Professional Documents
Culture Documents
Fig. 18-5. La progresin a lo largo del ciclo celular est a cargo de proteincinasas dependiente de ciclinas (Cdk).
La actividad enzimtica de una Cdk depende de una subunidad reguladora que consiste en una ciclina especfica para
esa Cdk. El complejo activo fosforila protenas clave de las clulas que son necesarias para desencadenar un paso
particular del ciclo celular. La cidina tambin contribuye a dirigir la Cdk hacia sus protenas diana.
Fig. 18-6. El aumento y la declinacin de la actividad de Cdk-M durante el ciclo celular. El incremento de la
concentracin de ciclina M conduce a la formacin del complejo ciclina M-Cdk activo, el cual promueve el ingreso de la
clula en la fase M. La concentracin de ciclina M aumenta en forma constante durante la interfase, alcanza un pico
durante la mitosis y declina rpidamente cuando sta finaliza. Mientras que la actividad de M-Cdk aumenta y disminuye
con cada mitosis, la concentracin de Cdk no se modifica durante el ciclo celular.
Fig, 18-7. La actividad de las Cdk est regulada por la degradacin de la ciclina. La ubicuitinacin de una ciclina
marca a la protena para su destruccin ulterior. La degradacin de la ciclina inactiva a la Cdk asociada.
se
Fig. 18-11. La activacin de M-Cdk requiere su fosforilacin en algunos sitios y su desfosforilacin en otros. El
complejo ciclina M-Cdk es enzimticamente inactivo en el momento de su formacin. Posteriormente, la fosforilacin de
Cdk en ciertos sitios es necesaria para su actividad, y extendida a otros sitios, la inhibe. En este punto, M-Cdk
permanece inactivo hasta que finalmente se activa por una fosfatasa que elimina los grupos fosfato inhibidores. An no
se conocen con certeza los mecanismos que controlan la temporizadn de este complejo proceso de activacin.
unen a otras protenas Cdk para formar G1-Cdk, que impulsan el pasaje de la clula a
travs de la fase G1 hacia la fase S. Ms adelante veremos que la formacin de estas G1-
Cdk en las clulas animales por lo general depende de molculas de sealizacin ex-
tracelulares que estimulan la divisin celular. En el cuadro 18-2 se presentan los nombres
de las ciclinas y sus Cdk acompaantes.
Fig. 18-12. El M-Cdk activado a su vez activa indirectamente ms M-Cdk. Una vez activado, M-Cdk fosforila, y en
consecuencia activa, una mayor cantidad de fostatasa activadora, la cual a su vez puede activar ms de M-Cdk
mediante la eliminacin de los grupos fosfato inhibidores de la subunidad Cdk. Aunque no se muestra en la figura, el
complejo M-Cdk activado tambin inhibe a la cinasa inhibidora ilustrada en la figura 18-11, lo cual promueve una mayor
activacin de M-Cdk Mediante estos mecanismos M-Cdk activa en forma indirecta ms Cdk-M, de manera que su
activacin se produce en forma explosiva.
largo de cada cromosoma. Estas secuencias recluan protenas especficas que controlan
el proceso de replicacin del DNA Un complejo multiproteico, denominado complejo de
reconocimiento del origen de replicacin (ORC), permanece unido a los orgenes de la
replicacin durante la totalidad del ciclo celular y acta como una suerte de "pista de
aterrizaje" para otras protenas reguladoras que se unen antes del comienzo de la fase S.
Una de estas protenas reguladoras se conoce como Cdc6, que est presente en
una concentracin reducida durante la mayor parte del ciclo celular, pero que aumenta
transitoriamente en un estadio temprano de G1. Cuando Cdc6 se une a los ORC en G1
promueve la fijacin de otras protenas para formar un complejo prerreplicativo. Una vez
ensamblado este complejo, el origen de replicacin se encuentra listo para activarse. La
activacin ulterior de S-Cdk en un estadio avanzado de G: es el mecanismo que inicia la
replicacin del DNA (fig. 18-14).
Fig, 18-13. Diferentes Cdk se asocian con cidinas distintas para desencadenar los diversos estadios del ciclo
celular. Para simplificar, solo se lustran dos tipos de complejos ciclina-Cdk, uno que desencadena la fase S y otro que
desencadena la fase M. En ambos casos, la activacin de la Cdk requiere la unin de una ciclina (adems de la
fosforilacin y la desfosforilacin, como se observa en la fig. 18-11), y su inactivacin depende de la degradacin de la
ciclina.
Pregunta 18-4
ovocitos inyectados sigue siendo capaz de promover el ingreso en la fase M con la misma
eficiencia que las muestras previas. Explique esta sorprendente observacin.
S-Cdk no solo desencadena la activacin del origen de replicacin, sino que adems evita
la rerreplicacin del DNA S-Cdk contribuye a la fosforilacin de Cdc6, lo cual hace que
sta y otras protenas del complejo prerreplicativo se disocien del ORC despus de que
se active el origen. Este desensamblado impide que la replicacin se produzca
nuevamente en el mismo origen. Adems, la fosforilacin inducida por S-Cdk (y por M-
Cdk, la cual se activa al comienzo de la fase M) marca a Cdc6 para su posterior
ubicuitinacin y degradacin (vase fig. 18-14); esto asegura que la replicacin del DNA
no se reanude en una fase ms avanzada del mismo ciclo celular.
Hemos visto que el sistema de control del ciclo celular desencadena los distintos
acontecimientos que jalonan el ciclo celular siguiendo un orden espacfico. Por ejemplo,
solo inicia la mitosis despus de que se haya replicado la totalidad del DNA, y solo
permite la biparticin celular una vez que se haya completado la mitosis. Si uno de los
pasos se retrasa, el sistema de control demora la activacin del paso siguiente a fin de
mantener la secuencia normal. Esta capacidad autorreguladora garantiza que, por
ejemplo, si la sntesis de DNA se demora por algn motivo durante la fase S, la clula no
progrese a la fase M con una replicacin incompleta del DNA. Como se mencion antes,
el sistema de control cumple esta funcin mediante la accin de frenos moleculares
capaces de detener el ciclo celular en puntos de control especficos, lo cual permite que la
clula revise su estado interno y las condiciones del medio antes de reanudar el ciclo
(vase fig. 18-4).
Los mecanismos moleculares responsables de interrumpir la progresin del ciclo
celular en los distintos puntos de control no se conocen con precisin. Sin embargo, se
sabe que en algunos casos entran en accin protenas inhibidoras de las Cdk
Fig. 18-14. S-Cdk desencadena la reputacin del DNA y garantiza que sta ocurra solo una vez por cada ciclo
celular. El ORC permanece asociado con el origen de replicacin durante la totalidad del ciclo celular. En un estadio
temprano de G1 la protena reguladora Cdc6 se asocia con el ORC. Mediante la ayuda de Cdc6, otras protenas se
unen al DNA adyacente (no ilustrado en la figura) y ello conduce a la formacin de un complejo prerreplicativo. El
complejo S-Cdk (con la intervencin de otra proteincinasa no representada en la figura) desencadena el disparo del
origen mediante la induccin del ensamblado de la DNA polimerasa y la iniciacin de la sntesis del DNA (vase cap. 6).
S-Cdk tambin contribuye a bloquear la repeticin de la replicacin participando de la fosforilacin de Cdc6, la cual se
disocia del origen y se degrada. El complejo proteico que se ensambla en el origen de la replicacin para catalizar la
replicacin del DNA en el momento en que se dispara el origen no se muestra en la figura.
citoesqueltica que ejerce una fuerza de traccin sobre los cromosomas duplicados para
separarlos y distribuirlos en las dos clulas hijas. Si la clula comienza a separar sus
cromosomas antes de que todos se encuentren debidamente unidos al huso mittico, una
Fig, 18-15. El dao del DNA interrumpe el ciclo celular en G1. La lesin del DNA determina que la protena p53, que
normalmente es degradada con rapidez, se estabilice y se active. Esto se debe en parte a la fosforilacin de p53 por
proteincinasas especficas que son activadas en respuesta a una lesin del DNA. La protena p53 activada se acumula y
estimula la transcripcin del gen que codifica a la protena inhibidora de Cdk (p21). La protena p21 se une a G1/S-Cdk y
a S-Cdk e inactiva a estos complejos deteniendo el ciclo celular en G1.
Pregunta 18-5
Fig, 18-17. El sistema de control del ciclo celular puede interrumpirlo en varios puntos. Las barras rojas en forma
de T representan puntos del ciclo celular en los que el sistema de control puede accionar frenos moleculares para
detener la progresin en respuesta a un dao del DNA, a procesos celulares que no se han completado o a condiciones
adversas del medio extracelular. El punto de control sealado en la fase M garantiza que todos los cromosomas
encuentren debidamente unidos al huso mittico antes de progresar hacia la anafase, momento en el que los
cromosomas de las clulas hijas se separan y se dirigen hacia polos opuestos del huso mittico (vase cap. 19).