Aspectos generales y antecedentes

Desde 1953, el metotrexate ha estado disponible en los Estados Unidos como

un tratamiento para el cáncer. Un agente quimioterapéutico, el metotrexate
también se ha utilizado desde los años 80´s para tratar embarazos ectópicos
(extra-uterinos). Sin embargo, cuando el clima político en los Estados Unidos
retrasó la aprobación y disponibilidad de la mifepristona como esquema de
aborto con medicamentos, los proveedores de salud y los investigadores
comenzaron a estudiar la posibilidad de buscar el uso del metotrexate para la
interrupción de embarazos tempranos. En 1993, algunos investigadores
iniciaron el primer estudio utilizando dosis bajas de metotrexate en combinación
con misoprostol para aborto temprano. Estudios subsecuentes han demostrado
que el esquema de metotrexate/misoprostol constituye un método efectivo para
terminar embarazos iniciales.
Disponibilidad de metotrexate en todo el mundo
El metotrexate está registrado en más de 50 países en todo el mundo, con
propiedades abortifacientes y no abortifacientes como lo muestra el siguiente
mapa.

Disponibilidad de metotrexate, mapa cortesía del Population Council

El metrotexate también se encuentra disponible en muchos otros países a
través del mercado negro. La calidad del metrotexate puede variar en los
mercados que no están regulados por lo que se debe examinar la confiabilidad
de la fuente de donde se obtuvo el medicamento.

Mecanismo de acción del metotrexate

El metotrexate es un anti-metabolito. Al bloquear la enzima de hydrofolato
reductasa, el metotrexate inhibe la producción de timidina, que se requiere para
la síntesis de ADN. El metotrexate interfiere con el crecimiento celular y
específicamente interfiere con las células que rápidamente se están dividiendo.
Las condiciones que producen división celular acelerada incluyen las
enfermedades neoplásicas, las enfermedades auto-inmunes y el embarazo. El
metotrexate afecta de manera principal el citotrofoblasto e inhibe, más que
debilita, el proceso de implantación. [18]
El metotrexate se utiliza en combinación con el misoprostol (marca Cytotec®
en los EU). El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1. Al interactuar
con los receptores de la prostaglandina, el misoprostol produce que la cervix se
suavice y el útero se contraiga, lo que trae como resultado la expulsión de los
contenidos uterinos.

Protocolo de metotrexate/misoprostol
Hasta el día de hoy, no existe un protocolo aprobado por la FDA para utilizar el
metotrexate/misoprostol para terminar un embarazo temprano. Sin embargo, un
número de ensayos clínicos han mostrado que el metotrexate/misoprostol es
efectivo aproximadamente 95% de las veces para terminar embarazos muy
tempranos (=49 días de gestación). El metotrexate se encuentra fácilmente
disponible por los médicos en los Estados Unidos y los médicos en este país
tienen autorización legal para utilizar los protocolos basados en evidencia. Los
lineamientos de las organizaciones profesionales también permiten dichas
prácticas.
El esquema basado en evidencia más común inicia ya sea con una inyección
intramuscular (50 mg/m) o la administración oral (50 mg) del metotrexate (Día
1). De tres a siete días más tarde, la mujer se auto-administra 800 µg de
misoprostol por vía vaginal en la casa. El seguimiento con el profesional de la
salud se lleva a cabo aproximadamente una semana después de la
administración del metrotexate (Día 7). Si el aborto no se produjo (determinado
por el éxamen de ultrasonido vaginal), se repite la dosis del misoprostol y la
mujer regresa para una evaluación final cuatro semanas después de la
administración del metotrexate (Día 28). Sin embargo, si durante la primera
visita de seguimiento (Día 7), se observa en el ultrasonido actividad embrionica
cardíaca, la mujer recibirá una dosis extra de misoprostol y se le pedirá que
regrese en el Día 14. Si el aborto no se completó ya sea durante el Día 28 o
durante la visita del Día 14, se debe llevar a cabo una aspiración.
Estudios clínicos llevados a cabo en los Estados Unidos han mostrado que la
administración intramuscular y oral del metotrexate producen índices similares
de de efectividad para completar un aborto. Aún cuando algunos protocolos
han indicado a las mujeres que humedezcan el misoprostol antes de
introducirlo, estudios subsecuentes han mostrado que esta práctica no afecta
estadísticamente su eficacia. [19]

Eficacia
Aproximadamente el 95% de las mujeres lograrán un aborto completo cuando
utilicen el esquema de metotrexate/misoprostol en embarazos de hasta 49 días
de gestación. Los índices de éxito de abortos con medicamentos disminuyen al
aumentar la edad gestacional, con índices de éxito de aproximadamente 95%
en gestaciones de hasta 49 días comparados con índices del 82%
aproximadamente con embarazos entre 50 y 56 días de gestación. [20]
Aún cuando la eficacia global del esquema de metotrexate/misoprostol es
similar al de la mifepristona/misoprostol con embarazos de 49 días de
gestación, el tiempo que toma para completar un aborto es muy diferente. Para
aproximadamente una quinta parte de las pacientes que utilizan
metotrexate/misoprostol el aborto se llevará a cabo hasta cuatro semanas
después de la administración del misoprostol.
Para las mujeres que no experimenten un aborto completo, se puede recurrir a
la aspiración. Las razones por las cuales se puede requerir una aspiración son
sangrado prolongado o excesivo, aborto incompleto (residuos de tejido fetal en
el útero), o un embarazo que continúa. La terminación utilizando la aspiración
también se puede llevar a cabo si la mujer o el proveedor lo solicitan. Los
embarazos que continúan ocurren en menos del 1% de los casos.
Eligibilidad
La mayoría de las mujeres con un embarazo temprano pueden utilizar el
esquema de metotrexate/misoprostol. Los protocolos basados en evidencia
utilizados en los Estados Unidos han demostrado que el aborto con
medicamentos con metotrexate/misoprostol es más efectivo para terminar
embarazos de hasta 49 días de gestación. Sin embargo, las mujeres con
embarazos de 50-56 días de gestación también pueden utilizar el esquema de
metotrexate/misoprostol en forma segura y efectiva. [21] Es crucial contar con
una fecha exacta del embarazo y esto se puede lograr ya sea mediante una
valoración clínica o un ultrasonido. Se ha demostrado que el metotrexate es
eficaz para tratar embarazos ectópicos y por tanto el esquema de
metotrexate/misoprostol es preferible para mujeres en quienes se sospecha de
embarazos extra-uterinos.
Si el uso del metotrexate/misoprostol produce un aborto incompleto, puede ser
necesaria la aspiración. Las mujeres que estén considerando el esquema de
metotrexate/misoprostol deben estar dispuestas a recurrir a la aspiración en
caso indicado.
Contraindicaciones
Il y a de nombreuses contre-indications à l'égard de l'utilisation de la
methotrexate et de la misoprostol. On trouve : une allergie à la methotrexate ou
à la misoprostol ; une coagulopathie ou une anémie aiguë en cours; une
maladie rénale ou hépatique aiguë ou chronique ; une maladie inflammatoire
des intestins aiguë ; ou un désordre lié à des attaques d'apoplexie. De plus, si
un appareil intra-utérin est présent, cet appareil doit être enlevé avant un
avortement à base de methotrexate et de misoprostol.
Hasta el momento no existe información disponible sobre el efecto del
suplemento del folato en la eficacia del esquema de metotrexate/misoprostol.
Generalmente se recomienda a las pacientes que suspendan el uso del
suplemento de folato una semana después de la administración del
metotrexate. [22] También se puede recomendar a las mujeres que suspendan
el consumo de vegetales verdes de hoja y de vísceras durante dos semanas
después de la administración del metotrexate. Sin embargo, no se han llevado
a cabo estudios que evalúen la necesidad de introducir modificaciones
dietéticas.

Efectos secundarios y complicaciones

Algunos efectos secundarios como cólico abdominal y sangrado, son las
características principales del proceso mismo de aborto. Muchas mujeres y
clínicos reportan cólicos y dolor abdominal similares a los asociados a un
período menstrual abundante. El sangrado vaginal puede variar en forma
significativa tanto en duración como en severidad y muchos reportan que el
sangrado se asemeja a un período menstrual abundante o a un aborto
espontáneo. El sangrado puede ser más abundante que un período menstrual
abundante y puede durar semanas. El promedio de duración del sangrado es
de aproximadamente 14 a 21 días.
Los efectos secundarios del metotrexate incluyen nausea, vómito, diarrea,
fiebre o escalofríos, dolor de cabeza, mareos y úlceras bucales. Los efectos
secundarios del misoprostol incluyen nausea, vómito, diarrea, fiebre y
escalofrío. En la mayoría de los casos los efectos secundarios se pueden
manejar con consejería apropiada y tratamiento sintomático con analgésicos
orales para el dolor.
En las dosis elevadas utilizadas en el esquema de quimioterapia, la exposición
al metotrexate durante el embarazo se ha asociado con numerosas
malformaciones fetales. Varios reportes de caso indican que el metotrexate
puede tener efectos teratogénicos en casos de aborto incompleto. Varios
reportes de caso han asociado el uso de misoprostol con defectos en los
miembros y con el síndrome de Mobius. Sin embargo, una relación causal
absoluta entre el uso de misoprostol y las deformidades fetales está por
demostrarse en ensayos prospectivos. Las mujeres que han elegido utilizar el
esquema de metotrexate/misoprostol deben estar informadas sobre los
posibles efectos teratogénicos de estos fármacos y deben recibir consejería
sobre la importancia de concluir el proceso de aborto con aspiración para
aquellos casos en donde los medicamentos no fueron exitosos.
Complicaciones
En ocasiones poco frecuentes, el sangrado uterino puede ser extremadamente
abundante o prolongado. Aún cuando este es el efecto secundario más severo,
menos del 1% de las mujeres han requerido de alguna intervención para el
sangrado abundante. [23] En aproximadamente 5% de los casos, el aborto con
medicamentos no se completa. Generalmente, las pacientes van a requerir de
aspiración para resolver un aborto incompleto, para terminar un embarazo que
continúa o para controlar el sangrado.

Aceptabilidad del esquema de metotrexate/misoprostol

Estudios sobre la aceptabilidad del esquema de metotrexate/misoprostol
reportan que la mayoría de las mujeres encuentran el método satisfactorio. De
hecho, la mayoría de las mujeres reportaron que utilizarían el esquema de
metotrexate/misoprostol otra vez y recomendarían el método. [24]
Usos adicionales del metotrexate
El metotrexate se usa para tratar enfermedades neoplásicas, artritis reumatoide
y psoriasis. El metotrexate también se utiliza para tratar embarazos ectópicos,
enfermedad de Crohn, lupus sistémico y asma severa.