medigraphic Artemisa

en lnea
Artculo de revisin

Estructura y funcin de los

receptores acetilcolina de tipo
muscarnico y nicotnico
Flores Soto ME,1 Segura Torres JE1

RESUMEN
La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso perifrico (SNP) como en
el sistema nervioso central (SNC) de los mamferos, el cual participa en la regulacin de diversas funciones como fenme-
nos de activacin cortical, el paso de sueo a vigilia y procesos de memoria y asociacin. La AC se sintetiza a partir de la
colina y del acetil Co A, en una reaccin catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulan
de manera precisa su sntesis y liberacin. Las tcnicas de clonacin molecular han permitido la identificacin de dos tipos de
receptores: ionotrpicos (nicotnicos) y metabotrpicos (muscarnicos) todos ellos acoplados a protenas G. Los recepto-
res M1, M2 y M3 estn acoplados a la activacin de protenas Gs, con la consecuente produccin del segundo mensajero
A MPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formacin de A MPc,pdf activan canales de
elaborado por K+medigraphic
y reducen la entrada de iones de
Ca + + a t r avs d e ca n a les d e p e n d ie n t es d e l v o l t a je , e f ect os m e d ia d os p o r p r o t e n as G (G i y G o). Los r ece p t o r es
d e acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos
presenta un patrn de expresin temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y
son responsables de las diversas acciones fisiolgicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinrgicos
del SNC ha generado gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin colinrgica han sido relacionadas,
directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.
Palabras c lave: ace tilcolin a, ace tiltra n f erasa, rece p t ores io n o tr picos y m e t a b o tr picos, sist e m as y rece p t ores
colinrgicos, sistema nervioso perifrico, sistema nervioso central.
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4): 315-326

Stru c ture and fun c tion of the acetylc holine of muscarinical and nic otinical type.

ABSTRACT
Acetylcholine (ACh) w as the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as in
the central nervous system (CNS) of the mammals, w hich participates in the regulation of diverse functions like phenomena
o f cortical activation, the passage o f dream into w ake f ulness and memory and association processes. The ACh is
synthesized from choline and acetyl Co A, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (Ch AT) and theyre
mechanisms that regulate in a precise w ay their synthesis and liberation. M olecular cloning techniques have permitted
the identification of t w o types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connected
to proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent production
of the second messenger A MPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of A MPc, activate channels of K+ and
reduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, ef fects that are mediated by proteins G (G i
and G o). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, w here each
one of them presents a particular temporospatial expression pattern, w hich can shift about during the development
and they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems and
receptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have been
related, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.
Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,
peripheral nervous system, central nervous system.
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4): 315-326

1. Laboratorio de Neurobiologa Celular y Molecular. Divisin de INTRO DUCCIN

Neurociencias, C.I.B.O., IMSS.
A pesar de que Langley y Dale haban postulado
Correspondencia: ya el co ncep t o de neuro transmisor q umico a prin-
Biol. Mario Eduardo Flores Soto cipios del siglo XX, f ue O t t o Loe w i q uien en 1921
Laboratorio de Neurobiologa Celular y Molecular, Divisin de d e m ostr, m e dia n t e u n se ncillo exp erim e n t o, la
Neurociencias, CIBO. Apdo. Postal No. 44160. Guadalajara, Jalis-
exist e ncia d e u n m e dia d or q umico al estim ular
co, Mxico, C. P. 44421
Fax: 52 (33) 3618-1756 la inervacin autonmica del corazn de una rana.
E-mail: zeppelin924@hotmail.com y mariosoto924@yahoo.com.mx Esta sustancia f ue caracterizada q umicamen te en

Rev M ex Neuroci 2005; 6(4) 315

 1929 y se le den omin acetilcolina, p ues su estruc-
tura qumica resulta ser de gran simplicidad, un ter
del cid o actico y la colina (Fig ura 1). ste f ue el
inicio de la gran aven t ura cien tfica de la sealiza-
ci n q umica de u na clula a o tra y del descu bri-
mien t o de los neuro transmisores.
En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisor
del sistema nervioso parasimptico y se conoce, desde
hace ms de 60 aos, la existencia de diversos subtipos
de receptores que median sus acciones. La enorme
riqueza de terminales colinrgicas en la placa moto-
ra y el rgano elctrico del pez Torpedo marmorata
ha constituido una ayuda de primer orden en el es-
clarecimiento de la neurotransmisin colinrgica. As,
el rece p t or nico tnico f u e el prim er rece p t or d e
neurotransmisores purificado y del cual se conoci
su estructura
pdf elaborado primaria.
por medigraphic
D uran te la dcada de los n oven ta y gracias a la
aplicacin de tcnicas de biologa molecular, se han
clo nad o e iden tificad o distin t os su b tip os de recep-
t ores colinrgicos (nico tnicos y muscarnicos), as
como el transp ortad or de colina (precursora de la
Figura 1. Estructura qumica de la acetilcolina.
sn tesis de acetilcolina) y en zimas de sn tesis y de-
gradaci n de la acetilcolina. 1
La participacin de la acetilcolina en multitud de
funciones fisiolgicas y su carcter de neurotransmisor
en la unin neuromuscular, ha propiciado la apari-
cin de una farmacologa muy extensa, destinada a
bloquear o incrementar la actividad colinrgica en la
periferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos frmacos
con accin selectiva para los sistemas colinrgicos ce-
rebrales.2
En el cerebro de los mamf eros, el e f ecto fisiol-
gico ms imp ortan te de la acetilcolina es u na re-
duccin de la permeabilidad a K+, de tal forma que
las neuro nas sensibles a la acetilcolina so n ms sus-
cep tibles a o tras in fluencias excitat orias.
To das las regio nes de la corteza cerebral estn
inervadas p or acetilcolina, p or lo q ue n o es de ex-
traar q ue la f u nci n cortical est f uertemen te in-
fluid a p or la ace tilcolin a. Por ello, varios gru p os
neuro nales estn relacio nad os esencialmen te co n
f en men os de activaci n cortical, el paso de sue o
a vigilia y tambin co n la memoria. As, la activi-
dad colinrgica es esencial para man tener el ritmo
hipocampal.
Por otra parte, las lesiones en ncleo basal de
M eynert en animales de experimentacin provocan
prdida de memoria, que se revierte tras la adminis-
tracin de agonistas. Las vas corticales procedentes
de este ncleo juegan un papel preponderante en
los procesos de aprendizaje mediante cambios en la

Tabla 1
Frmacos con accin sobre el sistema colinrgico.

A g o nistas m uscarnicos. A ce t ilco li n a , m usca ri n a , ca r b aco l, m e t aco li n a , b e t a n ecl, p o lica r p i n a ,

a r e co l i n a , a x o t r e m o r i n a .

A gonistas nicotnicos. A ce t ilco li n a , n ico t i n a , a r eco li n a , t e t r a m e t il a m o n i o , f e n il t ri m e t il a m o n i o ,

d i m e t l f e n il p i p e r aci n a , su b e ril d ico li n a .

A n tag o nistas m uscarnicos. A t r o p i n a , esco p o l a m i n a , b e n z o t r o p i n a , b r o m u r o d e q u i n ucli d li o ,

p ir e nce p i n a , t e l e nce p i n a .

A n tag o nistas nico tnicos. d -t u b ocu r a ri n a , succi n ilco li n a , d eca m e t o n i o , g a l a n i n a , p e m p i d i n a ,

m e ca m i l a m i n a , h e x a m e t o n i , - b u n g a r o t o xi n a .

Liberad or de acetilcolina. V e n e n o d e l a a r a a v i u d a n e g r a .

In hi bi d or de la li beraci n. To xi n a b o t u l n ica .

Ligados irreversibles. -b u n g a r o t o xi n a , q u i n ucli d il b e ncil a t o .

In hibid or del transp ortad or. H e m ico li n i o-3.

In hibid or de la sn tesis. 4-N a f t ili n il p iri d i n a .

In hibid ores de la acetilcolinesterasa. D iiso p r o p il f osf o f l u o ri d a t o , n e ost i g m i n a , f isost i g m i n a ,

i n sect ici d as o r g a n o f o s f o r a d o s.

316 Rev M ex Neuroci 2005; 6(4)

liberacin cortical de acetilcolina, que modulan la
respuesta cortical a un determinado estmulo. 3
Las vas colinrgicas del hip ocamp o parecen es-
tar tambin involucradas en procesos de memoria
y asociaci n. El co nju n t o, la inervaci n colinrgica
de reas corticales y lmbicas, su giere su participa-
ci n en procesos de co nsolidaci n de la memoria y
de componentes emocionales.
Finalmente, las neuronas colinrgicas del estria-
d o juegan u n papel primordial en el co n trol de la
actividad mo t ora. La degeneraci n selectiva de las
n e uro n as d o p a min rgicas e n la e n f erm e d a d d e
Parkinso n origina u n pred omin o colinrgico, co n
hipert o na y rigidez. Por el co n trario, la degenera-
cin de las neuronas intrnsecas estriatales, caracte-
rsticas d e la core a d e H u n tin g t o n, origin a u n a
hiperactividad dopaminrgica que se caracteriza por
movimientos estereotipados.3
Vas cere b rales co l i n r g icas
M uchas de las evidencias so bre la localizaci n
de las vas colinrgicas en el cerebro han sid o o b te-
nidas por estudios histoqumicos, por lo que se han
u tiliz a d o a n ticu erp os esp ecficos p ara la colin a
acetiltransferasa (CAT), as como la aplicacin de tc-
nicas inmu n o hist o q umicas para la localizaci n de
estructuras colinrgicas, lo que ha hecho posible de-
sarrollar u n m a p e o so bre la distrib uci n d e las
neuronas y fibras colinrgicas con un alto grado de
precisin.
Recientemente el empleo de anticuerpos contra
el transportador vesicular de acetilcolina ha permiti-
do una mejor definicin de las terminales sinpticas,
donde la acetilcolina es el neurotransmisor. Tambin
gracias a los estudios de hibridacin in situ con son-
das para los RN A m de la enzima de sntesis, se ha
lo gra d o d e finir co n m ayor clarid a d los cu erp os
neuronales, y de este modo se dispone hoy en da de
un mapa colinrgico cerebral (Figura 2).3
Figura 2. Distribucin de las vas colinrgicas en cerebro.
La distrib uci n y m orf olo ga d e las n e uro n as
colinrgicas es muy variada. Las que tienen axones cor-
tos se pueden considerar como interneuronas, son muy
abundantes en el estriado, donde establecen una estre-
cha relacin funcional con las neuronas dopaminrgicas,
cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Los
ncleos de los pares craneales tienen tambin abundan-
tes interneuronas colinrgicas, lo mismo que toda la
mdula espinal. Otras interneuronas colinrgicas se en-
cuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero no
tienen su equivalente en primates.1
Las vas cerebrales colinrgicas con axones largos
tienen una localizacin ms difusa que las aminrgicas,
y no siempre sus cuerpos celulares se corresponden
con ncleos definidos. La va colinrgica q ue sale de
la base del cerebro an terior, cuyos cuerp os celula-
res se encuen tran en el sep t um, la ban da diag o nal
de Broca, pallid um ven tral y, so bre t o d o, el n cleo
pdf
basalelaborado
de M eynert,por medigraphic
se extiende hasta el bulbo olfativo,
corteza, amgdala y/o hipocampo, quedando toda
la va del sistema de recompensa cerebral bajo su
influencia. 4,5
Una disminucin de la funcionalidad de esta va
parece ser el origen de disfunciones cerebrales, como
el Alzheimer, la demencia asociada con aparicin de
cuerpos de Lewy, incluso alguna variante de Parkinson.
Es de destacar que el ncleo basal de M eynert, que
consta de unas 200,000 neuronas de cada lado del ce-
rebro del individuo sano, suele perder hasta 90% de
sus neuronas en enfermos de Alzheimer.3
Una segunda va colinrgica tiene sus cuerpos
neuronales, localizados ms caudalmente, en la zona
del mesenc f alo y del n cleo tegmen tal lateral, en
el piso del cuart o ven trculo. Los axo nes de este sis-
tema inervan el tlamo, hip o tlamo, prcticamen-
te todos los ncleos del cerebro medio, la habnula
e tc. (Fig ura 2). 3 Su releva ncia e n e n f erm e d a d es
neurodegenerativas es todava discutida.
SNTESIS Y LIBER A CIN
D E L A A CETILC OLI N A
Sntesis
En el cerebro de los mamf eros, la in f ormaci n
entre las neuronas se transmite a travs de una sus-
tancia q umica den ominada neuro transmisor, q ue
se libera en las sinapsis como resp uesta a u n est-
mulo especfico. El neuro transmisor secretad o ac-
t a en sitios recep t ores especializad os y altamen te
selectivos, que se localizan en la clula postsinptica,
lo que provoca cambios en el metabolismo de sta, los
cuales mo difican su actividad celular. 6
Uno de los neuro transmisores involucrados en
este proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula q ue
de 5 % a 10 % de las sinapsis en el sistema nervioso
cen tral (SNC) so n de tip o colinrgico. 7
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4) 317

pdf elaborado por medigraphic
La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu-
mula en las neuronas colinrgicas mediante una reac-
cin con la acetil Co A y bajo la influencia enzimtica
de la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6
La CAT se localiza en el SNC, especficamente don-
de tiene lugar la sntesis de AC. La mayor actividad de
la CAT se encuen tra en el ncleo in terpedu ncular,
el n cleo cau dad o, la retina, el epitelio coro nal, el
hipocampo, la corteza cerebral y las races ventrales
d e la m d u la esp in a l; 8 se sin t e t iz a e n e l so m a
neuro nal y viaja a lo larg o del ax n, p osiblemen te
u nida a los neuro t b ulos, q ue act an como trans-
p ortad ores; sin embarg o, tambin se ha sealad o
l a s n t e sis d e e s t a p r o t e n a e n l o s a x o n e s
preterminales y botones terminales. 9
Li beraci n
En las terminales colinrgicas el neurotransmisor
es sintetizado en el citoplasma, de donde puede ser
liberad o directamen te al espacio sinp tico, o bien,
318 Rev M ex Neuroci 2005; 6(4)
Figura 3. Sntesis de la acetilcolina.
Figura 4. Sinapsis colinrgica.
ser transportada al interior de las vesculas sinpticas
para ser liberada p or exocit osis. 10
En este proceso, la acetilcolina co n tenida en ve-
sculas es liberada al exterior al f usio narse la mem-
bra n a vesicular co n la mem bra n a d e la t ermin al
presinp tica. Este mecanismo est co nstit uid o p or
varias etapas;10 primeramen te, las vesculas trans-
p ortan el neuro transmisor a su in terior median te
u n a p r o t e n a t r a nsp o r t a d o r a co n 12 d o m i n i os
t r a nsm e m b r a n a l es, q u e u t ili z a n u n g r a d i e n t e
electroqumico generado por una bomba (ATPasa)
de protones (H+). 11 La mayor parte de las vesculas
sinpticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,
n o estn libres en el cit o plasma, sin o q ue se en-
cu e n tra n u nid as al cit o esq u ele t o d e la t ermin al
presinptica mediante la interaccin de protenas
presentes en la membrana de la vescula (sinapsinas I
y II) con protenas del citoesqueleto.
C a r a c t e r s t ic a m e n t e , l a s si n a p si n a s s o n
f osf oriladas p or diversas cinasas de pro tena, q ue
incluyen las cinasas I y II, depen dien tes de io nes de
Ca++ y de la pro tena calmo d ulina (Ca M K I y Ca M K
II), y por la cinasa dependiente de A MPc (PK A). Cuan-
d o u n p o tencial de acci n alcan za la terminal ner-
viosa, se genera u n p o tencial de membrana q ue
act iv a ca n a l es d e C a + + . D e b i d o a l g r a d i e n t e
electro q umico, se genera u n in flujo de io nes de
Ca++, q ue en co nju n t o co n la calmo d ulina activan
las cinasas Ca M K I y Ca M K II, las q ue f osf orilan a la
sinapsina I (Ca M K I y Ca M K II) y a la sinapsina II
(Ca MLII).
La adici n de u n gru p o f osf at o a las sinapsinas
d e b ili t a l a u n i n d e l as v escu l as si n p t icas a l
citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona
activa. Una vez transp ortadas, las vesculas se fijan
a la zona activa (anclaje o docking ), donde expe-
rimentan un proceso que las hace competentes para
la exocit osis (mad uraci n o primin g ).
La pro pagaci n del imp ulso nervioso hacia la
terminal ax nica, desp olariza la terminal, llevan d o
su p o tencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo
q ue permite la apert ura de canales de Ca++ sensi-
bles al volt aje, p articularm e n t e a q u ellos q u e se
abren en el ran g o de -20 a 0 mV (canales de alt o
umbral, q ue incluyen a los tip os L, N, P y Q). La
apert ura de est os canales permite q ue en su vecin-
dad se formen zonas de alta densidad ( nubes) de
Ca + +, d o n d e su co nce n traci n lle g a a ser h ast a
d e 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentracin
en reposo (100-200 n M).
El aumen t o de la co ncen traci n de Ca++ a f ecta
a d i v e rs a s p r o t e n a s, e n t r e e l l a s, a q u l l a s
involucradas en la exocit osis, en u n proceso d o n de
u na pro tena, la sinap t o tagmina, parece f u ncio nar
como u n sensor de Ca++, q ue termina de manera
s bita el proceso de f usi n de la vescula u na vez
que se han formado complejos por protenas, como
la sin t axin a, la SN AP-25, el f act or se nsible a N-
etilmaleimida (NSF) y pro tenas de u ni n a NSF o
SN APs.10
La acetilcolina liberada al espacio sinp tico ac-
t a so bre sus recep t ores, o p uede ser hidrolizada
por accin de la acetilcolinesterasa. Lo anterior per-
mite la in d ucci n de cambios bio q umicos y elctri-
cos en la clula postsinptica, que depende del tipo
de recep t or y de la f orma en q ue ste se encuen tre
sincro nizad o co n los sistemas de transd ucci n (Fi-
gura 4).12
RECEPTORES A A CETILC OLI N A
Los receptores de membrana, cuya funcin prin-
cipal es la transd ucci n de seales, p ueden dividir-
se en d os tip os:
1. Los recep t ores q ue permiten la apert ura de ca-
n ales i nicos, co m o los nico tnicos p ara A C,
G ABA A y los de glicina, q ue p oseen u n sitio de
u ni n para el neuro transmisor y co n tiene el ca-
nal i nico resp o nsable de transmitir la seal ha-
cia el in terior de la clula.
2. Un segundo tipo de receptor que interacta con
protenas unidas a nucretidos de guanina (pro-
t e n a G ), c o m o l o s c o l i n r g ic o s d e t i p o
muscarnico.13
Los recep t ores muscarnicos estn presen tes en
diversos rg a n os y t ejid os e n la p erif eria (t ejid o
cardiaco, msculo liso y glndulas exocrinas) y den-
tro del sistema nervioso cen tral. En el cerebro, los
recep t ores muscarnicos estn presen tes en termi-
n a l e s si n p t ic a s, r e g u l a n d o l a l i b e r a ci n d e
neurotransmisores autorreceptores y heterorrecep-
t o r e s. P o s e e n , a si m is m o , u n a l o c a l i z a ci n
somatodendrtica en diversos tipos de neuronas, tan-
pdf elaboradocomo
t o colinrgicas por medigraphic
de o tros tip os. Est os recep t o-
res se p u e d e n clasificar, se g n su a finid a d p or
piren zepina, en d os tip os, den ominad os como M 1,
que son de alta afinidad y predominantes en el cuer-
p o estriad o, el hip ocamp o y la corteza cerebral, y
los de tip o M 2, de baja a finidad y localizad os en la
corteza cerebral.14 Por su parte, los M3 han sido iden-
tificados mediante la utilizacin de [3 H]-4-D A MP.15,16
La autorradiografa de los M4 y M5 an no ha
sido desarrollada; sin embargo, se han realizado es-
tudios de biologa molecular, mediante los cuales se
han identificado al menos cinco genes diferentes de-
nominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para
receptores muscarnicos. Los subtipos m1 y m2 pare-
cen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por su
afinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afini-
dad con [3 H]-4-D A MP, en tanto que el m4 es de alta
afinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores pertene-
cen a la denominada superfamilia de receptores aco-
plados a protenas G;17,18 todos son receptores de
membrana con una estructura comn, con siete do-
minios transmembranales y los extremos, tanto amino
como caboxilo terminal, dentro y fuera de la neuro-
na, respectivamente.
El tercer bucle intracelular es el ms largo y cons-
tit uye el nexo de u ni n co n las pro tenas G, cuyo
acoplamiento es necesario para la activacin de los
mecanismos e f ect ores. 14 As, los sistemas de recep-
tores dependien tes de pro tenas G estn f ormados
por tres protenas distintas: la protena receptora o
d e reco n ocimie n t o, la pro t en a G y la pro t en a
efectora (Figura 5). 14
Los receptores acoplados con protenas G, entre
los que se encuentran los muscarnicos, pueden ejer-
cer gran variedad de acciones intracelulares, segn
el tipo de protena G a la que se encuentren acopla-
d os, q ue incluyen resp uestas rpidas o len tas, co n
activaci n/in hibici n de diversas vas de mensaje-
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4) 319
 Tabla 2
Nmero de aminocidos (% de identidad con la secuencia en humanos) y distribucin de las
subunidades del receptor a acetilcolina, de tipo muscarnico.

ESPE CIE M1 M2 M3 M4 M5

Humano 460 466 590 479 532

Ra t a 458 (99 % ) 466 (95 % ) 589 (92 % ) 478 (95 % ) 531 (89 % )
Ra t n 460 (98 % ) 479 (95 % )
D ist ri b uci n C o r t e z a ce r e b r a l , C e r e b r o , t r o n co H i p oca m p o , Es t r i a d o , Cuerpo
g a n g l i o s b a s a l e s, d e l e n c f a l o , co r t e z a ce r e b r a l t u b rcu l o estria d o,
t u b rcu l o o l f a t iv o , h i p oca m p o , estria d o y o l f a t iv o , h i p oca m p o y
ce r e b r o m e d i o e ce r e b r o m e d i o , estruct uras cort e z a cort e z a
h i p oca m p o . t u b rcu l o o l f a t iv o , t a l m ic a s. ce r e b r a l ce r e b r a l .
co r a z n y m scu l o h i p oca m p o y
liso . pulmn.

pdf elaborado por medigraphic

Figura 5. Estruct ura d e los rece p t ores d e ace tilcolin a. a) Se esq u e m a tiz a la estruct ura d el rece p t or d e tip o m uscarinico. I-VII,
dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; CO O H,
extremo carboxilo terminal y nicotnico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,
d y g y varios sitios de unin a agonistas y antagonistas selectivos.

ros in tracelulares o seg u n d os mensajeros. Las cua-
tro vas principales estn mediadas por A MP cclico,
G M P cclico, io n es Ca + + y p or pro d uct os d e la
hidrlisis de f osfato de f osfatidilinositol (Tabla 2). 19
A co n tin uaci n se describirn cada u n o de los
recep t ores a acetilcolina de tip o muscarnico, men-
cio nan d o la estruct ura y distrib uci n.
Transd ucci n d e se ales
Tpicamente, la activacin de los receptores M1,
M2 y M5 conducen a la activacin de protenas Gs,
con la consecuente produccin del segundo mensa-
jero A MPc por estimulacin de una o varias isoformas
de la enzima adenilciclasa, localizada en una mem-
brana celular. 20 El A MPc es formado a partir del ATP
por adenilciclasas unidas a la membrana celular.
La co ncen traci n in tracelular del A MPc es ig ual
o men or de 100 n M (10-7 M) y se incremen ta o dis-
min uye en resp uesta a la activaci n de recep t ores
aco plad os a pro tenas G, a la estimulaci n o in hibi-
ci n de u na o varias adenilciclasas. Una vez q ue se
ha activad o la va metab lica aco plada a pro tenas
Gs, los niveles basales de A MPc p ueden aumen tar
hasta cinco veces en u n os cuan t os seg u n d os. Una
vez f ormad o, el A MPc es rpida y co n tin uamen te
destruido por una o ms f osf odiesterasas de A MPc,
mism as q u e lo co nviert e n a 5-m o n o f osf a t o d e
adenosina (5-A MP).21
Los e f ect os f u ncio nales del A MPc so n:
1. Activacin de la PKC y f osf orilacin de protena.
La mayora de los e f ect os f u ncio nales del A MPc
n o se deben al n ucle tid o en s, sin o a la activa-
cin de una cinasa de protena que se encuentra
en t o das las clulas animales y q ue es estimula-
da p or A MPc, p or lo q ue se le den omina PKC
(pro tena cinasa activada p or A MPc). Esta en zi-
ma cataliza la transf erencia de gru p os f osf at o
d el ATP a resid u os esp ecficos d e serin a o d e
t r o n i n a d e ci e r t a s p r o t e n a s. 21-23 L a u n i n
covalen te de dich os gru p os f osf at o reg ula, a su
vez, la f u nci n de las pro tenas blanco, las cua-

320 Rev M ex Neuroci 2005; 6(4)

 les p ueden ser canales i nicos, en zimas, pro te-
nas reg ulad oras de la expresi n de genes, etc.
En su estad o inactivo, la PKC es u n complejo de
cuatro su b u nidades pro teicas, d os de ellas co n
act ivi d a d ca t a l t ica y d os r e g u l a d o r as. Las
subunidades reguladoras contienen dos sitios de
unin a A MPc, y el cambio conformacional oca-
sionado por la unin del nucletido origina, a su
vez, la disociacin de las subunidades reguladoras
del complejo, permitiendo la expresin de la ac-
tividad enzimtica (Figura 6).22,23
2. In hibici n de f osf atasas. La acci n de la PK A y
d e o tras cin asas so bre pro t en as co n u n a f u n-
ci n d e finida den tro de las clulas, p uede ser
potenciada por el propio A MPc mediante un pro-
ceso p a r a l e l o , q u e co nsist e e n i n h i b ir a l as
fosfatasas que removeran los grupos fosfato de
protenas previamente fosforiladas.20
3. Regulacin directa de canales inicos. Si bien un
n mero imp ortan te de canales i nicos es reg u-
lad o p or f osf orilaci n p or la PKC, alg u n os cana-
les so n reg ulad os de manera directa p or el pro-
pio A MPc. Ejemplos de esta reg ulaci n so n los
canales cati nicos n o selectivos, q ue muestran
alta permeabilidad a Ca++, presen tes en las c-
lulas sensoriales olfativas y visuales, y cuya aper-
t ura co n d uce a la desmoralizaci n y a u n au-
men t o en la co ncen traci n in tracelular de Ca++
(Figura 6).24,25
4. R e g u l a ci n d e l a e x p r e si n d e g e n e s. L a s
su b u n i d a d es ca t a l t icas d e l a PK A p u e d e n
traslocarse al n cleo d o n de f osf orilan u na pro-
tena nuclear denominada CREB (elemento de
u ni n de resp uesta de A MPc). La f osf orilaci n
de CREB estimula la transcripcin de un nmero
importan te de genes, incluyen do aquellos que
co difican las sn tesis de ciert os neuro pp tid os.
Ciert os genes de resp uesta temprana, como c-
fos y Zif/268 son tambin activadas por procesos
que dependen de A MPc. Estos genes codifican
factores de transcripcin, que a su vez regulan la
expresi n d e o tros g e n es d e resp u est a t arda
(Figura 6).21,25
Se h a re p ort a d o, t a m bi n e n el SNC, q u e la
activaci n d e los rece p t ores M 1, M 3 y M 5 in d u-
ce n la pro d ucci n d e o tros se g u n d os m e nsajeros:
e l 1 , 4 , 5 - t r u f o s f a t o d e i n o s i t o l (IP 3 ) y e l
d i acil g lice r o l (D A G), p o r est i m u l aci n d e u n a
pdf elaborado
f osf olip asa C(PLC),por qmedigraphic
u e ca t aliz a la hidrlisis d el 4,
5 - d i f o s f a t o d e f o s f a t i d i l i n o s i t o l (PIP 2 ) , u n
f osf olpid o prese n t e e n la m e m bra n a celular. 26-28
Existen d os mecanismos bsicos p or los cuales
los complejos ag o nistas-recep t ores activan la PLC,
generando los segundos mensajeros antes mencio-
nados. En el caso de los receptores acoplados a pro-
tenas G q , la estimulaci n de la PLC se debe a las
subunidades , mien tras q ue para las f amilias G o y
G i , la activaci n de la en zima se debe al complejo
. 29-31
Un mecanismo alterno es el desencadenado por
ciert os f act ores de crecimien t o y cit ocinas, q ue se
Figura 6. Sealizacin por A MPc.
La unin del agonista al receptor
activa u n a pro t en a G, cuya
su b u nid a d s-GTP estim ula a la
enzima adenilciclasa, localizada en
la parte interna de la membrana
celular, misma que cataliza la f or-
macin de A MPc a partir de ATP.
E l A M Pc s e u n e c o n l a s
su b u n i d a d es r e g u l a d o r as d e l a
PK A y promueve la separacin de
las mismas, permitiendo el efecto
de las subunidades catalticas. La
PK A act iv a d a f osf o ril a d iv e rsas
p r o t e n a s, e n t r e e l l a s c a n a l e s
i nicos y pro t en as re g ula d oras
de la transcripcin de genes, en-
tre ellos los que codifican para la
propia sntesis de canales inicos.
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4) 321
 unen a receptores con actividad intrnseca de cinasa
d e pro t en a y activa n la PLC (p articularm e n t e la
iso f orma ) al f osf orilar resid u os de tirosina, locali-
zados en los mismos receptores para, posteriormen-
te, f osf orilar y activar el PLC. 32,33
El sustrat o principal de PLC, el 4, 5-dif osf at o y
f osf atidilin osit ol (PIP2), es u n f osf olpid o de mem-
brana sin tetizad o p or f osf orilaci n secuencial del
fosfatidilinositol, formado a partir de D A G e inositol
por efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol.
La PLC cataliza la hidrlisis del PIP2 , dando lu gar a
u na molcula hidrosolu ble, el IP3, y u n comp uest o
hidro f obito, el D A G.
El IP3 se dif u n de en el espacio cit o plasmtico, y
al unirse a receptores especficos localizados en de-
p sit os in tracelulares de Ca++, promueve la libera-
ci n elaborado
pdf de est os io nes
por(Fig ura 7). 29,30,32
medigraphic
Li b e r aci n d e C a++ p o r IP 3
El receptor para IP3 (rIP3) es un canal inico for-
mado por cuatro subunidades proteicas, cuyos ex-
tremos carboxilo forman la pared del canal. Cuando
el IP3 se une con sus receptores, estos experimentan
un cambio conformacional que origina la apertura
del canal.32,34-38
Cada su b u nidad del rIP3 tiene u n sitio recep t or
para IP3, 35 y alg u n os est u dios han su gerid o q ue el
IP3 a bre el ca n al e n f orm a co o p era tiva al u nirse
secuencialmente con los cuatro sitios receptores; sin
embarg o, o tros rep ortes in dican q ue la u ni n co n
los dif eren tes sitios es in depen dien te.
322 Rev M ex Neuroci 2005; 6(4)
En sinap t osomas, la resp uesta mxima a IP3 al-
can za u n mximo a los 0.15 seg u n d os, lo q ue in di-
ca la velocidad del proceso de liberaci n de Ca++.
Ca b e d est acar q u e la se nsibilid a d d el rIP 3 a su
agonista puede modificarse de dos maneras princi-
pales:32,34,38,39
1. Por el contenido de Ca++ del depsito, ya que la
sensibilidad del recep t or aumen ta co n f orme el
dep sit o se llena co n io nes de Ca++.
2. Por la concentracin citoslica de Ca++, ya que
en ausencia de iones de Ca++, el IP3 tiene poco
efecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa la
presencia de Ca++, hasta 300 n M, aumenta tam-
bin la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca++
parecen, en consecuencia funcionar como agonista
junto con IP3 para activar al receptor (Figura 7).34
I n h i b ici n d e la f o r m aci n
d e A M Pc p o r l o s r ece p t o r es M 2 y M 4
Ciertos neuro transmisores u hormonas pueden
red ucir la pro d ucci n de A MPc, ya sea dismin uyen-
do la sntesis basal o bien inhibiendo selectivamente
la formacin inducida por complejos ligando-recep-
t or, aco plad os co n Gs.
Generalmen te, la in hibici n se o b tiene al acti-
var recep t ores aco plad os co n pro tenas Gi , como
es e l caso d e l as su b u n i d a d es d e l r ece p t o r a
acetilcolina de tip o muscarnico M 2 y M 4. 40
Sin embarg o, u n caso in teresan te es la in hibi-
ci n de la f ormaci n de A MPc, dada p or los com-
Figura 7. Se a li z aci n p o r IP 3 /
diacilglicerol (D A G). El co m plejo
agonista-receptor activa a prote-
n as G q o G o, cuyas su b u nid a d es
-GTP (G q) y b g (G o) estim ula n
a l m e n o s d o s is o f o r m a s d e l a
f osf olipasa C (OLC 1, 2). La PLC
c a t a l i z a l a h i d r l isis d e l 4 , 5-
d i f osf a t o d e f osf a t i d il i n osi t o l
(PIP 2 ), g e n e r a n d o IP 3 (1, 4, 5-
trifosfato de inositol) y diacilglicerol
(D A G). El IP3 se difunde en el espa-
cio citoplasmtico y al unirse a re-
ceptores especficos localizados en
depsitos intracelulares de Ca++,
promueven la liberacin de estos
io n es. El D A G p erm a n ece e n la
membrana celular donde activa a
la cin asa d e pro t en a d e tip o C
(PKC) ya sea por s mismo o en con-
juncin con iones Ca++.
plejos y cuya u ni n se debe a a la adenilciclasa
del tipo I, o bien, a subunidades s libres, terminan-
d o as el e f ect o de stas.21,41,42
Los recep t ores a acetilcolina de tip o nico tnicos
f uero n los primeros recep t ores in o tr picos en ser
p urificad os y clo nad os. Est os recep t ores, tambin
co n ocid os como canales o perad os p or ligan d o, se
abren al u nirse el neuro transmisor. Est os canales
o perad os p or ligan d o hacen en trar gran can tidad
de io nes y cambian el p o tencial de la membrana
rpidamen te, llevan d o a u na inmediata resp uesta
celular; son los que se denomina neurotransmisores
rpid os, para co n trap o nerlos co n los q ue act an a
t r a v s d e p r o t e n as G , t a m b i n d e n o m i n a d os
metabo trpicos o len tos.
E n l a u n i n n e u r o m uscu l a r, l os r ece p t o r es
n ic o t n ic o s e s t n c o n s t i t u i d o s p o r ci n c o
subunidades: dos 1, una 1, una y u na (2a1, 1, hip ocamp o, corteza pre fro n tal, etc.
, ). Cada u na de estas subunidades son de hecho
f amilias comp uestas p or varias pro tenas co n alt o
nivel de h om olo ga, as de las se han clo nad o
n ueve tip os dif eren tes (1- 9), de las cuatro (1-
4), y u na respectivamen te de las , y .
Cada una de estas subunidades tiene una estruc-
t ura co n cuatro d ominios transmembranares. Los
sitios de unin a la acetilcolina se encuentran en las
subunidades , que tienen dos residuos de cisterna,
prximos entre s y necesarios para el reconocimien-
to del agonista (Figura 5). El resto de las subunidades
ca r ece d e est os e le m e n t os y n o p u e d e u n ir la
a c e t i lc o l i n a . L a f u n ci n d e c a d a u n o d e l o s
amin ocid os en las distin tas su b u nidades ha sid o
estudiada mediante mutagnesis dirigida.43,44
La combinaci n de su b u nidades p uede originar
mltiples recep t ores co n pro piedades dif eren tes,
pero la cuestin aqu es conocer cules de estas com-
binaciones son ms frecuentes en el sistema nervio-
sos cen tral y cul es su localizaci n precisa, ya q ue
esto permitir conocer el alcance de sus disfunciones
y sus p osibilidades terapu ticas.
Los rece p t ores io n o tr picos d e la ace tilcolin a
presen tes en cerebro, so n ms sencillos q ue los de
la u ni n neuromuscular, y estn co nstit uid os sola-
mente por subunidades y . Esta sencillez es slo
aparen te pues hay hasta siete subunidades y tres
dif eren te, q ue p ueden f ormar mltiples combi-
naciones.45
Existen d os gran des gru p os o tip os de recep t o-
res neurales, q ue se de finen co n base en la capaci-
dad in hibit oria del venen o de la co bra (Bulgarus
multicinthus), la b u n garo t oxina, y la capacidad
ag o nista de la epibatidina, p o deroso neuro t xico
a isl a d o d e l a p i e l d e l a r a n a e c u a t o r i a n a
Epidedobates tricolor. La epibatidina mantiene cier-
ta semejan za estruct ural co n la nico tina, adems,
es notorio destacar que es uno de los pocos produc-
tos naturales que contiene un tomo de cloro en su
estructura.
El prim er gra n gru p o d e los rece p t ores n e urales
est co nstit uid o exclusiva m e n t e p or su b u nid a d es
7 y 8, q u e so n l o s n ico s q u e p u e d e n se r
h o m o p e n t m eros (57 y 58) y se reco n oce n p or
ser in hibid os p or la -b ulg aro t oxin a y n o ser sus-
ce p tibles d e activaci n p or e pib a tidin a.
Los recep t ores del tip o 57, so n los ms ab u n-
dan tes y su presencia ha sid o descrita en sistema
n e rv i o s o p e r i f r ico e n g a n g l i o s si m p t ico s y
parasimpticos, y lmina X de la md ula espinal.
En el sistema nervioso central este tipo de recep-
tores tiene una amplia distribucin, encontrndose
en todos medio/tlamo/estriado/ncleo accumbens,
ncleo geniculado lateral, etc. Recientemente se ha
d escri t o su p r ese nci a e n e l l b u l o t e m p o r a l e
pdfEnelaborado
muchos de por medigraphic
estos modelos se ha conseguido
demostrar que tienen una localizacin presinptica.
Esta localizaci n, ju n t o co n el dat o de q ue su per-
meabilidad a Ca++ es la mayor de t o d os los recep-
t ores nico tnicos, p uede explicar su f u nci n, f acili-
tando o induciendo la propia secrecin o la secrecin
de diferentes transmisores.
A lg u n os eje m plos so n el incre m e n t o d e la li-
b eraci n d e ace tilcolin a e n los g a n glios sim p ti-
cos y p arasim p ticos, y alg u n as re as d e la cort e-
z a cere bral y d el cere bro. El incre m e n t o e n la
lib eraci n d e glu t a m a t o t a m bi n h a sid o d e m os-
t r a d o e n u n a se ri e d e n cl e os, co m o e l d e l a
h a b n ula, t la m o, n cle o g e nicula d o la t eral, b ul-
b o olf a tivo, e tc. Los rece p t ores 7 presin p ticos
p u e d e n ig u alm e n t e co n trolar a nivel presin p tico
la lib eraci n d e n ora dre n alin a e n m uch as re as
d el cere bro m e dio. 46-48
El segundo gran grupo de receptores neurales es
insensible a la in hibici n p or -bulgaro toxina y ac-
tivado por epibatidina. Es, de hecho, un grupo muy
heterogneo de receptores, donde pueden interve-
n ir l as su b u n i d a d es 2, 3, 4, 5 y 6, y l as
subunidades 2, 3 y 4.
En tre las co m bin acio n es m s a b u n d a n t es se e n-
cuentran 3 y 52. La subunidad 4 est amplia-
m e n t e distrib uid a p or el estria d o, d o n d e ejerce u n
poderoso control de la secrecin de dopamina. Una
p osible explicaci n d el p o d er a dictivo d e la nico-
tin a, resid e e n su ca p acid a d p ara lib erar d o p amin a
e n el n cle o accu m b e ns y o tras z o n as d e la va d e
reco m p e nsa cere bral. El incre m e n t o d e la lib era-
ci n d e G A B A d e las in t ern e uro n as d el estria d o y
d e o tras d el t la m o y cere bro m e dio, as co m o la
lib eraci n d e n ora dre n alin a d el locus co erule us,
estn bajo el control de los receptores presinpticos
nico tnicos, f u n d a m e n t alm e n t e co n t e nie n d o las
subunidades 42. 46,48-50
Rev M ex Neuroci 2005; 6(4) 323
 La capacidad de la nicotina de inducir la secrecin
generalizada de casi todos los neurotransmisores, ha
llevado a su utilizacin en pacientes co n Alzheimer,
observndose que incrementa su capacidad de aten-
ci n y comp ortamien t o inmediat o, pero n o tiene
efecto sobre la memoria perdida. Aproximaciones simi-
lares y b sq ueda de ag o nistas nico tnicos apro pia-
d os, se estn realizan d o en los distin t os tip os de
en fermedad de Parkinson y en la demencia con pre-
sencia de cuerpos de Le wy3,51
Las tcnicas de biolo ga molecular han permiti-
do generar ratones mu tan tes en donde f altan una
o d os d e las su b u n id a d es d e los rece p t ores
nico tnicos. Est os rat o nes so n viables, se repro d u-
cen y su plen u nas su b u nidades p or o tras co n gran
f acilidad y plasticidad. Los ratones con bloqueo del
gen elaborado
pdf q ue co difica
por su b u nidad 4, muestran una
la medigraphic
red ucida capacidad de u ni n de epibatidina a cor-
tes de cerebro y la capacidad an tin ocicep tiva de la
nicotina y de la epibatidina muy reducida. Esto con-
firma la potencialidad de los receptores nicotnicos
q ue co n tienen esta su b u nidad como p osibles dia-
nas f armacol gicas en el tratamien t o del d olor y la
b sq ueda de ag o nistas especficos y p oco t xicos. 52
O t r o asp ect o p oco d est aca d o d e l r ece p t o r
nico tnico 42, es su sensibilidad a los anestsicos
generales voltiles, q ue in teraccio nan co n este re-
ceptor con mucha ms afinidad que con el receptor
de G ABA , el cual era co nsiderad o como la principal
diana farmacolgica de estos compuestos. Estrecha-
m e n t e relacio n a d os co n el sitio d e u ni n d e los
a n est sicos vol tiles, est n los sitios d e u ni n d e
los neuroesteroides, p o derosos tran q uilizan tes na-
turales y cuya f armacologa est por desarrollarse. 3
RELEV A NCI A CLNIC A
Existen diversas f u ncio nes cerebrales en las q ue
la acetilcolina y sus recep t ores tienen u na f u nci n
re g ula d ora. Est a f u nci n se ve eje m plifica d a d e
manera sig nificativa p or alg u n os procesos pat ol-
gicos, relacio nad os co n alteracio nes en la transmi-
si n colinrgica, principalmen te en en f ermedades
neurodegenerativas como son la en f ermedad de
A lz heimer y Parkinso n.
E n f er m e d a d d e A lzh ei m er
En 1976 se hiz o p blica la prim era a n o m ala
bio q umica clara asociada co n la en f ermedad de
A lz heimer (EA). Se enco n tr en el hip ocamp o y en
la corteza cerebral de los en f ermos q ue la en zima
colin a ace tiltra nsf erasa (C AT) prese n t a b a niveles
h ast a 90 % in f eriores a lo n orm al. Est a e n zim a
cataliza la sntesis de acetilcolina a partir de sus pre-
cursores colina y acetilcoen zima A .
La prdida de la actividad de la CAT re fleja la
prdida de las terminales nerviosas colinrgicas que
324 Rev M ex Neuroci 2005; 6(4)
liberan acetilcolina en esas regio nes, d os regio nes
cerebrales co n alta inervaci n colinrgica. Este d-
ficit es inicial e n la E A y se correlacio n a co n el
decremento intelectivo en esta en fermedad.
El n cleo basal de M eynert y los l b ulos temp o-
rales so n las regio nes de mayor d ficit. Tambin la
colinesterasa (enzima que degrada a la acetilcolina)
y los recep t ores colinrgicos se encuen tran dismi-
nuidos.
El rece p t or m uscarnico M 2 y los rece p t ores
nicotnicos estn muy alterados, mientras que el re-
cep t or muscarnico M 1 (presen te en el hip ocamp o)
est relativamen te preservad o. O tros neuro trans-
m is o r e s, co m o l a s e r o t o n i n a , s o m a t o s t a t i n a ,
n orepine frina, G ABA , glu tamat o y varios de sus re-
cep t ores, estn invlucrad os en la EA . 53
Para much os investigad ores, esta grave an oma-
la bio q umica co nstit uye la pista q ue co n mayor
pro babilidad ap u n ta hacia la causa de la EA . Tam-
bin su giere u na explicaci n para el sn t oma cardi-
nal de la en f ermedad: la prdida de la memoria. Si
los niveles de CAT en el hip ocamp o so n bajos, el
nivel de la acetilcolina, con toda probabilidad, debe
ser in f erior al n ormal en esa z o na.
A bun dan tes datos sugieren que las terminales
colinrgicas del hip ocamp o so n de imp ortancia cr-
tica para la f ormaci n de la memoria, p or lo tan t o,
es plausible emitir la hip tesis de q ue alg u n os de
los de f ect os co g nitivos de la EA so n resultad os di-
rect os de la red ucci n de la neuro transmisi n de-
pen dien te de la acetilcolina. 53
E n f er m e d a d d e Parki nso n
El Parkinso n es u na en f ermedad q ue a f ecta, so-
bre todo, al movimiento. Se caracteriza por tres sn-
t omas principales: temblor, rigidez (f alta de flexi-
bilidad de los msculos) y bradicinesia (dificultad
para iniciar el movimien t o, co n len tit u d y t orpeza
de los movimientos voluntarios). Cada uno de estos
sn t omas p ueden aparecer solos o en combinacio-
nes con los otros en las primeras etapas de la en fer-
medad, y tambin p ueden presen tarse o tros sn t o-
m as, co m o salivaci n excesiva, trast orn os e n la
escrit ura, trast orn os en el eq uilibrio al p o nerse de
pie y al caminar, presencia de grasa excesiva en la
piel, etc.
A pesar de lo much o q ue se ha est u diad o esta
en f ermedad, n o se sabe su causa. Se cree q ue es
multifactorial, involucrando factores ambientales y
genticos. Se ha enco n trad o q ue hay u n deseq uili-
brio q umico en la pro d ucci n de d o pamina, y las
neuro nas q ue la pro d ucen en los gan glios basales
se van degeneran d o, especialmen te las q ue se en-
cu e n tra n e n la sust a ncia n e gra. La d o p a min a es
importante para regular el movimiento del cuerpo.
A dems de las clulas q ue pro d ucen d o pamina, se
a f ect a n o tras q u e pro d uce n sero t o nin a,
n orepine frina y acetilcolina. 54
Ta m b i n se h a e nco n t r a d o q u e l as c l u l as
dopaminrgicas en el rea ventral tegmental adya-
cen te a la z o na compacta de la sustancia negra, es-
tn involucradas en la pato fisiologa de la EP. 54 Esta
rea da origen a la va mesolimbicocortical, q ue
proyecta reas corticales (rea frontal medial) y reas
lm bicas (n cle o accu m b e ns, a mg d ala, cort e z a
cingulada, hipocampo, circunvolucin paraolfatoria
y sp t um).
Esta prdida celular resulta en una reduccin de
19 % de la d o pamina den tro de la co nvexidad late-
ral de la regi n pre fro n tal. 54 En primates, esta pr-
dida d o paminrgica pro d uce trast orn os en la in hi-
bici n y en pro gramas de alternancia espacial.55
A pesar que la patologa primaria de la EP es la
degeneracin de la proyeccin dopaminrgica al es-
triado, no todos los sntomas de estos pacientes se
atribuyen a la prdida de dopamina nigroestriatal.
Existen otros sistemas neuroqumicos que se encuen-
tran afectados como son clulas noradrenrgicas en
el locus ceruleus, neuronas serotoninrgicas en el
ncleo del raf, acetilcolina por lesiones en el siste-
ma septohipocmpico y de la sustancia innominada.
A nivel cortical, se ha rep ortad o u na red ucci n
de somatostatina.54 La reduccin de acetilcolina y de
sus en zimas en el n cleo basal de M eynert ha sid o
asociada co n los trast orn os demenciales. 55 En rela-
cin con los otros neurotransmisores, hasta la fecha
n o se ha establecid o u na relaci n clara en tre est os
cambios bioqumicos y la sintomatologa clnica. Sin
embarg o, co n base en dat os q ue se han o b tenid o
en la investigacin con animales, se ha sugerido que
la alteraci n selectiva de los sistemas colinrgicos
p o dra causar trast orn os en la atenci n, depresi n
y u n deterioro in telect ual.55,56
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