ACROMATOPSIA: Una revisin

Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Gentica 2016

Felipe Reyes, Valeska Tapia y Jennifer Vela.
Tutor: Patricio Gonzlez
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INTRODUCCIN

Descripcin y manifestaciones clnicas

La acromatopsia (ACHM) es una condicin congnita de herencia autosmica recesiva

que se manifiesta con la disfuncin de la fototransduccin en los tres tipos de clulas
fotosensibles a la luz brillante en la retina (conos): de longitud de onda larga (rojo), de
longitud de onda mediana (verde) y de baja longitud de onda (azul). La ACHM se
caracteriza por la ausencia total o parcial de la discriminacin de colores, pudiendo ser
percibidos slo el blanco, negro y tonalidades de gris. La ACHM parcial o incompleta es
menos frecuente que la completa (1) y en ella es posible cierta discriminacin del color.

Los afectados tambin presentan otras alteraciones de la visin, incluyendo un

fotofobia, degeneracin macular, nistagmos, fijacin excntrica, escotoma central
y reduccin de la agudeza visual. En algunos casos se presenta junto a
hipermetropa o miopa (2)

Frecuencia

La acromatopsia afecta a cerca de 1 en 30.000 personas en el mundo (2).

En regiones aisladas es ms frecuente. Se ha registrado el caso de la isla

Pingelap en Micronesia, donde el 10% de la poblacin est afectada (2, 3) y la isla
Cachapoal en Chile con la misma cifra. (4)

El propsito de esta revisin es resumir la gentica de la acromatopsia y discutir el

diagnstico y asesoramiento gentico de esta patologa.

ASPECTOS GENTICOS

Modo de herencia

La acromatopsia se hereda con un patrn autosmico recesivo, por lo que ser

necesaria la presencia de ambas copias mutadas del gen implicado para observar
el cuadro. (3)
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Genes y mutaciones involucrados y su relacin con la patologa

Mutaciones en los genes CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C y PDE6H han sido
reportadas a la fecha como causa de ACHM. Estos cinco genes codifican
protenas necesarias para pasos crticos de la fototransduccin en los conos, por
lo que variaciones patognicas en cualquiera de ellos impiden que los conos
reaccionen adecuadamente a la luz. En la acromatopsia completa los conos no
son funcionales y la recepcin de estmulos luminosos depende en exclusividad de
los bastones (de ah que alternativamente se le llame a la ACHM como
monocromismo de bastones).

El gen CNGA3 y el gen CNGB3 codifican la subunidad alfa y beta del canal inico
de nucletidos cclicos bloqueados (CNG), respectivamente. Estos canales se
encuentran en los conos y se abren en condiciones de oscuridad permitiendo que
cationes fluyan a travs de ellos generando ms tarde la fototransduccin de la luz
brillante.

El locus ACHM3 del gen CNGB3 (cyclic nucleotide gated channel beta 3) situado
en el brazo corto del cromosoma 8 (8q21.3) est asociado a cerca del 50-70% de
los casos de acromatopsia completa con cerca de 40 mutaciones reportadas (3,5).
Las mutaciones ms comunes son la delecin de un solo par de bases del gen
(1148deIC) y el reemplazo de serina por fenilalanina en la posicin 435 de la
protena (Ser435Phe). La mayora de estas alteraciones evita que la subunidad
beta del canal CNG se sintetice.

El locus ACHM2 del gen CNGA3 (cyclic nucleotide gated cannel alpha 3) situado
en el brazo largo del cromosoma 2 (2q11.2) es responsable de cerca del 25% de
las causas de ACHM completa siendo descritas cerca de 100 mutaciones
asociadas (3,6). En algunos casos la mutacin resulta en la no produccin de la
subunidad alfa o bien en la generacin de un dominio de protena no funcional.
Los defectos pueden causar acumulacin de cationes y finalmente apoptosis.

El locus ACHM4 del gen GNAT2 (guanine nucleotide binding protein, protena G)
ubicado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.1) codifica una subunidad alfa la
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protena transducina (7). Esta protena se encuentra en los conos y es activada

por los pigmentos excitados de estos fotorreceptores, al activarse se
desencadenan una serie de reacciones qumicas que alteran la carga elctrica de
la clula y finalmente la interpretacin de la seal como visin en la corteza visual.
Cerca de 10 mutaciones en este gen estn relacionadas con ACHM, generndose
una subunidad alfa trunca de la transducina. Una de estas mutaciones
(461+2G>A) se ha comprobado responsable de ACHM incompleta, pues permite
la generacin de algunas subunidades alfa totalmente funcionales.

El locus ACHM5 en el gen PDE6C (phosphodiesterase 6c) del brazo corto del
cromosoma 10 (10q24) y el locus ACHM6 del gen PDE6H (phosphodiesterase 6H)
en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13) codifican una parte de la enzima
fosfodiesterasa cono especfico, la cual convierte una molcula llamada cGMP en
5-GMP en los conos que finalmente cerrar ciertos canales implicados en la
generacin final de la fototransduccin (8,9). Se ha logrado reportar cerca de 19
mutaciones en el gen PDE6C y 1 en el gen PDE6H relacionadas con ACHM.
Dichas mutaciones estn asociadas a ACHM completa y algunas de ellas a ACHM
incompleta. Cabe destacar que la mutacin identificada en el gen PDE6H
reemplaza serina por treonina en la posicin12 de la protena (Ser12Ter)
generando que la subunidad inhibitoria (gamma) de la fosfodiesterasa no sea
funcional y finalmente la fosfodiesterasa se vea alterada.

Recientemente se ha identificado al gen ATF6 como un implicado en ACHM. Este

gen codifica para un factor de transcripcin transmembrana. El cmo y por qu las
variantes patognicas en este gen, expresado ubicuamente, resulta en una
disfuncin en el cono es desconocido hasta la fecha (10)

Penetrancia y expresividad

En el caso de esta patologa, la acromatopsia es una enfermedad de herencia

autosmica recesiva cuya penetrancia es del 100% (11), es decir la totalidad de
individuos que poseen mutaciones en alguno de los genes ya mencionados
manifiestan el fenotipo asociado.
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No obstante, es importante recalcar que el grado de expresividad de este fenotipo

es variable dependiendo de qu genes se ven afectados y el tipo de mutacin en
ellos, por lo que es posible identificar, de esta manera, dos tipos de cuadros: la
acromatopsia completa (tpica o monocromatismo de bastones) que presentan la
mayora de los pacientes afectados, y la incompleta o atpica. En la forma
incompleta, se conserva un mnimo de visin de los colores aunque anormal y
agudeza visual a diferencia de los que padecen de la forma completa, esto es
explicado por la presencia de algunos conos funcionales (12).

Podemos mencionar que aquellos genes mutados que causan la forma completa
son CNGA3, CNGB3 y GNAT2, mientras que los genes PDE6C y PDE6H son
responsables de la mayora de los casos de la forma incompleta (13-14). Aunque
en recientes hallazgos se han podido determinar nuevas mutaciones en CNGA3
que derivan en versiones incompletas de la enfermedad, como es el caso de un
hombre con el diagnstico clnico de acromatopsia incompleta. En su estudio
gentico se encontraron 2 mutaciones en el gen CNGA3 relacionado con la
acromatopsia recesiva. Una de ellas, la c.1495C>T, consiste en el cambio de una
citosina por una timina en la posicin nucleotdica 1495; dicha mutacin provoca
una protena truncada y no haba sido advertida en otros casos (12).

Diagnstico gentico y deteccin de portadores

El diagnstico de ACHM se basa en un examen clnico oftalmolgico, pruebas

psicofsicas (sobre la visin de los colores) y electrofisiolgicas
(electrorretinografa/ERG). (3)

El diagnstico se verifica con un anlisis gentico molecular de los genes

causantes, a travs de la deteccin de mutaciones asociadas a la ACHM mediante
la amplificacin completa por PCR de sus exones y su posterior secuenciacin. (3)
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Asesoramiento gentico

El asesoramiento gentico lidia con el riesgo gentico, el uso de la historia de la

familia y un diagnstico gentico para aclarar la situacin gentica para los
miembros de la familia.

Los padres del afectado son heterocigotos obligadamente (portadores de variantes

patognicas en CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C, ATF6, o PDE6H. Los
heterocigotos (portadores) son asintomticos y no tienen riesgo de desarrollar la
enfermedad. En cambio los hermanos al momento de la concepcin tienen una
probabilidad del 25% de presentar la condicin, un 50% de ser un portador
asintomtico y un 25% de no estar afectado ni ser portador.

La descendencia de un afectado con acromatopsia es obligadamente heterocigoto

para alguna variante patognica en CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C, ATF6,
o PDE6H o bien homocigoto si su otro progenitor presenta tambin la condicin
(esto ocurrir con un riesgo del 25%, siendo afectado).

Si las variantes patognicas de CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C, ATF6

o PDE6H son identificadas en un miembro afectado de la familia, el testeo
prenatal para embarazos en un alto riesgo puede estar disponible en un
laboratorio clnico que ofrece el testeo del gen de inters o testeo prenatal
personalizado.

El diagnstico gentico de preimplantacin puede ser una opcin para aquellas

familias en las que las variantes patognicas de CNGB3, CNGA3, GNAT2,
PDE6C, ATF6 o PDE6H. (15)

CONCLUSIN

La acromatopsia es una enfermedad autosmica recesiva de baja incidencia

mundial, de mayor frecuencia en comunidades aisladas y endogmicas.

Los sntomas y las implicancias psicosociales requieren una adaptacin desde el

nacimiento del afectado, siendo la imposibilidad de ver colores lo ms
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caracterstico de esta patologa. No obstante no se dispone de ninguna terapia

especfica, y son las alteracin visuales del cuadro las tratadas con lentes de
contacto con filtro para reducir la fotofobia y con gran aumento para atenuar la
agudeza visual disminuida. (3)

Conocer los genes implicados no ha sido de gran utilidad a la hora de generar una
terapia gnica eficaz, y es que se piensa que otros factores genticos que no han
sido identificados probablemente contribuyen a esta alteracin. La tarea es
entonces la bsqueda de ellos y el avance en s de las tcnicas genticas.
REFERENCIAS

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Avaliable at: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achromatopsia#sourcesforpage

2. Gene review: gene review. Achromatopsia. Avaliable at:

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4. Cecilia V. Rojas and cols. (2002). A frameshift insertion in the cone cyclic
nucleotide gated cation channel causes complete achromatopsia in a
consanguineous family from a rural isolate. European Journal of human genetics.
Volume 10, number 10, pages 638-642

5. Susanne Kohl and cols. (2009) Mutations in the CNGB3 gene encoding the -
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Genet. (2000) 9 (14): 2107-2116 doi:10.1093/hmg/9.14.2107

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bothCNGA3 and CNGB3. Journal of Medical Genetics, 41(2), e20.
http://doi.org/10.1136/jmg.2003.011437

7. Kohl, S., Baumann and cols. (2002). Mutations in the Cone Photoreceptor G-
Protein -Subunit Gene GNAT2 in Patients with Achromatopsia. American Journal
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8. Thiadens, A. A. H. J., den Hollander and cols. (2009). Homozygosity Mapping

Reveals PDE6C Mutations in Patients with Early-Onset Cone Photoreceptor
Disorders. American Journal of Human Genetics,85(2), 240247. Avaliable at:
http://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.06.016
9. Kohl, S. and cols. (2012) A Nonsense Mutation in PDE6H Causes Autosomal-
Recessive Incomplete Achromatopsia. American Journal of Human Genetics,91(3),
527532. http://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.07.006

10. Ansar, M., Santos-Cortez and cols. (2015). Mutation of ATF6 causes
autosomal recessive achromatopsia. Human Genetics, 134(9), 941950.
http://doi.org/10.1007/s00439-015-1571-4

11. Kohl S, Hamel C.(2013) Clinical utility gene card for: achromatopsia update
2013. Eur J Hum Genet 2013; 21.

12. Burgueno-Montanes and cols. [A novel mutation in the CNGA3 gene

responsible for incomplete achromatopsia]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2014;
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13. Katagiri S and cols.(2015) Congenital Achromatopsia and Macular Atrophy

Caused by a Novel Recessive PDE6C Mutation (p.E591K). Ophthalmic Genet.
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14. Remmer MH and cols. (2015). Achromatopsia: a review. Curr Opin

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15 .Kohl S, Jagle H, Wissinger (2016) B. Achromatopsia. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle1993-
2016. Bookshelf ID NBK1418 PMID 20301591