Interrelaciones Metablicas

Diego Yamir Ocn Torres

Harumy Rojas Chuchn
Jackeline Alison Ruiz Palian

Nataly Preciosa Torres Morales

Estela Urbina Ayala

Julio 2017

Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Facultad de Ciencias Biolgicas

Escuela Profesional de Microbiologa y Parasitologa

Departamento Acadmico de Biologa Celular y Gentica

Bioqumica General
 Dedicatoria ii

Dedicamos este trabajo a

Agradecimientos iii

Agradecemos a
 Abstract iv

Interrelaciones metablicas consiste e n los procesos que realizan los seres vivos,
 Prefacio v

Introduccin
 Contenido vi
Captulo 1 INTERRELACIONES METBOLICAS ..................................................................... 1
1.1 CICLO AYUNO-ALIMENTACIN ............................................................................. 1
1.2 HOMESTASIS CALRICA ....................................................................................... 2
1.2.1 REQUERIMIENTOS ENERGTICOS ..................................................................... 2
1.2.2 RESERVAS ENERGTICAS .................................................................................... 6
1.2.3 FASES......................................................................................................................... 9
1.3 CONMUTACIN HEPTICA IMPLICADOS EN LOS ESTADOS DE BUENA
ALIMENTACIN E INANICIN .......................................................................................... 11
1.3.1 SUMINISTRO DE SUSTRATO .............................................................................. 15
1.3.2 EFECTORES ALOSTRICOS ................................................................................ 17
1.3.3 MODULACIN COVALENTE .............................................................................. 21
1.3.4 CAMBIOS ADAPTATIVOS EN LOS NIVELES ENZIMTICOS ....................... 31
1.4 INTERRELACIONES METABOLICAS EN DIVERSOS ESTADOS DE
EQUILIBRIO DEL INDIVIDUO............................................................................................. 34
1.4.1 INTERRELACIONES METABLICAS EN PERSONAS CON DIABETES
MELLITUS ........................................................................................................................... 34
1.4.2 COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES: CETOACIDOSIS
DIABTICA. ........................................................................................................................ 37
1.4.3 GLUT-4..................................................................................................................... 38
 Lista de tablas vii

No se encuentran elementos de tabla de ilustraciones.

 Lista de figuras viii

No se encuentran elementos de tabla de ilustraciones.

 Captulo 1 1

INTERRELACIONES METBOLICAS

1.1 CICLO AYUNO-ALIMENTACIN

1.2 HOMESTASIS CALRICA 2
El organismo debe mantener un balance entre las necesidades de las clulas y la disponibilidad

de los combustibles, lo que se denomina homeostasis metablica.

La disponibilidad constante de combustibles en la sangre se denomina homeostasis calrica,

mediante la cual el nivel sanguneo de combustibles (en equivalentes de ATP) no disminuye por

debajo de ciertos lmites, independientemente de si el individuo se encuentra en un estado de

buena nutricin o ayuno.

1.2.1 REQUERIMIENTOS ENERGTICOS

La cantidad de energa que gastamos es variable y resulta de la suma de diferentes necesidades

calricas obligatorias (metabolismo basal) y otras que dependen de nuestro estilo de vida y de la

actividad fsica que desarrollemos. Teniendo en cuenta estas variables, algunos autores

establecen valores energticos de 2700 kilocaloras para un hombre adulto y 2000 para la mujer

con una actividad fsica moderada.

Las recomendaciones de la OMS (Organizacin Mundial de la Salud) establecen un aporte

calrico de 2000 a 2500 Kcal/da para un varn adulto y de 1500 a 2000 kcal/da para las

mujeres.

Aunque estemos en reposo, nuestro organismo necesita energa para mantenerse vivo. Esta

actividad que se llama "gasto energtico basal, segn diversos estudios, en un adulto sano,

puede requerir entre 1000 y 1200 caloras/da.

Por ejemplo, ciertos rganos como el hgado, cerebro, corazn y riones, en condiciones

normales suponen el 60-70 % de gasto total del organismo.

Tambin hay que considerar el gasto de energa que se produce al ingerir alimentos y poner en3

marcha los procesos de digestin. Viene a suponer un 10% del gasto total. El nutriente cuya

ingesta induce mayor gasto son las protenas, seguidos de lejos por los carbohidratos y la grasa

que estimula un gasto mnimo.

Tabla 1.2.1 Macronutrientes y el porcentaje de caloras obtenidas por da.

Tambin se puede establecer las fuentes de energa metablica que requieren los diferentes 4

tejidos y son presentados en la siguiente tabla:

Tabla 1.2.2 Tejidos con sus principales combustibles

La glucemia (niveles constantes de glucosa en la sangre) debe mantenerse constante ya que en

condiciones normales, es el principal combustible utilizado por el cerebro. La glucosa es la

principal fuente de energa que cruza la barrera hematoenceflica a una velocidad suficiente

como para mantener el funcionamiento del tejido.

Un adulto requiere 190 g de glucosa por da, de los cuales 150 g (80%) son consumidos por el

cerebro, mientras que el resto es utilizado por tejidos como el cristalino, los glbulos rojos, la

mdula renal y el msculo esqueltico en ejercicio. Luego de una comida rica en carbohidratos,

la glucemia aumenta desde el nivel de ayuno de 70-110 mg % (aprx. 5 mM) hasta 120-140
mg% (8 mM), en 30 minutos hasta 1 hora. Luego de dos horas, la glucemia comienza a5

disminuir hasta llegar a los valores del ayuno. La glucemia aumenta cuando se ingiere y absorbe

glucosa y en una persona saludable, no sobrepasa los 140 mg% porque los tejidos captan la

glucosa plasmtica, la almacenan para su uso posterior y/o la oxidan para obtener energa.

Posteriormente, la glucemia disminuye porque las clulas continan metabolizando la glucosa.

Qu ocurrira si la glucemia aumentara o disminuyera indefinidamente?

Una concentracin elevada de glucosa provocara la liberacin de agua de los tejidos como

consecuencia de su efecto osmtico. Los tejidos se deshidrataran y su funcionamiento se

afectara, por ejemplo: en el cerebro se podra producir un coma hiperosmolar. Por otro lado, si

la glucemia continuara bajando luego de una ingesta, los tejidos que dependen de glucosa

sufriran por la falta de energa. Si la glucemia cayera abruptamente, el cerebro no podra

producir cantidades adecuadas de ATP.

Se produciran mareos, seguidos de adormecimiento y eventualmente, coma. Los glbulos rojos

no podran producir suficiente ATP para mantener la integridad de sus membranas. La hemlisis

de estas clulas disminuira el transporte de oxgeno a los tejidos. Eventualmente, todos los

tejidos que dependen de oxgeno para producir energa fallaran. Si el problema fuera

suficientemente severo, podra provocar la muerte del individuo. Estas consecuencias del

exceso o deficiencia de glucosa se evitan porque el organismo es capaz de regular la glucemia.

Cuando la concentracin de glucosa en sangre se aproxima al valor normal del ayuno de 70 a

110 mg%, alrededor de 2 horas despus de la ingesta, se activa la glucogenlisis en el hgado.

El glucgeno heptico es la fuente principal de glucosa plasmtica durante las primeras horas6

del ayuno y luego, la gluconeognesis empieza a ser importante como fuente de glucosa. An

durante el ayuno prolongado, la glucemia no cae dramticamente.

Luego de 5 a 6 semanas de ayuno, la glucemia an se encuentra en valores de alrededor de 65

mg%.

1.2.2 RESERVAS ENERGTICAS

El Glucagon que es un polmero de la glucosa y que se utiliza cuando baja el nivel de azcar en

sangre, en actividad fsica dura unos 40 minutos esa reserva.

La grasa es una molcula de reserva a ms largo plazo y se activa su gasto como fuente de

energa en el cuerpo despus de los 40 minutos de actividad fsica y si no hay un consumo de

carbohidratos en 3 das, se entra en fase de "ayuno" en el cual se utiliza la grasa de tejido adiposo

para mantener al cuerpo. La protena solo se empieza a consumir cuando no hay grasa de reserva

y no se ingiere alimento o en el caso de tener una dieta bsicamente de carbohidratos y que se

tengan ayunos prolongados.

Tabla 1.2.3. Combustible tisular y sus reservas en gramos

Cul es la clave de la cooperacin metablica de los diferentes tejidos? 7

La cooperacin metablica entre clulas y entre diferentes tejidos es fundamental para la

supervivencia de un individuo. Nuestro organismo est organizado para mantener estable el

medio interno utilizando lo que hemos detallado previamente. Pero, cul es la llave maestra

de esta integracin? Se ha descripto que la quinasa activada por AMP (AMPK) es el principal

regulador del metabolismo.

Diagrama 1.2.1. Activacin del Adenosin Monofosfato Ciclico (AMPc)

La AMPK induce una cascada de eventos dentro de las clulas en respuesta a cambios en la

carga energtica de la clula. Su rol como reguladora de la carga energtica ubica a esta enzima

en un punto de control central en el mantenimiento de la homestasis energtica. Por otra parte,

recientemente, se ha descripto que la actividad de AMPK tambin puede ser regulada por

estmulos fisiolgico como hormonas y nutrientes.

Cuando se activa la AMPK las clulas cambian de un estado de consumo activo de ATP (como 8

en la sntesis de cidos grasos) a una produccin activa de ATP (como en la oxidacin de

glucosa y cidos grasos).

La activacin de la AMPK tambin ejerce efectos a largo plazo a nivel de la expresin gnica y

la sntesis de protenas. Otra actividad importante atribuida a la AMPK es la regulacin de la

sntesis y secrecin de insulina a nivel pancretico y la modulacin de la funcin hipotalmica

involucrada en la regulacin de la saciedad.

Qu consecuencias tiene la activacin de la AMPK?

La cascada de sealizacin iniciada por la activacin de la AMPK tiene efectos sobre el

metabolismo de glucosa y lpidos, la expresin de genes y a sntesis de protenas. Estos efectos

son importantes en la regulacin del metabolismo del hgado, msculo esqueltico, corazn,

tejido adiposo y pncreas.

Diagrama.1.2.2. que representa el rol central de AMPK in la regulacin del metabolismo en

respuesta a eventos tales como estrs inducido por ejercicio o nutrientes. Las flechas indican efectos
positivos de la AMPK, mientras que las lneas T indican efectos inhibitorios.
1.2.3 FASES 9

Fase I: Es el estado de buena nutricin en el que la glucosa proviene de los glcidos de la dieta.

Es alta la concentracin de insulina plasmtica y baja la de glucagn.

El cerebro y otros rganos utilizan una parte de la glucosa que se absorbe del aparato digestivo.

La glucosa restante se almacena en el hgado y el musculo (glucgeno) y en el tejido adiposo en

forma de triglicridos (sntesis endgena).

Se sintetizan triglicridos en el tejido adiposo (fuente exgena).

La insulina elevada inhibe la degradacin del glucgeno heptico.

La insulina elevada inhibe la degradacin de los triglicridos almacenados en el tejido adiposo.

Fase II: Corresponde al estado post-absortivo (4 a 15.9 horas despus del consumo de alimentos).

Se produce cuando se ha agotado el suministro exgeno y la glucogenlisis heptica mantiene

los niveles de glucosa sangunea.

Las concentraciones de insulina plasmtica disminuyen y aumentan las de glucagn.

Termina el almacenamiento de compuestos energticos y se inicia la produccin de energa a

partir de la glucosa y cidos grasos libres producidos por la degradacin de glucgeno y de los

triglicridos respectivamente.

Los cidos grasos libres se utilizan por el hgado y musculo esquelticos como fuente primaria

de energa.

El cerebro utiliza la glucosa proporcionada principalmente por la gluconeognesis heptica, ya

que no puede utilizar cidos grasos como fuente de energa.

Fase III: Es el estado inicial de inanicin (16 a 47.9 horas despus de la ingestin de 10

alimentos). La gluconeognesis a partir del lactato, alanina y en menos cantidad glicerol se hace

cada vez ms importante porque las reservas de glucgeno se consumen.

La secrecin de insulina esta notablemente suprimida, mientras que las hormonas contra

reguladoras se encuentran elevadas.

Fase IV: se produce luego de varios das de ayuno (48 horas a 23.9 das despus del consumo de

alimento) y la glicemia se mantiene por gluconeognesis heptica y renal, la que experimenta un

aumento significativo. Los cuerpos cetnicos incrementan su concentracin y pueden ser usados

por el cerebro para satisfacer necesidades energticas de este tejido.

La secrecin de insulina contina notablemente suprimida con aumento en la secrecin de las

hormonas glucorreguladoras.

El cerebro, glbulos rojos y medula renal continan utilizando glucosa. Los msculos la utilizan

en poca cantidad, y aumenta la utilizacin de cidos grasos libres.

El cerebro empieza a utilizar cuerpos cetnicos como fuente de energa.

FASE V: aparece despus de inanicin muy prolongada (24 a 40 das despus del consumo de

alimentos) y se caracteriza por una dependencia menor con respecto al gluconeognesis. En esta

fase, las necesidades energticas de prcticamente todos los tejidos son satisfechas en una mayor

proporcin por la oxidacin de cidos grasos o cuerpos cetnicos.

1.3 CONMUTACIN HEPTICA IMPLICADOS EN LOS ESTADOS DE BUENA 11
ALIMENTACIN E INANICIN

Conmutacin heptica implica tanto almacenar caloras como transportarlas al resto del cuerpo

cuando este lo necesite, las caloras se almacenan cuando los seres vivos ingieren alimento.

Tabla 1.3.1. Procesos metablicos implicados en hgados de personas bien y mal nutridas.
Hgado De Una Persona Con Buena Hgado De Una Persona Con Mala
Alimentacin Alimentacin
Glucogenognesis Glucognolisis

Gluclisis Gluconeognesis

Lipognesis Cetognesis

Protelisis

El hgado de una persona que tiene buena alimentacin va a fabricar triacilgliceroles

(lipognesis), glucgeno (glucogenogenesis), ATP o piruvato (gluclisis). Por otro lado, una

persona que est en estado de inanicin o que tiene mala alimentacin va a degradar glucgeno

(glucogenolisis), sintetizar glucosa a partir de compuestos que no sean hidratos de carbono

(gluconeognesis), tambin producir cuerpos cetnicos (cetognesis) y degradara protenas

(protelisis).
 12

PROTELISIS

Degradacin de protenas ya sea mediante enzimas especficas, llamadas proteasas, o por medio

de digestin celular.

Figura.1.3.1. Protelisis

PROTENA AMINOCIDOS

ATP ADP

LIPOGNESIS

Es provocada por la insulina (hormona). Es la formacin de triacilgliceroles en el hgado y en el

tejido adiposo, a partir de los cidos grasos y glicerol, ambos deben estar en sus formas activas,

estos son la acetil-CoA y el glicerol-3-fosfato, respectivamente.

La biosntesis de acidos grasos se efecta en el citoplasma a partir de acetil CoA, proveniente del

cido ctrico y la formacin del glicerol activado, en forma de glicerol-3-fosfato, cuyo origen

puede ser a partir de la va glucoltica.

LIPLISIS

Proceso metablico mediante el cual los triglicridos que se encuentran almacenados en el tejido

adiposo, se dividen en cidos grasos y glicerol para cubrir las necesidades energticas.

-OXIDACIN

Oxidacin de un cido graso hasta formar acetil-CoA en clulas hepticas, citosol. El acetil-CoA

se oxida y se transforma en energa dentro del ciclo de Krebs, pero este acetil-CoA va a ingresar

por la carnitina a la mitocondria heptica.

 13

Diagrama.1.3.1. Liplisis, lipognesis y -oxidacin

CETOGNESIS

La insulina inhibe la cetognesis. Ocurre en el hgado, en la matriz mitocondrial de las clulas

hepticas(hepatocitos), se inicia con la condensacin de dos molculas de acetil-CoA,

provenientes de los acidos grasos, para iniciar la formacin de los cuerpos cetnicos

(acetoacetato, acetona y -hidroxibutirato).

El acetoacetato puede ser reducido a -hidroxibutirato, reaccin catalizada por la -

hidroxibutirato deshidrogenasa, este acetoacetato, puede ser descarboxilado no enzimticamente

a acetona y CO2, cuando el acetoacetato se produce ms rpido de lo que puede ser metabolizado

se da la diabetes mellitus (sudor con olor a acetona).

Ocurre por la oxidacin de cidos grasos y aumenta en situaciones de ayuno o diabetes

descompensada.
Los cuerpos cetnicos son importantes cuando la glucemia es baja o cuando la glucosa no14

puede ser utilizada, estos cuerpos cetnicos son la fuente principal de energa para el corazn y

tambin aportan energa al musculo y cerebro en condiciones de inanicin.

Diagrama.1.3.2. Cetognesis

Gracias a los suministros de sustratos, efectores alostericos, modulacin o modificacin

covalente y cambios adaptativos en los niveles enzimticos; el hgado lleva a cabo todos estos

procesos en estado de buena y mala nutricin; estos son considerados mecanismos reguladores a

corto plazo porque se da en minutos, en cambio los niveles enzimticos se dan segn la

expresin de estas indicndonos un mecanismo regulador a largo plazo.

 15
1.3.1 SUMINISTRO DE SUSTRATO

Determinante principal de la velocidad a la que opera cada proceso metablico, depende de la

capacidad de suministrar sustratos, o si no hay capacidad de suministrar sustratos y la sntesis de

urea.

1.3.1.1 CAPACIDAD DE SUMINISTRAR SUSTRATOS

Todas las rutas metablicas son dependientes de la disponibilidad de sustratos, estos sustratos

pueden ser cidos grasos, triacilgliceroles, glucosa y aminocidos. Por ejemplo, la concentracin

de cidos grasos en la sangre que entra en el hgado es claramente un determinante principal de

la cetognesis. El excesivo gasto de triacilgliceroles produce la lipognesis. La sntesis de

glucosa en el hgado se encuentra restringida por los sustratos gluconeogenicos como el glicerol.

Los aminocidos liberados excesivamente en personas diabticas a causa de una protelisis

rpida, va a incrementar la sntesis de sorbitol, el cual es importante porque en el cuerpo humano

se va a metabolizar lentamente, es tan dulce como la sacarosa y tienen un tercio menos de

caloras, es til para personas con diabetes, el aumento de los niveles de glucosa e insulina en

sangre en respuesta a la ingestin de glucosa se reduce significativamente al usar sorbitol.

1.3.1.2 NO HAY CAPACIDAD DE SUMINISTRAR SUSTRATOS

Cuando no existe la capacidad de suministrar sustratos glucognicos, se va a producir la

hipoglucemia, el cual es caracterizada por presentar niveles bajos de azcar en la sangre, la

hipoglucemia es comn en personas embarazadas o en la desnutricin avanzada.

1.3.1.3 SINTESS DE LA UREA 16

El intestino es sumamente crucial como rgano en este ciclo porque el metabolismo de

aminocidos que se da ah va a proporcionar una cantidad importante de amoniaco que usa el

hgado para sintetizar urea. La citrulina, aminocido no esencial, es liberada en el intestino y es

precursor metablico de la ornitina, el cual tambin es un aminocido no esencial y va a ser

sumamente esencial para la fabricacin de urea.

La sntesis de urea se da en el hgado, con mayor exactitud en la mitocondria y citoplasma de los

hepatocitos, este ciclo est ligado al ciclo de Krebs y a la gluconeognesis. Tanto la sntesis de la

urea, reservas de ornitina como reservas de protena estn en una relacin directamente

proporcional, es decir que si tenemos menor reserva de protenas tendremos menos reservas de

ornitina y menor sntesis de urea. Este ciclo es importante porque permite liberar mediante el

rin nitrgeno molecular (N2) y amoniaco (NH3). El fumarato liberado en la sntesis de urea

puede entrar a la mitocondria para entrar al ciclo de Krebs.

Figura.1.3.2. Estructura qumica de la Ornitina y Citrulina

 17

Diagrama.1.3.3. Ciclo de la urea. En Bioqumica (p.685), por Stryer,2013, Barcelona: Reverte

1.3.2 EFECTORES ALOSTRICOS

Los efectores alostericos van a regular enzimas importantes en las rutas metablicas. Estos

efectores pueden ser positivos o negativos dependiendo del estado de alimentacin. Los efectores

metablicos tambin regulan rutas metablicas en tejidos extrahepaticos, captan la mayor parte

de los aminocidos y el excedente se utiliza en el hgado para la sntesis de protenas o

degradacin de estas; en el tejido adiposo, cerebro y glndulas suprarrenales.

CITRATO, acta como un efector alosterico positivo y negativo, porque va a regular el flujo de

la gluclisis (efector alosterico negativo de la 6-fosfofructosa-1-quinasa) y regula el flujo de la

oxidacin de los acidos grasos (efector alosterico positivo de la acetil-CoA carboxilasa).

MALONIL CoA, acta como un efector alosterico negativo de la carnitina palmitiltransferasa18

I, el cual incentiva la oxidacin de acidos grasos, el malonil CoA aumenta por la concentracin

de la acetil-CoA carboxilasa.

CARNITINA, es una amina cuaternaria sintetizada en el hgado, rin y cerebro, a partir de la

insulina y metionina, es responsable del transporte de acidos grasos al interior de las

mitocondrias encargadas de la produccin de energa, acelera el proceso de oxidacin de acidos

grasos; la carnitina ayuda a las bacterias a soportar el estrs osmtico debido a bajas

temperaturas o salinidad.

LA CONCENTRACIN DE AMPc, acta como un efector alosterico positivo de la protena

quinasa A, la cual es responsable de los cambios de las propiedades cinticas de varias enzimas

reguladas por modulacin covalente.

1.3.2.1 EFECTO DE LOS EFECTORES ALOSTERICOS POSITIVOS

Ocurre en personas que tienen buena alimentacin.

La glucosa va a activar la glucoquinasa, promoviendo la fosforilacin de la glucosa, la glucosa

tambin inactiva la glucgeno fosforilasa y activa la glucgeno sintasa. La fructosa-2,6-

bisfosfato estimula la 6-fosfofructo-1-quinasa e inhibe a la fructosa-1,6-bisfosfatasa, estimulando

la glucolisis e inhibiendo la gluconeognesis. La fructosa-1,6-bisfosfatasa activa la piruvato

quinasa estimulando la glucolisis, el piruvato activa el complejo piruvato deshidrogenasa. El

citrato activa la acetil-CoA carboxilasa, estimulando la sntesis de acidos grasos y el malonil-

CoA inhibe la carnitina palmitiltransferasa I inhibiendo la oxidacin de acidos grasos.

 19

Diagrama.1.3.4. Control del metabolismo heptico por efectores alostericos en el estado de

buena nutricin. En bioqumica (p.878), por T. Devlin, 2004, Barcelona: Reverte

1.3.2.2 EFECTO DE LOS EFECTORES ALOSTERICOS NEGATIVOS

Ocurre en personas que tienen mala alimentacin.

El acetil-CoA estimula la gluconeognesis en el estado de ayuno activando la piruvato

carboxilasa e inhibiendo la piruvato deshidrogenasa. La inhibicin de la acetil-CoA carboxilasa,

disminuye el nivel de la malonil-CoA y permite un aumento en la actividad de la carnitina

 20

palmitiltransferasa I, por lo tanto, la oxidacin de acidos grasos se va a producir; la fructosa-6-

fosfato inhibe la glucoquinasa, el citrato cuyo incremento se da en la oxidacin de acidos grasos,

inhibe la 6-fosfofrutoquinasa, as como la 6-fosfofructo-2-quinasa; y el NADH que se produce en

la oxidacin de acidos grasos inhibe la actividad del ciclo de Krebs.

Diagrama.1.3.5. Control del metabolismo heptico por efectores alostericos en el estado de

mala nutricin. en bioqumica (p.879), por T.Devlin, 2004, Barcelona: Reverte.
 21

1.3.3 MODULACIN COVALENTE

Figura.1.3.3. Fosforilacin y Desfosforilacin de enzimas

Siguiendo la figura.1.3.3 las enzimas que estn sujetas a modulacin covalente experimentan

fosforilacin y desfosforilacin en uno o ms residuos de serina por una protena quinasa y por

una fosfoprotena fosfatasa, respectivamente. Las enzimas al ser moduladas, modifican su

conformacin y actividad cataltica. El AMPc, acta como un mensajero para la fosforilacin de

muchas enzimas, active la protena quinasa A, promueve la fosforilacin para la inactivacin de

la fosfoprotena fosfatasa; los niveles de AMPc estn regulados por las hormonas glucagn y

adrenalina, los cuales al aumentar su concentracin aumentan tambin la concentracin del

AMPc, la adrenalina se va a oponer a esto, es por eso que se dice que es un inhibir del AMPc. La

insulina promueve la accin de desfosforilacin de las enzimas sujetas a modificacin covalente.

1.3.3.1 ENZIMAS HPATICAS SUJETAS A MODIFICACIN COVALENTE EN 22
FORMA DESFOSFORILADA

Sucede en personas que tienen buena alimentacin.

Las enzimas hepticas en esta etapa se encuentran en la forma desfosforilada, la fosforilasa

quinasa tambin esta desfosforilada. La proporcin insulina/glucagn en la sangre es alta y los

niveles de AMPc en el hgado es bajo, dando lugar a una baja actividad de la protena quinasa A

(PKA) y a una elevada actividad de la fosfoprotena fosfatasa. La glucgeno sintasa, glucgeno

fosforilasa, 6-fosfofructo-2-quinasa/fructose-2,6-bisfosfata, piruvato quinasa y acetil-CoA

carboxilasa son fosforiladas por la protena quinasa A. La protena quinasa A como la piruvato

deshidrogenasa son relativamente inactivas en el hgado bien nutrido, en este estado va a

sobresalir las formas desfosforiladas de estas enzimas. La glucgeno fosforilasa, piruvato

quinasa y la actividad de la fructo-2,6-bisfosfatasa estn inactivas en este estado estimulando as

la glucolisis, glucogenogenesis y la lipogenesis. La piruvato deshidrogenasa no est fosforilada

por la PKA, lo cual significa que puede fosforilarse en presencia de AMPc o no.

Diagrama.1.3.6. Actividad y
estado de desfosforilacin de las
enzimas sujetas a modificacin
covalente en el hgado lipognico.
En bioqumica (p.881), por T.
Devlin, 2004, Barcelona: reverte.
1.3.3.2 ENZIMAS HPATICAS SUJETAS A MODIFICACIN COVALENTE EN 23
FORMA FOSFORILADA

Sucede en animales que estn en estado de inanicin o que tienen mala alimentacin.

Las enzimas hepticas sujetas a modificacin covalente se encuentran fosforiladas en el hgado

del animal en ayuno. En este caso sucede todo lo contrario con respecto a la insulina, es decir, la

insulina es baja y el glucagn elevado en la sangre lo que da lugar a un incremento de los niveles

hepticos de AMPc. Esto da lugar a un incremento de los niveles hepticos de AMPc, activando

as a la protena quinasa A e inactivando la fosfoprotena fosfatasa. Se da un mayor grado de

fosforilacin de las enzimas reguladoras. La glucgeno fosforilasa, piruvato quinasa y la

actividad de la fructose-2,6-bisfosfatasa se encuentran catalticamente activas, caso contrario

ocurre en la modificacin covalente en forma desfosforilada, la activacin de estas enzimas

estimula la gluconeognesis, glucogenolisis y la cetogenesis; la glucogenogenesis, glucolisis y la

lipogenesis estn inhibidas.

Diagrama.1.3.7.
actividad y estado de
fosforilacin de las
enzimas sujetas a
modificacin covalente
en el hgado
glucognico. En
bioqumica (p.881),
por T.Devlin, 2004,
Barcelona: reverte
 24
Existen otras dos enzimas hepticas sujetas a modulacin covalente, estas son la fenilalanina
hidroxilasa y el complejo de la cetocido de cadena ramificada deshidrogenasa, las cuales
estn en estado fosforilado y desfosforilado, respectivamente.

1.3.3.3 FENILALANINA HIDROXILASA

La fenilalanina tiene su propia va metablica, por lo cual es capaz de formar un aminocido

muy parecido a ella, la tirosina, gracias a la accin de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y de una

coenzima que facilita la reaccin, la tetrahidrobiopterina (BH4).

Figura.1.3.4. Accin de la fenilalanina hidroxilasa.

La fenilalanina acta como efector alosterico positivo de la fosforilacin e inactivacin de la

fenilalanina hidroxilasa (PAH) por la protena quinasa A, es una enzima citosolica, es activa en

el estado fosforilado, y su fosforilacin es estimulada por el glucagn a travs de la protena

quinasa A. Cataliza la eliminacin de la fenilalanina.

La fenilcetonuria es un error congnito del metabolismo de la fenilalanina, causado por la

deficiencia de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa (PAH), causando la acumulacin de la

fenilalanina en sangre, orina, tejidos y en el cerebro. Adems de la fenilalanina se acumulan

otros compuestos que se forman a partir de ella, las fenilcetonurias, que se eliminan por la orina
 25

y son las que dan el nombre a la enfermedad, fenilcetonuria o PKU. Otra consecuencia de este

defecto es la falta de sntesis de tirosina, un aminocido muy importante como precursor de

neurotransmisores. La falta de tirosina causa en las personas que padecen esta enfermedad

retraso mental, su apariencia es ms clara en la piel y cabello, como se puede apreciar en la

imagen 1.3.

Imagen.1.3.1. Nio con retraso mental, color claro de piel y cabello

Las personas que padecen de esta enfermedad deben evitar consumir alimentos ricos en

fenilalanina como se muestra en la tabla 1.3.2, e ingerir alimentos bajos, los cuales tambin se

indican en dicha tabla.

Tabla.1.3.2. Alimentos altos y bajos en fenilalanina

1.3.3.4 COMPLEJO DE LA CETOACIDO DE CADENA RAMIFICADA 26
DESHIDROGENASA

El complejo de la - cetocido de cadena ramifica deshidrogenasa (BCKDC) es un complejo de

enzimas de mltiples subunidades estructurales localizadas en la membrana interior

mitocondrial. Este complejo de enzimas cataliza la descarboxilacin oxidativa de -cetocidos

de cadena ramifica. La enzima es miembro de la familia de complejos de deshidrogenasas

mitocondriales de -cetocidos donde se incluye la piruvato deshidrogenasa y la -cetoglutarato

deshidrogenasa, enzimas claves que operan en el Ciclo de Krebs.

El complejo de la -cetocido de cadenada ramificada deshidrogenasa, un complejo

multienzimatico mitocondrial, es activo en estado desfosforilado y su actividad es regulada por

las actividades relativas de una quinasa de la deshidrogenasa de -cetocido de cadenada

ramificada y una fosfoprotena fosfatasa. Los -cetocido de cadenada ramificada activan la

deshidrogenasa de -cetocido de cadenada ramificada indirectamente por inhibicin de la

quinasa de la deshidrogenasa -cetocido de cadenada ramificada.

Esta enzima cataliza la eliminacin de los aminocidos de cadenada ramificada como la leucina,

isoleucina y valina (Imagen.1.3.2)

En bacterias participa en la sntesis de acidos grasos ramificados de cadena larga.

Como consecuencia del fallo de este complejo enzimtico, se produce la acumulacin de los

aminocidos leucina, isoleucina y valina y sus correspondientes -cetocidos, dejando un olor

dulce en las excreciones corporales, produciendo la enfermedad conocida como Jarabe de Arce.

Esta enfermedad produce encefalopata neonatal grave. Los derivados de la leucina, isoleucina y

valina estn bloqueados por la deficiencia de la deshidrogenasa de los -cetocidos

ramificados(DCR). La leucina y su cetocido son los compuestos que se acumulan ms en esta

enfermedad y tambin los ms txicos por eso a esta enfermedad tambin se le conoce como27

Leucinosis (Figura.1.3.5).

Figura.1.3.5. Leucinosis

Imagen.1.3.2. Aminocidos
 28

1.3.3.5 MODULACIN COVALENTEN EN EL TEJIDO ADIPOSO

En el tejido adiposo de las personas que tienen buena alimentacin, la piruvato quinasa, el

complejo de la piruvato deshidrogenasa, al acetil-CoA carboxilasa y la lipasa sensible a hormona

(cuando desfosforila aumenta la concentracin de triacilgliceroles en el tejido adiposo) se hallan

todas en la forma desfosforilada. Al igual que en el hgado, las tres primeras enzimas zona

activas en forma desfosforilada. La lipasa sensible a hormona es inactiva en forma

desfosforilada. Un nivel elevado de insulina en sangre y una concentracin baja de cAMP en el

tejido adiposo son determinantes importantes del estado de fosforilacin de estas enzimas, lo que

favorece la lipogenesis en el estado de buena nutricin.

En el tejido adiposo tambin se encuentra otra enzima que es la lipoprotena lipasa, la cual es la

enzima clave para el almacenamiento de acidos grasos, su actividad aumenta por la alimentacin

y disminuye en ayuno y estrs, esta enzima es incrementada por la insulina, la cual inhibe la

liberacin de acidos grasos y favorece la lipogenesis; la falta de esta enzima origina

hipertrigliceridemia, la cual es un exceso de triglicridos en sangre, la falta de su actividad

impedir la utilizacin de triglicridos en ayuno.

Durante el ayuno, a consecuencia de la disminucin del nivel de insulina y de un incremento del

nivel de adrenalina, los adipocitos detienen rpidamente la lipogenesis, al tiempo que activan la

lipolisis.

Gracias a todo esto, el tejido adiposo pasa de ser un tejido destinado a almacenar grasa a ser una

fuente de acidos grasos para su oxidacin en otros tejidos y de glicerol para la gluconeognesis

heptica.
 29

Diagrama.1.3.8. Regulacin de la lipasa sensible a hormona

1.3.3.6 CICLO DE LA GLUCOSA- CIDO GRASO

Consiste en utilizar reservas de energa diferentes a la glucosa o compuestos de 3C como

piruvato, lactato y alanina, y va a utilizar los acidos grasos en estado de inanicin, los cuales son

importantes cuando el organismo se encuentra en este estado, inactivando en complejo piruvato

deshidrogenasa. Las clulas del sistema nervioso, dependen por completo de un suministro

continuo de glucosa. Este ciclo tiene lugar en el musculo esqueltico, corazn, rin e hgado,

pero no en el sistema nervioso central, cuando los combustibles alternativos (acidos grasos y

cuerpos cetnicos) del estado de inanicin pasan a ser abundantes.

 30

La activacin de la piruvato deshidrogenasa quinasa por productos del catabolismo de los

combustibles alternativos (acetil CoA y NADH) es la responsable del mayor grado de

fosforilacin y, por lo tanto, de la menor actividad del complejo de la piruvato deshidrogenasa.

Diagrama.1.3.9. Ciclo de la glucosa-cido graso

1.3.4 CAMBIOS ADAPTATIVOS EN LOS NIVELES ENZIMTICOS 31

El cambio adaptativo en los niveles enzimticos es un mecanismo de regulacin que implica

cambios en la tasa de sntesis o degradacin de enzimas clase. Este modo de regulacin implica a

la cantidad total de una enzima en el tejido. Debido a la influencia de factores hormonales y

nutricionales, se da una mayor o menor cantidad de molculas de un enzima en el tejido. Una

condicin de buena nutricin o sobre nutricin, el hgado aumenta su capacidad de sintetizar

grasa. Se induce una batera completa de enzimas, glucoquinasa, 6-fosfo-1-fructoquinasa y

piruvato quinasa, para aumentar la velocidad de gluclisis; glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 6-

fosfogluconato deshidrogenasa y enzima mlico para suministrar mayores cantidades de NADPH

para la sntesis reductora; y enzima disociador de citrato, acetil CoA carboxilasa, sintasa de

cidos grasos y 9-desaturasa para aumentar la velocidad de sntesis de cidos grasos. Estos

enzimas se presentan como respuesta al aumento de la produccin insulina/glucagn y de la

glucosa en la sangre.

En el estado de ayuno, el patrn enzimtico del hgado cambia. Los enzimas que favorecen la

lipognesis disminuyen. Se inducen una serie de enzimas (glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-

bifosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y algunas aminotransferasas9 que favorecen la

gluconeognesis. Se inducen los enzimas del ciclo de la urea y otros enzimas que metabolizan

aminocidos. Esto permite la eliminacin del nitrgeno, en forma de urea.

La intolerancia a la glucosa es inducida durante la inanicin. Una carga de glucosa pondr en

movimiento la induccin de los enzimas requeridos y restablecimiento de los mecanismos

reguladores a corto plazo.

El cambio adaptativo en los niveles enzimticos es un mecanismo de la regulacin que implica

cambios en la tasa de sntesis o degradacin de enzimas clave. Este modo de regulacin implica
la cantidad total de una enzima en un tejido. Debido a la influencia de los factores hormonales32

y nutricionales, se da una mayor o menor cantidad de molculas de una enzima determinada de

un tejido. Por ejemplo, cuando una persona se mantiene continuamente en una condicin de

buena nutricin o de sobrenutricion, el hgado aumenta su capacidad de sintetizar

triacilgliceroles. Esto se puede explicar en parte por el incremento en el suministro de sustrato,

as como por cambios adecuados en efectores alostericos y por la conversin de las enzimas

interconvertibles a su forma desfosforiladas. Sin embargo, eso no es todo, ya que el hgado

contiene ms molculas de los enzimas que juegan un papel importante en la sntesis de

triacilgliceroles. Se induce una batera completa de enzimas, entre ellos glucoquinasa,

6-fosfo-1.fructoquinasa y piruvato quinasa, para aumentar las velocidades de glucolisis; glucosa

6-fosfato deshidrogenasa, 6-fosfogluconato deshidrogenasa y enzima mlico para suministrar

mayores cantidades de NADPH para la sntesis reductora; y enzimas de escisin del citrato,

acetil CoA carboxilasa, sintasa de acidos grasos y -desnaturasa para aumentar las velocidades

de sntesis de acidos grasos. Todos estos enzimas se presentan en mayor concentracin en el

estado de buena alimentacin, debido a un aumento de la proporcin insulina-glucagn y de la

glucosa en la sangre. Mientras que estos enzimas son inducidos, con los enzimas que favorecen

la sntesis de glucosa sucede lo opuesto. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, piruvato

deshidrogenasa, quinasa, piruvato carboxilasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa, glucosa 6-fosfatasa y

algunas aminotransferasas disminuyen en cantidad, es decir, su sntesis est deprimida, o su

degradacin incrementada, en respuesta al incremento de glucosa e insulina circulantes.

En el estado de ayuno, el patrn enzimtico del hgado cambia de forma espectacular. Los

enzimas que intervienes en la lipogenesis disminuyen cantidad, probablemente porque su sntesis

esta reprimida o su degradacin acelerada. Al mismo tiempo se inducen una serie de enzimas
(glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1-6-bisfosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, piruvato33

carboxilasa y algunas aminotransferasas) que favorecen la gluconeognesis, lo que hace que el

hgado sea mucho ms efectivo en su capacidad de sintetizar glucosa. La inanicin tambin

induce la piruvato deshidrogenasa quinasa, el enzima responsable de la fosforilacin e

inactivacin del complejo de la piruvato deshidrogenasa, lo que impide la conversin de piruvato

a Acetil CoA, conservando as los carbonos del lactato, piruvato y aminocidos para la sntesis

de glucosa.

Cuando disminuyen los niveles de colesterol, el SREBP (factor de unin del elemento regulador

de esteroides), que est anclado en el retculo endoplsmico, es cortado por una proteasa con

liberacin del fragmento N-terminal de la protena que acta como un activador de la

transcripcin de enzimas que intervienen en la biosntesis de esteroles y acidos grasos tales como

la ATPcitrato liasa, cido graso sintasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coA sintasa, 3-hidroxi-3-

metilglutaril-CoAn reductasa, escualeno sintasa y el receptor de LDL.

Estos cambios adaptativos son claramente importantes en el ciclo inanicion-nutricion, y afectan

de sobremanera la capacidad del hgado para llevar a cabo sus diversos procesos metablicos.

Los cambios adaptativos tambin influyen en la efectividad de los mecanismos reguladores a

corto plazo. por ejemplo, la inanicin prolongada o la diabetes incontrolada disminuyen

grandemente el nivel de acetil CoA carboxilasa, la eliminacin de esteres acil CoA de cadena

larga que inhiben este enzima, un incremento en el nivel de citrato que activa esta enzima, o la

creacin de condiciones que activen este enzima por desfosforilacin no tendrn ningn efecto

cuando el enzima este virtualmente ausente.

1.4 INTERRELACIONES METABOLICAS EN DIVERSOS ESTADOS DE 34
EQUILIBRIO DEL INDIVIDUO

1.4.1 INTERRELACIONES METABLICAS EN PERSONAS CON DIABETES MELLITUS

Comprende un grupo de trastornos metablicos frecuentes que comparten el fenotipo de la

hiperglucemia. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la

hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secrecin de insulina, decremento del consumo de

glucosa o aumento de la produccin de esta. El trastorno de la regulacin metablica que

acompaa a la DM provoca alteraciones fisiopatolgicas secundarias en muchos sistemas

orgnicos.

1.4.1.1 DIABETES TIPO I, ES EL RESULTADO DE LA DEFICIENCIA COMPLETA O CASI

TOTAL DE LA INSULINA.

Es una enfermedad consecuencia de interacciones de factores genticos, ambientales e

inmunolgicos que culminan en la destruccin de las clulas beta del pncreas y la deficiencia de

insulina.

La causa de esta enfermedad es un proceso auto inmunitario que ataca a las clulas beta de los

islotes de Langerhans. Se desarrollan autoanticuerpos hacia las clulas, estas son infiltradas por

linfocitos T acompaados por linfocitos B y macrfagos (insulinitis) y los islotes se vuelven

atrficos. A pesar de la alta homologa de las clulas beta con el resto de las clulas pancreticas,

las dems no se ven afectadas por este proceso.

En la susceptibilidad hacia la DM tipo I intervienen mltiples factores genticos. El principal gen

para la predisposicin a la enfermedad se localiza en la regin HLA del cromosoma 6.

Esta regin contiene genes que codifican las molculas del complejo mayor de 35

histocompatibilidad clase II, que presentan el antgeno a los linfocitos T helpers y por lo tanto

participan en la reaccin inmunitaria.

1.4.1.2 DIABETES TIPO 2: ES UN GRUPO HETEROGNEO DE TRASTORNOS QUE SE

CARACTERIZAN POR GRADOS VARIABLES DE RESISTENCIA A INSULINA,
MENOR SECRECIN DE DICHA HORMONA Y UNA MAYOR PRODUCCIN DE
GLUCOSA.

Los aspectos centrales de esta enfermedad son la resistencia a insulina y la secrecin anormal de

esta. La mayor parte de los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a dicha hormona

precede a los defectos en su secrecin, y que solo cuando esto se produce se manifiesta la

enfermedad.

Este tipo de diabetes tambin posee un fuerte componente gentico. Si bien las investigaciones

acerca de la susceptibilidad se encuentran activas, se ha demostrado alta incidencia de diabetes

mellitus tipo II en hijos de progenitores que tienen la enfermedad, y entre un 70 a 90% de

concordancia entre gemelos idnticos. Se la considera una enfermedad polignica y

multifactorial, ya que tambin los factores ambientales modulan su manifestacin.

En cuanto a su fisiopatologa, la DM tipo II se caracteriza por la menor secrecin de insulina,

resistencia a dicha hormona, produccin excesiva de glucosa por el hgado y metabolismo

anormal de grasa. En las etapas iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo

casi normal, a pesar de la resistencia a insulina, porque las clulas beta del pncreas logran la

compensacin al incrementar la produccin de la hormona. Al evolucionar, los islotes de algunas

personas ya no pueden conservar el estado hiperinsulinemico y surge el trastorno de tolerancia a

la glucosa. La disminucin ulterior de la secrecin de insulina y el incremento en la produccin

de glucosa por el hgado culminan con la diabetes franca.

En el pasado, a estos tipos se los denominaba insulinodependiente y no insulinodependiente 36

respectivamente. Como muchos individuos tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con insulina

para el control de la glucemia, el empleo del trmino no insulinodependiente genera confusin.

Por otro lado, en el pasado se definan a estos tipos relacionndolos con la edad de manifestacin

de la enfermedad, pero en la actualidad se ha determinado que muchos pacientes expresan DBT

tipo 1 despus de los 30 aos, al contrario de lo que se crea que por ser una enfermedad

autoinmune se desarrollaba en la niez o adolescencia. Y en cuanto a la DBT tipo 2, antes

considerada una patologa de adultos en relacin con caractersticas metablicas y hbitos de

vida, con el aumento de la obesidad en los nios y adolescentes se han cambiado estos

parmetros etarios.

1.4.1.3 DIABETES DEL JOVEN DE INICIO EN LA MADUREZ (MODY)

Es un subtipo de DBT mellitus transmitida por herencia autosmica dominante que se caracteriza

por manifestacin precoz de la hiperglucemia (antes de los 25 aos) y alteracin de la secrecin

de insulina.

Existen diferentes variantes de MODY, causadas por mutaciones en los genes que codifican

factores de transcripcin insulares o glucoquinasa.

Las variantes MODY 1, MODY 3 y MODY 5 son causadas por mutaciones en el factor de

transcripcin nuclear del hepatocito. Estos factores afectan el desarrollo insular, la expresin de

genes para la secrecin de insulina y la conservacin de la masa de clulas beta.

Por otro lado, el subtipo MODY 2 es resultado de mutaciones del gen de la glucoquinasa. Esta

enzima cataliza la formacin de glucosa 6-fostato a partir de glucosa, reaccin importante para q

las clulas beta perciban la glucosa y su utilizacin por parte del hgado. Como consecuencia de
las mutaciones se requieren valores mayores de glucosa para desencadenar respuestas 37

secretoras de insulina.

1.4.1.4 DIABETES GESTACIONAL

Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez intolerancia a la glucosa.

La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metablicas del final del embarazo

aumenta las necesidades de insulina y puede provocar hiperinsulinemia o intolerancia a la

glucosa. La mayora de las mujeres recuperan una tolerancia a la glucosa normal despus del

parto, pero tienen un riesgo sustancial (30 a 60%) de padecer diabetes en etapas posteriores de la

vida.

1.4.2 COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES: CETOACIDOSIS DIABTICA.

La cetocidosis diabtica es una de las descompensaciones de acompaa a la diabetes mellitus,

en mayor frecuencia al tipo 1, y en menor frecuencia al tipo 2 ante un tratamiento con insulina

mal regulado.

La cetocidosis es el resultado del dficit de insulina combinado a un exceso de hormonas

antagonistas (glucagn, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). El dficit de insulina

asociado a la hiperglucemia disminuye las concentraciones de fructosa 2,6-fosfato en el hgado,

lo que altera la actividad de la fosfofructoquinasa y de la fructosa 1,6-bifosfatasa. El exceso de

glucagn disminuye la actividad de la piruvatoquinasa. Estas alteraciones hepticas desplazan la

manipulacin del piruvato hacia la sntesis de glucosa y lo apartan de la glucolisis. Adems,

promueven la glucogenlisis. El dficit de insulina tambin reduce las concentraciones de GLUT

4, que trastorna la captacin de glucosa por el musculo esqueltico y el tejido graso.

Estos cambios hormonales promueven la liplisis y as aumenta la liberacin de cidos grasos 38

libres. La hiperglucagonemia altera el metabolismo heptico favoreciendo la formacin de

cuerpos cetnicos a partir de estos cidos grasos.

A pH fisiolgico, los cuerpos cetnicos existen en forma de cetocidos, que son neutralizados

por bicarbonato. Al agotarse los depsitos de bicarbonato sobreviene la acidosis metablica.

Estos cambios metablicos llevan a un estado de hiperglucemia, diuresis osmtica y

deshidratacin con prdida de sodio, potasio, magnesio y fosfatos. La disminucin del volumen

circulante implica el riesgo de shock con hipoperfusin tisular y acidosis lctica sobre agregada.

Las manifestaciones clnicas de la cetocidosis suelen desarrollarse en un plazo de 24 horas. Las

principales son: nuseas, vmitos, dolor abdominal intenso, hiperglucemia con glucosuria,

taquicardia, hipotensin, alteracin de la respiracin (respiracin de Kussmaul) y aliento

afrutado (por la acidosis metablica y el aumento de cuerpos cetnicos). Puede evolucionar hasta

que el paciente presente depresin del sistema nervioso central.

1.4.3 GLUT-4

El transporte de glucosa al interior de las clulas ocurre por medio de un proceso de difusin

facilitada que es mediado por una familia de transportadores de glucosa (GLUT), que presentan

12 dominios transmembranales. Cada uno de los miembros de esta familia es expresado en

tejidos y clulas especficas, por lo que difieren en sus caractersticas cinticas de transporte y la

activacin por la cascada de la insulina [1]. Hoy en da, se conocen 13 protenas transportadoras

de hexosas clasificadas GLUT-1 al GLUT-12 y el HMIT.

GLUT-4 es una protena de 509 aminocidos con un peso molecular de 45 kDa caracterizado por

ser el transportador principal de glucosa en clulas musculares y adipocitos.

 39

Este transportador de glucosa es expresado principalmente en tejidos perifricos con mayores

concentraciones en la grasa parda, corazn, msculo rojo, msculo blanco y grasa blanca,

aunque tambin ha sido encontrado en la pituitaria y el hipotlamo. La constante de Michaelis-

Menten para este transportador es de 36-179 mg dL-1 (2-10 mmol L-1), la cual se encuentra entre

el rango fisiolgico de concentraciones de glucosa sangunea [3]. La expresin de GLUT-4 en la

superficie de la membrana es altamente sensible a la insulina [1], de manera que la mayora de

GLUT-4 est localizado principalmente en un subcomponente del retculo trans-Golgi y en

vesculas recubiertas de clatrina al interior de la clula. Sin embargo, cuando la insulina u otro

estmulo interactan con las clulas que contienen este transportador se llevan a cabo procesos de

endocitosis y exocitosis en la membrana plasmtica que generan una rpida redistribucin de

GLUT-4 en la superficie celular. GLUT-4 se trasladan a la membrana plasmtica formando un

complejo que involucra la sintaxin-4 (tambin conocida como el objetivo del receptor proteico

asociado al sinaptosoma o t-SNARE) y la sinaptobrevina. Las vesculas se fusionan con la

membrana plasmtica incrementando el nmero de molculas de GLUT-4 en la membrana y de

esta manera aumentando el transporte de glucosa al interior de las clulas. La Rab-4 abandona

las vesculas y se mueve al citosol en respuesta a la estimulacin de la insulina.

Cuando cesa la estimulacin de la insulina los GLUT-4 se internalizan mediante la formacin de

vesculas recubiertas de clatrina desde la membrana plasmtica, as los GLUT-4 ingresan en

forma de endosomas reorganizndose con las vesculas intracelulares de GLUT-4.

 40

Diagrama.1.4.1. Glut-4
1.5 CONCLUSIONES 41
 Bibliografa 42

T.Devlin. (2004).Bioqumica.Espaa:Reverte

Stryer. (2013). Bioqumica con aplicaciones clinicas. Espaa: Reverte

Lenhinger