Professional Documents
Culture Documents
UVOD....................................................................................................................................................... 3
KARAKTERISTIKE AKTIVNE SUPSTANCE................................................................................................... 4
Mehanizam djelovanja ........................................................................................................................ 4
Farmakokinetika.................................................................................................................................. 5
Interakcije ........................................................................................................................................... 5
Neeljene reakcije ............................................................................................................................... 5
POMONE SUPSTANCE ........................................................................................................................... 6
Laktoza, anhidrovana .......................................................................................................................... 6
Skrob, pregelatinizirani ....................................................................................................................... 7
Magnezijum stearat ............................................................................................................................ 7
TABLETE KAO FARMACEUTSKI OBLIK ...................................................................................................... 8
Zahtjevi za tablete ............................................................................................................................... 8
Prednosti tableta u odnosu na druge farmaceutske oblike ................................................................ 9
Vrste tableta........................................................................................................................................ 9
Ispitivanja tableta.............................................................................................................................. 10
Odreivanje sadraja ljekovite supstance .................................................................................... 10
Ujednaenost sadraja ljekovite supstance .................................................................................. 10
Variranje mase .............................................................................................................................. 10
vrstina tableta ............................................................................................................................. 11
Friabilnost neobloenih tableta .................................................................................................... 11
Raspadljivost ................................................................................................................................. 12
Ispitivanje brzine rastvaranja ljekovite supstance iz vrstih ljekovitih oblika (dissolution test) .. 12
IZRADA TABLETA AMLODIPINA SA ASPEKTA INDUSTRIJSKE PROIZVODNJE ......................................... 14
Usitnjavanje (lat. cominutio) ............................................................................................................. 14
Prosijavanje (lat. cribratio) ................................................................................................................ 15
Mijeanje (lat. mixtio) ....................................................................................................................... 16
Kompresija ........................................................................................................................................ 16
IZRADA TABLETA AMLODIPINA VLANOM GRANULACIJOM ................................................................ 17
Faze u izradi tableta vlanom granulacijom ...................................................................................... 17
Prednosti vlane granulacije ............................................................................................................. 19
Nedostaci i ogranienja vlane granulacije: ...................................................................................... 19
GMP DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA .............................................................................................. 20
Obaveze proizvoaa ........................................................................................................................ 20
Osnovni zahtjevi za proizvodnju ....................................................................................................... 21
Upravljanje kvalitetom .................................................................................................................. 21
1
Osoblje .......................................................................................................................................... 22
Prostorije i oprema ....................................................................................................................... 22
Dokumentacija .............................................................................................................................. 24
Proizvodnja ................................................................................................................................... 24
Kontrola kvaliteta .......................................................................................................................... 24
Ugovorna proivodnja .................................................................................................................... 25
Reklamacije i povlaenje proizvoda sa trita............................................................................... 25
Interna inspekcija .......................................................................................................................... 26
Dodaci GMP-a ................................................................................................................................... 26
DODATAK 5 - Uzorkovanje sirovina i materijala za pakovanje ..................................................... 26
DODATAK 8 - Raunarski sistemi................................................................................................... 27
DODATAK 11 - Kvalifikacija i validacija .......................................................................................... 27
DODATAK 12 - Izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije lijeka u promet od strane
kvalifikovanih osoba i postupak putanja serije lijeka u promet .................................................. 28
DODATAK 13 - Odobravanje na osnovu praenja parametara ..................................................... 28
DODATAK 14 - Referentni i kontrolni uzorci ................................................................................. 29
PAKOVANJE ........................................................................................................................................... 29
Blister ................................................................................................................................................ 29
REGISTROVANI PREPARATI NA NAEM TRITU .................................................................................. 30
LITERATURA .......................................................................................................................................... 31
2
UVOD
3
Amlodipin se u tabletama najee nalazi u obliku besilata. Amlodipin-besilat je bijeli
ili bjeliasti kristalni praak. Neznatno je rastvoran u vodi (75.3 mg/L) i izopropil alkoholu,
rastvorljiv u metanolu i umjereno rastvoran u etanolu. Temperatura topljenja mu je 178-179
C. uva se u hermetiki zatvorenim kontejnerima, zatien od svjetlosti.
Mehanizam djelovanja
4
Farmakokinetika
Interakcije
Neeljene reakcije
5
Kao i kod drugih lijekova mogu se javiti alergijske reakcije. Teke alergijske reakcije
su vrlo rijetke i rijetko ugroavaju ivot. Iznenadni nastup sviranja u prsima, potekoe
disanja, oticanje kapaka, lica ili usana, osip ili svrbe (pogotovo cijelog tijela) potrebno je
odmah prijaviti lijeniku.
POMONE SUPSTANCE
Laktoza, anhidrovana
6
Skrob, pregelatinizirani
Magnezijum stearat
7
Magnezijum stearat je spoj magnezijuma sa smjesom organskih kiselina koja se
sastoji iz magnezijum stearata i magnezijum palmitata u odgovarajuim omjerima.
Koristi se kao lubricant u kapsulama i tabletama u koncentracijama od 0.25 do 5.0%
w/w. Koristi se i u zatitnim kremovima.
To je fini, bijeli prah niske gustine. Ima slab miris na stearinsku kiselinu i
karakteristian ukus. Praak je masan na dodir i lako prijanja na kou.
Tablete su vrsti preparati od kojih svaka sadri pojedinanu dozu jedne ili vie
ljekovitih supstanci, a izrauju se (uobiajeno) kompresijom odreene zapremine praka ili
granulata koji ine tabletnu smjeu ili drugim pogodnim postupcima kao to su ekstruzija,
oblikovanje u kalupima ili suenje zamrzavanjem (liofilizacija). Tablete su namijenjene za
oralnu upotrebu.
Zahtjevi za tablete
8
Tablete su najzastupljeniji farmaceutski oblik na tritu i uobiajen oblik kada se
planira sistemski efekat ljekovite supstance.
Vrste tableta
9
lupom, treba da imaju relativno jednoliku strukturu (jednoslojne) ili slojevitu strukturu
(vieslojne), ali bez obloge. Mogu da budu jednoslojne, koje se dobijaju jednom kompresijom
tabletne smjee, ili vieslojne, koje se sastoje od dva razliita sloja dobijena sukcesivnom
kompresijom dvije razliite tabletne smjee.
Ispitivanja tableta
Sprai se 20 tableta, odmjeri koliina praka koja odgovara masi 1 tablete i u tako
pripremljenom uzorku pogodnom analitikom metodom odredi sadraj aktivne komponente.
Variranje mase
Ispitivanje variranja mase se vri kod neobloenih i, ukoliko nije drugaije propisano,
kod film tableta. Variranje mase se ispituje na uzorku od 20 tableta. Mjeri se pojedinano
masa svake tablete i zatim izraunava prosjena masa tablete. Uzorak odgovara zahtjevima
ukoliko su pojedinano izmjerene mase u rasponu dozvoljenog odstupanja od prosjene
10
mase. Ako se u tabletama ispituje ujednaenost sadraja svih aktivnih supstanci, onda se ne
vri ispitivanje na variranje mase tableta.
vrstina tableta
11
Raspadljivost
13
IZRADA TABLETA AMLODIPINA SA ASPEKTA INDUSTRIJSKE
PROIZVODNJE
14
Slika 10. ematski prikaz principa rada mikronizera
15
Mijeanje (lat. mixtio)
Kompresija
16
IZRADA TABLETA AMLODIPINA VLANOM GRANULACIJOM
7. prosijavanje suvih granula kroz neto finije sito nego to je upotrebljeno za vlano
prosijavanje;
17
8. mijeanje prosijanih granula sa lubrikansima (magnezijum-stearat) i sredstvima za
raspadanje;
9. komprimovanje u tablete
18
granulaciju pri emu se mijea vrsta i tena faza; 6. aglomerisana vlana smjea spremna za
prosijavanje; 7. prosijavanje kroz grublje-vlakno sito; 8. suenje granulata; 9. sijanje
osuenog granulata; 10. mijeanje granulata sa lubrikansom; 11. Kompresija
kod ove metode nisu toliko vane fizike karakteristike, odnosno kvalitet ljekovite i
pomonih supstanci kao kod direktne kompresije,
zahvaljujui dodatku vezivnog sredstva koje sljepljuje estice praka u vee agregate,
granule, poboljavaju se vane osobine prakova kompresibilnost, kohezivnost i
protonost,
boje se mogu jednoliko dispergovati ako se nalaze u vezivnom rastvoru kojim se vri
vlana granulacija,
19
kako vlana granulacija ukljuuje veliki broj operacija, to je vea mogunost gubitka
materijala kao i kontaminacije i
Obaveze proizvoaa
20
5) Preduzeti mjere u cilju sprjeavanja unakrsne kontaminacije
6) Svaki novi proizvodni postupak ili vaniju izmjenu postojeeg, potrebno je validirati, a
kritine faze revalidirati u odreenim vremenskim periodima
7) Obezbjediti dovoljan broj osoblja, te kljuno osoblje: kvalifikovanu osobu, rukovodioca
proizvodnje i rukovodioca kontrole kvaliteta
8) Definisati odgovornosti osoblja
9) Provoditi obuke za osoblje (obuavanje za koritenje tablet maina, upoznavanje sa
moguim rizicima povezanim sa tabletama - praenje i unakrsna kontaminacija,
neodgovarajua homogenost tabletne smjee..)
10) Obezbjediti sistem voenja dokumentacije, a dokumentaciju o seriji lijeka drati u arhivi
najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe serije ili 5 godina nakon putanja serije u
promet (u zavisnosti koji je period dui)
11) Obezbjediti sistem kontrole kvaliteta pod rukovoenjem rukovodioca kontrole kvaliteta,
a uzorke svake serije lijeka treba uvati najmanje jednu godinu nakon isteka roka upotrebe
12) Ukoliko drugo pravno lice obavlja dio proizvodnog postupka ili poslove vezano za
proivodnju, potrebno je sklopiti pisani ugovor
13) Omoguiti nadlenom organu da sprovodi nadzor nad radom
14) Postaviti i primjenjivati sistem evidentiranja i ocjenjivanja svih dobijenih prigovora, kao i
djelotvoran sistem za brzo povlaenje lijeka sa trita
15) Provoditi samoinspekciju i o tome voditi evidenciju
Upravljanje kvalitetom
Osoblje
Prostorije i oprema
Prostori:
- smjeteni u sredini u kojoj je mogunost kontaminacije (s obzirom da je amlodipin
lijek koji se uzima tokom dueg vremenskog perioda, esto i doivotno, i najmanja
mogunost kontaminacije je ovdje nedopustiva) minimalna
- prikladni ambijentalni uslovi (temperatura, vlaga..)
- paljivo se odravaju
- laboratorije kontrole kvaliteta odvojene od proizvodnog prostora
22
Slika 14. WHO - GMP preporuke istoe vazduha za nesterilne dozne oblike
Oprema:
- lako se isti
- kalibrisati opremu za mjerenje
- neispravnu opremu ukloniti iz proizvodnje (npr. tablet maina koja pravi defekte na
tabletama)
23
Dokumentacija
Proizvodnja
Kontrola kvaliteta
24
- uzorci moraju biti reprezentativni za seriju polaznog materijala ili proizvoda od kojih su
uzorkovani
- analitike metode koje se koriste moraju biti validirane, i prikazane su u dokumentaciji za
dobijanje dozvole za putanje lijeka u promet
- obavezno je kontinuirano praenje stabilnosti serije do isteka roka upotrebe
(najee promjene tokom starenja tableta: promjene u izgledu, promjena boje,
omekavanje, ovravanje, ekspandiranje, polimorfizam)
- svako odstupanje izmjerenih parametara od specifikacije mora da se ispita, a ako se potvrdi
odstupanje, prijaviti ga nadlenoj instituciji
Mogui rizici za tablete su: neodgovarajue variranje mase, suvie mekane tablete..
Ugovorna proivodnja
25
Interna inspekcija
Dodaci GMP-a
Osobe koje uzimaju uzorke moraju imati poetnu i stalnu redovnu edukaciju o
pravilnom uzimanju uzoraka (izmeu ostalog, da bi se sveo na minimum rizik od unakrsne
kontaminacije).
26
- primljenu koliinu
- zahtijevani kvalitet
- prirodu materijala
- metode proizvodnje
27
mora sprovesti sa posebnom panjom, vodei rauna o zaostajanju estica proizvoda u
proizvodnom prostoru i njegovoj blioj okolini, da bi se sprijeila unakrsna kontaminacija.
DODATAK 12 - Izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije lijeka u promet od strane
kvalifikovanih osoba i postupak putanja serije lijeka u promet
28
DODATAK 14 - Referentni i kontrolni uzorci
Smjernice:
- uslovi uvanja treba da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje lijeka u promet
- referentni uzorci slue za analizu i stoga treba da budu dostupni laboratoriji koja
koristi validirane metode
- kontrolni uzorci treba da budu reprezentativni za cijelu seriju gotovih proizvoda
- kontrolni uzorci treba da se uvaju u objektima proizvoaa koji ima dozvolu za
proizvodnju, kako bi se nadlenim organima omoguio laki pristup
PAKOVANJE
Blister
29
Za proces blistiranja neophodno je obezbediti: materijale za izradu blistera,
odreenog kvaliteta i .maine potrebnih karakteristika.
Materijali koji se koriste za izradu blister pakovanja su polimerni materijali (PVC, PP,
PET, PE), aluminijum, papir i kombinacije navedenih materijala.
Postoje tri vrste blister pakovanja : KLASIAN, COLD FORM i TROPICALISED
blister. Posljednja vrsta prua najbolju zatitu preparata.
30
LITERATURA
Internet izvori:
http://www.almbih.gov.ba/
http://www.gmpua.com/
https://www.wikipedia.org/
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
http://www.drugs.com/
31
32