Ao del Buen Servicio al Ciudadano

UNIVERSIDAD NACIONAL
PEDRO RUIZ GALLO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

QUMICA GENERAL

ALUMNOS :

CUBAS PEREZ, DENIS YAQUELI

FIGUEROA AGUILAR, CARLOS MIGUEL
HERRERA VILCAMANGO, LUZ ANDREA
PEREZ GRANDEZ, JHONELL WILSON
SUCLUPE LOZANO, DIEGO IGNACIO Y JAVIER

CICLO :
PRIMERO

DOCENTE :
BENEL FERNNDEZ, DOYLE

TEMA :
TRABAJO DE INVESTIGACIN

LAMBAYEQUE, 2017
 HEMOGLOBINA Y ANOMALAS

I. INTRODUCCIN:
As como el tomo es una unidad estructural de las diferentes estructuras qumicas; la
clula, representa la unidad estructural y funcional de todo ser vivo, y que, si por algn
medio, se destruyera el balance en dicha estructura, conllevara a una alteracin
funcional, pudiendo conducir a la muerte del organismo.
Por todo esto, la clula necesita de diferentes medios para mantener su armona. Una
correcta administracin de nutrientes, as como la eliminacin a travs de ciertas vas
de sus residuos producto del metabolismo, son dos tareas que se realizan
constantemente; y estas funciones se cumplen gracias a la correcta participacin del
medio adyacente a la clula, el espacio extracelular y distintos tejidos u rganos, adems
del espacio interior propio de la clula (espacio intracelular).
La sangre acta como va para el paso de nutrientes y eliminacin de desechos de la
clula. Componentes como el plasma, la hemoglobina en eritrocitos e iones como HCO3
se encargan de realizar dichas tareas.
La hemoglobina presente en glbulos rojos representa a uno de los componentes ms
importante en afinidad al dixido de carbono y oxgeno molecular.
As pues, la hemoglobina desempea un papel fundamental transportando O2 de los
alveolos pulmonares hacia los tejidos, as como tambin la extrayendo el CO2 producido
del metabolismo de la clula y llevndolo hacia las vas respiratorias para su posterior
expulsin del organismo.
Conociendo la importancia de este compuesto qumico, resulta de gran inters mdico
entender los distintos trastornos en los que se involucra esta hemoprotena.
Hemoglobinopatas y talasemias, son la denominacin que reciben las principales
anomalas de la hemoglobina, refirindose la primera de estas al trastorno producto de
la variacin en su estructura molecular, y la siguiente causada por ausencia o
insuficiencia de la produccin en una o varias de cadenas polippticas.
II. OBJETIVOS:

2.1. Comprender la estructura qumica de la hemoglobina y partiendo de all, analizar

las diferentes anomalas de la hemoglobina, ya que nos ayudar posteriormente en el
correcto diagnstico de enfermedades.

2.2. Reconocer las diferentes funciones que desempea la hemoglobina para mantener
la homeostasis.
III. HEMOGLOBINA
3.1. DEFINICION:
Protena de estructura cuaternaria, que forma parte de la familia de las hemoprotenas.
Presente en la sangre, de masa molecular de 64 000 g/mol (64 kDa), de color rojo
caracterstico, que transporta el oxgeno (O2), desde los rganos respiratorios hasta los
tejidos, el dixido de carbono (CO2), desde los tejidos hasta los pulmones que lo
eliminan y tambin participa en la regulacin de pH de la sangre, en vertebrados y
algunos invertebrados.

Figura N 1: Modelo de la hemoglobina

3.2. ESTRUCTURA:
Formado por cuatro cadenas polipeptdicas (globinas), a cada una de las cuales se une
un grupo hemo, cuyo tomo de hierro es capaz de unir de forma reversible O2.
El grupo hemo est formado por:
Unin del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del cido ctrico) al
aminocido glicina formando un grupo pirrol.
Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX.
La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe) formando el grupo hemo.
 Figura N 2: Modelo tridimensional del grupo Hemo B

La hemoglobina es una protena tetrmera, que consta de cuatro cadenas polipeptdicas

con estructuras primarias diferentes. La hemoglobina presente en los adultos (HbA)
tiene dos cadenas y dos cadenas . La cadena consta de 141 aminocidos y una
secuencia especfica, mientras que la cadena consiste de 146 aminocidos con una
estructura primaria diferente. Estas cadenas son codificadas por genes diferentes y
tienen estructuras primarias diferentes. En el caso de las cadenas y de otros tipos de
hemoglobina humana, como la hemoglobina fetal (HbF) es muy similar a la cadena . La
estructura tetrmera de los tipos comunes de hemoglobina humana son las siguientes:

HbA1 tiene 22
HbF tiene 22
HbA2 (tipo menos comn en los adultos) tiene 22
Las cadenas y de la hemoglobina tienen un 75 % de hlices alfa como estructura
secundaria, con 7 y 8 segmentos respectivamente. Cada cadena polipeptdica de la
hemoglobina est unida a un grupo hemo para formar una subunidad. Las cuatro
subunidades de la hemoglobina en su estructura cuaternaria forman un tetraedro. Y sus
subunidades se unen entre ellas por puentes de sal, que estabilizan su estructura.
El grupo hemo est localizado en una cavidad entre dos hlices de la cadena de la globina
y a su vez est protegido por un residuo de valina. Los grupos vinilo no polares del grupo
hemo se encuentran en el interior hidrofbico de la cavidad, mientras que los grupos
porfirina polares cargados se encuentran orientados hacia la superficie hidroflica de la
subunidad.
Tambin se encuentran residuos de histidina de las cadenas polipeptdicas, que se
enlazan al tomo de hierro y se designan como histidinas proximales, ya que estn
presentes cerca del grupo hemo, mientras que la histidina distal se encuentra lejos del
grupo hemo.
El tomo de hierro se encuentra en el centro del anillo de porfirina y tiene seis valencias.
El hierro est unido al nitrgeno de los cuatro anillos de pirol por cuatro de sus valencias,
su quinta valencia se une al nitrgeno de la histidina proximal y la sexta est ocupada
por la histidina distal o por dioxgeno.
Cambios en la estructura:
El tetrmero de la hemoglobina puede ser considerado de un dmero de dmeros ()1
y ()2. Las dos cadenas de aminocidos en cada uno de los dmeros, se mantienen
unidas por medio de interacciones hidrofbicas. Los residuos de aminocidos
hidrofbicos, se localizan no slo en el interior de la molcula, sino en una regin de
superficie de la molcula que hace contacto con la otra subunidad para formar al dmero
(). Enlaces inicos y puentes de Hidrgeno tambin ayudan a estabilizar a la unidad
(). Por el contrario, los dos dmeros estn unidos dbilmente, por medio de enlaces
polares, por ello es que pueden separarse uno del otro. Estas interacciones dbiles dan
origen a diferentes posiciones, formas u estados relativos en la desoxihemoglobina y
oxihemoglobina.

Estado T: La forma desoxi de la hemoglobina se denomina T o tensa. En esta

conformacin los dos dmeros () interactan por medio de una red de enlaces
inicos y puentes de hidrgeno, que impiden el movimiento de las cadenas
polipeptdicas. La forma T posee fuertes interacciones entre sus subunidades y por lo
tanto baja afinidad por el oxgeno.

Estado R: La estructura de la hemoglobina completamente oxigenada

(oxihemoglobina), es conocida como la forma R o relajado. La unin del oxgeno a
la hemoglobina causa la ruptura de algunos de los enlaces inicos y puentes de
hidrgeno que existen entre el dmero (). Esto lleva a la estructura relajada, en la
cual el polipptido posee mayor libertad de movimiento, de ah que esta forma sea
ms afn por el oxgeno.

Figura N 3: Esquema relacionado con las formas T y R de la hemoglobina

Se puede explicar la cooperatividad de la hemoglobina a partir de 2 modelos distintos.

Modelo concertado (Modelo MWC): Explica que la hemoglobina tiene nicamente 2

formas: el estado T y el estado R. Al enlazarse con un ligando, el equilibrio cambia
entre estos 2 estados. La desoxihemoglobina se considera en estado T, pero al
enlazarse una molcula de dioxgeno, el estado R est muy favorecido. En este
estado se favorece fuertemente el enlace de ms molculas de dioxgeno. En este
modelo, cada tetrmero puede existir exclusivamente en dos estados (T o R).
Modelo secuencial: Explica que la unin de un dioxgeno a la hemoglobina favorece
la unin de ms dioxgenos, pero no significa un cambio total del estado T al estado
R.

Figura N 4: Modelo concertado o MWC

3.3. PROCESO DE FORMACION:
Sntesis del grupo hemo:
El grupo hemo es necesario para una variedad de hemoprotenas, como la hemoglobina,
la mioglobina, los citocromos respiratorios y las enzimas citocromo P450 (CIP). Se cree
que las 8 enzimas que participan en la va de la biosntesis del grupo hemo son activas
en todos los tejidos. La sntesis de la hemoglobina en las clulas precursoras eritroides
representa alrededor del 85% de la sntesis diaria de grupo hemo en humanos. En los
hepatocitos tiene lugar el resto de la sntesis, principalmente para la obtencin de CIP,
que son especialmente abundantes en el retculo endoplsmico (RE) heptico, y son
recambiadas ms rpidamente que muchas otras hemoprotenas, como las
citocromos respiratorias mitocondriales. Los productos intermedios de las vas son los
precursores de las porfirinas, el cido d-aminolevulnico (ALA, tambin conocido como
cido 5-aminolevulnico) y el porfobilingeno (PBG), y las porfirinas (principalmente en
forma reducida, conocidas como porfiringenos). Al menos en el ser humano, estos
productos intermedios no se acumulan en cantidades importantes en condiciones
normales o tienen funciones fisiolgicas importantes.
La regulacin de la sntesis del grupo hemo es diferente en los dos tejidos principales en
los que tiene lugar dicha sntesis. La biosntesis heptica del grupo hemo est controlada
principalmente por la ALAS1. La sntesis de ALAS1 heptica est regulada por una reserva
de grupo hemo libre, que puede verse aumentada por el grupo hemo de nueva
sntesis o por el liberado de las hemoprotenas, destinado al catabolismo de la
biliverdina por la hemo oxigenasa. En el eritrn los mecanismos reguladores permiten
la produccin de cantidades muy importantes de grupo hemo necesario para la sntesis
de hemoglobina. La respuesta al estmulo para la sntesis de la hemoglobina se produce
durante la diferenciacin celular, dando lugar al aumento del nmero de clulas. A
diferencia de lo que ocurre en el hgado, el grupo hemo tambin posee un papel
estimulante para la sntesis de hemoglobina, y la estimulacin de la sntesis del grupo
hemo en las clulas eritroides se acompaa de un aumento no slo de la ALAS2, sino
tambin de la induccin secuencial de otras enzimas que participan en la biosntesis del
grupo hemo. Se conocen diferentes transcripciones eritroides especficas y no eritroides
o de gestin interna para las primeras 4 enzimas de la va. Las diferentes formas de
la ALAS son codificadas por genes localizados en cromosomas distintos, pero para
cada una de las otras 3, las transcripciones eritroides y no eritroides se transcriben
mediante promotores alternativos del mismo gen. El grupo hemo tambin regula la
velocidad de su sntesis en las clulas eritroides mediante el control del transporte de
hierro en los reticulocitos.
 Figura N 5: Proceso de eritropoyesis

Las reacciones iniciales en la sntesis de hemo son comunes a la sntesis de otros

tetrapirroles como la clorofila en plantas y la coenzima B12 en bacterias, en el hombre,
la sntesis de hemo ocurre en todos los tejidos, sobretodo en la mdula sea
(hemoglobina) y en el hgado (citocromos P450).
Sntesis de -aminolevulinato (ALA), es la primera reaccin de la sntesis de hemo que
es un paso determinante y limitante de la velocidad en la sntesis adems de ser el sitio
ms regulado.
Sntesis de -aminolevulinato (ALA), 2 molculas de ALA condensan para formar el
porfobilingeno la enzima se denomina porfobilingeno sintasa o - aminolevulinato
deshidratasa, la enzima contiene zinc (II) y es inhibible por plomo, por lo que la
intoxicacin por plomo, se acumula ALA, el cual tiene similitud estructural con el
neurotransmisor GABA y podra mediar algunos efectos neurolgicos de la intoxicacin
por plomo.
Cuatro molculas de porfobilingeno condensan para formar un tetrapirrol lineal, el
hidroximetilbilano, con la enzima hidroximetilbilano sintasa o porfobilingeno
desaminasa (cofactor dipirrometano). ste se cicla generando el uroporfiringeno III,
con la uroporfiringeno III sintasa (llamada tambin cosintasa).
La uroporfiringeno III sintasa realiza la ciclacin del tetrapirrol lineal hidroximetilbilano
para formar uroporfiringeno III, asimtrico. Ocurre a travs de la formacin de un
intermediario spiro a nivel de la enzima, un compuesto bicclico con un carbono comn
a ambos anillos. En ausencia de uroporfiringeno III sintasa, el hidroximetilbilano cicla
espontneamente formando uroporfiringeno I, simtrico.
Conversin de hidroximetilbilano (HMB) a uroporfiringeno I (no enzimtico) y a
uroporfiringeno III (enzimtico). El tetrapirrol lineal se cicla con inversin de uno de los
anillos para formar el producto asimtrico con la enzima uroporfiringeno 3 sintasa
(U3S, tambin llamada cosintasa). El intermediario spiro se propuso como un
intermediario del ciclo cataltico.
El uroporfiringeno III se convierte en protoporfirina IX, en la que hay una
descarboxilacin de los acetilos a metilos (uroporfiringeno decarboxilasa) la cual se
lleva a cabo en el citosol, descarboxilacin oxidativa de dos propionatos de cadenas
laterales a vinilos (coproporfiringeno oxidasa) llevada a cabo en la mitocondria,
oxidacin de los metilenos que unen los diferentes pirroles a metenilos
(protoporfiringeno oxidasa) mitocondria.
Los porfiringenos son incoloros, presentan resonancia dentro de los anillos pirrlicos
pero no entre ellos. Son inestables, pueden oxidarse espontneamente a porfirinas
estables en presencia de luz. La nica oxidacin regulada enzimticamente es la que
cataliza la protoporfiringeno IX oxidasa para formar la protoporfirina IX.
Insercin de hierro en la protoporfirina IX usando la enzima ferroquelatasa siendo el
hierro (II), pero en su ausencia de hierro se incorpora zinc (fluorescencia), dado en la
mitocondria la cual es inhibible por plomo.

Toxicidad por plomo (saturnismo):

Antiguamente presente en caeras de plomo, aditivo de vino, cosmticos, pinturas,
gasolina, contaminante industrial, industria de bateras. El plomo no cumple ningn rol
fisiolgico. Es txico porque interfiere con metales divalentes importantes como calcio,
hierro y zinc. Sntomas: dificultades de aprendizaje, nuseas, clicos abdominales,
anemia. Tanto la ALA deshidratasa (PBG sintasa) como la ferroquelatasa son inhibibles
por plomo se ven aumentos en ALA y porfirina libre en orina. Anemia microctica
hipocrmica adems tenemos por ejemplo a intoxicados famosos: romanos, Beethoven,
Goya, Handel.
Regulacin de la biosntesis de hemo en hgado hemo: enzimas detoxificadoras con
citocromo P450 ALA sintasa inhibida por hemo (Fe) o hemina (Fe) mediante:
inhibicin por retroalimentacin negativa, represin de la sntesis de la ALA sintasa,
inhibicin del transporte de la protena desde su sitio de sntesis (citosol) a la
mitocondria diferentes metabolitos y xenobiticos inducen la ALA sintasa la glucosa
inhibe la sntesis de hemo la ALA deshidratasa tambin es inhibida por hemo, pero como
esta enzima no es limitante, no afecta tanto.
Su regulacin de la biosntesis de hemo en clulas eritroides de la mdula sea hemo:
sntesis de hemoglobina la sntesis proteica termina al madurar la clula y formarse el
eritrocito el hemo estimula la sntesis proteica (globina) el hemo tambin estimula la
sntesis de las enzimas de biosntesis de hemo el paso limitante de la velocidad no sera
ALA sintasa, habran varios puntos de control se asegura que la sntesis de hemo y
protena se d en proporciones equivalentes.

Figura N 6: Sntesis del grupo hemo en mitocondrias

3.4. GENTICA:
La biosntesis de la Hb guarda estrecha relacin con la eritropoyesis. La expresin
gentica y el contenido de Hb acompaan la diferenciacin de las unidades formadoras
de colonias eritroides (UFC-E) en precursores eritroides. Cada una de las cadenas
polipeptdicas de la Hb cuenta con genes propios: . Los genes y son
independientes y se ubican en cromosomas distintos. El grupo se localiza en el brazo
corto del cromosoma 16 y contiene adems los codificadores de la cadena z. El grupo
se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas ,
y .

Figura N 7: Genes de la globina

Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que
consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos
(secuencias que no se traducen). Existen dos secuencias claves en la iniciacin de la
transcripcin: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan limitan la transcripcin de
ARNm. La porcin distal del tercer exn (AATAAA) finaliza la transcripcin. La
transcripcin primaria del ARNm incluye copias de toda la secuencia del ADN genmico
(intrones y exones). Antes de su transporte al citoplasma se procesa por clivaje del
extremo 5, hay separacin de las secuencias transcriptas de los intrones y
poliadenilacin del extremo 3. Los puntos de consenso son secuencias de nucletidos
adyacentes que perfeccionan la sntesis del ARNm. Las mutaciones que involucran tanto
los puntos de unin, as como los de consenso, alteran la separacin y crean ARNm
anormales.
La causa ms comn de las hemoglobinopatas es la mutacin puntual, es decir, la
sustitucin de un nucletido de ADN por otro, lo que modifica el cdigo gentico y puede
inducir un cambio en un aminocido de la globina resultante.
La traduccin es un proceso ribosmico, en donde se sintetiza una cadena polipeptdica
de acuerdo al patrn de codones del ARNm. La terminacin se produce cuando se llega
a un codn de finalizacin UAA, la cadena polipeptdica se completa y se separa del
ribosoma. Los polipptidos libres forman de inmediato dmeros y tetrmeros 22.
El Hemo es un factor fundamental en la regulacin de la tasa de sntesis de la globina.
Su principal efecto se ejerce en la iniciacin de la traduccin, donde bloquea la accin
de un inhibidor de la produccin de globina. Tambin participa en la transcripcin y el
procesamiento del ARNm.
Normalmente los eritrocitos envejecidos se degradan hacia el da 120 de vida en la
mdula sea, el hgado y el bazo. En algunas circunstancias sin embargo, los eritrocitos
sufren lisis intravascular, liberando Hb, que puede ser txica para los tejidos a menos
que se remueva rpidamente. La haptoglobina (Hp) es una protena plasmtica que une
Hb libre, a travs de la formacin de un complejo Hp-Hb. Este complejo es reconocido a
travs de una protena situada en la superficie de los macrfagos y monocitos
denominada CD163, permitiendo su digestin y la seguida liberacin de hierro y
bilirrubina.

Figura N 8: Complejo haptoglobina - hemoglobina

3.5. DEGRADACIN:
Esta ocurre cuando el eritrocito probablemente ya haya alcanzado su tiempo lmite de
vida el cual corresponde de (100 a 120) das, la membrana celular ya dbil se rompe por
lo cual toda la hemoglobina que es liberada es fagocitada por algunos de los macrfagos
tisulares, como el de la medula sea, el bazo y el hgado.
Luego lo que ocurre es que la hemoglobina en su proceso de degradacin se separa la
molcula globina y la molcula hemo, la molcula globina se transforma en amino cidos
que posterior mente ser utilizado para la produccin de protenas y la hemo-oxigenasa
la cual es degradada del grupo hemo en los macrfagos, abrindose el anillo
tetrapirrlico esta da nacimiento a una molcula lineal con cuatro anillos pirrlicos
denominado biliverdina y por esta reaccin queda libre el hierro provocando que se
oxide (Fe a Fe) y el monxido de carbono.
El primer paso que experimenta la hemoglobina en su proceso de catabolismo es la
separacin de la globina que es desnaturaliza a sus aminocidos constituyentes. El hemo
es liberado en el citoplasma de la clula reticuloendotelial donde es degradado en un
primer paso que requiere oxgeno molecular y NADPH.
La enzima que cataliza este proceso es la hemo-oxigenasa. Es de destacar que en esta
reaccin la enzima produce monxido de carbono a partir del carbono del puente que
une los dos anillos de pirrol que contiene el grupo vinilo (-CH=CH2), siendo la nica
fuente endgena de este gas. De esta manera, la medida del CO en el aire espirado es
una indicacin de la cantidad de hemo que est siendo degradada por un individuo. Se
requieren 3 molculas de O2 para cada anillo de hemo degradado. El producto de
oxidacin es la biliverdina que, posteriormente es reducida a bilirrubina por la bilirrubin-
reductasa.
Luego de esto la biliverdina con ayuda de la enzima biliverdina reductasa pasa a
reducirse para dar la bilirrubina y durante las horas o das los macrfagos liberan el
hierro de la hemoglobina para luego transportarlo a la medula sea, el hgado u otros
tejidos para formar ferritina en caso de situaciones de necesidad.
La bilirrubina proviene no solo de la hemoglobina de eritrocitos senescentes, sino
tambin de otras protenas que contienen el hemo como son los citocromos. Cuando se
administra glicina marcada radioactivamente, se observa una pronta eliminacin de
bilirrubina marcada (1 a 3 horas) que refleja el "turnover" de las protenas del hemo en
el hgado y una eliminacin tarda (a los 120 das o ms tarde) que refleja la parte de
radioactividad que se incorpor a los eritrocitos.
La bilirrubina es poco soluble en las soluciones acuosas a pH fisiolgico y es transportada
en el plasma unido a la albmina. Una concentracin normal de albmina, de unos 4
g/dl es portadora de unos 70 mg de bilirrubina. Sin embargo, concentraciones de
bilirrubina mucho ms bajas (25 mg/dl) ya pueden producirse toxicidad bilirrubinmica
(quernctero) transfirindose parte de la bilirrubina de la albmina a la membrana de
otras clulas. La bilirrubina unida a la albmina es rpidamente aclarada por el hgado,
unindose a unas determinadas protenas de los hepatocitos denominadas ligandinas.
Estas protenas estn compuestas por dos subunidades una de las cuales tiene actividad
enzimtica de glutation-S-epxidotransferasa.
Biliverdina reductasa. Los macrfagos en los tejidos transforman la porfirina
perteneciente a la hemoglobina en bilirrubina que viaja unida a la albmina srica
(protena transportadora) desde el torrente sanguneo hasta llegar al hgado, donde esta
se separa y es secretada por la bilis (por eso el color amarillo-verdoso de la bilis.
La bilis es denominada como el lquido amarillo verdoso de sabor amargo proveniente
del hgado la cual puede ser producida por el hgado de muchos vertebrados y puede
contener sales biliares, hormonas, protenas y colesterol que forman el 3% del contenido
y en cambio el agua es la que forma un 97% del contenido en la bilis.
Las concentraciones normales de bilirrubina en el plasma son de 0.3-1 mg/dl casi toda
ella en estado no conjugado. En la prctica clnica la bilirrubina conjugada se conoce
como bilirrubina directa ya que puede reacionar fcilmente con sales de diazonio segn
la reaccin de van der Bergh. Aadiendo alcohol para desnaturalizar la albmina a la que
la bilirrubina se encuentra unida, se obtiene la llamada bilirrubina indirecta.
Recientemente se ha descubierto un tercer tipo de bilirrubina que se une a travs de
enlaces covalentes a la albmina de tal manera que no puede separarse por los mtodos
habituales. Esta bilirrubina se produce slo en algunos tipos de enfermedades
hepatocelulares, en las que puede llegar a constituir hasta el 90% de toda la bilurrubina.
En condiciones normales, el hgado es capaz de conjugar y eliminar toda la bilirrubina
que se produce. Por este motivo, la hiperbilirrubidemia debida a una destruccin masiva
de eritrocitos (por ejemplo en la anemia hemoltica) no suele ser observada
frecuentemente, con la excepcin de aquellas situaciones en las que est comprometida
la funcin heptica. De esta forma, una marcada elevacin de la bilirrubina conjugada
refleja una enfermedad heptica. Esto ocurre, por ejemplo, en los casos de ictericia
infantil debida al sndrome de Crigler-Najjar, enfermedad hereditaria en la que existe
una deficiencia funcional del sistemaglucuroniltransferasa. En los adultos, el sndrome
de Gilbert tambin se caracteriza por una moderada hiperbilirrubidemia.
Figura N 9: Formacin y destruccin de los glbulos rojos, y reciclado de los
componentes de la hemoglobina

Figura N 10: Esquema relacionado con la degradacin de la hemoglobina

3.6. TIPOS:
La hemoglobina es una protena con estructura cuaternaria, es decir, est constituida
por cuatro cadenas polipeptdicas: dos y dos (hemoglobina adulta- HbA); dos y dos
(forma minoritaria de hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%); dos y dos
(hemoglobina fetal- HbF). En el feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas
alfa ni beta, sino zeta () y epsilon () (Hb Gower I). Al final del primer trimestre la
subunidades han reemplazado a las subunidades (Hb Gower II) y las subunidades a
los pptidos . Por esto, la HbF tiene la composicin 22. Las subunidades comienzan
su sntesis en el tercer trimestre y no reemplazan a en su totalidad hasta algunas
semanas despus del nacimiento.

Las cadenas polipeptdicas alfa contienen 141 aminocidos, las no alfa 146 ( ) y
difieren en la secuencia de aminocidos. Se conoce desde hace dcadas la estructura
primaria de las cuatro cadenas de Hb normales. La estructura secundaria es muy similar:
cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados con las letras A a la H. Entre
ellos se encuentran 7 segmentos no helicoidales. Cada cadena est en contacto con
las cadenas , sin embargo, existen pocas interacciones entre las dos cadenas o entre
las dos cadenas entre s.
Las cuatro cadenas polipeptdicas de la Hb contienen cada una un grupo prosttico, el
Hem, un tetrapirrol cclico, que les proporciona el color rojo a los hemates. Un grupo
prosttico es una porcin no polipeptdica que forma parte de una protena en su estado
funcional. El tomo de hierro se encuentra en estado de oxidacin ferroso (+2) y puede
formar 5 o 6 enlaces de coordinacin dependiendo de la unin del oxgeno a la Hb
(oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con los nitrgenos pirrlicos de
la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de coordinacin se realiza con el
nitrgeno del imidazol de una histidina denominada histidina proximal. Finalmente, el
sexto enlace del tomo ferroso es con el O2, que adems est unido a un segundo
imidazol de una histidina denominada histidina distal. Tanto el quinto como el sexto
enlace se encuentran en un plano perpendicular al plano del anillo de porfirina. La parte
porfirnica del Hem se sita dentro de una bolsa hidrofbica que se forma en cada una
de las cadenas polipeptdicas.
 Figura N 11: Estructura del grupo Hem

Cuando una protena esta con su grupo prosttico se denomina holoprotena, y cuando
esta sin este, se lo denomina apoprotena. Adems por poseer un grupo prosttico se
dice que la Hb es una protena conjugada, es una hemoprotena.

Cuadro N 1: Proporcin de las hemoglobinas humanas en adultos y neonatos

Nominacin Composicin Adultos (%) Neonatos (%)

HbA 22 97 20
HbA2 22 2.5 0.5
HbF 22 1 79
3.7. FUNCIONES:
Transporte de oxgeno:
La respiracin equivale a una reaccin de combustin lenta, donde el Carbono de la
materia orgnica se convierte en CO2. La materia orgnica, con algunas escasas
excepciones, no se oxida directamente por el oxgeno atmosfrico, sino por distintas
coenzimas, que quedan reducidas en consecuencia. El oxgeno molecular se emplea para
reoxidar esas coenzimas, un proceso que en los organismos eucariticos tiene lugar en
las mitocondrias y recibe el nombre de cadena respiratoria. Pero, en cualquier caso, el
balance de la oxidacin equivale al de una combustin.
El vehculo para llevar el Oxgeno a cada una de entre 10 a 100 billones de clulas es la
sangre; sin embargo la molcula de O2 es muy apolar y el 79% de la sangre es agua; la
cantidad de O2 que se puede transportar disuelto en sangre es de slo el 2%, para
transportar el resto de O2 se necesita la Hemoglobina que puede cargarse con 4
molculas de Oxgeno cada una. Los eritrocitos almacenan a la Hemoglobina, ya que de
no hacerlo, sta se filtrara por los riones y no cumplira con su funcin. Los tomos de
Oxgeno se unen firmemente al Fierro de la Hemoglobina, formando Oxihemoglobina
(HBO3), hasta soltarlos en los lugares de mayor demanda.
La hemoglobina tiene 2 subunidades de cadenas polipptidas: subunidad y la
subunidad , cada una con dos cadenas polipptidas. Cada cadena polipptida (globina)
est unida a un anillo HEM (tambin llamados anillos porfirnicos), el cual tiene en su
interior un tomo de hierro. El O2 se asocia al tomo de hierro del anillo HEM
Con una menor concentracin de O2 la Hb no suelta el O2 slo lo hace a medida que la
oxihemoglobina se acerca a las clulas del cuerpo.
La forma desoxi se denomina forma tensa (T) y presenta baja afinidad por el oxgeno; la
unin del oxgeno causa la ruptura de enlaces inicos y de puentes de hidrgeno
favoreciendo la forma relajada (R), para que esto ocurra, al menos deben de haber dos
Oxgenos unidos a dos de las subunidades de la hemoglobina. La capacidad de la
hemoglobina para unir el oxgeno de forma reversible se ve modulada por la presin de
CO2 (pCO2), el pH, y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato. As la liberacin de O2 de
la hemoglobina se ve intensificada cuando disminuye el pH o aumenta la pCO 2 (Efecto
Bohr).
 Figura N 12: Transporte de oxgeno combinado con la hemoglobina

Transporte de CO2:
El 27% del CO2 se encuentra unido a la Hemoglobina, formando la
Carbaminohemoglobina. El CO2 se una a travs de los grupos aminos libres de la
molcula. La Hemoglobina desoxigenada capta ms CO2 que la hemoglobina oxigenada,
esto es explicado por el efecto Haldane que nos dice que la desoxigenacin de la sangre
incrementa la habilidad de la hemoglobina para portar dixido de carbono. A la inversa,
la sangre oxigenada tiene una capacidad reducida para transportar CO2. Es decir
incrementa la afinidad de la Hb por el O2, mientras disminuye la afinidad de la Hb por el
Hidrgeno y CO2
La ecuacin general del efecto es:
H + HbO2 HHb + O2
Aunque esta ecuacin puede ser confusa, debido a que refleja el efecto Bohr. El
significado de esta ecuacin yace en el hecho de que la oxigenacin de Hb promueve la
disociacin de un ion H del Hb, lo cual cambia el equilibrio del amortiguador
bicarbonato a la formacin de CO2, por lo que CO2 es liberado de los glbulos rojos.
En la desoxihemoglobina (hemoglobina reducida), la N-terminal de los grupos amino de
las subunidades y el C-terminal de la histidina de la subunidad participan en las
interacciones inicas. La formacin de pares inicos hace que aumente la acidez.
As, la desoxihemoglobina une un hidrn por cada dos O2 liberados.
En la oxihemoglobina, estos pares inicos estn ausentes y, por lo tanto, disminuye la
acidez. Consecuentemente, un hidrn se libera por cada dos O2 unidos.
En concreto, este acoplamiento recproco de los protones y el oxgeno es el efecto Bohr.
Los grupos NH2 de las protenas pueden formar uniones con el CO2, mediante una
reaccin no enzimtica que permite el transporte del 10 a 15% de CO2 en los mamferos.
La Oxihemoglobina es relativamente cida y la desoxihemoglobina es relativamente
alcalina, de modo que al liberar el O2 en los tejidos, se vuelve ms alcalina y tender a
combinarse con cantidades mayores de CO2. Este mecanismo se invierte en las
superficies ventilatorias y el CO2 se libera con mucha ms facilidad a la atmsfera

Hemoglobina como buffer

Las caractersticas de la hemoglobina (Hb) como amortiguador estn ntimamente
vinculadas a la capacidad de disociacin del grupo imidazlico del aminocido histidina
unido al hierro que contiene el grupo hemo. El pK de este grupo funcional, que es
aproximadamente 7, tiene la especial propiedad de modificarse en funcin de que la
molcula de Hb est unida al oxgeno (HbO2) o no (Hb). La oxihemoglobina (HbO2) es un
cido ms fuerte que la Hb desoxigenada porque su pK es menor.

Figura N 13: Modelo diferencial entre la hemoglobina desoxigenada y oxigenada

Esta propiedad le confiere una eficacia amortiguadora excepcional, que se ve favorecida
por el hecho de que la Hb es una protena muy abundante en la sangre (el 15% del total
de protena).
Si consideramos que en el eritrocito el pH interno es 7,3 y aplicamos la ecuacin del
Henderson-Hasselbalch, se puede calcular fcilmente que para la HbO2, el 80% de las
molculas estn en forma disociada y el 20% est en la forma cida no disociada.

Figura N 14: Grafico que representa la relacin entre HbO2 y pH

En cambio, el 80% de la Hb desoxigenada se encuentra sin disociar, y el 20% est

disociada (curva de color azul en la figura superior). Esta especial propiedad hace de la
Hb un amortiguador extraordinariamente eficaz, puesto que es capaz de modificar su
pK liberando O2 y as soportar grandes cambios en la proporcin sal/cido sin que se
produzca cambio alguno en el pH.
En los tejidos perifricos se genera CO2 principalmente por el funcionamiento de la
gluclisis aerbica y la -oxidacin de cidos grasos. La anhidrasa carbnica cataliza la
conversin del bixido de carbono en cido carbnico, el cual se disocia en protones e
iones bicarbonato.

Los protones se unen a la desoxihemoglobina, que funciona como tampn

Una vez en los pulmones la desoxihemoglobina al ser oxigenada libera los protones

Los protones al combinarse con el in bicarbonato generan el cido carbnico

La anhidrasa carbnica cataliza la conversin del cido carbnico en bixido de carbono

que es exhalado desde los pulmones.

Por lo cual el pH arterial se mantiene prcticamente en 7,4 debido al sistema

amortiguador del bicarbonato - bixido de carbono, cuya relacin est definida por la
ecuacin de Henderson-Hasselbach:

Como la concentracin de un gas en solucin es proporcional a su presin parcial, en

este caso se cumple que:

Por lo cual la ecuacin de Henderson-Hasselbach tambin puede expresarse como:

IV. HEMOGLOBINOPATAS:
4.1. DEFINICIN:
Las hemoglobinopatas son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina,
secundarias a mutaciones genticas, cuya consecuencia puede ser una modificacin
estructural (hemoglobinopatas estructurales) o una disminucin de la sntesis de una
cadena globnica estructuralmente normal (talasemias).
4.2. TIPOS:
HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES:
Son el resultado de mutaciones al nivel de alguno de los genes que codifican la sntesis
de una determinada cadena globnica: y Se consideran hemoglobinopatas
solo aquellas mutaciones que afectan regiones esenciales de la molcula y que, por
tanto, poseen expresividad clnica. En general, las mutaciones de aminocidos situadas
en la superficie de la molcula solo producen modificaciones de la carga elctrica,
mientras que los aminocidos internos ocasionan, casi siempre, una importante
alteracin estructural y funcional de la hemoglobina y su repercusin clnica suele ser
mayor: Anemia hemoltica (hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con
alteracin de su afinidad por el oxgeno) o cianosis (hemoglobinas M).
Clasificacin Clnica
a) Variantes por mutacin superficial.
Hemoglobinopata S - Sndromes Drepanocticos:
1) Rasgo drepanoctico (AS)
2) Anemia drepanoctica (SS)
3) Dobles estados heterocigotos (SC) (SD), (S--talasemia)
Hemoglobinopata C
Hemoglobinopata J
Hemoglobinopata D

b) Variantes de Hb inestable.

c) Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxgeno.

d) Hemoglobinas M.

*Los sndromes drepanocticos slo dan clnica en el estado homocigoto o doble estado
heterocigoto. Por el contrario, las variantes inestables, las de alta afinidad por el
oxgeno, y las hemoglobinas M solo se encuentran en estado heterocigoto.
a) Variantes por mutacin superficial
Hemoglobinopata S - Sndromes drepanocticos:
La Hb S se produce por la sustitucin del cido glutmico por la valina. Al descender la
PO2 la sustitucin de dicho aminocido origina que la molcula de la hemoglobina
cristalice, deformando los hemates, volvindolos falciformes y rgidos, e impidiendo su
trnsito por los capilares pequeos. El proceso origina un crculo vicioso: los eritrocitos
falciformes incrementan el estancamiento, desciende ms la PO2 y se acenta la
falciformacin. Si esto se mantiene mucho tiempo, se lesiona la membrana celular,
permitiendo el paso de calcio al interior de la clula, lo que determina rigidez de la
membrana. En estas condiciones los hemates son eliminados de la circulacin.
1) Hemoglobina AS o forma heterocigota (rasgo drepanoctico)
Los portadores de este trastorno son asintomticos. Ocasionalmente sufren
hematurias e infartos esplnicos cuando se exponen a situaciones de hipoxia
prolongada (anestesia general y procesos neumnicos). La morfologa eritrocitaria es
normal y no se observan drepanocitos en el frotis de sangre.
2) Hemoglobina S homocigota (SS) o anemia drepanoctica
Se caracteriza por una anemia hemoltica grave, que aparece a los pocos meses de
nacer cuando la Hb S reemplaza a la Hb fetal, que predomina al nacer y durante los
primeros meses de vida. En los nios es frecuente encontrar una esplenomegalia, que
desaparece a medida que se producen infartos esplnicos producindose una
verdadera atrofia esplnica.
A la exploracin fsica se aprecia un tinte ictrico conjuntival. La anemia es hemoltica
crnica. Los valores de Hb oscilan entre 6 y 8 gr/dl y se acompaa de una intensa
reticulocitosis.
Diagnstico: En el frotis de sangre se observan drepanocitos. Se confirma con la
electroforesis de Hb en medio alcalino y en agar citrato a pH cido.
En la anemia drepanoctica son frecuentes dos tipos de complicaciones:
Crisis vasculares oclusivas o crisis de dolor: Por acumulacin de drepanocitos que
determina xtasis arterial e infartos. Las crisis vasculares se inician bruscamente, con
intenso dolor y fiebre. En los nios los lugares ms frecuentes son los huesos de las
manos y los pies. Son frecuentes los procesos osteomielticos por Salmonella. En los
adultos predominan los infartos pulmonares. Puede presentarse priapismo.

Crisis aplsicas: Por interrupcin brusca de la produccin de eritrocitos,

secundario, generalmente, a infecciones por parvovirus y deficiencias de cido flico.
 El tratamiento especfico no existe. Algunas precauciones y medidas generales
contribuyen a reducir el nmero de crisis, por ejemplo, evitar los cambios de
temperatura, la deshidratacin y las infecciones a las cuales son muy susceptibles,
por la hipoesplenia que determinan los infartos repetidos del bazo.
3) Dobles estados heterocigotos
Produce un cuadro clnico menos grave que el de la hemoglobinopata SS. El
crecimiento y desarrollo son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas
escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la
afectacin retiniana es ms grave secundaria a retinopata proliferativa y
hemorragias vtreas. Tambin son ms frecuentes los accidentes trombticos. Esta
anomala es particularmente frecuente en Sicilia.

Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena
por lisina. Es propia del frica occidental. El estado homocigoto (Hb CC) se caracteriza
por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto
(Hb AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones
de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria
se caracteriza por la aparicin de dianocitos.

Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la cadena por cido
asprtico. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto.

Hemoglobinopata D
La HbD no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy
infrecuente, produce una discreta anemia hemoltica
b) Hemoglobinas inestables
La mutacin en este tipo de hemoglobinopata consiste en la sustitucin de un
aminocido situado en el interior de la cadena globnica por otro.
Manifestaciones clnicas: Se trasmiten con carcter autosmico dominante y cursan con
un cuadro de anemia hemoltica, generalmente crnica y de intensidad variable. El grado
de hemlisis depende del tipo de mutacin y su efecto puede verse agudizado por
factores diversos tales como la ingesta de ciertos medicamentos oxidantes o infecciones
Diagnstico: Puede realizarse mediante las siguientes pruebas:
Demostracin de cuerpos de Heinz espontneos: Al incubar los hemates con azul
de cresil brillante o violeta de metilo.
Prueba de la termoestabilidad hemoglobnica: Consiste en incubar a 50 una
solucin de Hb tamponada durante 2 horas.
Electroforesis de hemoglobina: Al no acompaarse de alteraciones en la carga
elctrica, estas hemoglobinopatas, por lo general, no tienen expresividad
electrofortica.
Tratamiento: Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos oxidantes. En
casos de anemia hemoltica intensa se puede ensayar la esplenectoma, que consigue
una mejora del cuadro clnico en el 50% de los casos.

c) Hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el oxgeno

Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de contacto entre las
subunidades y de la molcula de Hb o de la zona de unin del 2,3 DPG a la cadena .
De acuerdo con la naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o
disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, siendo las primeros
mucho ms frecuentes que las segundos. Se heredan con carcter autosmico
dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas
estructurales, incompatibles con la vida.
Clnica: Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno cursan
clnicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad
por el oxgeno son asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturacin
de la Hb a nivel de sangre venosa.
Diagnstico: Ante un paciente con poliglobulia debe procurarse descartar, en primer
lugar, todas las restantes causas productoras de la misma. La confirmacin diagnstica
viene dada por el estudio electrofortico y el anlisis de su afinidad por el oxgeno.
Tratamiento: El carcter benigno de estas hemoglobinopatas, hace que no sea
necesario ningn tipo de tratamiento.
d) Hemoglobinas M
Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado
frrico (Fe) en vez de estar en estado ferroso (Fe). Son mutaciones que se
caracterizan casi siempre por una sustitucin del aminocido histidina, situado en la
cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar unida
al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unin reversible al oxgeno. Debido a
ello, la cadena afectada por la mutacin pierde su capacidad funcional y la hemoglobina
se comporta como metahemoglobina, de ah el nombre de hemoglobinas M. La
mutacin puede afectar a la cadena o .
Manifestaciones clnicas: Se heredan con carcter autosmico dominante y debido a ello
las personas heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningn otro trastorno. La
cianosis es irreversible y no cede con la administracin de sustancias reductoras (cido
ascrbico o azul de metileno). A menudo hay poliglobulia. El diagnstico diferencial se
establecer con otras causas de metahemoglobinemia congnita como el dficit de
NADH-diaforasa.
Diagnstico: La confirmacin diagnstica exige la confirmacin espectroscpica de la
existencia de metahemoglobina.
Tratamiento: Carece.
TALASEMIAS
Bajo el nombre de talasemia se incluyen un grupo muy heterogneo de alteraciones
congnitas cuya caracterstica comn es un defecto en la sntesis de una o varias cadenas
de globina normales. La disminucin de la sntesis de cadenas alfa se denomina
alfatalasemia, la de cadenas beta, betatalasemia, la de cadenas delta y beta
simultneamente, delta/betatalasemia, y as sucesivamente.
La herencia de la talasemia muestra un patrn autosmico dominante y su frecuencia
dentro del conjunto de la poblacin mundial es muy elevada, presentando una
distribucin que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo
endmico. Ello obedece al efecto protector que frente al parsito ejerce la
hemoglobinopata, lo que significa una presin gentica positiva de sta sobre la
poblacin afectada. En algunos pases de la cuenca mediterrnea, pero especialmente
en ciertas zonas de Asia y frica, la talasemia continua siendo un grave problema de
salud pblica que obliga a implantar programas de prevencin y diagnstico prenatal.
Fisiopatologa: La disminucin en la sntesis de un tipo de cadena globnica rompe el
equilibrio normal entre las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulacin intracelular
de una de ellas. As, en la alfatalasemia se produce un exceso de cadenas beta y en la
betatalasemia un exceso de cadenas alfa.
Aspectos moleculares: Desde el punto de vista molecular, las talasemias obedecen a
mutaciones de genes de la globina que, de alguna forma, alteran el mecanismo de
sntesis. En la alfatalasemia, tales mutaciones consisten en deleciones de parte o todo
un gen, y en otras, como en la betatalasemia, a sustituciones de un nucletido en los
intrones (IVS), en la vecindad de stos, en los exones, que alteran la transcripcin o la
maduracin del RNAm y dificultan o impiden la traduccin.

a) - TALASEMIA
La betatalasemia obedece a una disminucin en la sntesis de cadenas beta de globina.
La intensidad del dficit depende del grado de alteracin gentica y puede variar desde
una sntesis deficiente o parcial hasta una ausencia total de sntesis.
Mecanismo molecular: El mecanismo molecular de la betatalasemia es heterogneo,
aunque en prcticamente todos los casos obedece a cambios de una nica base
nitrogenada (mutacin puntiforme) que alteran la transcripcin o el procesamiento
(maduracin) del RNAm, disminuyendo () o impidiendo () su traduccin.
Manifestaciones clnicas: Debido al elevado polimorfismo gentico y a la existencia de
diversos mecanismos fisiopatolgicos en el desarrollo de la anemia, la expresividad
clnica de la betatalasemia puede variar, desde una situacin prcticamente
asintomtica (talasemia menor), hasta la anemia intensa con fallecimiento del paciente
antes de alcanzarla edad adulta (talasemia mayor) con formas intermedias de
expresividad clnica muy variable (talasemia intermedia).
La diferente expresividad clnica de la betatalasemia resulta de la combinacin de ambas
posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal. Basndose en ello, la talasemia
se clasifica clnicamente en 3 grandes grupos:

1) - Talasemia menor
Es la forma ms frecuente de talasemia en nuestro medio. Se produce por una mutacin
del gen en estado heterocigoto y se caracteriza por una seudopoliglobulia microctica
con anemia muy discreta o inexistente. Rara vez se aprecia esplenomegalia. Debido a
ello, el diagnstico suele ser casi siempre casual y facilitado por el empleo de
autoanalizadores hematolgicos que determinan sistemticamente el valor del VCM. La
presencia de hipocroma hace que este trastorno gentico sea fcilmente tomado por
una ferropenia con el consiguiente peligro de someter al enfermo, si no se realiza el
diagnstico diferencial, a una prolongada, intil y, sobre todo, nociva sobrecarga de
hierro.
El procedimiento ms asequible para el diagnstico de betatalasemia menor es la
prctica de una electroforesis de hemoglobinas, donde en sus formas ms frecuentes
(heterocigotos +/ y +/) se observa un aumento caracterstico de la fraccin HbA2
(3,8-7%) con HbF normal (< 2%).
En prcticamente todos los casos, el diagnstico de betatalasemia menor se basa en la
dosificacin de la Hb A2 (aumento) y Hb F, y en un estudio familiar.

2) - Talasemia mayor
Se caracteriza por una expresividad clnica variable, pero generalmente intensa. Su
forma ms grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir de los 6 meses del
nacimiento y se caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a veces gigante, y
hepatomegalia. La exploracin fsica, muestra adems de las visceromegalias,
alteraciones seas, que se aprecian sobre todo en crneo, que originan deformaciones
en su configuracin, especialmente la cara, configurando unos rasgos faciales
caractersticos. El estudio radiolgico muestra la imagen del llamado crneo en cepillo.
A veces se observa intenso retraso del desarrollo, hecho que se puede evitar si se
instaura precozmente, en estos pacientes un rgimen hipertrasfusional que procure
mantener los niveles de hemoglobina por encima de 10 gr/dl. El cuadro clnico se suele
agravar por las complicaciones debidas a la hemocromatosis (diabetes mellitus,
miocardiopata) secundaria a la mayor absorcin intestinal de hierro y efecto del
rgimen transfusional. Estas complicaciones son precisamente las que constituyen la
causa de muerte en estos pacientes, casi siempre antes de los 25 aos.
Diagnstico:
El perfil hematolgico nos muestra una anemia, por lo general, intensa, microctica
e hipocroma.
Examen morfolgico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocroma
acusada y abundante punteado basfilo. Es frecuente observar elementos
inmaduros de la serie roja.
Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como
correspondera al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de la
intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaa a esta enfermedad.
El examen de mdula sea: hiperplasia eritroblstica de predominio ortocromtico.
Electroforesis de Hb: Evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila entre el 60 y el
98%
Estudio familiar: Comprobando la existencia de betatalasemia menor en los padres.

Tratamiento: Es esencialmente paliativo y consiste en la prctica de transfusiones cuya

periodicidad depende de la necesidad de mantener el nivel de hemoglobina. Las
transfusiones deben acompaarse de la administracin de quelantes del hierro y
eventualmente de la prctica de una esplenectoma.

3) - Talasemia intermedia
La -talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota de formas benignas
de -talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mutacin grave, a la coincidencia
de una -talasemia mayor con una -talasemia, al estado homocigoto para la -
talasemia o a una alteracin homocigota pero contrarrestada por una sntesis alta de
HbF. El cuadro clnico se caracteriza por una anemia de intensidad moderada, hemlisis
crnica y esplenomegalia, cuya gravedad no alcanza nunca la de la enfermedad de
Cooley. En general, estos pacientes no suelen requerir transfusiones ni es habitual
observar en ellos los rasgos propios de un dficit crnico de hemoglobina (retraso del
desarrollo pondoestatural y gonadal). Ocasionalmente, no obstante, pueden desarrollar
cardiomegalia, osteoporosis, fracturas espontneas y artritis, y dado que existe
prcticamente siempre sobrecarga de hierro, es muy aconsejable la administracin de
DFO.

b) TALASEMIA

La alfatalasemia, o disminucin congnita de la sntesis de cadenas alfa, es otra de las

formas de talasemia frecuentes en nuestro medio, quiz aunque algo menos que la
betatalasemia. La alfatalasemia se caracteriza por la sntesis de un exceso de cadenas
gamma durante el perodo fetal y de cadenas beta despus del nacimiento. Durante el
perodo fetal, las cadenas gamma en exceso forman homotetrmeros (hemoglobina
Bart) que despus del nacimiento desaparecen y son sustituidos por hemoglobina H
(HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart (Hb Bart) pueden evidenciarse
electroforticamente.
Al igual que la betatalasemia, la alfatalasemia puede presentarse en diferentes formas
clnicas que son expresin de un diferente genotipo.
Mecanismo molecular: A diferencia de lo que sucede en la betatalasemia, en la
alfatalasemia predominan las deleciones de material gentico sobre los cambios de una
sola base nitrogenada. En cualquier caso, la expresividad clnica depender de las
caractersticas de la mutacin o del nmero de genes afectados por la delecin.
Las formas moleculares ms frecuentes de -talasemia son la delecin de 3,7 kb (3,7-
talasemia) y la de 4,2 kb (4,2-talasemia), aunque se han descrito tambin otras
deleciones cortas de 3,5 y 5,3 kb. La delecin de 3,7 kb es especialmente frecuente en
el rea mediterrnea y en la poblacin americana de raza negra, mientras que la
delecin de 4,2 kb es ms propia del sudeste asitico.
Manifestaciones clnicas: A diferencia de la -talasemia, la -talasemia se manifiesta,
an incluso, antes de nacer, ya que las cadenas forman parte de todas las
hemoglobinas tanto fetales como adultas. La expresividad clnica de la -talasemia
depende de la naturaleza de la delecin. En la prctica, las -talasemias se clasifican en
3 grandes grupos:

1) -talasemia o alfatalasemia tipo 2:

Obedece a la delecin de un nico gen . En su forma heterocigota constituye una forma
de talasemia mnima, ya que por su carcter asintomtico (no presenta expresividad
clnica ni biolgica) pasa prcticamente siempre desapercibida.
El estudio de la sntesis de cadenas globnicas es normal, al igual que el patrn
electrofortico de hemoglobinas, y el nico criterio diagnstico es una tendencia muy
ligera a la disminucin del VCM. En realidad este tipo de portadores asintomticos de
alfatalasemia tipo 2 solo se detectan al realizar el estudio familiar de pacientes con
formas homocigotas cuya expresividad clnica es superponible a la betatalasemia menor
(ligera anemia microctica o seudopoliglobulia microctica). En cualquiera de los casos,
la confirmacin diagnstica exige no slo la realizacin de la sntesis in vitro de cadenas
de globina (alfa/beta <1), sino tambin un anlisis del DNA mediante la tcnica de
Southern para demostrar la delecin del gen alfa.
2) - talasemia o alfatalasemia tipo 1:
Obedece a la delecin de 2 genes alfa y, en su forma heterocigota, presenta una
expresividad clnica superponible a la de betatalasemia menor. A diferencia de sta, no
obstante, el patrn electrofortico muestra una HbA2 normal o incluso disminuida (1,5-
2,5 %) y nunca se observa aumento de HbF.
En el hemograma aparece una discreta o moderada anemia con microcitosis y
poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente.
El estudio de la sntesis de cadenas de globina muestra prcticamente siempre una
disminucin del cociente alfa/beta (<1), y ocasionalmente, puede aparecer precipitados
intraeritrocitarios de HbH cuando los eritrocitos se incuban en presencia de azul de
cresilo brillante. Esta forma de alfatalasemia por delecin de todos los genes de
alfaglobina es incompatible con la vida y se observa de forma casi exclusiva en pases
del sudeste asitico (China, Cambodia, Tailandia y Filipinas), siendo rara en el
Mediterrneo.
En general, constituye una causa de aborto hacia las 30 semanas del embarazo o de
muerte fetal poco despus del nacimiento por anasarca fetoplacentaria (hidropesa
fetal).

3) Hemoglobinopata H (HbH):
Causada normalmente por la inactivacin de tres alelos de las globinas-alfa, lo que da
lugar a una produccin menor de hemoglobina con cadenas de globina-alfa, y a la
formacin de tetrmeros con 4 cadenas betas (HbH). Los tetrmeros HbH tienen una
gran afinidad por el oxgeno, y son altamente inestables, precipitndose como cuerpos
txicos de Heinz. La formacin de cuerpos de Heinz predomina en glbulos rojos
maduros, dando lugar a una hemlisis prematura en vez de a una eritropoyesis ineficaz.
Presenta una expresividad clnica superponible a la betatalasemia intermedia con signos
de hemlisis crnica y esplenomegalia (50-80%).
Su presencia se ha observado tambin asociada a retraso mental o de forma adquirida
en el curso de mielodisplasias y leucemias.
El diagnstico puede establecerse mediante diferentes pruebas que ponen de
manifiesto la hemoglobinopata H:
Incubacin de la sangre con azul de cresilo brillante y observacin de precipitados
intraeritrocitarios (cuerpos de Heinz) mediante el microscopio ptico o electrnico;
Electroforesis de hemoglobinas que muestra una fraccin de HbH (5-40% del total)
y cantidades variables de Hb Bart.
El diagnstico se confirma con un test gentico.
El nivel de HbA2 se halla casi siempre disminuido (1,5-2%) y nunca se observa aumento
de la HbF. As mismo, existe una acusada disminucin del cociente alfa/beta de globina,
y el estudio familiar muestra la presencia de un gen alfatalasmico en ambos padres. El
anlisis del DNA permite identificar las caractersticas moleculares de la delecin.
*Hemoglobina Bart: Ausencia total de cadenas . Produce Hydrops fetal y es
incompatible con la vida.

C) -TALASEMIA:
Se caracteriza por un defecto en la sntesis tanto de cadenas como debido a amplias
deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la nica Hb que se formar es la Hb
F, mientras que en heterocigotos se evidencia un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%),
pero las dems fracciones hemoglobnicas sern normales.
Las manifestaciones clnicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia,
mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica.
El hemograma de una - talasemia heterocigota es superponible al de una -talasemia
heterocigota pero con una amplitud de distribucin eritrocitaria (RDW) mucho ms alta.
HEMOGLOBINOPATAS TALASMICAS:
Existen mutaciones de los genes de globina que, adems de producir una disminucin
en la sntesis de cadenas globnicas, son responsables de alteraciones estructurales.
Entre ellas destacan como ms frecuentes la HbE, la Hb Lepore, hemoglobinopatas con
alargamiento de la cadena de globina (Hb Constant Spring, Hb Tak) y hemoglobinopatas
con cadenas de globina muy inestables (Hb Showa-Yakushiji, Hb Houston, Hb Geneva,
Hb Quong Sze, Hb Suan Dok, Hb Petah, Hb Lleida, Hb Clinic).
a) Hemoglobina E (HbE):
Es el resultado de la sustitucin de un cido glutamnico en posicin 26 por la lisina en
la cadena que se manifiesta por un defecto en la maduracin del RNAm y disminucin
en la sntesis de cadenas de -globina.
Hemoglobinopata prcticamente limitada al sudeste asitico y su expresividad clnica
es superponible a la -talasemia menor: los heterocigotos slo presentan microcitosis y
los homocigotos se caracterizan por un grado mayor de microcitosis y una ligera anemia.
Cuando la HbE se asocia a un gen -talasmico, la expresividad clnica es de una -
talasemia intermedia.
b) Hemoglobina Constant Spring:
Es una variante de la hemoglobina en la que una mutacin en el gen globina produce
una cadena globina que es anormalmente larga. Es la mutacin no delecional ms
frecuente de la -talasemia asociada con la enfermedad de la hemoglobina H.
La cantidad de hemoglobina en las clulas es baja porque el ARN mensajero es inestable
y algunos se degradan antes de la sntesis de protenas. Otra razn es que la protena de
cadena de primera constante es en s inestable. El resultado es un fenotipo talasmico.
c) Hemoglobina Lepore (Hb Lepore):
En esta hemoglobinopata, existe un crossing-over con intercambio de material gentico
y formacin de un gen hbrido . Este gen codifica una cadena globnica hbrida
constituida por un fragmento y uno . Debido a ello, adems del cromosoma Lepore
en el que el gen ha sido sustituido por el gen hbrido , se forma un cromosoma anti-
Lepore en el que el gen hbrido coexiste con los genes y normales.
Dado que el crossing-over puede producirse en diferentes lugares, existen varios tipos
de Hb Lepore (Boston, Baltimore y Hollandia). La variante ms frecuente es la Hb Lepore
Boston, cuya incidencia parece ser especialmente elevada en determinadas reas
geogrficas de Italia y centro de Europa.
El comportamiento clnico es superponible al de una -talasemia, as, el estado
heterocigoto se comporta como una -talasemia menor pero sin aumento de HbA2 ni
de la HbF; mientras que el estado homocigoto suele presentar caractersticas clnicas de
una -talasemia mayor.
PERSISTENCIA HEREDITARIA DE HEMOGLOBINA FETAL (PHHF):
La hemoglobina f es la hemoglobina normal del feto que en su mayor parte se degrada
en los primeros das de vida del nio siendo sustituida por la hemoglobina A. Durante
toda su vida el sujeto normal produce pequeas cantidades de hemoglobina F. La
hemoglobina F tiene una menor capacidad para transportar oxgeno debido a que el feto
an no respira y obtiene el oxgeno necesario directamente de su madre.
La PHHF se caracteriza por la sntesis de cantidades elevadas de hemoglobina fetal (HbF)
en la edad adulta.
Se han descrito diversas formas clnicas:
PHHF Pancelular:
Preferentemente en individuos de raza negra y oriundos de Grecia.
La PHHF de la raza negra es totalmente asintomtica en cualquiera de sus formas
homocigota o heterocigota.

Individuos heterocigotos: Presentan valores elevados de HbF (17 a 30%) y

disminucin de la HbA2. El VCM y HCM se hallan muy ligeramente disminuidos y en
ocasiones pueden apreciarse dianocitos circulantes.

Estado homocigoto: Se ha descrito algn caso con esplenomegalia, reticulocitosis y

eliptocitosis, aunque en la mayora de casos existe moderada poliglobulia, con
disminucin del VCM y HCM.
La forma PHHF griega heterocigota presenta valores de HbF inferiores a los del a PHHF
de la raza negra.
PHHF Heterocelular:
La distribucin HbF eritrocitaria es irregular. Las variantes mejor estudiadas son la suiza
y britnica. El porcentaje de HbF tanto en el estado homocigoto como en el heterocigoto
no llega a superar el 15% y en ningn caso de acompaa de anemia ni de alteraciones
clnicas o hematolgicas.
4.3. TRATAMIENTO
Dos son las hemoglobinopatas que requieren un tratamiento regular: La talasemia
mayor y la drepanocitosis. El tratamiento es esencialmente paliativo y consiste en la
prctica de transfusiones peridicas, acompaadas de la administracin de quelantes
del hierro y a veces de esplenectoma. Hoy en da el nico tratamiento curativo es el
TMO alognico, y est en fase experimental la manipulacin gentica.
a) Teraputica transfusional
Rgimen clsico o de transfusin a demanda, y por el cual solo se transfunde cuando la
hemoglobina desciende por debajo de un determinado nivel (<7-8 g/dl).
Rgimen de hipertransfusin, consistente en la prctica de tantas transfusiones como
sean necesarias para evitar que la hemoglobina descienda por debajo de 10 g/dl. Esta
cifra es importante, ya que la reduccin de eritropoyesis que comporta supone una
drstica disminucin de la absorcin de hierro intestinal. Una variante de la
hipertransfusin es la llamada supertransfusin, por la cual el hematocrito debe
mantenerse siempre por encima del 35% (Hb > 12 g/dl). Un programa de
supertransfusin o hipertransfusin requiere, en general, la transfusin de 2-3
concentrados de hemates cada 2-4 semanas. Sus ventajas e inconvenientes con
respecto al clsico son:

Ventajas:
Mejor desarrollo seo
Menor esplenomegalia
Mejor calidad de vida

Inconvenientes:
Mayor sobrecarga de hierro (hemocromatosis)

*Prevencin de la hemocromatosis: Como contrapartida, el intenso rgimen

transfusional supone siempre un mayor aporte de hierro al organismo y, por tanto, el
peligro de una hemocromatosis que, por la gravedad de sus complicaciones, puede
ocasionar el fallecimiento del paciente casi siempre antes de los 25 aos de edad. Por
ello, cualquier rgimen transfusional se acompaa de la administracin de quelantes del
hierro. Entre ellos, el menos txico es el mesilato de deferroxiamina (Desferal, DFO) y el
procedimiento ms empleado para su administracin es la perfusin subcutnea lenta
(durante toda la noche y mediante un sistema de bomba peristltica) a dosis de 50-60
mg/kg.
b) Esplenectoma:
Las indicaciones de la esplenectoma en la talasemia vienen dadas por:

Compresin sobre rganos vecinos

Hiperesplenismo
Aumento de los requerimientos transfusionales.

c) Trasplante de medula sea:

Los resultados alcanzados hasta ahora sealan una mortalidad del 10-20%, con una
supervivencia media superior a 5 aos del 75-90%. En la indicacin de TMO habr que
valorar las posibilidades de larga supervivencia con tratamiento quelante y
transfusional, y el riesgo importante inmediato de mortalidad que comporta el TMO.
Este es menos eficaz cuando existe valorable hepatomegalia y fibrosis portal y ofrece
precisamente sus mejores resultados en los casos que mejor responden al tratamiento
quelante y transfusional.

d) Manipulacin gentica:
Se halla an en fase experimental. En la actualidad est realizndose un gran esfuerzo
en dos sentidos
1: Activar la sntesis de cadenas gamma (aumento de sntesis de HbF capaz de suplir el
dficit de HbA)
2: Insercin en las clulas hematopoyticas del gen beta normal.
La activacin de los genes gamma se ha logrado con poco xito prctico mediante
administracin del agente hipometilante 5-azacitidina y est intentndose de nuevo con
hidroxiurea, (que al actuar directamente sobre la BFU-E podra ejercer un efecto ms
prolongado). La insercin de genes constituye por el momento uno de los objetivos ms
preciados, ya que las primeras experiencias realizadas en animales demuestran que los
genes de globina vehiculizados por un retrovirus pueden ser transferidos (transfeccin)
a clulas hematopoyticas humanas.
V. CONCLUSIONES:

5.1. La hemoglobina se encuentra formada por un grupo hemo y cuatro cadenas

polipeptdicas. La alteracin en su estructura dbase a una mutacin a nivel molecular
en uno o varios genes de los que componen los grupos de la -globina y la -globina, o
simplemente por herencia de estas cadenas polipeptdicas o tanto del grupo hemo mas
las cadenas polipeptdicas conllevara a un desbalance en el organismo; que pueden ir
desde estados de debilidad o fatiga, hasta una insuficiencia cardiaca como en el caso de
una talasemia

5.2. Las funciones de transporte de la hemoglobina son de vital importancia fisiolgica,

esta acta afilindose al CO2 para transportarla a los alveolos y as eliminarla, o
enlazndose al O2 para su posterior traslado a la clula; adems, acta como buffer
contribuyendo al mantenimiento de un pH constante en la sangre enlazando dos
protones por cada cuatro molculas de oxigeno liberadas
 BIBLIOGRAFIA LINKOGRAFIA

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http://biunix.forosactivos.net/t169-el-puente-salino-en-las-proteinas
http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/proteinas%20globulares6.html
ANEXOS:
ANEXO 1: Definiciones:
a) Puente salino: Es una interaccin inica entre 2 tomos cargados (iones) que estn
formando parte de una protena. Como en el caso de la hemoglobina el puente salino es
entre H (que la clave est en que realmente es H) y O, no le vea la diferencia entre la
interaccin inica y el puente de hidrogeno. Pero el puente de hidrogeno se efecta
entre 2 tomos de molculas polares (carga neta 0 aunque cada tomo tiene cierta carga
parcial). Este concepto es importante ya que el puente salino es muy utilizado en la
estabilizacin de la estructura secundaria y terciaria de las protenas. En concreto hay 8
puentes salinos en cada subunidad de la hemoglobina.

b) Modelo de Monod-Wyman-Changeux (MWC): Modelo que presenta las propiedades

de las enzimas alostricas

c) Quelante, o secuestrante, o antagonista de metales pesados: Es una sustancia que

forma complejos con iones de metales pesados. A estos complejos se los conoce como
quelatos, palabra que proviene de la palabra griega chele que significa "garra".
Una de las aplicaciones de los quelantes es evitar la toxicidad de los metales pesados
para los seres vivos.

d) TMO: Trasplante alognico o autlogo de sangre o mdula sea

e) Clulas BFU-E: Formadoras de colonias eritroides grandes y abundantes

Clulas CFU-E: Formadoras de colonias eritroides pequeas y escasas

f) Concentrado de hemates: Es la cantidad de glbulos rojos que se obtiene a partir de

una donacin de sangre una vez separado el resto de componentes sanguneos.

g) Hipocroma: Significa que los glbulos rojos tienen menos color de lo normal al
examinarlos bajo un microscopio

h) VCM: tamao promedio de los glbulos rojos

HCM: cantidad de hemoglobina por glbulo rojo
i) Ferropenia: Disminucin del hierro en el organismo, con tasa anormalmente baja de
hierro en el plasma, hemates y depsitos de ferritina.

j) Kilobase (kb): Es una unidad de medida en biologa molecular igual a 1000 pares de
bases de ADN o ARN.

k) Hidropesa fetal conocido tambin como hydrops fetalis: Es un problema muy grave
que pone en serio riesgo la vida del beb antes y despus de nacer, dependiendo de la
respuesta al tratamiento. Se caracteriza por provocar un edema grave, es decir
hinchazn en el feto o en el recin nacido, por una cantidad excesiva de lquido que sale
del torrente sanguneo e ingresa a diversos tejidos corporales.

l) Cuerpos de Heinz: Pequeas inclusiones, redondas y retrctiles que se encuentran en

la periferia de las clulas. Estn formados por globina desnaturalizada que se produce
cuando se destruye la hemoglobina.