Prof.

Miguel Reyes 27 marzo 2015, 2 bloque

Frmacos Antihipertensivos II
(Por Zahira y Beatriz)

IC = Insuficiencia Cardiaca, GC = Gasto Cardaco

2.- -BLOQUEADORES
El segundo grupo de frmacos antihipertensivos son los -bloqueadores. Hasta hace poco (4-5 aos), tambin
eran de primera eleccin, pero, por diversas razones, como la aparicin de nuevos frmacos con menos efectos
secundarios y la restriccin en su uso (para dejarlos para el uso en estados de IC), los -bloqueadores han
pasado a ser antihipertensivos de segunda eleccin. Aunque siguen siendo extremadamente tiles en el
tratamiento de la hipertensin.

Ustedes saben que existen dos tipos de receptores adrenrgicos: los -1, que son abundantes en miocardio, y
los -2, que predominan en msculo liso. Es importante recordar esto porque hay frmacos -bloqueadores
selectivos para los -1, que se llaman cardioselectivos (pues predominan en el corazn y son los ms tiles
como antihipertensivos), pero tambin tenemos frmacos que son no selectivos, que bloquean receptores 1
y 2.

La activacin de los receptores -adrenrgicos produce un incremento en la frecuencia cardiaca y un aumento

en la fuerza contrctil, y relajacin en el musculo liso en el caso de 2. Por eso, los agonistas 2 se usan como
antiasmticos y tienen como efecto secundario un incremento en la frecuencia cardiaca, en el caso que no
fueran selectivos. Ambos subtipos se asocian con la actividad de adenilato ciclasa (AC).

Entonces, el bloqueo -adrenrgico reduce la frecuencia cardiaca, actuando fundamentalmente sobre el nodo
sinusal. El efecto depende del nivel previo de la activacin simptica y, por lo tanto, sus efectos suelen
manifestarse mejor despus de hacer ejercicio (esto, en personas normales). En pacientes con hipertensin el
efecto se observa independiente del ejercicio.

El bloqueo -adrenrgico, adems, reduce la contractibilidad del miocardio, la velocidad de la expulsin

sistlica y la velocidad de elevacin de la presin intraventricular.

Entonces, el GC est asociado a la contractibilidad (la fuerza contrctil, la capacidad de expulsar la sangre), y a la
frecuencia. En consecuencia, los -bloqueadores reducen el GC por dos factores fundamentales: por
disminucin de la frecuencia cardiaca, y por disminucin de la contractibilidad. Al reducirse el GC, cerramos un
poco la llave y se reduce la presin arterial, por lo tanto, es el efecto sobre el GC lo que da cuenta de la accin
antihipertensiva o hipotensora.

Aqu tenemos ejemplos de algunos -bloqueadores no selectivos. El propanolol y el

Pindolol son los ms usados.

Un efecto muy significativo de los -bloqueadores al cual se le da poca importancia,

pero da cuenta de, por lo menos, un 30-40% de su efecto antihipertensivo, es que la
secrecin de renina depende de la actividad simptica mediada por receptores ,
por lo tanto, el bloqueo de los receptores , tambin bloquea o inhibe la secrecin
de renina, lo que altera o disminuye la actividad de todo el eje renina-angiotensina.
El efecto antihipertensivo de los -bloqueadores se explica tanto por sus acciones cardiacas (reduccin de la
frecuencia y la fuerza contrctil), como por sus efectos a nivel renal (reduccin de la liberacin de renina, y
por lo tanto, disminucin de la actividad del eje renina-angiotensina).

Existen bloqueadores de receptores -no selectivos, y otros selectivos 1. Recuerden que la selectividad es una
propiedad que tienen los frmacos de tener mayor afinidad por un receptor que por el otro, pero no es
especificidad. Los bloqueadores cardioselectivos s tienen efecto sobre los 2, pero tienen mayor afinidad por
los 1, por lo tanto, bloquean los 1 a menores concentraciones, y si se maneja la dosis se puede tener un
efecto especfico sobre esos receptores, pero si aumenta un poco la dosis (porque se desplaz de las protenas,
por ejemplo), vamos a tener efecto tambin sobre los beta 2. Existe selectividad, no especificidad.

El bloqueo -adrenrgico y la reduccin secundaria del GC desencadena una elevacin refleja de la resistencia
vascular perifrica que es mxima cuando se emplea bloqueantes -adrenrgicos no selectivos.

Ustedes recuerdan que la presin arterial tienen un control adrenrgico muy importante: la presin sube en
situaciones de estrs, por lo tanto, el control adrenrgico, simptico, de la musculatura lisa vascular es muy
significativo y est dado fundamentalmente por receptores de tipo . La adrenalina acta sobre los receptores
y tiene un componente (principalmente 2). En la musculatura lisa vascular, la densidad de receptores es
mucho mayor que la de receptores y, por lo tanto, cuando se libera adrenalina o noradrenalina, el efecto
fundamental es sobre los receptores , y eso implica una vasoconstriccin (aumenta la presin). Pero si se libera
mucha adrenalina no sube la presin indefinidamente, hay un mecanismo de control, que es por receptores .
Entonces, aumenta la adrenalina y aumenta la presin hasta que se activan los receptores 2, lo que provoca
vasodilatacin. Cuando se reduce el GC, desde el punto de vista del SNA, se produce una respuesta refleja: una
disminucin de la presin y empieza a llegar menos sangre a todos los tejidos. No es una hipoperfusion todava,
pero estaba llegando sangre con mucha presin a las clulas y de repente deja de llegar tanta sangre, porque
reduje la presin, porque cerr la llave, se redujo el GC. Eso genera una respuesta refleja del SNA en su va
simptica, que es la liberacin de noradrenalina entonces, se aumenta la presin.

Esa respuesta refleja de aumento de la presin o de aumento de la resistencia perifrica se va a dar a travs de
receptores , hasta que se aumente tanto que se de ese control por los receptores . Pero si se produce la
disminucin del GC por administrar un -bloqueador no selectivo, entonces se est reduciendo la actividad
cardiaca, la frecuencia y la fuerza contrctil por bloqueo 1, pero adems genera bloqueo 2, este mecanismo
de control, se pierde. Y entonces se observa una disminucin de la presin arterial por disminucin del GC, pero
un aumento de las resistencias perifricas. Eso es lo que dice ah El bloqueo -adrenrgico y la reduccin
secundaria del GC desencadena una elevacin refleja de la resistencia vascular perifrica que es mxima
cuando se emplean bloqueantes -adrenrgicos no selectivos, ya que al bloquear el estmulo a nivel
vascular predomina el tono 1-vasoconstrictor.

Esto se evita usando frmacos que sean cardioselectivos (1 selectivos)

Pero existen frmacos como Carvedilol, capaces de bloquear los receptores 1 a nivel del corazn y los a nivel
perifrico, y adems activar los receptores 2 a nivel general. Entonces, el frmaco es -bloqueador y agonista
2. El mismo frmaco bloquea un receptor y activa al otro receptor . O eventualmente bloquea el receptor
y bloquea el receptor o hacen las tres cosas.

En definitiva, si usan un frmaco bloqueador 1 selectivo o con actividad agonista intrnseca 2, se reduce esta
respuesta refleja y el efecto va a ser mucho ms evidente a nivel cardiaco (en realidad, no disminuyen la
respuesta refleja pero s mantienen el tono moderador generado de este aumento de las resistencia perifricas,
producto de la mantencin de la actividad sobre los receptores 2)
 Ac hay una clasificacin de los antagonistas adrenrgicos en relacin
a los receptores que bloquean. Todos los de la columna de la izquierda
son bloqueantes 1 y 2 no selectivos.

Yo en general les digo que no se aprendan los nombres, pero hay

algunos nombres que tienen que conocer como propanolol, atenolol.

El Celiprolol presenta actividad agonista sobre los receptores beta1. El

carvedilol y Labetalol (que son los que les encantan a los cardilogos),
bloquean los receptores y adems los . Entonces, bajan el GC y
adems reducen las resistencias perifricas, casi ideal como
antihipertensivo.

En trminos generales, los -bloqueadores no selectivos no se utilizan tanto ya como antihipertensivos, porque
se prefieren los 1, pero eventualmente se pueden utilizar.

Los antagonistas no selectivos, como el propanolol, presentan efectos secundarios importantes a nivel bronquial
(porque el bloqueo 1 reduce el GC, y el bloqueo 2 impide la capacidad dilatadora de la musculatura lisa a nivel
vascular, pero tambin a nivel bronquial, lo que desencadena un broncoespasmo en asmticos. Por lo tanto, un
-bloqueador no selectivo, est absolutamente contraindicado en hipertensos asmticos. En pacientes sin asma
la precaucin es menor); y a nivel de la musculatura lisa uterina. Actualmente la hipertensin gestacional es
cada vez ms frecuente, y no se puede utilizar cualquier frmaco para tratarla, en especial no se puede usar -
bloqueadores no selectivos, porque provocan contraccin de la musculatura lisa uterina, y si lo hacen a las 25
semanas, van a tener un parto prematuro o un aborto.

P: por qu contraccin si estoy bloqueando? R: porque la activacin de los 2 provoca relajacin del musculo
liso (vascular, bronquial y uterino) (no se entiende) desaparicin del freno de la contraccin mediado por , y en
el caso del musculo uterino, contraccin.

El uso de antagonistas cardioselectivos (como Atenolol, Metoprolol) o mejor an, con actividad agonista 2
(Celiprolol) permite superar estos problemas. Para el tratamiento de una IC, o de una hipertensin gestacional,
por ejemplo, el Celipropolol es un buen frmaco porque no slo no genera contraccin uterina, sino que adems
relaja la musculatura del tero. Pero al acercarse el parto est contraindicado el Celiprolol, ya que se necesita
que la musculatura lisa uterina se contraiga para la expulsin del feto Qu puede usar en una paciente
embarazada (con lo que sabe hasta el momento), sin tener que estar haciendo todos estos cambios? Los
diurticos.
Aqu les dejo algunas propiedades farmacocinticas de los -bloqueadores. El propanolol, por ejemplo, tiene
una gran unin a protena y un alto rango teraputico, pero si se est tomando ms un anticoagulante y ms una
hidroclorotiazida (baam), debe tener ms cuidado

P: por qu el Carvedilol no sera primera eleccin? R: Porque la primera eleccin en Chile para el tratamiento de
la HTA son diurticos, antagonistas de calcio o inhibidores de las acciones de la angiotensina. Probablemente se
deba a la restriccin del uso de los -bloqueadores para otras situaciones ms complejas. Pero en Europa, por
ejemplo, todava se usan como primera eleccin.

Importante, RAMs: eventualmente bradicardias, IC (porque baja la frecuencia y la fuerza contrctil),

broncoespasmo (por uso de -bloqueadores no selectivos en pacientes asmticos), incremento de trigliceridos,
alteraciones del sueo (pesadillas, de rpida presentacin).

Siempre, en drogas que actan sobre receptores adrenrgicos (agonistas o antagonistas) su descontinuacin
debe hacerse en forma lenta, ya que producen un efecto rebote importante, en este caso, el aumento de la
presin. (Recuerden las clases de antiasmticos, tambin la descontinuacin de los agonistas deba hacerse
lenta porque si no, produca broncoespasmo)

Su efecto antihipertensivo o hipotensor se potencia con el uso de diurticos, ie, cuando se administra un
diurtico y un -bloqueador el efecto es mayor que si se compara la sumatoria aritmtica simple del efecto del
diurtico solo o del -bloqueador solo. Hay sinergia -bloqueador/diurtico, que se produce porque son
mecanismos distintos. Si se mezcla dos -bloqueadores, no se obtiene una sinergia, porque el mecanismo es el
mismo. Va a haber ms efecto, pero va a ser igual a la suma de las dos dosis. Si se mezcla dos frmacos con dos
mecanismos distintos que atacan el fenmeno del aumento de la presin arterial, el efecto antihipertensivo se
potencia, tiene una mayor efectividad, lo que le permite bajar las dosis y reducir la posibilidad de efectos
secundarios de ambos.

3.-ANTAGONISTAS DE CALCIO

Es otro grupo muy importante, de primera eleccin.

El calcio es un mensajero ubicuo de altsima importancia en

multiplicidad de procesos celulares y fisiolgicos: Fecundacin
del ovocito por el espermatozoide, desarrollo embrionario,
coagulacin de la sangre, apoptosis, muerte celular por isquemia
tisular, excitabilidad neuronal, liberacin de hormonas y
neurotransmisores, contraccin de los msculos estriado, liso y
cardiaco, y muchos otros procesos; es un mensajero
fundamental.

En trminos generales, las acciones antihipertensivas de los antagonistas de los receptores de calcio (de los
canales que dejan pasar el calcio) estn dadas por su accin tanto a nivel cardiaco como vascular.

El calcio promueve, media o facilita la contraccin de la musculatura en general. El bloqueo de los canales de
calcio disminuye la fuerza contrctil a nivel cardiaco y disminuye la contractilidad de la musculatura lisa a nivel
vascular a nivel global, aunque algunos antihipertensivos son ms cardiacos y otros ms vasculares.

La concentracin de Ca es 10.000 veces mayor en el exterior (10-3 M) que interior de la clula (10-7 M). Por lo
tanto los mecanismos intracelulares de control de las concentraciones de calcio son particularmente complejos,
eficientes y efectivos regulando este delta de concentracin. Es muy importante mantener el Ca fuera de la
clula, esto hace que cuando se requiere calcio al interior clulas este ingrese por canales dependientes de
voltaje. En el caso especifico de los antagonistas de calcio, el bloqueo se produce especficamente en los canales
tipo L.

Los canales voltaje dependiente son aquellos que cambian su conformacin a medida que cambia la carga en el
entorno, en este caso dejando entrar al calcio al intracelular.

Los antagonistas de los canales de calcio bloquean el paso de calcio, el canal se abre pero no pasa ya que
bloquean en trasporte de forma fsica. Por ello el musculo no se contrae o se contrae menos (no hay que dar
dosis tan grandes como para bloquear todos los canales porque si el corazn no se contrae, se muere).

Si el corazn se contrae menos, disminuye la fuerza contrctil, y si afecta tambin al nodo sinusal disminuye la
frecuencia y con ello se disminuye el gasto cardiaco. Pero los Ant de Ca son tan buenos que adems disminuyen
la contractilidad de la musculatura lisa vascular, disminuyendo la resistencia perifrica.

Los canales tipo L estn en otras clulas adems de musculo cardiaco y vascular, y a su vez en estas clulas hay
otros tipos de canales, pero estos son particularmente abundantes all y estn menos en otras clulas. Estan
formados por 6 subunidades de distinto tipo siendo la 1 la que contiene el poro inico y el sitio de unin de los
antagonistas

Estos son los distintos tipos de canales

de calcio y su ubicacin. Los de tipo L
estn fundamentalmente en musculo
y todos los dems se encuentran en
las neuronas. Los L tambin estn en
neuronas pero estas no se afectan por
su bloqueo ya que tienen otros
canales

Los antagonistas de Ca son uso dependientes, lo que implica que el boqueo

se evidencia ms en aquellos canales que estn abiertos (Si el canal est
cerrado y la droga se une ah, no va a pasar nada ya que bloquea algo que
no est pasando, pero si bloquea un canal abierto entonces realmente va a
evitar el paso de las molculas) Y cules son los canales que estn
abiertos? Los que se estn contrayendo, y Cules se estn abriendo
constantemente? Los del nodo sinusal. Cada vez que se activa hay una
apertura de canales de calcio y todas las dems clulas del musculo
cardiaco responden despus de eso.

Por lo tanto, el efecto de estos frmacos se va a ver antes o con mayor

intensidad en las clulas del nodo sinusal y se producir una baja en la
frecuencia de la contraccin. Por lo mismo, el bloqueo se evidencia ms a
frecuencias cardiacas mayores

Adems, son voltaje dependiente, i.e. son ms activos en clulas mas

despolarizadas como nodos SA, AV y musculo liso, lo que explica tambin
su efecto vasodilatador y bajo efecto sobre la contractilidad.
La vasodilatacin es selectiva arterial sobre venosa ya que los canales tipo L se encuentran mayoritariamente
en arterias y no en venas

En todos los casos se produce una taquicardia refleja: Baja la presin arterial (por reduccin del gasto cardiaco
y de la resistencia perifrica) y las clulas que estaban recibiendo sangre como locas dejan de recibirla y el SN
simptico responde liberando adrenalina, que genera el aumento en la frecuencia.

Esta taquicardia refleja se produce cada vez que se toma el frmaco, pero despus de unos minutos el
organismo se acomoda y la frecuencia se estabiliza.

Sin embargo este efecto se da en un grupo especfico de frmacos: Las dihidropiridinas (DHP), todas las
terminadas en dipino (Nimodipino, Nifedipino, Amiodipino, Nicardipino, etc.). Existe otro sub grupo que
comprende principalmente a dos frmacos: Verapamilo y Diltiazem, cuya taquicardia refleja no es tan evidente.

A nivel cardiaco las DHP tienen muy poco efecto, actan fundamentalmente en las resistencias vasculares. Se
cree que esto se debe a que hay subtipos de canales L (L, L 1, L2, etc) con diferente distribucin entre
corazn y vasculatura. Verapamilo y diltiazem no distinguen entre estos subtipos de canales y tienen accin en
ambos blancos.

Ambos grupos producen taquicardia refleja, pero en este ltimo grupo esta se contrarresta con el efecto de
disminucin de la frecuencia a nivel cardiaco.

Cul es el problema? Que las DHP tienen una vida media muy corta, por lo que hay que tomarlas 3 a 4 veces al
da y cada vez que se las toma se producen 10- 15 min de taquicardia. Como el tratamiento es crnico, una
taquicardia 3 veces al da todos los das genera que ese corazn que ya esta complicado se debilite aun ms.

El efecto de estas en la resistencia vascular es muy bueno y son muy eficaces, por lo que para solucionarlo se
crearon los comprimidos de liberacin controlada que permiten tomarla cada 24 horas y por ello taquicardia
solo una vez al da.

Las DHP son las ms usadas dentro de los antagonistas de calcio, y el Nifedipino el ms eficaz entre ellas.
Verapamilo y Diltiazem se usan menos ya que su efecto a nivel cardiaco baja la frecuencia y fuerza contrctil, lo
que puede crear una insuficiencia cardiaca. Es mejor soltarle el dedo a la manguera que cerrar la llave

Todas menos Diltiazem tienen una unin a protenas sobre 90%, slo 4 a 5 % est libre haciendo efecto. Si lo
desplazo con un diurtico o con un beta bloqueador voy a tener taquicardia y esas cosas, pero si adems estoy
tomando un anticoagulante o un hipoglicemiante (Mucha gente tiene hipertensin y diabetes) puedo generar
una hipoglicemia, que puede ser muy grave.