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Mecanismos de atrofia
La atrofia es consecuencia de la disminucin de la sntesis de protenas y del aumento de su
degradacin en las clulas.
Se activan sistemas proteolticos como los lisosomas que contiene hidrolasa; la va
ubicuitina-proteasoma que degrada protenas citoslicas, y que al acelerar la protelisis
produciran caquexia cancerosa; y las citosinas como el TNF.
La activacin de cierto nmero de vacuolas autofgicas (autofagia) que degradan
I.1 ATROFIA
componentes celulares como las membranas o mitocondrias.
Es la disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular.
Algunos residuos celulares del interior de las vacuolas autofgicas persisten como cuerpos
Cuando est implicado un nmero suficiente de clulas, todo el tejido u rgano disminuye de tamao,
residuales rodeados por membrana. Un ejemplo de estos cuerpos son los grnulos de
se hace atrfico. Hay que distinguir la atrofia de un rgano de la atrofia celular. La reduccin del
lipofucsina que cuando estn en cantidades suficientes producen una coloracin marrn en
tamao de un rgano puede tener su origen en una atrofia celular reversible o en la prdida
el tejido (atrofia parda).
irreversible de clulas. Por ejemplo, si una extremidad inmovilizada vuelve a realizar actividad fsica, las clulas
del msculo atrofiado podran recuperar su tamao y funcionamiento habituales. En cambio, la atrofia cerebral de
la enfermedad de Alzheimer se debe a la muerte de muchas clulas: no se puede restaurar el tamao del rgano.
La atrofia es una respuesta adaptativa activa y especfica, y no una mera desactivacin pasiva de los
procesos celulares.
I.2 HIPERTROFIA
La hipertrofia consiste en un aumento del tamao celular y de su capacidad funcional.
El aumento del tamao de las clulas da lugar al aumento del tamao del rgano, las
clulas que se dividen pueden responder al estrs con hipertrofia e hiperplasia pero las
que no se dividen p.ej. las del miocardio o del msculo esqueltico slo lo hacen con
hipertrofia.
Mecanismos de la hipertrofia
Remodelacin celular en la hipertrofia:
Aumento de la degradacin proteasmica de las protenas que no contribuyen a la hipertrofia, al
mismo tiempo tiende a aumentar la produccin de las que favorecen la hipertrofia.
Mecanismos de sealizacin de la hipertrofia:
Las seales que desencadenas las respuestas hipertrficas varan segn el tipo celular y las
circunstancias, pero el ejemplo de hipertrofia del msculo esqueltico ilustra algunos principios
generales. As, muchos tipos de sealizacin pueden conducir a una hipertrofia celular:
Estimulacin de factores de crecimiento: p.ej., el factor de crecimiento insulinoide 1 (IGF-1)
aumenta en la hipertrofia muscular inducida por carga.
Estimulacin neuroendocrina: p.ej., sealizacin adrenrgica
Canales inicos: p.ej., la actividad del canal de calcio puede estimular numerosas enzimas
posteriores (como la calcineurina) para que generen la hipertrofia.
Otros mediadores qumicos: p.ej., xido ntrico (NO), angiotensina II y bradicinina.
Aporte de oxgeno: p.ej., la angiognesis se estimula cuando se percibe un ddicit de oxgeno en
los tejidos y podra ser un componente indispensable de la hipertrofia adaptativa.
Antagonistas de la hipertrofia: el factor natriurtico auricular, la concentracin elevada de NO y
muchos otros factores frenan o impiden la adaptacin celular mediante hipertrofia.
Vas efectoras:
Aumento de la degradacin de protenas
Aumento de la traduccin de protenas necesarias para satisfacer el incremento de la demanda
funcional.
Aumento de la expresin gnica. Muchas de las vas de sealizacin activadas activan factores de La hipertrofia tambin se asocia a un cambio de las protenas contrctiles, de formas adultas
transcripcin. P.ej., la fosfatasa calcineurina desfosforila el factor de transcripcin NFAT (factor a formas fetales o neonatales.
nuclear de linfocitos T activados), con lo que se facilita su traslado al ncleo. Como resultado, Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la isoforma de la cadena pesada de miosina es
aumenta la transcripcipon de los genes diana. La hipertrofia tambin puede conllevar un aumento reemplazada por la isoforma , de contraccin ms lenta y mayor economa energtica.
de los genes que codifican los factores de transcripcin que estimulan el crecimiento, como Fos y Adems algunos genes que se expresan solo durante las primeras fases del desarrollo son
Myc. reexpresados en clulas hipertrficas, y los productos de dichos genes participan en la
Supervivencia: entre las funciones activadas durante la hipertrofia celular se encuentra la respuesta celular al estrs.
inhibicin de la muerte celular. Por eso, la estimulacin de varios receptores hace aumentar la Por ejemplo, el gen del factor natriurtico auricular es expresado tanto en la aurcula como en
actividad de varias cinasas (Akt, PI3k y otras), las cuales, a su vez, favorecen la supervivencia el ventrculo del corazn embrionario, mientras que tiende a regularse a la baja despus del
celular, en buena parte al inhibir la muerte celular programada. nacimiento. La hipertrofia cardiaca se asocia a aumento de la expresin del gen del factor
Atraccin de clulas satlite: la hipertrofia del msculo esqueltico atrae a las clulas satlite natriurtico auricular. Dicho factor es una hormona peptdica que causa secrecin de sal por
perimusculares para que se fusionen con los sincitios del msculo y proporcionen ms ncleos, ya parte del rin, disminuye la volemia y la presin arterial, y, en consecuencia, reduce la carga
que se necesitan para mantener la incesante sntesis de protenas que requiere el msculo en hemodinmica.
crecimiento.
En el caso de la hipertrofia muscular cardiaca:
Las etapas bsicas de la patogenia molecular en la hipertrofia cardiaca son tres:
Acciones integradas de los sensores mecnicos (estimulados por aumento de la carga de
trabajo), factores de crecimiento (como el TGF-, el factor de crecimiento insulnico 1 [IGF-
1] o el factor de crecimiento de fibroblastos) y sustancias vasoactivas (p.ej., agonistas -
adrenrgicos, endotelina 1 y angiotensina II).
Las seales que se originan en la membrana celular activan vas de transduccin de seales.
Dos de estas vas bioqumicas implicadas en la hipertrofia muscular son la de
fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT (considerada la ms importante en la hipertrofia
fisiolgica, p.ej., inducida por ejercicio) y la sealizacin antergrada de receptores
acoplados a protena G (inducida por varios factores de crecimiento y agentes vasoactivos,
y que se considera ms importante en la hipertrofia patolgica).
Estas vas de sealizacin activan un conjunto de factores de transcripcin, como GATA-4,
factor nuclear de clulas T activadas (NFAT) y factor potenciador de miocitos 2 (MEF2).
Mecanismos
bioqumicos de la
hipertrofia
miocrdica.
Se muestran las
principales vas de
sealizacin
conocidas y sus
efectos funcionales.
Los sensores
mecnicos parecen
ser los mejores
desencadenantes
de la hipertrofia
fisiolgica,
mientras que los
eeagonistas y
factores de
crecimiento pueden
ser ms
importantes en los
estados
patolgicos.
proliferativa de estas clulas est comprometida, como en ciertas formas de hepatitis que causan
lesin celular, dichos hepatocitos pueden regenerarse a partir de clulas madre intrahepticas.
I.5. METAPLASIA
Es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado (epitelial o
mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de clulas.
Metaplasia epitelial:
La metaplasia epitelial ms frecuente es la sustitucin de un epitelio cilndrico por otro
escamoso.
Por ejemplo en:
irritacin crnica de las vas respiratorias como sucede en fumadores habituales, las
clulas del epitelio cilndrico normal de la trquea y de los bronquios son a menudo
reemplazados por clulas de epitelio escamoso estratificado.
I.4. HIPERPLASIA clculos en los conductos excretores de las glndulas salivales, el pncreas o las vas
Es un aumento del nmero de clulas en un rgano o tejido dando lugar habitualmente al aumento biliares, normalmente revestidos de epitelio cilndrico secretor, tambin pueden dar
del volumen del rgano o tejido. lugar a una metaplasia escamosa con sustitucin por epitelio escamoso
Hiperplasia fisiolgica estratificado.
La hiperplasia fisiolgica debida a la accin de hormonas o factores de crecimiento se registra en la carencia de vitamina A (cido retinoico) induce metaplasia escamosa en el epitelio
diversas circunstancias: respiratorio.
1. Hiperplasia hormonal: aumenta la capacidad funcional del tejido cuando se necesita. P.ej., la En todos estos casos, el epitelio escamoso estratificado, ms resistente, sobrevive en
proliferacin de epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, circunstancias en las que el epitelio cilndrico especializado, ms frgil, podra claudicar. Sin
habitualmente acompaada de aumento de tamao (hipertrofia) de las clulas de ese epitelio. embargo, aunque el revestimiento epitelial es resistente, en las vas respiratorias por ejemplo,
2. Hiperplasia compensadora: aumenta la masa tisular tras un dao o reseccin parcial. P.ej., el se pierden importantes mecanismos de proteccin frente a la infeccin, como la secrecin de
ejemplo clsico de hiperplasia compensadora se asocia al estudio de la regeneracin heptica. En moco y la accin ciliar del epitelio cilndrico.
personas que donan un lbulo del hgado para trasplante, las clulas restantes proliferan, de Adems, las influencias que predisponen a la metaplasia, si son persistentes, pueden originar
manera que el rgano pronto crece hasta recuperar su tamao original. Otro ej. es de la mdula una transformacin maligna en el epitelio metaplsico.
sea que se destaca por su capacidad de experimentar una rpida hiperplasia en respuesta a la Tambin puede producirse una metaplasia con sustitucin de epitelio escamoso por
carencia de clulas sanguneas diferenciadas terminales. epitelio cilndrico, como sucede en el esfago de Barrett, en el que el epitelio escamoso
Hiperplasia patolgica esofgico es reemplazado por clulas cilndricas similares al as del intestino, como
La mayora de las formas de hiperplasia patolgica son causadas por acciones excesivas o consecuencia del reflujo del cido gstrico.
inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actan sobre clulas diana. Metaplasia de tejido conjuntivo:
La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anmala inducida por hormonas (en este caso Consiste en formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimatosos) en
estrgenos). Esta forma de hiperplasia patolgica es una causa frecuente de sangrado menstrual tejidos que normalmente no contienen estos elementos.
anmalo. Por ejemplo, a veces, tras una hemorragia intramuscular se forma hueso en el msculo,
La hiperplasia prosttica benigna es otro ejemplo habitual de hiperplasia patolgica inducida en proceso denominado miositis osificante.
respuesta a la estimulacin hormonal por accin de los andrgenos. Este tipo de metaplasia se ve menos claramente como respuesta adaptativa y puede deberse
Aunque estas formas de hiperplasia patolgica son anmalas, el proceso se mantiene bajo control y a una lesin celular o tisular.
la hiperplasia remite cuando la estimulacin hormonal cesa. Sucede lo contrario en el cncer, en Mecanismos de la metaplasia
donde los mecanismos de control de crecimiento celular se alteran o pierden su eficacia como La metaplasia no se debe a un cambio en el fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino
consecuencia de aberraciones genticas que determinan su proliferacin descontrolada. As pues, que es consecuencia de una reprogramacin de clulas madre que se sabe que existen en
aunque hiperplasia y cncer son procesos diferentes, la hiperplasia patolgica define un mbito en el tejidos normales, o de clulas mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido
que es posible que se desarrollen con el tiempo proliferaciones cancerosas. conjuntivo. En un cambio metaplsico, estas clulas precursoras se diferencian siguiendo una
La hiperplasia es, por otra parte, una respuesta caracterstica a ciertas infecciones vricas, como la del nueva va y se lleva a cabo por seales de las citosinas, factores de crecimiento y componentes
virus del papiloma. En este caso, los virus producen factores que interfieren con las protenas del de la matriz extracelular del entorno de la clula.
anfitrin reguladoras de la proliferacin celular. Como en otras formas de hiperplasia, algunas de estas
proliferaciones inducidas por virus son tambin precursoras de cncer.
Mecanismos de la hiperplasia
- Produccin aumentada de factores de crecimiento
- Factores de crecimiento se unen a receptores de clulas supervivientes en casos de
reseccin parcial de un rgano (p.ej.,hgado) que estimulan la proliferacin celular. Si la capacidad
I.6. DISPLASIA I.7. CALCIFICACIN
La displasia es la expresin morfolgica de una distorsin de la regulacin del crecimiento y de la Es la sedimentacin de sales minerales de calcio.
maduracin de los componentes celulares de un tejido. Calcificacin distrfica
La displasia surge a raz de mutaciones secuenciales en una poblacin de clulas en proliferacin. Sedimentacin macroscpica de sales de calcio en los tejidos lesionados.
En el epitelio escamoso No solo aparece como consecuencia de una acumulacin de calcio procedente de
Un epitelio escamoso progresa desde clulas basales redondeadas a clulas superficiales planas. En clulas muertas sino que tambin representa un depsito extracelular de calcio
la displasia, este aspecto montono se ve alterado por 1) variaciones del tamao y la forma de las procedente del torrente sanguneo o del lquido intersticial.
clulas; 2) aumento de tamao, irregularidad e hipercromatismo del ncleo, y 3) distribucin La calcificacin distrfica requiere aparentemente la existencia de tejido necrtico,
desordenada de las clulas en el epitelio. suele resultar visible a simple vista y oscila de granos gruesos que parecen arena a
La displasia se produce ms a menudo en el epitelio escamoso hiperplsico, como se observa en la material duro como una roca.
queratosis actnica epidrmica (debida a la luz solar), y en reas de metaplasia escamosa, como en Localizaciones: necrosis caseosa tuberculosa del pulmn o de los ganglios linfticos; en las
el bronquio o en el cuello uterino, aunque no es exclusiva del epitelio escamoso. vlvulas mitral o artica, donde bloquea la circulacin porque sus valvas se vuelven rgidas y
dejan orificios ms estrechos (estenosis artica y mitral); calcificacin en las arterias
coronarias ateroesclerticas que contribuye a la estenosis de dichos vasos.
Importante en las radiografas: deteccin de calcificaciones en el cncer de mama; presencia
de calcificacin en el cerebro del lactante sugiere toxoplasmosis congnita.
Calcificacin metastsica
Aparece por la distorsin del metabolismo del calcio, a diferencia de la calcificacin distrfica,
que tiene su origen en la lesin celular.
Cualquier trastorno que produzca hipercalcemia (aumento de la concentracin de
calcio en el suero) puede acabar con calcificacin en lugares inapropiados (p.ej.,
tabiques alveolares del pulmn, tbulos renales y vasos sanguneos). Estos
trastornos incluyen insuficiencia renal crnica, intoxicacin por vit. D y el
hiperparatiroidismo.
La formacin de clculos de carbonato de calcio en lugares tales como la vescula
biliar, la pelvis renal, la vejiga y el conducto pancretico constituye otra forma de
calcificacin patolgica.
Alteracin de mitocondrias y RE
Tumefaccin turbia
Histolgicamente corresponde fundamentalmente a una tumefaccin celular y
mitocondrial, aumento de volumen de la mitocondria que se debe a un mayor contenido
en agua en su matriz mitocondrial y presencia a su vez de grumos o depsitos proteicos
en gotas finas en el citosol, la clula aparece tumefacta y con un aspecto granular del
citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersin de la luz causada por stos
grnulos (efecto Tyndall).
La tumefacin turbia se presenta como un rgano aumentado de tamao y de Tumefaccin turbia por una sustancia txica
consistencia y plido con prdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del rgano La patogenia de la tumefaccin turbia observada por accin de una sustancia txica como
afectado. el tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retculo endoplsmico liso de la clula
heptica, donde el CCl4 sufre una biotransformacin a un radical activo, el tricloruro de
carbono (CCl3), el que reacciona con cidos grasos no saturados de lpidos de membranas
desencadenando una peroxidacin lipdica. Se produce primero tumefaccin del retculo
endoplsmico liso con formacin de vacuolas y cisternas; tumefaccin de mitocondrias
por inhibicin de la fosforilacin oxidativa con insuficiencia de ATP y dao de la membrana
plasmtica. La consecuencia es la entrada de sodio y agua a la clula. Ambas patogenias
son diferentes en su comienzo, pero luego imposibles de diferenciar.
Transformacin hidrpica
La transformacin hidrpica se caracteriza por la aparicin de vacuolas citoplasmticas Glucgeno
pticamente vacas (figura 2.3). Pueden tener diversos tamaos y corresponden al
microscopio electrnico a acumulacin de agua en mitocondrias, retculo endoplsmico
rugoso y tambin en el citosol.
En la transformacin hidrpica predomina en general una acumulacin de agua en el
retculo endoplsmico, la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeas,
medianas o grandes, por lo que pueden distinguirse transformacin hidrpica Pigmentos
microvacuolar, mediovacuolar y macrovacuolar (figura 2.3).
Alteracin de lisosomas
Cuando la causa persiste y el dao celular es mayor, la lesin se hace entonces irreversible
caracterizndose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo
el retculo endoplsmico y mitocondrias, se produce as una lisis parcial de la clula, lesin
que se observa al microscopio de luz como un espacio vaco y aparicin de los signos de
dao celular irreversible.
ESTRS OXIDATIVO Y DEFENSAS ANTIOXIDANTES CELULARES
NECROSIS
APOPTOSIS