proteica materna altera el contenido de lpidos hepticos en ratas macho
descendiente [124] y promueve la acumulacin heptica de lpidos, conduciendo a una alta incidencia de
hgado graso [125]. Pruebas adicionales tambin muestran que el consumo materno de una protena bajo
resulta en expresin disminuida de peroxisomal proliferator-activado del receptor- (PPARy) a travs de un
mecanismo micro-RNA-130b-dependiente en el subcutaneousfat del destete descendencia [126]. Adems, la
dieta baja en protenas aumenta la expresin de peroxisomal proliferator-activado del receptor- (PPAR) en
el hgado de las ratas descendientes [127]. En tercer lugar, durante la gestacin y la lactancia, metabolismo
del colesterol heptico en lechones destetados puede ser modificado por la deficiencia de protena materna
va regulacin epigentica de la expresin de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR) y
colesterol 7alpha-hidroxilasa (CYP71) [128]. Estudios con ratas demuestran que el consumo materno de
una dieta deficiente de protenas reduce expresin de LXR en tejido adiposo de la prole [127], deteriorando
de tal modo la eliminacin del colesterol excesivo. En cuarto lugar, aparte de la fosforilacin de la 4EBP-1
y S6K1, sntesis de protenas tambin est regulada por eEF2 (factor 2 de elongacin eucaritico) cinasa y
eEF2 aguas abajo de mTORC1 [129]. Adems, la fosforilacin de eIF2 (traduccin en eucariotes iniciacin
factor 2 alfa) puede ser regulado por nonderepressible general de control 2 (GCN2) protena, cuya cantidad
es afectada por la disponibilidad de tRNA sin cargos debido a la falta de aminocidos, resultando en
reducciones eucaritico de iniciacin factor 2B (eIF2B) actividad y traduccin de iniciacin para la
formacin del polipptido [52.130].
6. conclusin
Estado de la nutricin materna durante el embarazo influye en el metabolismo, crecimiento y desarrollo del
feto, as como la susceptibilidad de la enfermedad de nios y adultos. Los mecanismos subyacentes implican
la regulacin epigentica de la expresin gnica, factores de transcripcin claves, abundancia de protena y
actividad y mltiples vas de sealizacin. Las intervenciones nutricionales pueden ayudar a superar los
efectos adversos de la programacin fetal y neonatal maternal en cras afectadas, particularmente el desarrollo
del sndrome metablico.
Aminocidos tienen gran potencial para mejorar el crecimiento fetal, desarrollo y supervivencia a travs de
no slo sealizacin celular sino tambin cambios epigenticos de la molcula de ADN. Segmentacin
especfica de genes afectados es un potente enfoque teraputico para el tratamiento de resistencia a la insulina,
obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular programada por materna nutricin subptima. Se
requieren ms estudios para elucidar los mecanismos bioqumicos de la epigentica y la transduccin de la
seal en el feto y el recin nacido as como para disear nuevas estrategias para prevenir y tratar el sndrome
metablico y las enfermedades crnicas.