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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 CITOLOGIA

CITOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

PEROXISSOMOS

O peroxissomo uma organela de formato, geralmente, esfrico, com dimetro varivel de 0,2 a 1,5 m e
constitudo de uma matriz finamente granular envolvida por uma nica membrana, que possui no seu interior enzimas,
em mdia 40 tipos, envolvidas em uma grande variedade de reaes metablicas, incluindo vrios aspectos do
metabolismo energtico. Essa estrutura est presente em todas as clulas eucariontes, exceto nos eritrcitos maduros.
Sua quantidade, tamanho e forma, variam, consideravelmente, de acordo com os diferentes tipos de clulas. No homem,
os peroxissomos so particularmente abundantes no fgado e rins, ocorrendo em menor nmero e tamanho nos
fibroblastos e no crebro. Os peroxissomos tambm no possuem DNA prprio, nem ribossomos e suas protenas so
importadas do citosol.
O peroxissomo contm uma matriz com grande nmero de enzimas responsveis pelas diversas funes
exercidas por ele. Em clulas com grande atividade peroxissomal, a grande concentrao dessas enzimas, como a urato
oxidases, acarreta na formao de um core cristaloide, visvel ao microscpio eletrnico. J em humanos, mesmo
clulas com alta atividade enzimtica peroxissomal, como hepatcitos, no apresentam tal arranjo.
Os peroxissomos so, em termos fsicos, semelhantes aos lisossomos, mas diferem em dois aspectos
importantes: Primeiro acredita-se que sejam formados por autorreplicao (ou talvez por brotamento do REL) e no pelo
complexo de Golgi; Segundo que eles contm oxidases e no hidrolases. Alm de conterem enzimas que degradam
gorduras e aminocidos, tm tambm grandes quantidades da enzima catalase, que converte o perxido de hidrognio
(gua oxigenada) em gua e gs oxignio.
Os peroxissomos esto presentes em grandes quantidades nas clulas de defesa como os macrfagos e
tambm existem nas clulas vegetais, onde participam do processo da fotorespirao. A funo dos peroxissomos no
metabolismo celular ainda pouco conhecida, mas acredita-se que participem dos processos de desintoxicao da
clula.
H cerca de 40 tipos diferentes de peroxissomos, dependendo da funo e da enzima presente neles. Um dos
tipos de peroxissomo o glioxissomo que uma organela membranosa ausente em animais, e presente em sementes
vegetais. Apresentam enzimas que transformam, nas clulas vegetais, os lipdios em glicdios, que ficam armazenados
nas sementes.

FORMAO DOS PEROXISSOMOS

O processo de formao de novos peroxissomos similar ao processo de formao
das mitocndrias e dos cloroplastos, e difere do processo deformao do retculo
endoplasmtico, do aparelho de Golgi e dos lisossomos.
As protenas destinadas aos peroxissomos so traduzidas nos ribossomos
citoslicos livres e importadas como cadeias polipeptdicas completas. Os fosfolipdios so
tambm importados, via protenas transferidoras de fosfolipdios. A importao de protenas
e de fosfolipdios resulta no crescimento dos peroxissomos, e os novos peroxissomos so
formados por diviso dos velhos.
Algumas protenas da membrana dos peroxissomos so sintetizadas nos
ribossomos citoslicos e direcionadas para a membrana por sinais internos distintos. Porm,
acredita-se tambm que algumas dessas protenas possam ser sintetizadas em polissomos
no retculo endoplasmtico, e ento, serem transportadas para os peroxissomos. Acredita-se
que sejam formadas por autorreplicao (brotamento do REL) e no pelo CG.

BIPARTIO DOS PEROXISSOMOS (FISSO BINRIA)

Os peroxissomos se multiplicam por fisso binria, portanto, a partir de
peroxissomos preexistentes, como fazem as mitocndrias. Consequentemente, sua massa
deve ser multiplicada previamente. A dupla camada lipdica da membrana nica do
peroxissomo cresce atravs do agregado de fosfolipdios, que so extrados do REL
mediante protenas intercabiadoras. Por sua vez, as protenas que se incorporam
membrana ou matriz da organela so provenientes dos ribossomos livres no citosol e so
conduzidas seletivamente aos peroxissomos por exibirem um peptdeo sinalizador
especfico prximo extremidade carboxila de suas molculas composto por trs
aminocidos, reconhecido por um receptor proteico situado na membrana da organela.
Acredita-se que os peroxissomos tenham uma vida mdia de 5 a 6 dias, ao fim dos quais
so destrudos por intermdio de fagossomos.

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ESTRUTURA E ULTRAESTRUTURA
Organelas de forma ovoide presentes em todos os tipos celulares, delimitadas por uma nica membrana
com matriz granular. Possuem dimetro mdio de 0,6m, e seu nmero varia de 70 a 100 por clula, embora nas clulas
hepticas e renais possam ser mais numerosos. Muitos peroxissomos exibem um cristaloide, eletrodenso e constitudo
de catalase. Sua matriz armazena cerca de 40 enzimas, sendo a maioria delas enzimas oxidativas, pois intervm na
formao e decomposio do perxido de hidrognio. Entre as mais comuns, encontram-se a catalase (degrada H2O2
em H2O e O2), D-aminocido oxidase e urato oxidase. No possuem DNA prprio, nem ribossomos e suas protenas so
importadas do citosol.

IMPORTAO DE PROTENAS
Inicialmente, a protena ao ser traduzida
ter um peptdeo sinal formado por aminocidos
que ir determinar o destino da protena codificada.
Os peroxissomos e os glioxissomos so
desprovidos de DNA e por isso todas as protenas
presentes em sua matriz so importadas do citosol.
Na importao, h dois sinais de endereamento
que direciona as protenas peroxissmicas para o
seu endereo, uma sequncia tripeptdica SKF
(Ser-Lis-Fen) carboxi-terminal (PTS1, na
extremidade C-terminal das protenas) e uma
sequncia formada por nove resduos localizados
internamente ou prximo ao N-terminal (PTS2,
nonapeptdeo encontrado na extremidade N-
terminal, mas tambm ativo quando localizado
internamente na protena).
Este sinal de endereamento no sofre clivagem, muito pequeno e ao contrrio dos sinais de importao
presente em protenas de mitocndria e cloroplasto ele est situado na poro carboxi-terminal. Existe uma protena na
membrana do peroxissomo que reconhece o sinal de importao.
A protena destinada ao peroxissomo contendo o sinal de endereamento aos peroxissomos (PTS1 ou PTS2)
liga-se a um receptor que tanto pode estar solvel no citoplasma ou ligado a membrana peroxissomal. Aps ligao da
protena com o receptor, o conjunto associa-se maquinaria ou poro de translocao, localizado na membrana
peroxissomal. Aps a ligao com a maquinaria de translocao, a protena peroxissomal pode ser translocada
isoladamente para a matriz ou juntamente com o seu receptor. Neste segundo caso, aps a translocao, ocorre a
dissociao da protena do seu receptor, que pode ser transportada de volta para o citoplasma, para participar de um
novo ciclo de translocao. O mesmo acontece na primeira hiptese, quando o receptor reciclado a partir da
membrana sem ter entrado no peroxissomo.

FUNES DOS PEROXISSOMOS

Os peroxissomos so formados por uma membrana lipoproteica que contm enzimas capazes de realizar
inmeras funes inerentes a essa organela. A composio enzimtica dos peroxissomos e as reaes metablicas por
eles exercidas variam conforme o tipo celular e as condies fisiolgicas consideradas. A seguir sero esplanadas essas
diversas funes.

DEGRADAO DE PERXIDO DE HIDROGNIO (H2O2)

As oxidases que participam do catabolismo peroxissomal, talis como: a acil-oxidase, a D - aminocido oxidase e
a urato oxidase, causam a formao de perxido de hidrognio (H2O2). Essa substncia pode ser extremamente txica,
promovendo a oxidao de vrios compostos, como, por exemplo, a de aminocidos. No peroxissomo, o perxido de
hidrognio degradado em oxignio molecular e gua pela catalase, enzima que representa 40% das enzimas da matriz
dessa organela. A catalase pode agir tambm como peroxidase, utilizando H2O2 para oxidar molculas pequenas como
etanol e metanol.

METABOLISMO DE LIPDIOS
Na clula animal tanto os peroxissomos como as mitocndrias esto envolvidos nas reaes de degradao de
cidos graxos, porm a cadeia enzimtica envolvida em cada um desses processos difere bastante. A enzima
peroxissomal acil-CoA Oxidase, por exemplo, inativa perante cadeias de cidos graxos de mdio e pequeno porte,
consequentemente, nos peroxissomos ocorre apenas a degradao de cadeias longas e muito longas de cidos graxos,
enquanto nas mitocndrias ocorre a degradao de cadeias longas, mdias e pequenas. A -oxidao de cidos
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graxos nos peroxissomos interrompida quando a cadeia atinge tamanho mdio, diferindo do processo mitocondrial
que termina com a oxidao completa da cadeia de cido graxo em molculas de acetil-CoA, podendo ento serem
oxidadas a CO2 no ciclo do cido ctrico.
Alm das diferenas apontadas anteriormente, nas mitocndrias, ocorre o acoplamento da -oxidao com a
cadeia transportadora de eltrons e, consequentemente, com a sntese de ATP. J nos peroxissomos, a parte da
energia liberada durante a -oxidao armazenada na forma de NADH e parte e dissipada na forma de calor.
Os peroxissomos participam de algumas vias biossintticas como a de precursores de glicerolipdeos e a de
colesterol e dolicol: os teres de glicerolipdeos, formados no peroxissomo, so exportados para o reticulo
endoplasmtico, onde, dentre outros lipdeos, do origem ao plasmognio. Os demais glicerolipdeos precursores, no
reticulo endoplasmtico, originam triglicrides de estocagem e fosfolipdios de membrana.
A biossntese de colesterol envolve vrias etapas metablicas e utiliza o acetil-CoA como substrato inicial. Os
peroxissomos possuem as enzimas responsveis por grande parte dessa via metablica, mas algumas dessas reaes
ocorrem exclusivamente no reticulo.
As enzimas responsveis pelas duas reaes iniciais da
biossntese de colesterol so tambm encontradas no citosol e a
terceira reao, que resulta na sntese de mevalonato, pode
ocorrer tambm no reticulo. No entanto, a converso de
mevalonato a farnesil-difosfato ocorre predominantemente no
peroxissomo. Nos peroxissomos ocorre a produo de
farnesil-difosfato, que ser convertido em lanosterol apenas por
meio de enzimas do RE. A converso de lanosterol em
colesterol pode ocorrer no reticulo e no peroxissomo.
Em clulas hepticas de mamferos, a oxidao de
colesterol, por enzimas do reticulo e peroxissomo, leva a
produo de cidos biliares. A produo de dolicol, outro
importante constituinte da membrana plasmtica, parece
ocorrer tanto no reticulo como no peroxissomo. Sua sntese
envolve a formao de farnesil-difosfato como composto
intermedirio, possuindo, portanto, reaes comuns a via
biossinttica do colesterol.

DEGRADAO DE CIDO RICO

Outra via catablica dependente do peroxissomo a degradao do cido rico. A
quebra desse cido no ocorre no homem, nos primatas homindeos, em aves e nem em
alguns rpteis devido ausncia da enzima peroxissomal urato oxidase, sendo, por isso
excretado sem sofrer degradao. J em outros animais esta degradao comea pela
reao que converte cido rico em alantona, catalisada pela enzima peroxissomal urato
oxidase. A degradao progressiva da alantona, realizada inicialmente por enzimas
mitocondriais e depois por enzimas citoslicas, gera alantoato, ureia e amnia, seguindo
essa ordem.
O conhecimento do metabolismo do cido rico necessrio para entender como
inmeras doenas, relacionadas suas taxas, ocorrem.
Quando o cido rico est aumentado no sangue dizemos que h hiperuricemia, e
quando suas taxas encontram-se abaixo do normal chamamos de hipouricemia. A primeira
ocorre em 10-15% da populao acima de 40anos e se apresenta geralmente, assintomtica
e est relacionada a outras doenas tais como: acidose metablica, alcoolismo,
hipertireoidismo, leucemia, abuso de diurticos, ingesto exagerada de protenas, gota, etc.
A hiperuricemia pode ocorrer por superproduo ou por diminuio da excreo renal e
intestinal de cido rico.

CICLO DO CIDO GLIOXLICO

Em protistas, plantas e animais inferiores, os peroxissomos apresentam algumas enzimas do ciclo do cido
glioxlico, uma variante do ciclo do cido ctrico (ciclo de Krebs). Essas enzimas comuns a ambos os ciclos geralmente
no ocorrem em peroxissomos, acontecendo exclusivamente nas mitocndrias. Porm nas sementes que contm
lipdios como reserva, os peroxissomos apresentam todas as enzimas do ciclo do cido glioxlico, sendo capaz de
realiz-lo inteiramente. Esses peroxissomos so conhecidos como glioxissomos, constituindo um subgrupo dos
peroxissomos. Esses glioxissomos possuem papel fundamental na germinao das sementes, devido a interao entre a

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-oxidao de cidos graxos e o ciclo do cido glioxlico possibilitando a converso de lipdios de reserva em
carboidratos.

FOTORRESPIRAO
um processo bastante relacionado com a fotossntese, no qual tambm h participao de enzimas presentes
nos cloroplastos e nas mitocndrias. A enzima RuBisCO (ribulose difosfato carboxilase-oxidase), presente nos
cloroplastos, alm de exercer a atividade de carboxilao, que d inicio ao ciclo de Calvin (fase escura da fotossntese),
exerce tambm uma atividade de oxigenase. Nos dois casos, a RuBisCO tem como substrato a ribulose 1-5 bisfosfato
(C5H8O11P2). Em situaes em que a concentrao
de CO2 maior que a de O2, ocorre a carboxilao
da ribulose 1-5 difosfato. J quando a concetrao de
O2 maior que a de CO2, a RuBisCO utiliza O2 e
promove a oxidao do substrato ribulose 1-5
disfosfato, originando fosfoglicerato (C8H4O7P) e
fosfoglicolato (C2H2O6P). O processo de
fotorrespirao possibilita que duas molculas de
fosfogliconalato, geradas por essa atividade
oxigenase da RuBisCO, sejam convertidas em
fosfoglicerato, um intermedirio do ciclo de Calvin.
Dessa forma, a fotorrespirao recupera dos
tomos de C, desviados do ciclo de Calvin pela
oxigenase da RuBisCO.
Esse processo integrado ocorre nas folhas
de plantas com metabolismo C3. J as com
metabolismo C4 e CAM, a enzima RuBisCO no
apresenta atividade oxigenase.

DEGRADAO DE GLICOSE EM TRIPANOSSOMATDEOS

Nos tripanossomatdeos existem organelas relacionadas aos peroxissomos denominadas glicossomos. Essas
organelas possuem grande parte das enzimas da via glicoltica. A compartimentalizao dessa via catablica, nos
glicossomos parece estar relacionada grande eficincia da atividade glicoltica, verificada nos tripanossomatdeos.
Essa caracterstica dos glicossomos no compartilhada pelos demais peroxissomos e foi responsvel pelo nome
atribudo a essa organela altamente especializada.
Os glicossomos tambm realizam a -oxidao de cidos graxos e esto envolvidos na biossntese de lipdios
teres. Essas funes colaboram com a hiptese de uma origem evolutiva comum entre os glicossomos e os
peroxissomos, embora a catalase esteja ausente nos glicossomos.

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DOENAS PEROXISSOMAIS

Sndrome de Zellweger clssica

Por ter as protenas da matriz dos peroxissomos espalhadas pelo citosol, acreditava-se que os pacientes
portadores dessa sndrome, no tinham essas organelas. No entanto, foram encontrados nesses pacientes
peroxissomos fantasmas em cultura de fibroblastos, os quais continham as protenas de membrana, mas no possuam
a maioria das protenas da matriz. Isso ocorre, porque, na Sndrome de Zellweger (ZS), as protenas no so importadas
para os peroxissomos. Em alguns pacientes portadores da ZS, verifica-se a incapacidade de importao para matriz
peroxissomal de protenas que contm o sinal carboxi-terminal SKL, mas ocorre a importao da protena hidrolase, que
contm a pr-sequncia amino-terminal. Assim, h o acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa, falta de
plasmalognio nas membranas e outras falhas nas funes peroxissomais.

Adrenoleucodistrofia (ALD)
A adrenoleucodistrofia uma doena gentica cujo defeito est localizado no cromossomo X e que acomete 1 a
cada 10000 nascimentos. Nessa doena, a mulher considerada portadora, sujeita ao aparecimento de sintomas
neurolgicos, e ser ela quem transmitir o gene defeituoso aos filhos, salientando que apenas os filhos do sexo
masculino podem desenvolver a doena.
A ALD uma doena de depsito peroxissomal, devido a uma funo anormal dos peroxissomas levando a um
acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) em tecidos corporais, especialmente nas glndulas adrenais
e no crebro. Deste modo, a bainha de mielina que circunda os axnios destruda constituindo uma doena
desmielinizante, causando problemas neurolgicos e uma insuficincia adrenal.
Os peroxissomas so abundantes em neurnios durante as duas primeiras semanas aps o nascimento e nos
processos oligodendrogliais que formam as bainhas de mielina. O defeito bioqumico que ocorre nessa doena a
alterao da funo da enzima ligase acil-CoA gordurosa capaz de ativar indiretamente uma reao qumica de
transporte definida do peroxissoma.
Na ALD encontramos uma mutao no gene que codifica a enzima ligase acil-CoA, o qual est localizado no
lcus Xq-28 do cromossomo X, onde j foram identificadas 110 mutaes. A funo desta enzima no est totalmente
compreendida, mas sabe-se que ela encontrada na membrana do peroxissoma e relaciona-se ao transporte de cidos
graxos para o interior da organela. Quando ocorre a mutao da enzima, os AGCML (cidos graxos de cadeia muito
longa) no podem penetrar nos peroxissomas e se acumulam no interior da clula.
Para um tratamento adequado, alimentos ricos em cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) devem ser
eliminados da dieta. As principais fontes alimentares de AGCML so cascas de frutas, pasta de amendoim, carne
vermelha, queijo, espinafre e leo de oliva.
Alm da restrio alimentar, o tratamento deve ser feito com a combinao entre os suplementos dietticos
trioleato de glicerol (GTE) e trierucato de glicerol (GTO). O GTE composto por cido erucico, encontrado naturalmente
no leo de colza ou canola, e o GTO composto por 90% de cido oleico, encontrado nos leos de oliva, milho e
semente de girassol, e para preparar este coquetel so usadas 4 partes do GTO para apenas 1 do GTE. A combinao
dos leos introduzida no paciente por via oral, possui consistncia pastosa, sabor amargo, e adquirido pelo Ministrio
da Sade e distribudo aos hospitais que necessitam do produto. A dose recomendada do coquetel calculada
conforme o peso: 1ml/kg.
O tratamento baseado neste composto pode retardar os efeitos da ALD quando utilizado precocemente e,
possvel recuperar algumas funes mesmo em perodos mais avanados.
No incio da doena a criana pode apresentar hiperatividade, mau humor e agressividade. Com a evoluo da
doena sintomas neurolgicos e motores comeam aparecer, como mutilao, andar instvel, perda da viso e audio,
demncia avanada e quadriplegia.
O diagnstico feito a partir do exame de dosagem de AGCML no sangue. Quando descoberto na fase inicial
pode-se fazer transplante de medula ssea, reduzindo assim os sintomas.

Pseudo-sndrome de Zellweger
Esta condio foi primeiramente descrita em um paciente com todas as feies clnicas e patolgicas da
sndrome de Zellweger clssica. No entanto, peroxissomos nos hapatcitos eram abundantes e de tamanho aumentado.
Estudos bioqumicos revelaram um aumento nos nveis de AGCML e de intermedirios dos cidos biliares, devido a uma
deficincia da tiolase peroxissomal.

Hiperoxaluria tipo I
uma doena autossmica recessiva caracterizada pela formao de pedras nos rins e progressiva disfuno
nos rins. associada a uma deficincia na atividade da enzima alanina: glioxalato aminotransferase.

Acatalassemia
Doena autossmica recessiva cujo fentipo consiste na deficincia da catalase. Em geral, a acatalessemia
uma doena relativamente benigna, caracterizada por gangrena oral e ulceraes.