UNIVERSIDAD TECNOLGICA EQUINOCCIAL

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO

TEMA:
AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Carrera: Odontologa

Materia: Patologa

Nombre:
Flores Pamela
Guerrn Wendy

Nivel:
2 B

Docente:
Dr. Jorge Castro

Quito Ecuador
2017 2018
CONTENIDO
AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES .......................................................... 2
PASOS IMPLICADOS EN LA CARCINOGENIA QUMICA .................................................................... 2
INICIACIN .................................................................................................................................. 2
PROMOTORES ............................................................................................................................. 2
AGENTES DE ACCIN DIRECTA: ........................................................................................... 3
AGENTES DE ACCIN INDIRECTA: ....................................................................................... 4
DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINGENOS QUMICOS ......................................................... 5
INICIACIN Y PROMOCIN DE LA CARCINOGENIA QUMICA ......................................................... 5
CARCINOGENIA POR RADIACIN .................................................................................................... 6
Rayos ultravioleta ........................................................................................................................ 6
Radiacin ionizante ..................................................................................................................... 7
CARCINOGENIA MICROBIANA ......................................................................................................... 7
VIRUS ARN ONCGENOS............................................................................................................. 8
VIRUS ADN ONCGENOS ................................................................................................................ 9
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO ................................................................................................. 9
VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB) .................................................................................................. 14
LINFOMA DE BURKITT ............................................................................................................... 15
Linfoma de Burkitt relacionado con la inmunodeficiencia ................................................. 16
VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C .................................................................................................... 19
VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ................................................................................................ 20
VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) ................................................................................................ 20
HELICOBACTER PYLORI .............................................................................................................. 21
REFERENCIAS ..................................................................................................................................... 25
GLOSARIO .......................................................................................................................................... 26

1
 AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Como un dato histrico tenemos que hace aproximadamente 200 aos sir Percival
Pott atribuyo el cncer de piel escrotal a la exposicin prolongada al holln.

En base a esto el gremio dans de deshollinadores determino que sus trabajadores deban
realizarse un bao diario para evitar este tipo de patologas.

A partir de esa poca se ha demostrado que cientos de sustancias pueden ser cancergenas en
animales.

PASOS IMPLICADOS EN LA CARCINOGENIA QUMICA

La carcinogenia es un proceso que conlleva varios pasos los cuales se han demostrado de
forma exacta en modelos de carcinognesis qumica, los cuales permitieron la descripcin de
diferentes fases:

Iniciacin
Promocin

INICIACIN
Exposicin de las clulas a una dosis suficiente de un agente cancergeno.
Una clula alterada es potencialmente capaz de formar un tumor pero una iniciacin
sola no es suficiente para el desarrollo del tumor.
La iniciacin ya causa daos permanentes en el ADN por lo que es rpida e
irreversible

PROMOTORES
Tienen la capacidad de inducir tumores en clulas iniciadas pero por si solos son no
oncgenos.
No hay tumores si el promotor se aplica antes que el agente iniciador.
A diferencia de los iniciadores estos no afectan al ADN y son reversibles.
Los promotores intensifican la proliferacin de las clulas iniciadas.

2
 Estos conceptos de iniciacin y promocin se han propuesto en base a estudios realizados
en cncer de piel en ratones, pero estos pueden ser discernibles en casos de cncer de hgado,
vejiga, mama, colon.

Despus de tener claros los trminos de iniciacin y promocin debemos saber que todos
los carcingenos qumicos iniciadores son electrfilos muy reactivos que pueden reaccionar
con localizaciones nucleoflicas de la clula. Sus dianas son el ADN, el ARN y las protenas,
y en algunos casos estas interacciones causan la muerte celular, es por eso que los iniciadores
causan daos irreversibles. Los agentes qumicos que pueden causar iniciacin de la
carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos:

AGENTES DE ACCIN DIRECTA: Estos no requieren de conversin metablica

para volverse cancergenos, muchos de estos son carcingenos dbiles pero tienen
importancia debido a que algunos son frmacos quimioterpicos para el cncer los
cuales han curado, controlado o retrasado la recidiva en ciertos tipos de cncer.
Entre algunos ejemplos tenemos la leucemia, linfoma y carcinoma ovrico; estos
frmacos han sido favorables para este tipo de enfermedades pero en muchas
ocasiones han desencadenado una segunda forma de cncer, el riesgo es bajo pero
siempre est presente.

3
 AGENTES DE ACCIN INDIRECTA: Sustancias qumicas que requieren
conversin metablica a un carcingeno final antes de hacerse activos. Entre lo ms
potentes son los hidrocarburos policclicos que encontramos en combustibles fsiles,
Benzopireno asociado a la combustin del tabaco que puede causar cncer de pulmn,
Las aminas aromticas y las colorantes azoicos que se usaron extensamente en el
pasado en las industrias de colorantes de anilina y del caucho.

La mayora de carcingenos qumicos necesitan de activacin metablica para

transformarse en carcingenos finales. Algunas de estas vas pueden tambin causar
inactivacin de procarcingeno. Por ende el potencial cancergeno de una sustancia qumica
depende de:

1. Reactividad permanente de su derivado electroflico

2. Equilibrio en la activacin metablica
3. Reacciones de inactivacin

Muchos de estos carcingenos son metabolizados por monooxigenasas dependientes

de citocromo P-450, los genes codificadores de estas enzimas son polimorfos y es por ello
que la suceptibilidad a la carcinogenia est regulada por polimorfismos en los genes
codificadores de este tipo de enzimas. Por ejemplo:

El metabolismo de los hidrocarburos aromticos policclicos, como el benzopireno,

por el producto del gen P-450, a esto se le va a conocer como CYP1A1. Aproximadamente
el 10% de la poblacin blanca tiene una forma muy inducible de esta enzima que est
asociada con un aumento de riesgo de cncer de pulmn en fumadores. Los fumadores leves
con el genotipo CYP1A1 susceptible tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar cncer
de pulmn en comparacin con fumadores sin el genotipo permisivo. No todas las
variaciones en la activacin o detoxificacin de los carcingenos estn determinadas
genticamente. La edad, el sexo y el estado nutricional tambin determinan la dosis interna
de txicos producidos y, por tanto, la influencia del riesgo de desarrollo de cncer en un
individuo particular.

4
DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINGENOS QUMICOS
Puesto que la transformacin maligna deriva de mutaciones, no resulta sorprendente
que la mayora de las sustancias qumicas iniciadoras sean mutagnicas. Por tanto, el ADN
es la diana principal para los carcingenos qumicos, pero no existe una alteracin simple ni
nica asociada con la iniciacin de la carcinogenia qumica. Aunque cualquier gen puede ser
la diana de los carcingenos qumicos, los oncogenes y supresores tumorales frecuentemente
mutados, como RAS y p53, son dianas particularmente importantes.

INICIACIN Y PROMOCIN DE LA CARCINOGENIA QUMICA

Las alteraciones del ADN no reparadas son los primeros pasos esenciales en el
proceso de iniciacin. Para que el cambio sea heredable, la plantilla de ADN daado debe
replicarse. Por tanto, para que se produzca la iniciacin, las clulas alteradas por el
carcingeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferacin para que el cambio en el ADN
se haga fijo.

En los tejidos que normalmente son quiescentes, el estmulo mitognico puede estar
proporcionado por el propio carcingeno, porque muchas clulas mueren como resultado de
los efectos txicos de la sustancia qumica cancergena, estimulando, por tanto, la
regeneracin en las clulas supervivientes.

Alternativamente, la proliferacin celular puede ser inducida por la exposicin

concomitante a agentes biolgicos, como virus y parsitos, factores dietticos o influencias
hormonales.

Los agentes que no causan mutacin, pero que, en cambio, estimulan la divisin de
las clulas mutadas, se conocen como promotores.

La carcinogenicidad de algunos iniciadores aumenta por la administracin posterior de

promotores (como hormonas, fenoles y frmacos) que no son oncgenos por s mismos.

El proceso de promocin tumoral incluye mltiples pasos:

proliferacin de clulas preneoplsicas

5
 conversin maligna
finalmente progresin tumoral, que depende de cambios en las clulas tumorales y en
el estroma tumoral.

CARCINOGENIA POR RADIACIN

La energa radiante se ionizante o no ionizante es un carcingeno bien establecido.

La luz UV est claramente implicada como causa de cnceres de piel, y la exposicin

a la radiacin ionizante por exposicin mdica u ocupacional, accidentes en centrales
nucleares y explosiones de bombas atmicas ha producido diversos cnceres. Aunque los
canceres ocasionados por radiacin son mnimos en comparacin de otros debido a que se
requiere de largos periodos de exposicin para que esta se produzca.

Rayos ultravioleta
Existe evidencia amplia a partir de estudios epidemiolgicos de que los rayos UV del
sol causan una incidencia aumentada de carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de
clulas basales y, posiblemente, melanoma de la piel.

El grado de riesgo depende del tipo de rayos UV, la intensidad de la exposicin y la

cantidad del manto protector de melanina que absorbe la luz en la piel. Las personas de
origen europeo que tienen piel blanca que se queman repetidamente por el sol, pero que se
niegan incondicionalmente a broncearse y viven en regiones locales que reciben una gran
cantidad de luz tienen la mayor incidencia de cnceres de piel (melanomas, carcinomas de
clulas escamosas y carcinomas de clulas basales) del mundo.

Los cnceres de piel no melanomatosos se asocian con la exposicin acumulativa

total a la radiacin UV, mientras que los melanomas se asocian a la exposicin intermitente
intensa, como ocurre con los baos de sol.

La porcin UV del espectro solar puede dividirse en tres lmites de longitudes de

onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) y UVC (200-280 nm). De estas, se cree que
UVB es responsable de la induccin de cnceres cutneos. UVC, aunque un mutgeno
potente, no se considera significativa, porque es filtrada por el escudo de ozono alrededor de
la tierra. La carcinogenicidad de la luz UVB se atribuye a su formacin de dmeros de

6
pirimidina en el ADN. Este tipo de dao del ADN es reparado por la va de reparacin de
escisin de nucletidos.

Radiacin ionizante
Las radiaciones electromagnticas y en partculas (partculas,protones, neutrones) son
todas cancergenas. Las pruebas son tan abundantes que bastan unos pocos ejemplos.

Muchos individuos pioneros en el uso de los rayos X desarrollaron cnceres de piel.

Los mineros de elementos radiactivos en Europa central y la regin de las Montaas Rocosas
en EE. UU. Tienen una incidencia 10 veces mayor de cnceres de pulmn en comparacin
con el resto de la poblacin. Ms contundente es el seguimiento de los supervivientes de las
bombas atmicas arrojadas en Hiroshima y Nagasaki. Inicialmente hubo un marcado
aumento en la incidencia de leucemias, principalmente leucemia mieloide aguda y crnica,
despus de un perodo medio de latencia de aproximadamente 7 aos.

En humanos existe una jerarqua de vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los cnceres
inducidos por radiacin. Los ms frecuentes son:

La leucemia mieloide aguda y crnica

El cncer de tiroides la sigue de cerca, pero slo en jvenes
En el grupo intermedio estn los cnceres de mama, pulmones y glndulas salivales
En cambio, la piel, el hueso y el aparato digestivo son relativamente resistentes a la
neoplasia inducida por radiacin, aunque las clulas epiteliales digestivas son
vulnerables a los efectos agudos destructivos para las clulas de la radiacin, y la piel
est en el trayecto de toda radiacin externa.

No obstante, el mdico no debe olvidar que prcticamente cualquier clula puede ser
transformada en clula cancerosa por una exposicin suficiente a la energa radiante.

CARCINOGENIA MICROBIANA
Muchos virus ARN y ADN han demostrado ser oncgenos en animales como ranas y
primates. A pesar del intenso examen, sin embargo, slo unos pocos virus se han relacionado
con el cncer humano. Nuestra explicacin se centra en los virus oncgenos humanos, as
como en el papel emergente de la bacteria Helicobacter pylori en el cncer gstrico.

7
VIRUS ARN ONCGENOS
Virus de la leucemia de clulas T humano tipo 1
Aunque el estudio de los retrovirus animales ha proporcionado conocimientos
espectaculares sobre la base molecular del cncer, slo un retrovirus humano, el virus de la
leucemia de clulas T humano tipo 1 (HTLV-1), est firmemente implicado como causa de
cncer en humanos. HTLV-1 causa una forma de leucemia/linfoma de clulas T que es
endmica en ciertas zonas de Japn y la cuenca del Caribe, pero que se encuentra de forma
espordica en cualquier regin, incluyendo EE.UU.

De forma similar al virus de la inmunodeficiencia humana, que causa el sndrome de

inmunodeficiencia adquirida (sida), el HTLV-1 tiene tropismo por las clulas T CD4 +

Por lo tanto, este subgrupo de clulas T es la principal diana para la transformacin

neoplsica. La infeccin humana requiere la transmisin de las clulas T infectadas a travs
de relaciones sexuales, productos sanguneos o la lactancia. La leucemia se desarrolla slo
en un 3-5% de los individuos infectados despus de un largo perodo latente de 40 a 60 aos.

El HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4 y los linfocitos TCD8.
Una vez que ha infectado a la clula, el HTLV puede permanecer silente integrado en forma
de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el principal mecanismo de trasmisin de la
infeccin por HTLV es a partir de mitosisde las clulas que infecta. Esta expansin clonal da
lugar a lo que se denomina carga proviral. El HTLV necesita el contacto entre clulas para
producir la infeccin. Los principales mecanismos de transmisin de la infeccin por virus
HTLV son por va sexual, va parenteral y va vertical.

Aunque muchos retrovirus contienen oncogenes, el HTLV I no los alberga, en su

lugar produce los genes regulatorios que influyen en el surgimiento de la leucemia. El
primer gen regulatorio, llamado tax, codifica una protena (Tax) que es trans-activadora tanto
de los genes virales como de los genes de las clulas husped. La tax interacta con
las secuencias promotoras sobre los cromosomas del husped y aumenta la sntesis de IL-2 y
receptor de IL2. La promocin de este ciclo autcrino hace que las clulas T infectadas
proliferen. La tax tambin regula de manera ascendente la expresin de los oncogenes

8
celulares, fos y PDGF. Se cree que el conjunto de estos eventos inicia en la clula infectada
un proceso que termina con la presentacin de leucemia. El segundo gen regulatorio, llamado
rex, codifica una protena (Rex) que regula el empalme del ARNm y promueve la produccin
de prooncogenes virales. La Rex inhibe la produccin de s misma y de Tax porque promueve
la exportacin (al citoplasma) de ARN no empalmado y se requieren de fragmentos de ARN
empalmados para producir Rex y Tax. Por tanto Rex hace posible que el virus pase a la etapa
de latencia y a los ciclos productivos.

En resumen La protena Tax :

inactiva el inhibidor del ciclo celular

refuerza la activacin de ciclina D, alterando as la regulacin del ciclo celular
Tax tambin activa NF- B, un factor de transcripcin que regula multitud de genes,
incluyendo genes prosupervivencia/antiapoptsicos.

VIRUS ADN ONCGENOS

Se han identificado varios virus ADN oncgenos que causan tumores en animales, de los
diversos virus ADN humanos tenemos cuatro que se han implicado como causa de cncer:

Virus del papiloma humano (VPH)

Virus de Epstein-Barr (VEB)
Virus de la hepatitis B (VHB)
Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)

Un quinto virus, el poliomavirus de clulas de Merkel, se ha identificado en los carcinomas

de clulas de Merkel.

Aunque a pesar de no ser un virus ADN, el VHC tambin se asocia con el cncer.

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Los virus del papiloma humano son un grupo de ms de 200 virus relacionados. Ms
de 40 tipos de VPH pueden transmitirse fcilmente por contacto sexual directo, de la piel y
de las membranas mucosas de personas infectadas a la piel y a las membranas mucosas de
sus parejas. Pueden transmitirse por contacto sexual vaginal, anal y oral. Algunos tipos como

9
por ejemplo el 1, 2, 4 y 7 causan papilomas escamosos benignos (verrugas) en humanos.
Otros tipos de VPH son responsables de verrugas no genitales, las cuales no se transmiten
sexualmente (Hunt , 2015).

Los tipos de VPH que se transmiten sexualmente corresponden a dos categoras:

Los VPH de bajo riesgo, los cuales no causan cncer pero pueden causar verrugas en
la piel (conocidas tcnicamente como condylomata acuminata) en o alrededor de los
genitales y del ano. Por ejemplo, los tipos 6 y 11 de VPH causan 90% de todas las
verrugas genitales.
Los VPH de alto riesgo, los cuales pueden causar cncer. Se han identificado cerca de
una docena de tipos de VPH de alto riesgo. Dos de estos, los tipos 16 y 18 de VPH, estn
implicados en la gnesis de varios cnceres, particularmente carcinoma de clulas
escamosas del cuello uterino y la regin anogenital (Monje Gmez, Lucas Hernndez,
& Pascual, 2007)

ORGANIZACIN DEL GENOMA DEL VPH

Se divide en 3 regiones:

1. Regin larga de control LCR (No contiene marco de lectura)

2. Regin temprana (Contiene genes de E1 a E8)
3. Regin tarda (Contiene genes L1 y L2), los cuales constituyen la cpside.

LCR: Regulacin de la expresin gnica y replicacin viral

E6 y E7: Considerados oncogenes ya que sus protenas se unen a p53 y pRb,

respectivamente.

E7: Inactiva los CDKI p21 y p27

E1 y E2: Son genes de expresin temprana necesarios para la replicacin y transcripcin del
genoma viral

E4: Necesario para el ensamblaje y liberacin viral.

10
L1 y L2: Codifican para las protenas la cpside.

Imagen N1

Como con el HTLV-11, el lugar de integracin vrica en los cromosomas del anfitrin
es aleatorio, pero el patrn de integracin es clonal. Las clulas en las que se ha integrado el
genoma vrico muestran significativamente ms inestabilidad genmica, adems, puesto que
el lugar de integracin es aleatorio, no existe una asociacin constante con un protooncogn
del anfitrin. Ms bien, la integracin interrumpe el ADN vrico en el marco de lectura
abierto E1/ E2, conduciendo a la prdida del represor vrico E2 y a la sobreexpresin de las
oncoprotenas E6 y E7 (Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

En efecto, el potencial oncgeno del VPH puede estar relacionado con los productos
de dos genes vricos, E6 y E7. Juntos interaccionan con diversas protenas reguladoras del
crecimiento codificadas por protooncogenes y genes supresores tumorales.

1
HTLV-1: Virus linfotrpico de clulas T Humanas

11
 Imagen N2

La protena E7 se une a la protena RB2 y desplaza los factores de transcripcin E2F3

que normalmente estn secuestrados por RB, promoviendo la progresin a travs del ciclo
celular.

La protena E7 de los tipos VPH de alto riesgo: Tiene una afinidad ms alta por
RB que E7 de los tipos VPH de bajo riesgo as como tambin estas protenas de VPH de alto
riesgo (tipos 16, 18 y 31) se unen a las ciclinas E y A, y supuestamente las activan (Kumar,
Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

E7, E6 de los tipos VPH de alto riesgo: Tiene una mayor afinidad por p53 que E6
de los tipos VPH de bajo riesgo.

2
RB: Tambin denominada Prb; es la protena del retinoblastoma, una protena supresora de tumores que se encuentra
alterada en muchos tipos de cncer
3 E2F : Factor de transcripcin involucrado en el control del ciclo celular. Regula la expresin de genes necesarios para

entrar en la fase S (de sntesis del ADN) y el paso de su punto de control.

12
 Protena E6: Tiene efectos complementarios. Se une y media la degradacin de p53
y de BAX, un miembro proapoptsico de la familia BCL2, y activa la telomerasa4.

Es interesante que la interaccin E6-p53 pueda ofrecer algunas claves en relacin con
los polimorfismos5 y los factores de riesgo para el desarrollo del cncer cervical.

El gen p53 humano es polimrfico en el aminocido 72, codificando un residuo de

prolina o bien de arginina en esa posicin.

Entonces > Los VPH de alto riesgo expresan protenas oncgenas que inactivan
supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la senescencia
celular. Por tanto, es evidente que muchos de los marcadores del cncer comentados
anteriormente son conducidos por protenas del VPH.La primaca de la infeccin por VPH
como causa de cncer cervical se confirma por la eficacia de las vacunas anti-VPH en la
prevencin del cncer cervical (Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

Sin embargo La infeccin por VPH por s misma no es suficiente para la carcinogenia.

Por ejemplo, cuando los queratinocitos humanos son transfectados6 con ADN de VPH
de los tipos 16, 18 o 31 in vitro, son inmortalizados, pero no forman tumores en animales de
experimentacin. La transfeccin con un gen RAS mutado da lugar a transformacin maligna
completa (Garca Carranc, 2015).

Adems de estos cofactores genticos, con toda probabilidad el VPH tambin acta en
conjunto con factores ambientales. Estos incluyen:

Tabaquismo
Infecciones microbianas coexistentes
Deficiencias dietticas y cambios hormonales
(Todos los cuales se han implicado en la patogenia de los cnceres cervicales).

4 Telomerasa: Enzima formada por un complejo protena-cido ribonucleico con actividad polimerasa que est presente en
clulas de la lnea germinal
5Polimorfismos: Existencia de varios alelos (formas diferentes de un mismo gen) en una poblacin
6 Transfeccin: Consiste en la introduccin de material gentico externo en clulas eucariotas mediante plsmidos, vectores

vricos u otras herramientas para la transferencia.

13
VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB)
Es un miembro de la familia herpes
Es la mayor causa de la mononucleosis aguda infecciosa

Implicado en la patogenia de varios tumores humanos: La forma africana del linfoma de

Burkitt7, linfomas 8de clulas B en individuos inmunodeprimidos (particularmente en
aquellos con infeccin por VIH o sometidos a tratamiento inmunosupresor tras trasplante de
rganos), un subgrupo de linfoma de Hodgkin9; carcinomas nasofarngeos y algunos
gstricos, y formas raras de linfomas de clulas T y linfomas de clulas NK (natural killer)
(Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

Infecta los linfocitos B y posiblemente las clulas epiteliales de la orofaringe.

Usa el receptor del complemento CD2110 para fijarse a las clulas B e infectarlas, la
infeccin de estas clulas es latente (no existe replicacin vrica y no mata las clulas),
pero las clulas B infectadas de forma latente por el VEB son inmortalizadas y
adquieren la capacidad para propagarse indefinidamente in vitro.

LMP-1: (Gen del VEB; protena-1 latente de membrana)

Acta como un oncogn y se comporta como un receptor CD40 activo de forma

constitutiva (receptor clave de las seales de las clulas T cooperadoras que
estimulan el crecimiento de las clulas B)

7
Forma africana del linfoma de Burkitt: Est estrechamente asociado con el virus de Epstein-Barr (VEB)
8 Linfomas: Conjunto de neoplasias hematolgicas que se desarrollan en el sistema linftico, que tambin forman parte
del sistema inmunitario del cuerpo humano
9 Linfoma de Hodgkin: Cncer del tejido linftico.

10 CD21: Receptor para el virus de Epstein-Barr. Se expresa en la membrana de los linfocitos B maduros, interviniendo en
el proceso de su activacin celular, tras la cual su expresin se negativiza.

14
 Activa las vas de seal NF- B y JAK/STAT, y promueve la supervivencia y
proliferacin de las clulas B, todo lo cual ocurre de forma autnoma (es decir,
sin las clulas T ni otras seales del exterior) en las clulas B infectadas por VEB.

Evita la apoptosis mediante activacin de BCL2. Por ello, el virus toma

prestada una va de activacin normal de las clulas B para expandir el fondo
comn de clulas infectadas de forma latente (Kumar, Abbas, Fausto Nelson, &
Mitchell, 2010).

EBNA-2: (Gen del VEB)

Codifica una protena nuclear que imita un receptor Notch activo constitutivamente.
Transactiva varios genes del anfintrin, incluyendo la ciclina D y la familia de
protooncogenes src.
Su genoma contiene una citocina vrica, vIL-10 (secuestrada del genoma del
anfitrin), la cual puede impedir que las clulas T activen los macrfagos y
monocitos, y se requiere para la transformacin de las clulas B dependiente de VEB
(Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

LINFOMA DE BURKITT
Neoplasia de linfocitos B

Tipos de Linfoma de Burkitt

Actualmente se acepta que existen 3 tipos de LB: El endmico (forma africana), el

espordico (forma americana) y el relacionado con la inmunodeficiencia linforreticular o
inmunitario, como los linfocitos B y T y los monocitos; en donde los tipos espordico y
endmico de esta enfermedad se los asocia con la infeccin de VEB (Hunt , 2015).

15
 Linfoma de Burkitt espordico

Se presenta fuera de frica, pero es poco frecuente en los pases desarrollados. En

algunos casos, se lo asocia con el VEB. Tiende a afectar la parte inferior del abdomen, donde
finaliza el intestino delgado y comienza el intestino grueso como un dolor en el cuadrante
inferior derecho o con obstruccin intestinal, aunque tambin puede iniciarse en otras partes
del cuerpo como los ovarios, los testculos o el cerebro (Monje Gmez, Lucas Hernndez, &
Pascual, 2007).

Linfoma de Burkitt relacionado con la inmunodeficiencia

Se lo asocia con el uso de frmacos inmunosupresores como los que se utilizan para
prevenir el rechazo de trasplantes y en los tratamientos de VIH/SIDA (Garca Carranc,
2015)

Linfoma de Burkitt endmico

Es ms comn en frica Ecuatorial, donde se lo asocia con la malaria crnica y la

infeccin de VEB. Si bien los huesos faciales y la mandbula suelen ser las partes ms
afectadas, la enfermedad tambin puede afectar el intestino delgado, los riones, los ovarios
y las mamas. Inicialmente suele presentarse como una inflamacin de los ganglios linfticos
del cuello y/o de los ganglios inguinales. Estos con frecuencia son indoloros y de crecimiento
rpido (Garca Carranc, 2015).

La asociacin entre el linfoma de Burkitt endmico y el VEB es bastante intensa:

Ms del 90% de los tumores africanos llevan el genoma del VEB.

Un 100% de los pacientes tiene ttulos elevados de anticuerpos contra los
antgenos capsulares vricos.
Los ttulos de anticuerpos sricos contra los antgenos capsulares vricos se
correlacionan con el riesgo de desarrollar el tumor.

16
Aunque el VEB est ntimamente implicado como causa del linfoma de Burkitt, varias
observaciones sugieren que tambin deben estar implicados factores adicionales.

1) La infeccin por VEB no est limitada a las localizaciones geogrficas

donde se encuentra el linfoma de Burkitt, sino que es un virus ubicuo11 que
infecta asintomticamente a casi todos los humanos en todo el mundo.

2) El genoma del VEB se encuentra slo en un 15-20% de los que sufren

linfoma de Burkitt fuera de frica.

3) Existen diferencias significativas en los patrones de expresin gnica vrica

en las lneas celulares B transformadas por VEB (pero no oncgenas) y en las
clulas del linfoma de Burkitt. Lo que es ms importante, las clulas de linfoma
de Burkitt no expresan LMP-112, EBNA2 (reconocidos por las clulas T
citotxicas) ni otras protenas del VEB que conducen el crecimiento y la
inmortalizacin de las clulas B.

CMO CONTRIBUYE ENTONCES EL VEB A LA GNESIS DEL LINFOMA DE

BURKITT ENDMICO (FORMA AFRICANA)?

En las regiones del mundo donde el linfoma de Burkitt es endmico, las infecciones
concomitantes13, como la malaria, afectan la competencia inmunitaria, permitiendo la
proliferacin mantenida de las clulas B. Sin embargo, la inmunidad de clulas T dirigida
contra antgenos del VEB como EBNA214 y LMP-1 elimina la mayor parte de las clulas
infectadas por VEB, pero un pequeo nmero de clulas regula negativamente la expresin
de estos antgenos inmunognicos. Estas clulas persisten indefinidamente, incluso frente a
una inmunidad normal (Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

11
Ubicuo: Que est presente en todas partes al mismo tiempo
12 LMP-1: Antgeno de membrana, esencial para la transformacin de los linfocitos B primarios
13 Concomitante: Dcese del sntoma o de la enfermedad que ocurre durante el mismo tiempo que otra.
14EBNA2: Antgeno nuclear de Epstein-Barr 2

17
 Debe tenerse en cuenta que en las reas no endmicas, el 80% de los tumores no
alberga el genoma del VEB, pero todos los tumores poseen la t(8;14) u otras translocaciones15
que alteran la regulacin oncogn c- MYC y lo activan . Esta observacin sugiere que,
aunque los linfomas de Burkitt no africanos estn desencadenados por mecanismos diferentes
al VEB, se desarrollan por vas oncgenas muy similares.

Imagen N3

En individuos normales, la infeccin por VEB se controla fcilmente por respuestas

inmunitarias eficaces dirigidas contra antgenos vricos expresados en las membranas
celulares. Por tanto, la inmensa mayora de los individuos infectados permanecen
asintomticos o desarrollan una mononucleosis infecciosa autolimitada (Kumar, Abbas,
Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

El papel que ejerce el VEB es ms directo en los linfomas de clulas B en pacientes

inmunodeprimidos.

El carcinoma nasofarngeo tambin se ha asociado con la infeccin por VEB. Este

tumor es endmico en el sur de China, en algunas partes de frica y en la poblacin esquimal
del rtico. En contraste con el linfoma de Burkitt, el 100% de los carcinomas nasofarngeos
obtenidos de todas partes del mundo contiene ADN del VEB (Kumar, Abbas, Fausto Nelson,
& Mitchell, 2010).

15 Traslocacin: Traslado de un segmento de cromosoma de su posicin normal a otra o a un cromosoma distinto

18
 La integracin vrica en las clulas del anfitrin es clonal, excluyendo as la posibilidad
de que la infeccin por VEB ocurriera despus del desarrollo del tumor. Los ttulos de
anticuerpos para los antgenos capsulares vricos estn muy elevados y en reas endmicas
los pacientes desarrollan IgA antes de la aparicin del tumor.

La correlacin del 100% entre el VEB y el carcinoma nasofarngeo sugiere que el

VEB desempea un papel en la gnesis de este tumor, pero (como con el tumor de
Burkitt) la distribucin geogrfica limitada indica que los cofactores genticos o
ambientales, o ambos, tambin contribuyen al desarrollo del tumor. LMP-1 se expresa
tambin en las clulas epiteliales. En estas clulas, como en las clulas B, LMP-1
activa la va (NF- B)16, induce la expresin de factores proangiognicos como
VEGF, FGF-2, MMP9 y COX2, que pueden contribuir a la oncogenia (Hunt , 2015).

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C
Se sugiere intensamente segn estudios epidemiolgicos una asociacin cercana entre
la infeccin por VHB y la aparicin de cncer de hgado.
Se calcula que el 70-85% de los carcinomas hepatocelulares en todo el mundo son
debidos a infeccin por VHB o VHC.
A pesar de las convincentes pruebas epidemiolgicas y experimentales, el modo de
accin de estos virus en la oncogenia heptica no est totalmente aclarado. Los
genomas del VHB y el VHC no codifican oncoprotenas vricas y, aunque el ADN
del VHB se integra en el genoma humano, no existe un patrn constante de
integracin en las clulas del hgado.
Los efectos oncgenos del VHB y el VHC son multifactoriales, pero el efecto
dominante parece ser la INFLAMACIN CRNICA MEDIADA
INMUNOLGICAMENTE, llevando la muerte del hepatocito a regeneracin y
dao genmico (Monje Gmez, Lucas Hernndez, & Pascual, 2007).

16
Complejo proteico que controla la transcripcin del ADN

19
VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)
Aunque no es un virus ADN, el VHC tambin est fuertemente ligado a la patogenia
del cncer de hgado. Los mecanismos moleculares utilizados por VHC estn menos
definidos que los del VHB. Adems de lesin celular heptica crnica y regeneracin
compensadora, los componentes del genoma del VHC, como la protena del ncleo
de VHC, pueden tener un efecto directo en la oncogenia, posiblemente activando
diversas vas de transduccin de la seal que promueven el crecimiento (Kumar,
Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

Transmisin: Casi siempre por exposicin a sangre contaminada, lo cual puede

suceder mediante transfusiones de sangre y derivados contaminados, inyecciones con
instrumentos contaminados durante intervenciones mdicas y el consumo de drogas
inyectables. La transmisin sexual tambin es posible, pero mucho menos comn. No
hay vacuna contra la infeccin por el VHC (Garca Carranc, 2015)

VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB)

El VHB es endmico17 en pases del Lejano Oriente y frica; proporcionalmente,
estas reas tienen la incidencia ms elevada de carcinoma hepatocelular (Kumar,
Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

Transmisin: Por la exposicin a sangre, semen y otros lquidos corporales

infecciosos. Tambin puede transmitirse de la madre infectada a la criatura en el
momento del parto o de un miembro de la familia infectado a un beb. Otra
posibilidad es la transmisin mediante transfusiones de sangre y productos
sanguneos contaminados, inyecciones con instrumentos contaminados durante
intervenciones mdicas y el consumo de drogas inyectables. El VHB tambin plantea
un riesgo para el personal sanitario cuando este sufre pinchazos accidentales de aguja
mientras asiste a personas infectadas por el virus (Hunt , 2015).

17
Endmico: Que afecta habitualmente a una regin o pas

20
 Su genoma contiene un gen conocido como HBx, que puede activar directa o
indirectamente diversos factores de transcripcin y varias vas de transduccin de
seal. Adems, la integracin vrica puede causar redistribuciones secundarias de los
cromosomas, incluyendo deleciones mltiples que pueden albergar genes supresores
tumorales desconocidos (Monje Gmez, Lucas Hernndez, & Pascual, 2007).

Aunque generalmente se piensa que el sistema inmunitario es protector, un estudio ha

demostrado que en el contexto de inflamacin crnica no resuelta, como ocurre en la hepatitis
vrica o la gastritis crnica causada por H. pylori, la respuesta inmunitaria puede hacerse
maladaptativa, promoviendo la oncogenia.

Como con cualquier causa de lesin hepatocelular, la infeccin vrica crnica conduce
a la proliferacin compensadora de hepatocitos. Este proceso regenerativo es secundado por
una pltora18 de factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y otras sustancias bioactivas
que son producidas por clulas inmunitarias activadas y promueven la supervivencia celular,
la remodelacin tisular y la angiogenia. Las clulas inmunitarias activadas tambin producen
otros mediadores, como especies de oxgeno reactivas, que son genotxicas 19y mutagnicas
(Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

Un paso molecular clave parece ser la activacin de la va NF- B en los hepatocitos

en respuesta a mediadores derivados de las clulas inmunitarias activadas, esta activacin en
los hepatocitos bloquea la apoptosis, permitiendo que los hepatocitos en divisin sufran
tensin genotxica y acumulen mutaciones. Aunque este parece ser el mecanismo dominante
en la patogenia del carcinoma hepatocelular inducido por virus, tanto el VHB como el VHC
tambin contienen protenas en su genoma que pueden promover ms directamente el
desarrollo del cncer (Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

HELICOBACTER PYLORI
Bacteria gram - negativa con forma de bacilo helicoidal.

18 Pltora: Plenitud de sangre o al estado resultante de la cantidad de glbulos rojos sobre su cifra normal.
19 Genotoxicidad: Capacidad para causar dao al material gentico por agentes fsicos, qumicos o biolgicos; el dao en
el material gentico incluye no slo al ADN, sino tambin a todos aquellos componentes celulares que se encuentran
relacionados con la funcionalidad y comportamiento de los cromosomas dentro de la clula

21
 Posee la increble capacidad de sobrevivir en uno de los ambientes ms inhspitos20
de nuestro organismo: el estmago, el cual presenta un medio extremamente cido,
con un pH inferior a 4. La acidez del estmago es uno de los mecanismos de defensa
de nuestro organismo contra las bacterias que son ingeridas con los alimentos, pocos
son los seres vivos que logran sobrevivir en un ambiente tan cido (Hunt , 2015).

Para esto el H. pylori presenta algunos trucos evolutivos que le permiten adaptarse a
este medio, la bacteria produce sustancias que neutralizan los cidos, formando una especie
de nube protectora a su alrededor, permitiendo que la misma se movilice dentro del estmago
hasta encontrar un punto para fijarse; logra sobrepasar la barrera de moco que el estmago
posee para protegerse de la propia acidez, adhirindose al moco, rea debajo de la mucosa,
donde la acidez es mucho menos intensa (Hunt , 2015).

Imagen N4

En un principio incriminado como causa de lcera pptica

Ha adquirido la dudosa distincin de ser la primera bacteria clasificada como
cancergena.
La infeccin por H. pylori est implicada en la gnesis tanto de adenocarcinomas
gstricos como de linfomas gstricos.

20 Inhspito: Incmodo, poco acogedor

22
 Como en la hepatitis vrica, el entorno inflamatorio contiene numerosas sustancias
genotxicas, como especies reactivas de oxgeno.

Existe una gastritis crnica inicial, seguida de atrofia gstrica, metaplasia 21intestinal de
las clulas de revestimiento, displasia22 y cncer. Esta secuencia lleva dcadas hasta
finalizarse y aparece slo en el 3% de los pacientes infectados (Kumar, Abbas, Fausto
Nelson, & Mitchell, 2010).

Como VHB y VHC, el genoma de H. pylori tambin contiene genes implicados

directamente en la oncogenia. Se ha demostrado que las cepas asociadas con
adenocarcinoma23 gstrico contienen una islote de patogenicidad que contiene un gen A
asociado a citotoxina (CagA)24.

Como se mencion anteriormente, H. pylori tambin se asocia a un aumento de riesgo

de linfomas gstricos, los mismos que se originan en las clulas B y, debido a que los
tumores recapitulan algunas de las caractersticas de las placas de Peyer25, con frecuencia se
llaman linfomas del tejido linfoide asociado a la mucosa, o maltomas.

Su patogenia molecular se comprende de forma incompleta, pero parece implicar

factores de H. pylori especficos de cepa, as como factores genticos del anfitrin, como
polimorfismos en los promotores de las citocinas inflamatorias como la IL-1 y el factor de
necrosis tumoral (TNF). Se piensa que la infeccin por H. pylori conduce a la aparicin de
clulas T reactivas a H. pylori, las cuales, a su vez, estimulan una proliferacin policlonal de
clulas B.

En las infecciones crnicas pueden adquirirse mutaciones actualmente desconocidas

que dan una ventaja en el crecimiento a clulas individuales. Estas clulas crecen en un
MALToma monoclonal.

21 Metaplasia: Cambio en la forma que toman algunas clulas que, por lo general, no es normal en las clulas del tejido al
que pertenecen
22 Displasia: Anormalidad en el aspecto de las clulas debido a alteraciones en el proceso de maduracin de las mismas
23 Adenocarcinoma: Tumor maligno de un epitelio glandular
24
CagA: (Protena, factor de virulencia)
25
Placas de Peyer: Cmulos de tejido linftico (ndulo linftico) que recubren interiormente las mucosas ascomo las del
intestino.

23
 En esta fase, la erradicacin de H. pylori mediante tratamiento antibitico, cura el
linfoma eliminando el estmulo antignico para las clulas T.

En fases tardas Pueden adquirirse mutaciones adicionales, como una

translocacin (11;18), que causa una activacin constitutiva de NF- B. En este punto, el
MALToma ya no requiere el estmulo antignico de la bacteria para el crecimiento y la
supervivencia, y desarrolla la capacidad de diseminarse ms all del estmago a otros tejidos
(Kumar, Abbas, Fausto Nelson, & Mitchell, 2010).

24
 REFERENCIAS

Kumar, V., Abbas, A., Fausto Nelson, & Mitchell, R. (2010). Robbins Patologa Humana,
Edicin Elsevier Saunders, 8 Edicin, (120-125 pp).

Garca Carranc, A. (05 de 10 de 2015). VIRUS ONCOGNICOS. Obtenido de Universidad

Nacional Autnoma de Mxico, Departamento de Microbiologa y parasitologa -
Recursos en Virologa:
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/virus-
oncogenicos.html

Hunt , R. (2015). VIRUS ONCOGNICOS. Obtenido de Microbiologa e Inmunologa,

University of South Carolina School of Medicine:
http://www.microbiologybook.org/Spanish-Virology/spanish-chapter6.htm

Monje Gmez, M., Lucas Hernndez, L., & Pascual, L. (2007). VIRUS ONCOGNICOS.
Obtenido de RCCV, Vol. 1 (2):
http://revistas.ucm.es/index.php/RCCV/article/viewFile/RCCV0707230288A/22663

25
 GLOSARIO
HOLLN: partculas slidas de tamao muy pequeo que es el resultado de la combustin
incompleta de los hidrocarburos.

ELECTRFILO:
Reactivo que acta como aceptor de dos electrones de un tomo de carbono de una molcul
a orgnica

NUCLEFILO: es una especie que reacciona cediendo un par de electrones libres a otra
especie

RECIDIVA: Repeticin de una enfermedad poco despus de terminada la convalecencia.

LINFOMA: Un linfoma es una proliferacin maligna de linfocitos (clulas defensivas del sistema
inmunitario), generalmente dentro de los ndulos o ganglios linfticos, pero que a veces afecta
tambin a otros tejidos como el hgado y el bazo.
LEUCEMIA: La leucemia es un tipo de cncer de la sangre que comienza en la mdula
sea, el tejido blando que se encuentra en el centro de los huesos, donde se forman las clulas
sanguneas.
CARCINOMA OVRICO: Un carcinoma ovrico es una forma de cncer con origen en
clulas glandulares en este caso que se producen en el ovario, de tipo maligno

MONOOXIGENASAS: son enzimas que incorporan un grupo hidroxilo a un sustrato en

muchas rutas metablicas.
RAS: conjunto de interruptores-reguladores moleculares muy importantes en una gran
variedad de rutas de transmisin de seales celulares que controlan diferentes fenmenos:
integridad del citoesqueleto; proliferacin, diferenciacin, adhesin y migracin celular y la
apoptosis.

QUIESCENTE: Que puede moverse pero est en fase o estado de reposo.

TROPISMO: Tendencia de un organismo a reaccionar de una manera definida a los estmulos
exteriores
HTLV-1: Virus linfotrpico de clulas T Humanas

26
RB: Tambin denominada Prb; es la protena del retinoblastoma, una protena supresora de
tumores que se encuentra alterada en muchos tipos de cncer
E2F: Factor de transcripcin involucrado en el control del ciclo celular. Regula la expresin
de genes necesarios para entrar en la fase S (de sntesis del ADN) y el paso de su punto de
control.
TELOMERASA: Enzima formada por un complejo protena-cido ribonucleico con
actividad polimerasa que est presente en clulas de la lnea germinal
POLIMORFISMOS: Existencia de varios alelos (formas diferentes de un mismo gen) en
una poblacin
TRANSFECCIN: Consiste en la introduccin de material gentico externo en clulas
eucariotas mediante plsmidos, vectores vricos u otras herramientas para la transferencia.

FORMA AFRICANA DEL LINFOMA DE BURKITT: Est estrechamente asociado con

el virus de Epstein-Barr (VEB)
LINFOMA DE HODGKIN: Cncer del tejido linftico.

CD21: Receptor para el virus de Epstein-Barr. Se expresa en la membrana de los linfocitos

B maduros, interviniendo en el proceso de su activacin celular, tras la cual su expresin se
negativiza.

PLTORA: Plenitud de sangre o al estado resultante de la cantidad de glbulos rojos sobre

su cifra normal.
GENOTOXICIDAD: Capacidad para causar dao al material gentico por agentes fsicos,
qumicos o biolgicos; el dao en el material gentico incluye no slo al ADN, sino tambin
a todos aquellos componentes celulares que se encuentran relacionados con la funcionalidad
y comportamiento de los cromosomas dentro de la clula
METAPLASIA: Cambio en la forma que toman algunas clulas que, por lo general, no es
normal en las clulas del tejido al que pertenecen
DISPLASIA: Anormalidad en el aspecto de las clulas debido a alteraciones en el proceso
de maduracin de las mismas
ADENOCARCINOMA: Tumor maligno de un epitelio glandular
CagA: (Protena, factor de virulencia)

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