16 ALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA

El trmino mutacin fue introducido en 1902 por el botnico holands Hugo de Vries refirindose a los cambios
hereditarios bruscos que aparecan en la hierba del asno (Oenothera). Posteriormente se supo que tan solo 2 de
los alrededor de 2000 cambios observados por de Vries eran autnticas mutaciones. En general se denomina
mutacin a cualquier cambio en la cantidad o estructura del material hereditario de un organismo, que tiene como
resultado un cambio de las caractersticas hereditarias de dicho organismo. Bajo este concepto de mutacin se
agrupan tanto los cambios hereditarios que afectan a un solo gen, denominados mutaciones puntuales, como los
que afectan al nmero o estructura de los cromosomas, llamados cambios cromosmicos. No debe confundirse el
concepto de mutacin con el de modificacin, que se refiere a los cambios fenotpicos debidos al medio o al uso.

Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a criterios muy diversos: por su origen pueden ser espontneas (si
no interviene ningn factor fsico o qumico externo) o inducidas; por las clulas en que se localizan pueden ser
gamticas (si se produce en las clulas de la lnea germinal) o somticas; por su expresin pueden ser dominan-
tes o recesivas; por su efecto pueden ser neutras, beneficiosas, patolgicas (causan enfermedades), teratolgicas
(causan malformaciones) o letales; ...

Criterio Tipos de mutaciones

Clulas afectadas Somticas (no se transmiten a la descendencia)

Germinales (se transmiten a la descendencia)
Naturales o espontneas
Causa
Inducidas por agentes mutagnicos
Neutras
Beneficiosas
Perjudiciales:
Efectos Letales (producen la muerte, como mnimo, del 90% de los individuos
que las poseen)
Subletales (mueren menos del 10% de los individuos que las padecen)
Patolgicas (producen enfermedades)
Teratolgicas (provocan malformaciones)
Tipo de expresin Dominantes (respecto al alelo normal no mutado)
gentica Recesivas (respecto al alelo normal no mutado)
Gnicas (afectan a la secuencia nucleotdica de un gen)
Alteracin provocada Cromosmicas (se altera la estructura de los cromosomas)
Genmicas (cambia el nmero de cromosomas)

La clasificacin que sigue se basa en la naturaleza de la alteracin que provoca, segn lo cual podemos distinguir
mutaciones cromosmicas, numricas o estructurales, y mutaciones gnicas.

CAMBIOS CROMOSMICOS NUMRICOS: MUTACIONES GENMICAS

Cada especie biolgica se caracteriza por su cariotipo, en el que el nmero y la morfologa de los cromosomas es
constante. En la mayora de los organismos superiores, las clulas somticas son diploides y los gametos (forma-
dos por meiosis) son haploides. La mitosis y la meiosis (con la consiguiente fecundacin) son los mecanismos
biolgicos que aseguran la constancia en el nmero de cromosomas de las clulas, sin embargo, si se producen
anomalas en cualquiera de estos dos procesos se pueden formar clulas que presentan un nmero anormal de
cromosomas.

La euploida es una alteracin del nmero de cromosomas que afecta a juegos completos. Los organismos que
presentan ms de dos juegos completos de cromosomas se denominan poliploides. La poliploida puede deberse
a la unin de genomas de una misma especie, en cuyo caso se conoce como autopoliploida, o a la unin de
genomas de especies diferentes, conocido como alopoliploida.

Existen varios mecanismos de formacin de autopoliploides pero los ms frecuentes son la fecundacin de un
vulo por ms de un espermatozoide y la formacin de gametos diploides por un error durante la meiosis. En los
animales la autopoliploida es rara, y suele conllevar la muerte del individuo. En los vegetales sin embargo es rela-
tivamente frecuente y los individuos poliploides son de mayor tamao y ms vigorosos que los normales diploides.

La aneuploida es una anomala numrica que afecta a uno o varios cromosomas, pero no a todo el genoma. La
aneuploida se origina por la no disyuncin de una o varias parejas de cromosomas homlogos durante la meiosis.

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Algunos de los gametos resultantes tendrn cromosomas de ms y otros, en cambio, los tendrn de menos. Al ser
fecundados estos gametos por otros normales originarn cigotos con cromosomas de ms o bien con cromoso-
mas de menos. Los organismos aneuploides presentan, generalmente, anomalas fenotpicas caractersticas y son
poco viables. Los casos ms frecuentes de aneuploidia son aquellos en los que aparece un cromosoma sin hom-
logo (monosoma) y los que presentan un cromosoma extra en una pareja cromosmica (trisoma)(tambin se
conocen casos de individuos tetrasmicos, doble trismicos y nulismicos). Algunos ejemplos de aneuploidas en
el hombre:

ANEUPLOIDAS HUMANAS MS FRECUENTES

Alteracin Sndrome Frecuencia Cuadro clnico
Retraso mental. Braquicefalia.
1,5 / 1000
Trisoma 21 Down Rasgos faciales mongoloides.
Autosomopatas

nacidos
Alteraciones diversas (oculares, cardacas, etc,).
Deficiencia mental profunda.
Trisoma 18 Edwards 1 / 6.766
Malformaciones renales y cardacas.
Deficiencia mental profunda.
Trisoma 13 Patau 1 / 4.600 Malformaciones cardacas, genitales, cerebrales y dac-
tilares.
Retraso mental moderado.
XX (mujeres)X Triple X 1 / 1.000
Alteraciones neuropsquicas.
Gonosomopatas

Genitales infantiles.
X0 (mujeres) Turner 0,3 / 1.000
Esterilidad. Estatura baja.
Genitales pequeos. Falta de espermatognesis.
XXY (varones) Klinefelter 1,4 / 1.000
Retraso mental moderado.
Trastornos de conducta (agresividad).
XYY (varones) Duplo Y 1 / 2.000
Estatura elevada.

CAMBIOS CROMOSMICOS ESTRUCTURALES: MUTACIONES CROMOSMICAS

Estas alteraciones se deben a la prdida, ganancia o reordenacin de determinadas regiones de un cromosoma.

El origen de estos cambios est en errores que pueden producirse durante la mitosis o la meiosis que consisten
en la ruptura de una cromtida que puede ir seguida de la prdida del fragmento roto o bien de la fusin equivoca-
da de este fragmento. Existen cuatro tipos de cambios estructurales:

- Las Inversiones son cambios del orden lineal de los genes en un cromosoma.
- Las translocaciones son intercambios o transferencias de fragmentos cromosmicos entre cromosomas
no homlogos.
- Las deficiencias o deleciones son prdidas de fragmentos de cromosomas.
- Las duplicaciones consisten en la repeticin de un fragmento en un cromosoma.

Si bien la mayora de estas alteraciones suelen provocar defectos que disminuyen la viabilidad de los individuos
que las portan se admite que algunas duplicaciones pueden ser tiles en la evolucin, ya que algunos genes repe-
tidos pueden mutar hacia formas nuevas sin que ello suponga una prdida de adaptabilidad.

MUTACIONES GNICAS O PUNTUALES

Las mutaciones gnicas son las mutaciones en sentido estricto y las responsables de la aparicin de nuevos ale-
los de un gen. Estas alteraciones son debidas generalmente a errores no corregidos en el proceso de autoduplica-
cin del ADN o a la accin de determinados agentes fsicos o qumicos que alteran el ADN. La unidad mnima de
mutacin, denominada mutn, corresponde a un par de nucletidos de la cadena de ADN.

Se ha comprobado en repetidas ocasiones que estos errores en la duplicacin del ADN se producen de una ma-
nera espontnea con cierta frecuencia. Aunque la clula tenga mecanismos de reparacin de los errores que se
produzcan en la autoduplicacin siempre puede quedar un error que se pase por alto. Experimentalmente se ha
podido determinar que uno de cada cien mil a un milln de gametos presenta una mutacin en un gen determina-
do (mutacin espontnea).

Las clulas cuentan con diversos mecanismos para reparar las alteraciones ocasionadas en su ADN por la muta-
cin que implican, normalmente, la intervencin de diversos grupos de enzimas, como, por ejemplo, los enzimas
encargados de corregir los errores que tienen lugar en el proceso replicativo del ADN, ya sea durante la incorpora-
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cin de los nucletidos o tras la finalizacin de la sntesis de una nueva hebra. Otro mecanismo de reparacin es
el constituido por los enzimas fotorreactivos, que rompen los enlaces creados entre dos timinas consecutivas
(dmeros de timina) originados por algunos agentes mutagnicos.

Se distinguen varios tipos de mutaciones gnicas:

- Mutaciones por sustitucin de una base por otra distinta. Se dividen en dos tipos: las denominadas
transiciones, cuando una base prica es reemplazada por otra base prica o una base pirimidnica es
sustituida por otra base pirimidnica, y las transversiones, si se produce el cambio de una base prica por
una base pirimidnica, o viceversa. Estas sustituciones son posibles porque algunos de los tomos de
hidrgeno de cada una de las cuatro bases pueden cambiar sus posiciones, para originar formas tautom-
ricas (ismeros que se originan por la emigracin intramolecular de un tomo pequeo) distintas a las
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usuales, en una proporcin muy baja (10 ). Estos tautmeros permiten apareamientos atpicos de bases
en la doble hlice y provocan, en la replicacin, la formacin de secuencias nucleotdicas errneas.
Los cambios de bases nitrogenadas pueden ser producidos, as mismo, por agentes mutagnicos que ori-
ginan su desaminacin, la rotura del enlace entre una base prica con la desoxirribosa (despurizacin) o
la formacin de dmeros de timina.
- Mutaciones por prdida e insercin de bases. Estas mutaciones son ms graves que las anteriores, ya
que, a partir del punto de delecin o de adicin, todos los tripletes de bases estarn cambiados y, por tan-
to, el mensaje codificado ser totalmente distinto. Se producen por un emparejamiento anmalo durante la
replicacin entre la hebra molde y la que se est sintetizando, o cuando ciertos compuestos, como los co-
lorantes de acridina, se intercalan en las cadenas polinucleotdicas.
- Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones). El desplaza-
miento de secuencias de la cadena nucleotdica provoca la aparicin de nuevos tripletes, lo que modificar
el mensaje gentico.

AGENTES MUTAGNICOS

Las mutaciones que se producen por la accin de un factor ambiental, fsico o qumico, se conocen como muta-
ciones inducidas. Estos factores que provocan la aparicin de mutaciones se denominan mutgenos.

Entre los mutgenos fsicos estn las radiaciones, tanto ionizantes (rayos X o rayos gamma) como las no ioni-
zantes (ultravioletas). Las radiaciones ultravioleta tienen un efecto ms suave que las ionizantes, por tener un
menor poder de penetracin. En general las radiaciones provocan roturas y alteraciones en la molcula de ADN.

Los mutgenos qumicos pueden ser algunas molculas de estructura parecida a la de las bases nitrogenadas
que forman el ADN u otros productos que reaccionan con los componentes de los nucletidos alterando su estruc-
tura. Tanto en un caso como en otro se producen fallos en la complementariedad que originan incorporaciones
errneas cuando el ADN se duplica.

Por ltimo, entre los mutgenos biolgicos podemos mencionar a ciertos virus, que pueden producir cambios en
la expresin de algunos genes (como los retrovirus, los adenovirus o el virus de la hepatitis B humana, entre otros)
y los transposones, que son segmentos mviles de ADN que pueden cambiar de posicin, trasladndose a otro
lugar distinto dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

GENES LETALES

Algunas mutaciones pueden ser beneficiosas y, por lo tanto, favorecer la seleccin natural de los individuos que
las portan. Otras no determinan cambios beneficiosos ni perjudiciales en los individuos que las llevan, es decir,
son mutaciones neutras. Pero muchas mutaciones afectan negativamente a la viabilidad de un organismo.

Se designa como valor biolgico de una mutacin al incremento, positivo o negativo, que experimenta la viabili-
dad de los mutantes respecto a la de la raza originaria. El valor biolgico ms bajo (viabilidad nula) corresponde a
las mutaciones que han originado genes letales.

Los factores o genes letales son aquellos cuya manifestacin provoca la muerte del individuo antes de que ste
alcance la madurez reproductiva. Cuando no producen la muerte, pero tiene efectos negativos en el individuo,
disminuyendo su capacidad para sobrevivir o reproducirse, se denominan deletreos.

Los genes letales dominantes desaparecen con la muerte del individuo en el que han aparecido. Sin embargo, los
letales recesivos se mantienen en pequeas proporciones en las poblaciones, manifestndose solamente en los
homocigotos.

En algunas ocasiones los cigotos que llevan un gen letal en homocigosis no llegan a desarrollarse, por lo que su
presencia slo se detecta por la alteracin de las frecuencias fenotpicas en la descendencia. Tal es el caso de la
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herencia del color del pelaje en los ratones. Como ejemplos de factores letales en la especie humana podemos
citar la ictiosis congnita y la hemofilia.

MUTACIONES Y EVOLUCIN

Los cambios producidos en el material gentico constituyen el motor de la evolucin de las especies. La actuacin
de los mecanismos evolutivos de seleccin natural requiere la existencia previa de variabilidad entre los individuos
que integran una poblacin, considerada actualmente la unidad evolutiva por excelencia en lugar del individuo
aislado, ya que son las proporciones en que se encuentran los diversos individuos de una poblacin las que cam-
bian a lo largo del tiempo. Los principales agentes de la variabilidad de las poblaciones son la recombinacin ge-
ntica y las mutaciones.

La recombinacin gentica consiste en una reordenacin de los genes ya existentes en la poblacin, que puede
traducirse en la aparicin de nuevos genotipos pero no de nuevo material hereditario. Las mutaciones, por el
contrario, permiten la aparicin de genes que antes no existan, por lo cual las posibilidades biolgicas se amplan
enormemente. No hay que olvidar, sin embargo, que la mayora de las mutaciones son negativas.

Las mutaciones beneficiosas suelen pasar inadvertidas en un primer momento, por lo que las ventajas evolutivas
se manifiestan lentamente. No obstante, si el gen mutado proporciona algn beneficio a los individuos que lo lle-
van, ir sustituyendo paulatinamente al gen original en la poblacin, ya que la proporcin de los individuos porta-
dores ir aumentando. Se produce as una evolucin molecular que se reflejar en las caractersticas biolgicas
de los individuos.

Evolutivamente, las mutaciones ms importantes son las que actan de forma repetida sobre un determinado gen
(mutaciones gnicas recurrentes) y favorecen cambios rpidos (a escala evolutiva).
La importancia de las mutaciones se pone de manifiesto en particular durante la adaptacin de una poblacin a un
entorno nuevo, ya sea como consecuencia de importantes cambios medioambientales en el lugar donde vive o
porque se coloniza una nueva rea geogrfica. En estos casos, la presin selectiva aumenta extraordinariamente
y favorece la supervivencia de aquellos individuos que portan las mutaciones adaptativas ms favorables.

Las mutaciones cromosmicas poseen tambin un gran inters en los procesos evolutivos. Por ejemplo, parece
demostrado que la duplicacin y posterior mutacin de fragmentos cromosmicos han hecho posible la aparicin
de las diversas cadenas de hemoglobinas (, , , y ), y de la mioglobina humana y de los primates, a partir de
una nica globina ancestral.

Las mutaciones genmicas contribuyen, as mismo, a la evolucin, fundamentalmente de las especies vegeta-
les, que las toleran mejor que los animales. Con frecuencia los vegetales poliploides tienen rgan os ms desarro-
llados que los diploides, razn por la que muchas de las especies utilizadas por el ser humano son de ese tipo.

Como un proceso intermedio entre las mutaciones cromosmicas y las genmicas se puede incluir la unin de
cromosomas, que tambin posee una enorme importancia evolutiva. As, el cromosoma 2 del ser humano parece
que procede de la fusin de dos cromosomas telocntricos (que an se encuentran en los primates superiores
actuales) de una especie ancestral.

Las mutaciones tambin han desempeado un importante papel en el desarrollo de la gentica, ya que las muta-
ciones inducidas en algunos organismos (como en Drosophila) han sido un inmejorable material de trabajo para
muchos genetistas durante este siglo.

MUTACIONES Y CNCER

El cncer es causado por mi proceso de divisin celular sin control que provoca una multiplicacin rpida y desor -
ganizada de las clulas que conduce a la destruccin del tejido afectado e, incluso, a la invasin de otros rganos
(metstasis).

Aunque en el desencadenamiento de un proceso cancergeno intervienen diversos factores, hoy da queda fuera
de toda duda la relacin que existe entre determinados cambios en el material gentico y la aparicin de clulas
cancerosas, ya que con frecuencia se observa en ellas la presencia de alteraciones cromosmicas, como delecio-
nes, translocaciones y roturas o uniones cromosmicas. Por otra parte, ciertos agentes mutagnicos tambin son
cancergenos, como, por ejemplo, las radiaciones ionizantes y no ionizantes, ciertos virus y determinados produc-
tos qumicos (como las anilinas que aparecen en colorantes comerciales, las nitrosaminas que se encuentran en el
humo del tabaco, los benzopirenos que tambin aparecen en el humo del tabaco o en los alimentos quemados, el
asbesto de ciertos materiales aislantes, ...).

No se conoce totalmente el proceso por el que una clula normal se transforma en cancerosa, pero se han logrado
progresos importantes en su investigacin. Bsicamente se producen defectos en determinados genes que part i-
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cipan en la regulacin de la divisin celular, por lo que sta se descontrola y se vuelve catica. En este proceso
intervienen dos tipos de genes:

- Oncogenes (del griego onkos , tumor, y genos, origen). Provocan un aumento de las seales que es-
timulan la divisin celular, sin que estn presentes los estmulos normales para ello. De esta forma, se
promueve la proliferacin continua de las clulas. Hasta la fecha se han descubierto ms de cincuenta on-
cogenes en varias especies, entre ellas la humana.
Actualmente se cree que los oncogenes proceden de otros genes, denominados protooncogenes, que co-
difican protenas implicadas en determinadas etapas de la divisin celular (factores de transcripcin, facto-
res extracelulares estimulantes o receptores de membrana para estos ltimos). La alteracin de los pro-
tooncogenes por agentes mutagnicos originara los oncogenes activos.
- Genes supresores de tumores. La mutacin de estos genes, que codifican protenas inhibidoras de la
divisin celular, estimula un aumento del ritmo reproductor de las clulas.

As, los agentes mutagnicos podran actuar en ambos sentidos y es probable que para que se desarrolle un tu-
mor sean necesarias varias mutaciones en diversos genes.

Existen indicios, as mismo, de que en el proceso de transformacin cancerosa de una clula intervienen otros
agentes que la potenciaran favoreciendo la expresin de los oncogenes.

Por otra parte, la mutacin de los genes implicados en la correccin de errores del ADN evitara la reparacin de
stos tras la accin del agente mutagnico, en las primeras fases del proceso, y contribuira notablemente al desa-
rrollo definiti vo del tumor.

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