La frontera gentica:

En 1997, el equipo que dirige Mihael H. Polymeropoulos, del norteamericano Instituto

Nacional de la Salud, encontr una mutacin del gen que codifica la protena alfa-
sinuclena en familias italianas y griegas que padecan una forma heredada de la
enfermedad de Parkinson. Se trata de una mutacin autosmica dominante, lo qie
quiere decir que una nica copia (bien de la madre, bien del padre) desencadena la
enfermedad. Las mutaciones en el gen alfa-sinuclena son extremadamente raras e
insignificantes si consideramos cifra total de enfermos de Parkinson en el mundo
(representan menos del 1 por ciento de los afectados), pero la identificacin de una
conexin entre la protena codificada y la enfermedad de Parkinson ha originado una
explosin de actividad investigadora (en parte, porque poco despus se descubri que
la alfa-sinuclena, normal o mutada estaba presente en los cmulos proteicos).
Una mejor comprensin de como la mutacin da lugar a la enfermedad de Parkinson
arrojara a la luz, as se espera, sobre el mecanismo de que subyace bajo la formacin de
cuerpos de Lewy en las clulas productoras de dopamina de la sustancia negra de
pacientes con la forma espordica de la enfermedad.
El gen alfa-sinucleina codifica una protena de solo 144 aminocidos de longitud. Se
sospecha que sta interviene en la comunicacin interneuronal. Su secuencia
aminoacdica sufre leves alteraciones originadas por mutaciones (dos de ellas
promueven el cambio de un nico aminocido en la cadena). Estudios realizados en la
mosca de la fruta nematodos y ratones han demostrado que la produccin de grandes
cantidades de alfa-sinuclna mutada provoca la degeneracin de las neuronas
dopaminergicas y dficits motores.
Otros trabajos han revelado que la alfa-sinuclena mutada no se pliega correctamente y
se acumula en el interior de los cuerpos de Lewy. La alfa-sinuclena alterada inhibe
tambin el sistema ubiquitina-proteosoma y resiste a la degradacin por parte del
proteosoma. Adems en fecha reciente se ha demostrado que la presencia de un exceso
de copias del gen alfa - sinuclena normal causa la enfermedad de Parkinson.
En 1998 Yoshikuni Mizuno, de la Universidad de Juntendo y Nobuyoshi Shimizu, de la
Universidad de Keio identifican un segundo gen, parkina , que aparece mutado en otra
variante heredada de la enfermedad de Parkinson. Esta mutacin se observa con mayor
frecuencia en los individuos diagnosticados antes de los 40 aos; cuanto menos es la
edad a la que se manifiesta, mayor es la probabilidad de que la enfermedad se deba a la
mutacin de parkina. Aunque las personas que heredad una copia defectuosa de ambos
progenitores (mutacin autosmica recesiva) desarrollan la enfermedad
inevitablemente, quienes portan una sola copia del gen pertenecen, a su vez, al grupo
de mayor riesgo. Aunque no disponemos de datos fiables sobre la incidencia, las
mutaciones de parkina parecen ser ms frecuentes que las de alfa-sinuclena.
La protena cifrada, parkina, contiene un conjunto de secuencias de aminocidos, o
dominios , comunes a un gran nmero de protenas. Dos de ellos, los dominios RING,
merecen especial atencin: las protenas que los contienen participan en la ruta
preteolitica. A tenor de los datos experimentales, en esta forma heredada de la
enfermedad de Parkinson la muerte neuronal se debe, en parte, al fallo del componente
de ubiquitinacin que participa en el sistema de eliminacin de protenas (si la parkina
no engarza ubiquita a las protenas aberrantes no hay marcaje y, por tanto, no hay
eliminacin). Estudios recientes indican que la protena BAG5, que se encuentra en los
cuerpos de Lewy, se une a parkina para inhibir su funcin y provocar la muerte de las
neuronas productores de dopamina.