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Informes Tcnicos

2008

Informe Tcnico n 2, de 15 de julho de 2008

Esclarecimento sobre a Instruo Normativa n. 6, de 18

de abril de 2007, que trata do Guia para a Notificao de
Lotes-Piloto de Medicamentos.

O Gerente-Geral de Medicamentos, no uso de suas atribuies legais, objetivando

detalhar conceitos relacionados ao escopo da Instruo Normativa n. 6/2007, e
esclarecer os procedimentos de assuntos de notificao de lotes-piloto de que trata a
norma;

Considerando que lote em escala piloto um lote de produto farmacutico produzido

por um processo totalmente representativo e reprodutivo de um lote de produo
industrial1,2,3,4,5;

Considerando que a produo de lotes-piloto essencial para uma avaliao mais

criteriosa quanto s caractersticas e a qualidade de um produto, bem como para a
avaliao das dificuldades, dos pontos crticos do processo de fabricao e dos
aparatos e mtodos mais apropriados para a produo em escala industrial1,5,6;

Considerando que o lote-piloto deve buscar reproduzir ao mximo as condies

tcnicas, operacionais e de processos de fabricao do lote industrial proposto, e
assegurar um alto nvel de segurana para que o produto e processo sejam
reproduzidos em escala industrial1,5,6,;

Considerando que lotes em escala laboratorial (lotes galnicos) so produzidos com a

finalidade de pesquisa e incio do estgio do desenvolvimento laboratorial, para dar
suporte ao desenvolvimento da formulao e do acondicionamento ou aos estudos
pr-clnicos e clnico, e podem ser de tamanhos bem reduzidos como, por exemplo
100-1000 vezes menores que a produo em escala industrial6;

Considerando que lotes-piloto podem ser usados no processo de desenvolvimento ou

de otimizao, para dar suporte aos estudos de estabilidade ou tambm s avaliaes
pr-clnica e clnica6, cujos tamanhos so estabelecidos por uma quantidade mnima
equivalente a 10% do lote industrial previsto ou quantidade equivalente capacidade
mnima do equipamento industrial a ser utilizado1,5,6,7,8 ou a 100.000 unidades de
formas farmacuticas slidas, o que for maior6,8;

Considerando que lotes industriais so lotes do tamanho que sero produzidos durante
o perodo de comercializao do produto6;

Considerando a avaliao crtica dos rgos internacionais quanto necessidade de

apresentao de lotes industriais ao invs de lotes piloto, quando estes no so
comparveis, dependendo do medicamento e do processo produtivo6;

Considerando que a representatividade da amostra consiste em aspecto fundamental,

devendo estar correlacionada ao tamanho do lote, situao de atributos ou
parmetros quantificveis, alm de nvel de qualidade pr-estabelecido, e que a
amostragem deve considerar diversas etapas de fabricao e o prprio produto
farmacutico11;

Considerando que mudanas em mtodos de produo e em tamanho de lote

(transposio para a escala industrial) podem afetar potencialmente um produto e,
conseqentemente, afetar sua disponibilidade biolgica e estabilidade9,10, exigindo
uma avaliao criteriosa, acompanhada de um controle de mudana, o que
determinar a dimenso da validao a ser adotada7;

Considerando que medicamentos devem ser fabricados sob as boas prticas de

fabricao regulamentada;

Resolve:

Sugestes para a produo de lotes-piloto submetidos durante os processos de

registro, ps-registro ou renovao de registro de medicamentos:

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registro, ps-registro ou renovao de registro de medicamentos:

SUGESTO 1

1. No que se refere ao item 2.1 do anexo da Instruo Normativa n. 6, de

18/04/2007, que dispe que para a produo dos lotes-piloto, a empresa solicitante
dever fabricar pelo menos trs lotes do medicamento, cada um deles com uma
quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade
equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado:

1.1. Entende-se que a produo dos lotes-pilotos deve ser realizada nos
equipamentos da escala industrial, os quais sero objetos do registro, ps-registro e
renovao de registro;

1.1.1. Para a produo de lotes-piloto no sero aceitos equipamentos diferentes dos

utilizados em lotes industriais, referentes capacidade, ao desenho ou princpio de
funcionamento, pois se considera que os lotes piloto e industrial devem diferir entre si
somente quanto ao seu tamanho.

1.2. Entende-se que os lotes-piloto devero apresentar tamanhos mnimos

correspondentes a 10% do lote industrial ou capacidade mnima do equipamento a
ser utilizado na produo industrial ou a 100.000 unidades farmacotcnicas para
formas farmacuticas slidas, o que for maior.

2. Faz-se necessrio o cumprimento de todas as etapas produtivas a fim de garantir a

representatividade da amostragem, e ainda avaliar todo o processo de produo;
portanto, alm de utilizar os mesmos equipamentos, compete a empresa o
acondicionamento da totalidade de cada lote piloto produzido.

2.1. A empresa poder no acondicionar a totalidade do lote-piloto produzido, desde

que garanta que o acondicionamento seja efetuado no incio, meio e fim do processo
produtivo. Alm disso, a quantidade acondicionada deve ser representativa do
tamanho do lote produzido e, no mnimo, o suficiente para todas as anlises e
reanlises necessrias para fins de registro, ps-registro e renovao, conforme o
caso.

2.1.1. Excetuam-se do disposto no item anterior as formas farmacuticas crticas, por

exemplo, suspenses, onde o acondicionamento dever ser realizado na totalidade do
lote.

3. No sero aceitos para fins de registro, ps-registro e renovao de registro lotes

em escala laboratorial (galnico).

4. Para a produo de lotes industriais de medicamentos no sero aceitos

equipamentos diferentes referentes capacidade ou desenho ou princpio de
funcionamento, visto que se considera que os lotes industriais devem diferir entre si
somente quanto tamanho do lote.

5. Toda a documentao disposta neste informe dever ser apresentada no momento

da solicitao de registro, ps-registro e/ou renovao de registro.

6. A critrio da ANVISA, no momento da solicitao de registro, ps-registro e/ou

renovao de registro, poder requerer documentao adicional, se julgar necessrio.

SUGESTO 2

1. No que se refere ao item 2.1 do anexo da Instruo Normativa n. 6, de

18/04/2007, que dispe que para a produo dos lotes-piloto, a empresa solicitante
dever fabricar pelo menos trs lotes do medicamento, cada um deles com uma
quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade
equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado:

1.1. Admitir-se- a existncia de planta especfica para produo de lotes-piloto em

equipamentos com capacidade inferior ao utilizado na produo do lote industrial, no
mesmo local de fabricao do lote industrial, respeitadas as seguintes condies:

1.1.1. Os equipamentos da produo do lote-piloto devero ser comparveis aos

equipamentos industriais, possuindo mesmo desenho e princpio de funcionamento;

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equipamentos industriais, possuindo mesmo desenho e princpio de funcionamento;

1.1.2. Os lotes-piloto fabricados devero ter tamanhos mnimos correspondentes a

10% do lote industrial ou capacidade mnima do equipamento a ser utilizado na
produo industrial ou a 100.000 unidades farmacotcnicas para formas
farmacuticas slidas, o que for maior;

1.2. Os lotes produzidos em escala piloto somente sero aceitos desde que
acompanhados de um lote produzido em escala industrial.

1.2.1. Ser obrigatrio o envio dos dossis de produo e controle de qualidade e dos
resultados e avaliao dos estudos de estabilidade, conforme Guia para a Realizao
de Estudos de Estabilidade, referentes aos lotes-piloto e ao lote industrial;

1.2.2. Os estudos de equivalncia farmacutica e de biodisponibilidade

relativa/bioequivalncia, quando aplicvel, devero ser realizados, preferencialmente,
com o lote industrial, conforme legislao vigente.

1.2.2.1. Quando da utilizao do lote-piloto, previamente a realizao dos estudos de

equivalncia farmacutica e de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, dever ser
submetida ANVISA a seguinte documentao, para anlise quanto adequabilidade
deste tipo de produo:

a) Nome do medicamento;
b) Concentrao;
c) Forma farmacutica;
d) Processo de produo.

1.2.3. Dever ser realizado estudo de perfil de dissoluo comparativo entre o lote
industrial e um dos lotes-piloto, devendo ser demonstrada a semelhana entre os
perfis.

1.2.3.1. Na ausncia de metodologia farmacopeica, no sero aceitos perfis de

dissoluo com valores iguais ou superiores a 85% de dissoluo em 15 minutos para
frmacos que no sejam comprovadamente de alta solubilidade. Um frmaco
considerado altamente solvel quando a sua maior dosagem disponvel no mercado,
na forma farmacutica slida, solvel em 250 mL ou menos de meio aquoso em uma
escala de pH de 1,2-6,8 em uma temperatura de 37 1 C8.

2. Excetua-se o disposto no item 1.1 da situao 2 os casos de peties ps-registro

e renovao, onde a legislao especfica exige a apresentao de nmero inferior a
trs lotes. Nestes casos, entende-se como lote-piloto o lote produzido no equipamento
industrial, podendo este variar apenas quanto ao tamanho do lote industrial padro.

3. Faz-se necessrio o cumprimento de todas as etapas produtivas a fim de garantir a

representatividade da amostragem, e ainda avaliar todo o processo de produo;
portanto, alm de utilizar os equipamentos comparveis, compete a empresa o
acondicionamento da totalidade de cada lote piloto produzido.

3.1. A empresa poder no acondicionar a totalidade do lote piloto produzido, desde

que garanta que o acondicionamento seja efetuado no incio, meio e fim do processo
produtivo. Alm disso, a quantidade acondicionada deve ser representativa do
tamanho do lote produzido e, no mnimo o suficiente para todas as anlises e
reanlises necessrias para fins de registro, ps-registro e renovao, conforme o
caso.

3.1.1. Excetuam-se do disposto no item anterior as formas farmacuticas crticas, por

exemplo, suspenses, onde o acondicionamento dever ser realizado na totalidade do
lote.

4. No sero aceitos para fins de registro, ps-registro e renovao de registro lotes

em escala laboratorial (galnico).

5. Para a produo de lotes industriais de medicamentos no sero aceitos

equipamentos diferentes referentes capacidade ou desenho ou princpio de
funcionamento, visto que se considera que os lotes industriais podem diferir entre si
somente quanto tamanho do lote.

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somente quanto tamanho do lote.

6. Toda a documentao disposta neste informe dever ser apresentada no momento

da solicitao de registro, ps-registro e/ou renovao de registro.

7. A critrio da ANVISA, no momento da solicitao de registro, ps-registro e/ou

renovao de registro, poder requerer documentao adicional, se julgar necessrio.

ANTNIO CARLOS DA COSTA BEZERRA

Gerente-Geral de Medicamentos

Referncias

1. Resoluo-RE n. 01, de 29/07/2005.

2. Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and
Products. FDA, 2003.

3. ICH Topic Q 1 A (R2). Stability Testing of new Drug Substances and Product.
EMEA, 2006.

4. Guidance for Industry: Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH
Topic Q1A(R2). Health Canada, 2003.

5. Instruo Normativa n. 06, de 18/04/2007.

6. Note For Guidance on Process Validation. EMEA, 2001.

7. Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and
Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution
Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. FDA, 1996.

8. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration

requirements to establish interchangeability - World Health Organization - WHO
Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7.

9. Guideline No. 42 - Animal Drug Manufacturing Guidelines - Revised 1994

10. Lachman, L.; Lieberman, H. A.; Kanig, J. L. Teoria e Prtica na Indstria

Farmacutica. Fundao Calouste Lisboa, 2001.

11. Pinto, T.; Kaneko, T.; Ohara, M. Controle Biolgico de Qualidade de Produtos
Farmacuticos, Correlatos e Cosmticos. Atheneu Editora So Paulo, 2003.

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