I.

BIOSINTESIS HORMON STEROID

Hormon steroid dihasilkan adrenal, ovarium, testis, plasenta, dan pada tingkat
tertentu di jaringan perifer. Steroid berasal dari kolesterol yang dihasilkan melalui
sintesis de novo atau melalui ambilan dari LDL melalui reseptor LDL. Terdapat
sejumlah cadangan kolesterol dalam bentuk ester kolesterol di dalam sel-sel
steroidogenik. Jika kelenjar penghasil steroid dirangsang, kolesterol ini dibebaskan
melalui stimulasi dan esterase kolesterol, dan sejumlah kolesterol tambahan dihasilkan
melalui stimulasi sintesis kolesterol oleh kelenjar. Namun, dengan berjalannya waktu,
ambilan kolesterol yang ditingkatkan merupakan mekanisme yang utama untuk
meningkatkan steroidogenesis. Kelenjar-kelenjar ini mempunyai konsentrasi reseptor
LDL yang tinggi yang akan lebih meningkat oleh rangsangan steroidogenik seperti
hormon tropik. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh habisnya kolesterol
intraselular. Penurunan ini juga meningkatkan sintesis kolesterol, yang selanjutnya
mempermudah steroidogenesis. Produksi steroid selelah rangsangan seperti ini bisa
sepuluh kali lebih banyak dari produksi basal. Langkah yang membatasi kecepatan
dalam produksi hormon steroid adalah pembelahan dari kolesterol untuk membentuk
pregnenolon melalui kerja dari suatu enzim pembelah sisi kolesterol sitokrom P450
(P450scc) yang terletak pada membrana mitokondrial bagian dalam. Enzim ini
menggunakan suatu flavoprotein, suatu protein sulfur besi; NADPH; dan oksigen.
Kolesterol dihidroksilasi pada C22 dan kemudian pada CZp dan produk ini dibelah
untuk menghasilkan pregnenolon ditambah isokapraldehid. Aktivitas langkah ini
diatur oleh rangsang tropik utama (ACTH, FSH, LH, CG) pada seluruh jaringan
steroidogenik.
Kemudian pregnenolon bergerak ke luar dari mitokondria ke retikulum
endoplasmik, yang akan mengalami serangkaian modifikasi. Gerakan prekursor
seperti ini antara mitokondria dan retikulum endoplasmik dapat dipermudah oleh
protein karier sterol atau gerakan pada permukaan membrana. Dalam zona fasikulata
adrenokortikal dan zona retikularis, pregnenolon secara berturutan diubah menjadi
17-OH-pregnenolone (oleh sitokrom P450c17), 17P-OH-progesteron (oleh
kompleks enzim 3-hidroksisteroid dehidrogenase- 4,5 - isomerase, yang mengubah
ikatan ganda 5,0 menjadi -4,5-), dan 11-deoksikortisol (oleh sitokrom P450c21).
Produksi 17-OH-pregnerolon dari pregnenolon disebut sebagai lintasan 5 karena
ikatan ganda-5,6 dilestarikan. Kemudian 11 - deoksikertisal mengalir kembali ke
dalam mitokondria di mana kertisol, produk akhir yang aktif, dibentuk melaiui 11--
hidroksilasi melalui kerja sitokrom P- 150c11. Enzim ini tidak ditemukan dalam
gonad, yang tidak menghasilkan kortisol atau aldosteron. Glomerulosa adrenal
menghasilkan progesteron dari pregnenolon meIalui kerja dari 3-hidroksisteroid
dehidrogenase 4,5 isomerase. Hal ini disebut lintasan 4. Granulosa tidak memiliki
sitokrom P450c17 dan secara unik mengandung suatu P450c 11AS (oksidase metil
kartikosteron I). Progesteron dihidroksilasi pada C21 oleh P450c21 untuk
menghasilkan 11-deaksikortikosteron (DOC) dan oleh P450c11AS pada C11 untuk
menghasilkan kortikosteron, yang diubah menjadi aldosteron melalui penambahan
dari suatu gugusan aldehid pada posisi 18 melaui aktivitas dari P45011AS.
Untuk produksi androgen dan estrogen, rantai samping pada posisi 17 dari
17OH-pregnenolon atau 17-OH-progesteron diangkat oleh aktivitas C17,20- liase
(terkandung dalam sitokrom P45Oc17) untuk masing-masing menghasilkan
dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion. Produksi DHEA merupakan
lintasan utama dalam adrenal maupun gonad dan melebihi produksi dari
androstenedion. Langkah selanjutnya, yang menimbulkan produksi dari estrogen
estradiol utama dan androgen testosteron, terjadi di dalam gonad tetapi hanya dalam
jumlah yang kecil di adrenal.
Lintasan utama untuk produksi testosteron dalam testis adalah sel-sel Leydig
melalui lintasan 5 dari pregnenolon menjadi DHEA dan androstenediol, sebelum
steroid ini diubah menjadi derivat 4, androstenedion menjadi testosteron, dan
DHEA menjadi androstenedioi dan kemudian testosteron melalui kerja 17-
hidroksisteroid dehidrogenase. Banyak kerja androgen diperantarai oleh
dehidrotestosteron; steroid ini sebagian besar dihasilkan dalam jaringan target melalui
aktivitas dari 5-reduktase, dan sangat sedikit sekali yang dibuat di testis. Dalam
ovarium, sel-sel granulosa tidak mempunyai sitokrom P450c11, P450c17, dan
P450c21 dan karena itu sebagian besar menghasilkan progesteron. Progesteron ini
kemudian diambil oleh sel-sel teka yang berdekatan, yang mengubahnya menjadi
androstenedion, yang kemudian kembali ke sel granulosa, di mana ia diubah menjadi
estron oleh kerja dari aromatase. Enzim ini juga mengubah testosteron menjadi
estradiol; konsentrasi dari aromatase dalam sel granulosa sedemikian rupa sehingga
hampir semua testosteron diubah menjadi estradiol dan dilepaskan sedikit testosteron.
Estron dan estradiol dapat juga dihasilkan dari DHEA dan androstenedion dalam
jaringan perifer seperti jaringan adiposa karena adanya aromatase. Jika sudah
disintesis, steroid yang baru disintesis dilepaskan dengan cepat. Tidak seperti pada
kelas hormon lain, terdapat sedikit cadangan steroid oleh kelenjar, dan pelepasan
steroid yang meningkat selalu mencerminkan peningkatan sintesis. 4
 Manfaat KOK antara lain:

terpercaya dan efeknya bersifat sementara

mengurangi dismenore dan menoragi
mengurangi terjadinya ketegangan pra-menstruasi
lebih sedikit terjadi kista fibroids simptomatik dan kista ovarium;
lebih sedikit terjadi kelainan payudara non-maligna
mengurangi risiko kanker ovarium dan endometrium
mengurangi risiko penyakit inflamasi pelvis, yang merupakan risiko dari
penggunaan AKDR
 Atherogenesis dan stroke
1. Meskipun androgen dan beberapa progestin dapat meningkatkan LDL dan
menurunkan HDL, penggunaan KOK tidak meningkatkan resiko penyakit
kardiovaskular. Data-data yang ada menunjukkan bahwa penggunaan KOK
tidak menimbulkan atherosklerosis koroner. Pada kasus dimana terjadi infark
miokard, hal ini lebih disebabkan oleh pengaruh trombosis dari pada pengaruh
atherosklerosis.

3. During lactation, progestin-only pills may be a good option because breast-feeding affords
additional contraceptive action. Estrogen use is contraindicated during breast-feeding because the
hormone decreases milk production and because postpartum women remain in a hypercoagulable
state for weeks after childbirth.[10,53,72] Some menstrual cycle control benefits seen with COCs, such as
less cramping, also are observed with progestin-only pills. However, women taking progestin-only pills
have significantly more spotting or breakthrough bleeding, especially if they take a pill late or miss a
pill.

4. Tjd relaksasi otot polos uterus, tapi dapat juga merelaksasi otot-otot polos intestinal yg
menyebabkan peningkatan asam lambung dan mengiritasi lambung.

5. Other possible mechanisms for DMPA-associated weight gain is its glucocorticoid-like activity (18)
or DMPA associated interference with insulin action.

When researchers compared all three groups, DMPA users were more than
twice as likely as women using nonhormonal or oral birth control to become
obese over the next three years. "The findings are worrisome; however, more
research is needed to determine if DMPA use directly contributes to obesity-
related conditions and puts patients' overall health at risk," said Berenson.

Glukokortikoid mempunyai efek terhadap semua sistem didalam tubuh,

1. Efek terhadap Metabolisme :

Karbohidrat : - Meningkatkan glukoneogenesis

- Mengurangi penggunaan glukosa di jaringan perifer dengan cara

menghambat uptake dan penggunaan glukosa oleh jaringan mungkin
(3)
melalui hambatan transporter glucose

Lemak : Meningkatkan lipolisis dijaringan lemak

Pada penggunaan khronis dapat terjadi redistribusi sentral lemak

didaerah dorsocervical,bagian belakang leher ( Buffalo hump )

muka ( moon face ) supraclavicular,mediastinum anterior dan

mesenterium ( 1,2 ).Mekanisme terjadinya redistribusi ini tidak jelas.

 Protein : Meningkatkan pemecahan protein menjadi asam amino dijaringan

perifer yang kemudian digunakan untuk glukoneogenesis.

Pertanyaan

1. Bagaimana dengan faktor resiko tjdnya Atherosklerosis dan PJK pada penggunaan
kontrasepsi hormonal?
2. Apakah kontrasepsi hormonal dapat menyebabkan resiko Kanker? Kanker yang mana?
3. Kenapa wanita menyusui dikontraindikasikan pada pil kombinasi?
4. Pada pemakaian kontrasepsi hormonal terjadi mual dan muntah. Mekanismenya bgmana
dan tatalaksananya bgmana
5. Kenapa bisa terjadi peningkatan berat badan pada injeksi progesteron?
6.

Int J Gynecol Cancer. 2003 Mar-Apr;13(2):103-10.

The role of steroid contraceptive hormones in the

pathogenesis of invasive cervical cancer: a review.
Moodley M1, Moodley J, Chetty R, Herrington CS.

Author information
Abstract
Invasive cervical cancer remains a leading cause of morbidity and mortality, especially among women
in the developing world where screening is either deficient or absent. Of all agents linked to the
causation of this disease, high-risk human papillomavirus (HPV) appears to be the strongest factor.
However, not all women with HPV develop cervical cancer. Steroid contraception has been postulated
to be one mechanism whereby HPV exerts its tumorigenic effect on cervical tissue. Steroids are
thought to bind to specific DNA sequences within transcriptional regulatory regions on the HPV DNA
to either increase or suppress transcription of various genes. Although some earlier studies were
reassuring as no increased incidence of cervical cancer was observed, subsequent research has
shown a causative association, especially among long-term users. The role of steroids was further
enhanced by the discovery of hormone receptors in cervical tissue. Some earlier studies of oral
contraceptive steroids found no increased risk, even after controlling for other risk factors, including
smoking and number of partners. However, prospective studies have shown a greater progression of
dysplasia to carcinoma-in-situ with more than 6 years of oral steroid contraceptive use. Similar
findings were also evident from other work, including the Royal College of General Practitioners Oral
Contraception Study. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives showed
a relative risk of 1.2 for invasive cancer in users of the long-acting progestational contraceptive, depo-
medroxyprogesterone acetate. However, in users of more than 5 years duration, an estimate of 2.4
was reported. The upstream regulatory region (URR) of the HPV type 16 viral genome, mediates
transcriptional control of the HPV genome and is thought to contain enhancer elements that are
activated by steroid hormones. It has been shown that steroid hormones bind to specific glucorticoid-
response elements within HPV-DNA. Experimental evidence has revealed that high-risk type HPV 16
are able to stimulate the development of vaginal and cervical squamous cell carcinomas in transgenic
mice exposed to slow-release pellets of 17 beta-estradiol in the presence of human keratin-14
promoter. Squamous cell carcinomas developed in a multi-stage pathway only in transgenic mice and
not in nontransgenic mice. The E6 oncoprotein of HPV 16 has been shown to bind to the p53 tumor
suppressor gene and stimulate its degradation by a ubiquitin-dependent protease system. Steroid
hormones are thought to increase the expression of the E6 and E7 HPV 16 oncogenes, which in turn
bind to and degrade the p53 gene product, leading to apoptotic failure and carcinogenesis. However,
the molecular basis of this remains to be proven