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Se publica tambin en ingls con el ttulo:


Vaccines: Preventing disease and protecting health
ISBN 92 75 11596 6

Biblioteca Sede OPS - Catalogacin en la fuente

Organizacin Panamericana de la Salud


Vacunas: prevencin de enfermedades y proteccin de la salud.
Washington, DC: OPS, 2004.
(Publicacin Cientfica y Tcnica No. 596)
ISBN 92 75 31596 5
I. Ttulo II. Serie
1. VACUNAS
2. VACUNACIN
3. PROGRAMAS DE INMUNIZACIN
4. ENFERMEDADES TRANSMISIBLES EMERGENTES
prevencin y control
5. CONTROL DE ENFERMEDADES TRANSMISIBLES
6. SALUD PBLICA

NLM QW806

La Organizacin Panamericana de la Salud da las gracias a Albert


B. Sabin Vaccine Institute, American Cyanamid, Aventis Pasteur,
Baxter HealthCare, Chiron, GlaxoSmithKline, Merck, Serum In-
stitute of India y a la Organizacin Mundial de la Salud, por la
ayuda financiera que otorgaron para la realizacin de la Confe-
rencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud Pblica: una Visin del
Futuro y la publicacin de este libro.

La Organizacin Panamericana de la Salud dar consideracin muy favorable a las


solicitudes de autorizacin para reproducir o traducir, ntegramente o en parte, alguna
de sus publicaciones. Las solicitudes y las peticiones de informacin debern dirigirse
al rea de Publicaciones, Organizacin Panamericana de la Salud, Washington, DC,
Estados Unidos de Amrica, que tendr sumo gusto en proporcionar la informacin
ms reciente sobre cambios introducidos en la obra, planes de reedicin, y reimpre-
siones y traducciones ya disponibles.

Organizacin Panamericana de la Salud, 2004

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proteccin prevista por las disposiciones sobre reproduccin de originales del Protocolo
2 de la Convencin Universal sobre Derecho de Autor. Reservados todos los derechos.
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nizacin Panamericana de la Salud, juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases,
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ciertos productos no implica que la Organizacin Panamericana de la Salud los
apruebe o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las de-
nominaciones de productos patentados llevan en las publicaciones de la OPS letra ini-
cial mayscula.
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CONTENIDO

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi

EL CONTEXTO

Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes


y reemergentes: del VIH/SIDA al bioterrorismo . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Anthony S. Fauci

Un siglo de vacunas e inmunizacin en las Amricas . . . . . . . . . . . . . 15


Ciro A. de Quadros

PARTE I. EL PRESENTE

Poliomielitis: situacin actual y polticas posteriores


a la erradicacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Daniel Tarantola

Posibilidad de circulacin de los poliovirus derivados


de las vacunas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Philip Minor

Es factible la erradicacin mundial del sarampin?. . . . . . . . . . . . . . 38


Ciro A. de Quadros

Nuevas formulaciones y nuevos sistemas de administracin de


la vacuna antisarampionosa y su posible aporte a la reduccin
de la mortalidad por sarampin alrededor del mundo. . . . . . . . . . . . 46
Mara Teresa Aguado y Ana Mara Henao-Restrepo

La carga del sndrome de la rubola congnita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57


Louis Z. Cooper

Control acelerado de la rubola y prevencin del sndrome


de la rubola congnita: experiencias en las Amricas . . . . . . . . . . . . 66
Gina Tambini, Carlos Castillo-Solrzano, Mnica Brana y Ciro A. de Quadros

iii
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iv Contenido

El desafo de la fiebre amarilla. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71


Thomas P. Monath

PARTE II. LO MS RECIENTE

Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83


John Clemens y Paul Kilgore

Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela:


situacin actual y perspectivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Michiaki Takahashi

Vacunas contra la hepatitis A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98


Stanley M. Lemon

Vacunas antimeningoccicas conjugadas para frica . . . . . . . . . . . . . 108


F. Marc LaForce

Eficacia y efectividad de las vacunas antineumoccicas


conjugadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Keith P. Klugman

PARTE III. EL FUTURO

Vacunas contra rotavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121


Roger Glass, Umesh Parashar, Joseph Bresee, Jon Gentsch, Reina Turcios
y Baoming Jiang

Vacunas contra la fiebre tifoidea y el clera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131


Myron M. Levine

Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella. . . . . . . . . . . . . 142


Karen L. Kotloff

Virus del papiloma humano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153


Ian H. Frazer

xito logrado en la vacunacin contra Helicobacter pylori . . . . . . . . . 158


Steven J. Czinn

Hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Stephen Coates, Qui-Lim Choo, George Kuo, Kevin Crawford,
Christine Dong, Mark Wininger, Amy Weiner, Sergio Abrignani
y Michael Houghton
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Contenido v

Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza . . . . . . . 171


John Treanor

Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial


respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Peter F. Wright

PARTE IV. LA BSQUEDA


Una nueva generacin de vacunas antituberculosas . . . . . . . . . . . . . . 193
Michael J. Brennan

Una nueva vacuna contra la poliomielitis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199


Jernimo Cello, Nidia De Jess, Konstantin Chumakov, Jiang Yin,
Aniko V. Paul, Matthias Gromeier y Eckard Wimmer

La bsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA . . . . . . 206


Jos Esparza

Vacunas contra el dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218


David W. Vaughn

Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha . . . . . . . . . . . . . . . 226


Regina Rabinovich

La anquilostomiasis en las Amricas: progreso en el desarrollo


de una vacuna contra esta enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Peter J. Hotez

PARTE V. NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO


DE VACUNAS, COADYUVANTES Y SISTEMAS
DE ADMINISTRACIN

Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra


la infeccin por el VIH y otras infecciones vricas . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Jay A. Berzofsky e Igor M. Belyakov

Inmunizacin materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261


W. Paul Glezen

Vacunas de ADN: una revisin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269


Margaret A. Liu

Vacunas orales obtenidas de plantas transgnicas . . . . . . . . . . . . . . . . 281


Charles J. Arntzen, Richard T. Mahoney, Hugh S. Mason
y Dwayne D. Kirk
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vi Contenido

Nuevos coadyuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289


Nathalie Garon y Moncef Slaoui

Administracin epidrmica de vacunas de ADN por el sistema


PowderJect: una nueva tcnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
John Beadle

PARTE VI. VACUNAS Y BIOTERRORISMO

La vacuna antivarilica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309


Donald A. Henderson

Carbunco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
Arthur M. Friedlander

Vacunas contra las fiebres hemorrgicas virales. . . . . . . . . . . . . . . . . . 320


Clarence J. Peters

PARTE VII. REGLAMENTACIN Y SEGURIDAD

La perspectiva del sector pblico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331


Manfred Haase

La perspectiva industrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334


Luis Barreto

La perspectiva del consumidor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341


David M. Salisbury

PARTE VIII. VACUNAS, PREVENCIN Y SALUD PBLICA

La funcin de la prevencin en el mbito de la salud


y la salud pblica: retos para el futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Carlyle Guerra de Macedo

El financiamiento externo de los programas de inmunizacin:


ha llegado el momento de modificar el paradigma? . . . . . . . . . . . . . 358
Dean T. Jamison

Una visin acerca de la sostenibilidad futura del financiamiento


nacional de los programas de inmunizacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Julio Frenk Mora, Roberto Tapia Conyer y Jos Ignacio Santos
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Contenido vii

La funcin de las instituciones de financiamiento multilateral


en el apoyo a los programas de inmunizacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
Alfredo Solari

La repercusin potencial de la reforma de salud en los programas


de inmunizacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
Fernando Muoz, Oscar Arteaga, Sergio Muoz y Mario I. Tarride

Perspectivas para la eliminacin y erradicacin de enfermedades


usando vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
Walter R. Dowdle

EPLOGO: CONFERENCIA SOBRE VACUNAS, PREVENCIN


Y SALUD PBLICA: UNA VISIN DEL FUTURO

Palabras de bienvenida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401


George A.O. Alleyne

Sumario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Donald A. Henderson

Agenda de la Conferencia sobre vacunas, prevencin y salud


pblica: una visin del futuro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Lista de participantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412


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PREFACIO

A lo largo de toda su historia, la Organizacin Panamericana de la Salud


(OPS) se ha valido de las vacunas para combatir las enfermedades y me-
jorar la salud en las Amricas. A comienzos del siglo XX, por ejemplo, se
hicieron notables esfuerzos por erradicar la fiebre amarilla y la viruela de
la Regin. No obstante, fue con la creacin del Programa Ampliado de In-
munizacin (PAI) a fines de los aos setenta cuando la funcin de las va-
cunas y los programas de inmunizacin para mejorar la salud de los pue-
blos de las Amricas produjeron un cambio sustancial. Se elevaron las
tasas de cobertura, que pasaron de un exiguo 10% a un promedio de 80%
a 90%; tambin aument sin pausa el nmero de vacunas usadas rutina-
riamente en los programas de inmunizacin.
Los pases de las Amricas y la OPS, impulsados por un autntico sen-
timiento de panamericanismo y en busca de la equidad, han trabajado con
el PAI para lograr resultados asombrosos. La Regin de las Amricas fue
la primera que erradic la viruela y la poliomielitis, y el sarampin est a
punto de ser eliminado. Estas iniciativas pioneras han convertido a nues-
tra Regin en un modelo e inspiracin para el resto del mundo. El PAI
ha hecho valiossimas contribuciones en trminos de movilizacin social
y participacin de la comunidad, y ha dado perdurables lecciones sobre el
desarrollo de modelos e instrumentos para la cooperacin interinstitucio-
nal. Continuaremos fortaleciendo el PAI para asegurar que su aporte a la
salud, la informacin, la vigilancia y los sistemas locales de salud perdu-
ren en el futuro.
Los retos futuros para las vacunas y los programas de inmunizacin
son onerosos. En los prximos aos, tendremos que ver a los agentes in-
fecciosos como riesgos naturales con los que hay que lidiar en un planeta
globalizado. Debemos ir ms all de simplemente tratar de eliminar los
agentes infecciosos e intentar reducir la vulnerabilidad de los individuos.
Lograda la supervivencia mediante la seleccin natural de unos cuantos,
debemos ahora intentar fortalecer a todos en forma equitativa. Tenemos
que considerar la vacunacin como un elemento bsico para la proteccin
de la salud. En otras palabras, no solo debemos buscar el alivio al sufri-
miento, sino que es preciso aspirar a mejorar la calidad de la vida y el bie-
nestar de la poblacin.
Tambin tendremos que afrontar retos en trminos de la sostenibilidad
financiera, poltica y operativa de los programas de inmunizacin dentro
de sistemas de salud complejos y cambiantes. En este contexto, las vacu-

ix
http://bookmedico.blogspot.com
x Prefacio

nas deben convertirse en un derecho bsico de nuestras poblaciones y no


ser simplemente un instrumento para reducir la enfermedad. Si avanza-
mos en esta direccin, no dudo de que los esfuerzos por desarrollar vacu-
nas atraern nuevos aliados, con lo cual se asegurar la sostenibilidad po-
ltica y financiera de las vacunas y, especialmente, su sostenibilidad tica.
Vacunas: prevencin de enfermedades y proteccin de la salud examina el
xito de la labor de inmunizacin en el pasado; esboza el futuro de las ac-
tividades de desarrollo de vacunas orientadas a combatir enfermedades
nuevas y que implican nuevos sistemas de suministro de vacunas; explora
la funcin de las vacunas en la defensa contra el bioterrorismo, y analiza
aspectos de la reglamentacin, la seguridad y el financiamiento, as como
la funcin futura de las vacunas y los programas de inmunizacin en la
salud pblica. Como tal, este libro se convertir en una poderosa arma del
arsenal de la salud pblica para los encargados de formular polticas, los
acadmicos, los funcionarios de salud pblica, los cientficos que trabajan
en el desarrollo de vacunas y, lo que tal vez sea ms importante, para los
infatigables trabajadores y voluntarios de salud de toda la Regin, que
han llevado en alto el estandarte de la misin de la salud pblica. senlo
adecuadamente.

Mirta Roses Periago


Directora
Organizacin Panamericana de la Salud
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INTRODUCCIN

Los pases de las Amricas han logrado avances extraordinarios en el me-


joramiento de la salud de los pueblos de la Regin desde que se estableci
la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), hace poco ms de 100
aos. Estas mejoras fueron en gran parte resultado de la puesta en prctica
de programas nacionales de inmunizacin. Esos programas, en particular
los que han funcionado durante los 25 aos transcurridos desde que se
estableci en las Amricas el Programa Ampliado de Inmunizacin, han
conseguido poner bajo control varias enfermedades infecciosas preveni-
bles mediante vacunacin.
Las Amricas fue la primera regin del mundo en erradicar la viruela.
Ms tarde, fue tambin la primera en erradicar la poliomielitis, cuyo l-
timo caso autctono en las Amricas se present en Per en 1991. Este
xito llev al Consejo Directivo de la OPS a establecer la meta de erradi-
cacin del sarampin para el ao 2000. En el momento en que escribo esto,
ha pasado ms de un ao desde que se detect el ltimo caso autctono
de sarampin en septiembre de 2002 en Venezuela. En septiembre de 2003,
la 44. Reunin del Consejo Directivo de la OPS estableci la meta de erra-
dicacin de la rubola en la Regin para 2010.
As como las iniciativas de erradicacin de enfermedades puestas en
marcha en las Amricas se han expandido en el mundo, las estrategias in-
novadoras de aplicacin de programas de inmunizacin en la Regin
tambin han sido emuladas en otras partes.
Hasta hace unos aos, los programas de inmunizacin usaban solo
unas cuantas vacunas que haban sido desarrolladas varios aos atrs.
Entre ellas estaban las vacunas contra la difteria, el ttanos, la tos ferina,
la tuberculosis, el sarampin y la poliomielitis. No obstante, en el ltimo
decenio los importantes avances en biotecnologa hicieron posible desa-
rrollar varias vacunas nuevas y ahora se investigan muchas candidatas.
Por consiguiente, uno de los retos para los encargados de formular las po-
lticas sanitarias ha sido cmo introducir estas vacunas recientemente de-
sarrolladas en los programas nacionales de inmunizacin. Este es un tema
particularmente importante porque las vacunas nuevas ya disponibles y
las que estn en desarrollo ciertamente costarn mucho ms que las tra-
dicionales que ya estn en uso. Un buen ejemplo de esto ha sido la intro-
duccin de las vacunas contra la hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo
b, que fueron desarrolladas hace ms de 20 y 10 aos atrs, respectiva-
mente, y que solo hace muy poco comenzaron a ser introducidas en los

xi
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xii Introduccin

pases menos desarrollados. Los pases latinoamericanos y del Caribe han


iniciado la rpida introduccin de estas vacunas gracias al elevado com-
promiso poltico de los gobiernos y a los mecanismos financieros estable-
cidos por el Fondo Rotatorio para la Compra de Vacunas de la OPS. Este
ltimo mecanismo conjunta las necesidades de todos los pases, con lo
cual se logran economas de escala que permiten obtener precios ms fa-
vorables. El Fondo tambin permiti a los pases pagar sus deudas en
monedas nacionales.
No obstante, los retos futuros parecen aun ms grandes. Consideremos
la vertiginosa aceleracin del desarrollo de vacunas en el tiempo. Por ejem-
plo, Jenner desarroll la vacuna contra la viruela en 1796 y pasaron 100
aos antes de que Pasteur desarrollara la vacuna antirrbica a fines del
siglo XIX. Por el contrario, la primera mitad del siglo XX presenci el de-
sarrollo de varias vacunas; en la segunda mitad hubo un salto sin prece-
dentes en la tecnologa que permiti la investigacin y el desarrollo en re-
lacin con ms de 30 enfermedades y abri perspectivas reales de obtener
vacunas para enfermedades que se consideraban crnicas y degenerativas,
pero que hoy se sabe que son el resultado de enfermedades infecciosas.
Entre estas estn las vacunas contra el virus del papiloma humano, una
causa importante de cncer cervicouterino, y Helicobacter pylori, que de-
sempea una funcin importante en la patognesis de la lcera pptica y
el cncer gstrico. El enorme progreso en la investigacin y el desarrollo en
este campo nos hace pensar que el siglo XXI ser el siglo de las vacunas.
Dado este progreso acelerado y con el propsito de conmemorar el pri-
mer centenario de la Organizacin, la Organizacin Panamericana de la
Salud convoc a una conferencia para que los expertos a la vanguardia en
el campo de las vacunas y la inmunizacin pudieran revisar los conoci-
mientos actuales y considerar las perspectivas para los prximos aos.
Entre el 25 y el 27 de noviembre de 2002, se celebr en la sede de la OPS
en Washington, DC, la Conferencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud P-
blica: una Visin del Futuro, que reuni a ms de 300 expertos de todo el
mundo. Los trabajos presentados all marcaron el comienzo de este libro.
En los captulos de este libro se analiza el progreso logrado mediante
las vacunas usadas en la mayora de los programas de inmunizacin del
mundo; se describe la situacin de la introduccin de vacunas ms nue-
vas actualmente disponibles para los programas de inmunizacin; se exa-
mina el avance en el desarrollo de vacunas contra algunas enfermedades
bacterianas y vricas responsables de gran parte de la mortalidad pro-
vocada por trastornos diarreicos y respiratorios agudos, as como la bs-
queda de vacunas contra la infeccin por el VIH/SIDA, la malaria y el
dengue. Una seccin aborda aspectos tecnolgicos del desarrollo de va-
cunas, como los conceptos recientes, incluyendo los coadyuvantes y siste-
mas de administracin nuevos. Tambin se examinan las enfermedades
que podran ser usadas como armas biolgicas por el terrorismo, como la
viruela y el carbunco.
A causa de la creciente importancia que tiene la reglamentacin para el
desarrollo y el empleo de vacunas, as como por el inters cada vez mayor
de los consumidores por estar mejor informados acerca del empleo de las
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Introduccin xiii

vacunas, en este libro se presenta una discusin de aspectos de la regla-


mentacin y la seguridad relacionados con el desarrollo, la produccin y
la utilizacin de vacunas.
En la ltima seccin se considera el futuro, en particular la economa
de las vacunas y la inmunizacin, y las repercusiones que tal vez tengan
algunos aspectos de los procesos de reforma sanitaria en la sostenibi-
lidad de los programas y las perspectivas de la erradicacin futura de
enfermedades.
Esta publicacin es resultado de la labor de los mejores cientficos en
sus campos, quienes no solo participaron en la conferencia sino tambin
brindaron tiempo y dedicacin a trabajar en los captulos incluidos en el
libro. La Organizacin Panamericana de la Salud en general y yo en par-
ticular les damos las gracias. La OPS tambin expresa su agradecimiento
a los patrocinadores de la conferencia y a todos aquellos que ayudaron a
convertir este libro en una realidad.
En 1970, la Organizacin Panamericana de la Salud convoc a la Con-
ferencia Internacional sobre la Aplicacin de Vacunas contra Enferme-
dades Vricas, Rickettsiales y Bacterianas Humanas. Esa conferencia fue
el comienzo del Programa Ampliado de Inmunizacin, de la Iniciativa de
Vacunas para la Infancia y la recientemente formada Alianza Global para
Vacunas e Inmunizacin. Esperamos que, del mismo modo, este libro pre-
parar el camino para varias iniciativas nuevas en el campo de las vacu-
nas y la inmunizacin, con lo cual se controlarn ms enfermedades y se
ofrecer a los pueblos del mundo un entorno ms sano, ya que la inmu-
nizacin es y continuar siendo la intervencin de salud ms eficaz en
funcin del costo en nuestro arsenal mdico.
Por ltimo, se dedica este libro a los miles de trabajadores de salud de
todas las Amricas, en particular a los que trabajan con vacunas e inmu-
nizacin, quienes dedican sus vidas a mejorar las de sus conciudadanos.

Ciro A. de Quadros
Editor
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EL CONTEXTO
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Esta pgina dejada en blanco al propsito.


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LAS VACUNAS Y EL DESAFO


DE LAS ENFERMEDADES EMERGENTES
Y REEMERGENTES: DEL VIH/SIDA
AL BIOTERRORISMO
Anthony S. Fauci 1

Como es del pleno conocimiento de los profe- del siglo pasado, la pandemia de influenza A
sionales de salud pblica, las amenazas que de 19181919 cobr ms de 20 millones de
representan las enfermedades infecciosas no vidas alrededor del mundo. Hoy en da, la
han desaparecido. Las estadsticas de la Orga- pandemia emergente del VIH todava no ha al-
nizacin Mundial de la Salud (OMS) indican canzado su punto mximo. Un ao antes del
que las enfermedades infecciosas y parasita- centenario de la OPS, los ataques de carbunco
rias causaron 26% de todas las defunciones al- de 2001 nos llevaron a todos a confrontar el es-
rededor del mundo en 2001 (1). En lo que res- pectro del uso deliberado de agentes infeccio-
pecta al nmero de aos de vida saludable sos para propagar el terror y la muerte. En
perdidos, la situacin es an peor: las enfer- poca ms reciente tuvimos que enfrentar to-
medades infecciosas afectan desproporciona- dava otra enfermedad emergente: el sndrome
damente a los jvenes y causan alrededor de respiratorio agudo grave (SARS: Severe Acute
dos terceras partes de las defunciones de nios Respiratory Syndrome).
menores de 5 aos (2). Hemos logrado notables adelantos con las
Los profesionales de salud pblica saben vacunas en el pasado, que han llevado a la
tambin que el efecto y la escala geogrfica de erradicacin o casi erradicacin de varias en-
las amenazas de enfermedades infecciosas van fermedades importantes. Sin embargo, todava
y vienen constantemente, a medida que sur- debemos confrontar dos cuestiones difciles.
gen nuevas enfermedades y reaparecen otras Primero, faltan vacunas inocuas y eficaces
antiguas (figura 1). Un breve anlisis de cuatro para la mayora de las enfermedades infeccio-
acontecimientos ocurridos en los ms de 100 sas emergentes y reemergentes, incluso las que
aos de existencia de la OPS confirman am- pueden emplearse como agentes de bioterro-
pliamente ese hecho. Por ejemplo, a comienzos rismo. Segundo, aun cuando tengamos vacu-
nas eficaces, no se utilizan en todo el mundo
con el grado de eficiencia deseable. Si pode-
1 Director, Instituto Nacional de Alergias y Enfer-
mos responder con xito a estos dos desafos,
medades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, reduciremos notablemente las graves amena-
Departamento de Salud y Servicios Sociales, EUA. zas para la salud pblica que se nos avecinan.

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4
Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes
FIGURA 1. Distribucin geogrfica mundial de algunas enfermedades emergentes y reemergentes.

Tuberculosis farmacorresistente
Criptosporidiasis
Malaria farmacorresistente
Staphylococcus aureus
resistente a vancomicina Sndrome respiratorio
agudo grave (SARS)
Ciclosporiasis
Difteria

E. coli
Hepatitis C
E. coli O157:H7 O157:H7
Variante del
Peste aviar
Viruela Enfermedad sndrome de Fiebre H5N1
humana de Lyme Creutzfeldt-
tifoidea
causada por Jakob
Virus del Nilo
el virus
Occidental
de la viruela Staphylococcus aureus
de los simios Carbunco
resistente a vancomicina
Bioterrorismo

Fiebre del Valle


del Rift

Virus de la
inmunodeficiencia Virus
humana de Nipah

Virus de
Whitewater-Arroyo
Virus
Virus de de Hendra
Sndrome
pulmonar Marburg
por hantavirus
Enterovirus 71
Viruela humana causada
por el virus de la viruela
de los simios
Dengue
Fiebre amarilla Fiebre de Lassa
Clera Fiebre hemorrgica Peste
por el virus del bola
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Fauci 5

Este captulo contendr un amplio debate Sin un trabajo en equipo extenso y productivo
sobre la importancia fundamental de las vacu- de todos los grupos interesados, no se produci-
nas para resolver las dificultades creadas por rn las vacunas que necesitamos, inocuas, efi-
las enfermedades emergentes y reemergentes, caces y ampliamente disponibles (3).
y sobre las nuevas estrategias de desarrollo de Los Institutos Nacionales de Salud (NIH:
vacunas. Tambin se discutirn brevemente National Institutes of Health), en particular el
cuatro amenazas representadas por las enfer- Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
medades emergentes o reemergentes la in- Infecciosas (NIAID: National Institute of Allergy
feccin por el VIH/SIDA, el virus del Nilo Oc- and Infectious Diseases), desempean una im-
cidental, el bioterrorismo y el SARS y la portante funcin en esta actividad conjunta en
importancia que tendrn las vacunas en nues- los Estados Unidos. En el Informe de Jordan
tro empeo por enfrentar esas amenazas. (The Jordan Report) recientemente publicado
como edicin conmemorativa del vigsimo
DESARROLLO DE VACUNAS aniversario del NIAID se examina la evolucin
reciente de la vacunologa y se traza un mapa
El desarrollo de vacunas es un intenso esfuerzo para el desarrollo acelerado de nuevas vacu-
conjunto. Para pasar del concepto al producto nas en el futuro (4).
acabado se necesita de la participacin, de una El desarrollo de nuevas vacunas es parte
u otra manera, de los organismos gubernamen- central del mandato del NIAID. El funda-
tales de investigacin y salud, las organizacio- mento de la vacunologa es la investigacin
nes de promocin de la salud pblica sin fines bsica, y, en ese sentido, el NIAID contribuye
de lucro, los grupos internacionales como la de manera importante. No obstante, es preciso
OPS, los centros acadmicos de investigacin, realizar muchos pasos antes de que una va-
las pequeas empresas incipientes de biotecno- cuna llegue al punto de evaluacin sobre el te-
loga y las grandes compaas farmacuticas, rreno y de desarrollo del producto. Esos pasos
entre otros. Ninguna organizacin ni ningn exigen la participacin de muchos otros cola-
grupo solo puede hacer todo lo que se necesita. boradores (figura 2).

FIGURA 2. Participantes en el desarrollo de vacunas


en los Estados Unidos de Amrica.

Organizaciones sin fines de lucro

Gobierno federal
Institutos Nacionales
de Salud Sector acadmico
Centros para el Control
y la Prevencin Vacunas
de Enfermedades
Administracin de Alimentos nuevas
y Medicamentos
Departamento de Defensa o
Agencia de los
Estados Unidos mejoradas
para el Desarrollo
Internacional
Grandes compaas Pequeas compaas

Organizaciones mundiales
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6 Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes

FIGURA 3. Crecimiento del fondo de investigaciones sobre vacunas en los


Institutos Nacionales de Salud, ejercicios econmicos 19962004.

988
1.000

800
US$ (millones)

600

400

200

0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Ejercicio econmico
Nota: Las cifras para 2003 son estimaciones. Las cifras para 2004 corresponden al monto de los
fondos presupuestarios del Presidente.

El presupuesto de los NIH para desarrollo de vacunas cabe citar el uso de protenas re-
de vacunas aument constantemente a media- combinantes, partculas no infecciosas, repli-
dos del decenio de 1990 y se aceler mucho en cones, vectores vricos recombinantes, ppti-
el ejercicio econmico de 2003 (figura 3). Los dos y vacunas de cido nucleico. La revolucin
nuevos recursos para desarrollo de vacunas en biotecnolgica tambin ha facilitado nuevos
2003 estn disponibles como resultado directo instrumentos poderosos, sobre todo secuencia-
de entender mejor que el bioterrorismo consti- cin genmica de organismos enteros y gen-
tuye una amenaza sumamente grave y que las mica funcional postsecuenciacin. No sola-
vacunas son parte vital de nuestra estrategia mente tenemos ahora toda la secuencia del
de defensa biolgica. genoma humano, sino que hemos logrado de-
terminar con rapidez la secuencia de una am-
NUEVAS ESTRATEGIAS, NUEVAS plia gama de agentes patgenos microbianos.
OPORTUNIDADES Consideremos, por ejemplo, la situacin de la
malaria, que causa la muerte de ms de un mi-
El mayor financiamiento de los NIH para in- lln de personas al ao. Ahora tenemos se-
vestigacin y desarrollo de vacunas llega en cuencias del genoma completo del Plasmodium
un momento propicio. El potencial de la vacu- falciparum, que causa la forma ms grave de
nologa ha tenido un crecimiento de grandes malaria, y del Anopheles gambiae, uno de los
proporciones apenas en los ltimos aos. Al mosquitos vectores de mayor importancia (5,
dedicar ms recursos a la investigacin y al 6). Aunque estas secuencias no darn respues-
desarrollo de vacunas, estamos en excelentes tas por s mismas, sin duda alguna abrirn
condiciones de aprovechar ese nuevo poten- muchas puertas a nuevos objetivos para pre-
cial. Los nuevos conceptos en materia de vacu- paracin de vacunas y a mejores mtodos de
nas van ms all de los mtodos clsicos em- diagnstico y tratamiento.
pleados con tanto xito en el pasado. Entre los Nuestra comprensin cada vez mayor del
ejemplos de nuevas estrategias de preparacin sistema inmunitario humano tambin ha ayu-
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Fauci 7

dado a acelerar el desarrollo de vacunas. Este de personas hayan muerto de la enfermedad.


es particularmente el caso de los conocimien- El virus se propagar en forma explosiva en
tos recientemente adquiridos sobre la res- muchos pases, incluso en China, la India y
puesta inmunitaria innata, que es mucho ms Rusia. En estos pases populosos y estratgica-
antigua desde el punto de vista de la evolu- mente importantes, aun un modesto aumento
cin, menos especfica y de accin ms rpida de la tasa de infeccin podra tener consecuen-
que la respuesta adaptativa que ha sido el cias devastadoras (9). En un pas como la India,
blanco tradicional de la preparacin de va- con una poblacin de 1.000 millones de per-
cunas. Al entender la inmunidad innata con sonas, por ejemplo, un cambio en la tasa de
mayores detalles y elucidar su relacin con el infeccin de 1% a apenas 2% significara un
sistema inmunitario adaptativo, surgirn opor- enorme aumento del nmero de personas afec-
tunidades para crear coadyuvantes de vacuna tadas. Las consecuencias seran devastadoras y
ms eficaces. Por ejemplo, las secuencias de podran eclipsar lo que ya hemos visto en
ADN sinttico que contienen un patrn de frica al sur del Sahara. Ese escenario es muy
repeticin de CpG simulan la actividad esti- probable si mantenemos el camino actual.
mulante ejercida por los fragmentos de ADN La necesidad de tener una vacuna inocua y
bacteriano en el sistema inmunitario innato. eficaz contra el VIH es obvia. Esa vacuna be-
Estas secuencias han mostrado ser prometedo- neficiara a un sinnmero de personas al pre-
ras como coadyuvantes de vacunas que acele- venir la infeccin o al prevenir, retrazar la evo-
ran y fortalecen la respuesta inmunitaria (7). lucin o aliviar la enfermedad. Una vacuna
Podemos esperar con inters ms adelantos tendra beneficios obvios para la salud pblica
de esta clase mientras seguimos aprendiendo al desacelerar, si no cambiar, el curso de esta
sobre la compleja interaccin de la respuesta epidemia.
inmunitaria innata y la adaptativa. Es instructivo examinar el cambio del enfo-
que de la investigacin de la vacuna contra el
VIH/SIDA VIH desde el comienzo de la pandemia. El de-
sarrollo de la vacuna contra el VIH comenz
La pandemia del VIH/SIDA es uno de los en el decenio de 1980 con protenas de envol-
mayores azotes de la historia. Alrededor del tura monomricas destinadas a activar la
mundo, por lo menos 20 millones de personas produccin de anticuerpos, a veces junto con
han muerto de SIDA y ms de 42 millones tie- novedosos coadyuvantes. Pasamos luego a
nen actualmente la infeccin por el VIH, segn centrarnos ms en activar la produccin de lin-
las ltimas estimaciones del Programa Con- focitos T citotxicos (LTC), con el uso de vec-
junto de las Naciones Unidas sobre el VIH/ tores vricos recombinantes, vacunas de ADN
SIDA (ONUSIDA). La prevalencia de infeccin y algunos pptidos novedosos. En fecha ms
en frica al sur del Sahara pasa de 30% en reciente, hemos tenido alentadores resultados
la poblacin adulta de algunos pases (8). La preliminares con el uso de otros vectores,
magnitud de la pandemia mundial es desco- como adenovirus y vaccinia Ankara modifi-
munal, especialmente cuando se considera que cada. Por ende, con el transcurso de los aos,
es causada por un virus emergente identifi- el pndulo ha oscilado desde la atencin pres-
cado hace solo 20 aos. tada a los anticuerpos sin considerar a los LTC,
La perspectiva que presenta esta pandemia pasando quiz por demasiada atencin re-
para el futuro es sombra si las intervenciones lativa a los LTC, hasta nuestro actual recono-
en salud pblica para combatir el VIH/SIDA cimiento de que ambas respuestas son muy
no son ms eficaces. Las recientes estimaciones probablemente necesarias para prevenir la in-
indican que, en el ao 2010, habr 45 millones feccin y limitar la enfermedad (10).
de nuevas infecciones alrededor del mundo. Al Una serie de estudios publicados en los lti-
llegar el ao 2020, es posible que 70 millones mos aos ilustra claramente esta oscilacin del
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8 Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes

pndulo. Por muchos aos, varios investiga- rrollo de una vacuna de varios subtipos,
dores han credo que una vacuna que pudiera cuando comenz un estudio de la fase 1 de la
reducir la carga vrica de una persona infec- vacuna de ADN que contena las secuencias
tada y desacelerar la evolucin al SIDA sera genticas gag, pol y env de los tres subtipos del
un instrumento muy til, aunque no pudiera VIH ms prevalentes en noviembre de 2002.
prevenir la infeccin. Hace tres aos, Barouch La investigacin de la vacuna contra el VIH
y colaboradores (11) informaron que, de hecho, enfrenta ahora varios desafos cientficos de
una vacuna de plsmidos de ADN poda pre- importancia. Uno es mejorar el diseo de la va-
venir la evolucin de la enfermedad en maca- cuna para poder lograr tanto respuestas celu-
cos expuestos al virus de la inmunodeficiencia lares como la produccin de anticuerpos neu-
humana y simia (VIHS), un hbrido del VIS y tralizantes de amplia reaccin. Otro desafo es
del VIH ampliamente usado en investigacio- elucidar plenamente las correlaciones de in-
nes sobre vacunas. Los ocho monos vacunados munidad contra el VIH. Un importante paso
se infectaron durante la inoculacin, pero las hacia adelante sera el logro de un mejor en-
respuestas de produccin de LTC pronto redu- tendimiento de la razn por la cual el sistema
jeron la carga vrica a concentraciones mni- inmunitario no puede contener al VIH una vez
mas y evitaron tanto la prdida de linfocitos T que ocurre la infeccin. Un tercer desafo ra-
CD4+ como la manifestacin de sntomas. Por dica en continuar avanzando en los ensayos de
desgracia, esos mismos investigadores notifi- eficacia de la vacuna contra el VIH. Una va-
caron el ao pasado que la proteccin haba cuna experimental para prueba en la fase 3
fracasado en un caso. Apareci una mutacin emplea una estrategia de refuerzo inductor, en
en un solo punto en un eptopo reconocido por que se administra primero un vector de poxvi-
LTC especializado en la protena Gag que per- rus recombinante preparado con tcnicas de
miti que el virus evadiera la supresin por ingeniera gentica para demostrar la existen-
esos linfocitos. Despus de que esta mutacin cia de antgenos contra el VIH, seguida de un
apareci, aument la carga vrica, se redujo el refuerzo con una protena monomrica gp120.
recuento de linfocitos T CD4+ y el mono muri Muchas otras estrategias para crear una va-
(12). Otros grupos han notificado tambin cuna contra el VIH estn en fase de rpido de-
casos similares de enfermedad atenuada en sarrollo (recuadro 1), pero todava no est
otros animales vacunados que antes mante- claro cul es el mejor camino hacia adelante.
nan el virus bajo control. Necesitamos planear nuestros prximos pasos
Estos resultados sirven para recordar que no con gran cuidado, pero tambin recordar que
debemos perder de vista la meta de inducir in- existe una urgente necesidad de seguir hacia
munidad esterilizante. Por lo tanto, debemos
ser an ms audaces en la bsqueda de un m-
todo conjunto para preparar una vacuna con- RECUADRO 1. El espectro de las estrategias
tra el VIH que pueda provocar la produccin de preparacin de la vacuna contra el VIH.
de anticuerpos protectores y de LTC.
Otra cuestin importante en la investigacin Protenas de superficie vricas
sobre la vacuna contra el VIH es el hecho de Vectores vricos vivos
Combinacin de elementos
que hay muchos clades o subtipos del VIH al-
ADN desnudo
rededor del mundo. Aunque se ha indicado
Pptidos del VIH
que los anticuerpos dirigidos contra un clade o Vectores bacterianos vivos
subtipo vrico pueden tener una reaccin cru- Pseudoviriones
zada con los eptopos de otro, es posible que Replicones
eso no sea suficiente para prevenir la infeccin. VIH muerto entero
El Centro de Investigacin sobre Vacunas de VIH atenuado vivo
los NIH dio un importante paso hacia el desa-
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Fauci 9

adelante. Por ende, es preciso considerar con fuerzo general. Como ejemplo del rpido pro-
cuidado la posibilidad de realizar varios ensa- greso que puede ocurrir en el desarrollo de
yos de eficacia en forma simultnea. una vacuna en el siglo XXI, asignamos fondos
para un proyecto de va rpida en la empresa
EL VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL Acambis para crear una vacuna quimrica ba-
sada en la estructura bsica del virus de la
En el verano de 1999, apareci el virus del Nilo vacuna de la fiebre amarilla preparada con tc-
Occidental en Queens, Nueva York (Estados nicas de ingeniera gentica para revelar pro-
Unidos de Amrica), y desde entonces se ha tenas de la envoltura del virus del Nilo Oc-
propagado a todo el pas (figura 4). La llegada cidental (14). Los datos preclnicos han sido
y rpida propagacin de ese virus ha llevado a alentadores y es inminente la prueba de la fase
concentrar la atencin del pblico estadouni- 1 en seres humanos.
dense y de los dirigentes polticos del pas en
el problema de las enfermedades emergentes DEFENSA BIOLGICA
y reemergentes. La velocidad con que se ha
desplazado el virus del Nilo Occidental obvia- Ahora debemos encarar todava otra dificul-
mente no tom por sorpresa a quienes trabaja- tad, a saber, la amenaza de la propagacin de-
mos en el campo de la salud pblica, pero s al liberada de enfermedades infecciosas en forma
resto de la poblacin estadounidense. Cuando de bioterrorismo. Este es un gran desafo no
sealamos a los dirigentes polticos que, casi solamente para el campo de la medicina en los
con seguridad, este virus iba a propagarse por Estados Unidos, sino tambin para el campo
todo el continente, preguntaron por qu est- de la medicina y de la salud pblica de todo el
bamos tan seguros. La respuesta fue muy sen- mundo (15).
cilla. Sabamos que el virus del Nilo Occiden- Ya hemos logrado mucho. El financiamiento
tal ha sido epidmico en muchos pases en de los NIH para investigacin sobre defensa
desarrollo por varios decenios. A raz de la en- biolgica ha aumentado a pasos agigantados
trada del virus a los Estados Unidos, ya esta- apenas en dos aos, de menos de US$ 275 mi-
ban juntos este, el vector y el husped, por lo llones en 2001 a US$ 1.550 millones en el ao
que no fue difcil pronosticar el resultado. A fiscal de 2003 (figura 5). Esto representa el m-
medida que el virus se afianz en los Estados ximo aumento en apoyo de cualquier disci-
Unidos, se cumpli nuestro pronstico: en oc- plina particular en la historia de los NIH.
tubre de 2003 ya se haba propagado a 44 esta- No concuerdo con quienes afirman que este
dos. Las estadsticas para el ao 2003 recopi- aumento es indebidamente desproporcional.
ladas por los Centros para el Control y la Ms bien, sirve para demostrar lo que se
Prevencin de Enfermedades (CDC) registran puede lograr cuando los dirigentes pblicos y
7.386 casos en el pas, con 155 defunciones al polticos estn motivados para combatir una
22 de octubre (13). grave amenaza para la salud pblica. La con-
El NIAID tena un vigoroso programa de in- ciencia cada vez ms profunda que se tiene
vestigacin sobre el virus del Nilo Occidental con respecto a la amenaza que presenta el uso
y otros flavivirus antes de que aquel apare- deliberado de agentes patgenos para fines te-
ciera en los Estados Unidos y ese programa se rroristas tambin ha servido para ayudar a las
ha ampliado mucho en los ltimos tiempos. personas a entender la amenaza de otros mi-
Nuestro programa de investigacin sobre el crobios emergentes y reemergentes.
virus del Nilo Occidental comprende investi- El uso eficaz de ese aumento masivo de fon-
gacin bsica, terapia antivrica, biologa del dos obviamente exige una cuidadosa planifi-
vector, modelos animales y mtodos de diag- cacin y el NIAID ha trabajado en forma muy
nstico rpido. El desarrollo de una vacuna ardua para crear slidos planes estratgicos que
tambin ser una parte muy importante del es- orienten nuestras actividades de investigacin
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10
Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes
FIGURA 4. Propagacin del virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos, 19992003.

1999 2003

D.C. D.C.

Infecciones verificadas en aves, otros animales y mosquitos


Casos humanos

Fuente: Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades, Atlanta, Georgia.


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Fauci 11

FIGURA 5. Crecimiento de los fondos para aprender mucho. Ms bien, debemos


de investigacin sobre defensa biolgica usar esos fondos para convertir el conoci-
en los Institutos Nacionales de Salud, miento adquirido por medio de investigacin
ejercicios econmicos 20002004. bsica en puntos finales claramente definibles,
2.000 as como productos y procedimientos que nos
preparen mejor para responder a un ataque
1,625
1,497 biolgico (17).
1.500
US$ (millones)

El bioterrorismo encierra algunas lecciones


sobre otras enfermedades emergentes y re-
1.000
emergentes. Si se puede decir algo bueno de
haber salido de una amenaza de bioterrorismo
500 es que ha recalcado la importancia del desa-
274,5
rrollo de vacunas para todos los ciudadanos,
0 incluso los jvenes, los ancianos, los enfermos,
2000 2001 2002 2003 2004
las mujeres embarazadas y las personas inmu-
Ejercicio econmico
nodeficientes.
Nota: Las cifras de 2003 son una estimacin. Las cifras de Nuestro empeo por confrontar la amenaza
2004 corresponden al monto de los fondos presupuestarios del de la liberacin deliberada del virus de la vi-
Presidente.
Fuente: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infec-
ruela refleja esta mayor conciencia y la urgen-
ciosas (NIAID), Bethesda, Maryland. cia de nuestro proceder. La rapidez con que
hemos abordado la amenaza de la viruela es,
a todas luces, impresionante. Consideremos
sobre defensa biolgica (16). Sin embargo, a nuestras existencias de vacunas, por ejemplo.
medida que ejecutamos esos planes nos en- A fines de 2001, los CDC tenan 15,4 millones
frentamos a la pregunta de cmo aplicar los de dosis de Dryvax, una preparacin liofili-
programas clsicos de investigacin en salud zada del virus vaccinia. Rpidamente mostra-
pblica para la defensa biolgica. En ese sen- mos que este material se puede diluir cinco
tido, prestamos extraordinaria atencin a la veces y mantener an su potencia; los datos
forma de traducir mejor la investigacin bsica indican que una dilucin de 1:10 tambin pro-
en productos tiles. vocara una respuesta inmune adecuada (18)
En las discusiones que tuve en 2002 con el (cuadro 1). Estos descubrimientos aumentaron
Presidente Bush y el Secretario del Departa- inmediatamente nuestras existencias eficaces
mento de Seguridad del Territorio Nacional, por lo menos a 77 millones de dosis. Aventis
Tom Ridge, me preguntaron qu podra hacer Pasteur don luego 75 millones de otra vacuna
el NIAID con ms de 1.000 millones de dlares. de virus vivos contra la vaccinia. La prueba de
Era muy claro que mi respuesta deba ir ms este material indica tambin que mantiene una
all de la promesa de adquirir conocimientos, alta inmunogenicidad y puede diluirse cinco

CUADRO 1. Tasa de xitoa de la vacunacin inicial y repetida con Dryvax.


xito de la xito de la
vacunacin inicial vacunacin inicial o
Vacuna No. de sujetos (%) subsiguiente (%)
Sin diluir 106 97,2 97,2
Dilucin de 1:5 234 99,1 100,0
Dilucin de 1:10 340 97,1 98,8
a El xito se defini por la formacin de vesculas de 7 a 9 das despus de la inoculacin.

Fuente: Frey SE, et al. Clinical responses to undiluted and diluted smallpox vaccine. N Engl J Med
2002;346(17):12651274.
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12 Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes

veces y mantener su potencia. Tambin contra- tra la viruela, y el NIAID probar las ms pro-
tamos sin demora la compra de ms de 200 mi- metedoras en su red de Unidades de Evalua-
llones de una vacuna contra la viruela de se- cin de Vacunas y Tratamiento y en el Centro
gunda generacin a partir de la vacuna de de Investigacin de Vacunas de los NIH.
virus vivos contra la vaccinia fabricada con
modernas tcnicas de cultivo celular. Espera- SARS
mos la entrega de este material para fines de
2003 y la autorizacin plena para su empleo a En 2003, el mundo tuvo que hacer frente a la
mediados de 2004. Con esto, nuestras existen- amenaza de otra enfermedad infecciosa, a
cias totales pasarn de 600 millones de dosis. saber, el sndrome respiratorio agudo grave
Ahora luchamos con el equilibrio del riesgo- (SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome), cau-
beneficio de las vacunas de virus vivos contra sado por un coronavirus que no se haba iden-
la vaccinia, a partir de datos obtenidos hace tificado previamente. El SARS se notific por
decenios durante la campaa de erradicacin primera vez en Asia en febrero de 2003, aun-
de la viruela. Los mejores datos histricos que que se cree que los primeros casos ocurrieron
tenemos indican que por cada milln de per- en la provincia china de Guangdong en no-
sonas vacunadas, entre 14 y 52 personas sufren viembre de 2002. En los meses siguientes, la
complicaciones graves potencialmente morta- enfermedad se propag a ms de dos docenas
les por la vacuna y una o dos personas mueren de pases en Amrica del Norte, Amrica del
(19). Hemos tomado medidas para ampliar Sur, Europa y Asia. Al 26 de septiembre de
nuestra capacidad de tratar las complicaciones 2003, se haba notificado a la OMS un total de
de la vacuna aumentando las existencias de in- 8.098 casos de SARS y 774 defunciones por esa
munoglobulina de vaccinia y tenemos datos causa (21). El brote mundial de SARS ocurrido
que indican que cidofovir, un medicamento en 2003 pudo contenerse; sin embargo, es po-
producido para tratar la infeccin por citome- sible que la enfermedad vuelva a surgir. Por
galovirus en personas infectadas por el VIH, tanto, se realizan esfuerzos mancomunados al-
podra ser til para tratar la viruela propia- rededor del mundo para mejorar los preparati-
mente dicha y las complicaciones de la vacuna vos del sector de salud pblica y buscar m-
(20). La elevada tasa de complicaciones crea, todos de diagnstico, tratamientos y vacunas
sin embargo, un enigma de poltica difcil de inocuas y eficaces contra el SARS. El NIAID
resolver. Si la vacuna tuviera un mejor perfil apoya la rpida preparacin de vacunas para
de inocuidad, es casi seguro que ya se habra prevenir el SARS por medio de programas in-
establecido y completado un programa nacio- ternos y externos, incluso por medio de su
nal de vacunacin. Obviamente, necesitamos Centro de Investigaciones de Vacunas en las
una vacuna ms inocua. Una vacuna experi- instalaciones de los NIH. Nuestro enfoque ini-
mental prometedora es la de vaccinia Ankara cial se centr en el desarrollo de una vacuna de
modificada (MVA), que es una vacuna muy virus inactivado similar a las que han sido tan
atenuada de virus vivos contra la vaccinia que eficaces contra muchas otras enfermedades v-
se puede administrar por inyeccin mejor que ricas. Otros tipos de vacunas experimentales
por escarificacin. La MVA no se puede dupli- contra el SARS tambin estn en la lista de
car en la mayora de las lneas celulares de los productos en fase de desarrollo, incluso algu-
mamferos, aunque provoca una importante nos mtodos basados en vacunas recombinan-
respuesta inmunitaria en modelos animales. El tes y basadas en vectores, y vacunas de ADN
perfil de inocuidad ha sido excelente histri- (22). Por casualidad, las vacunas contra los co-
camente, incluso cuando se ha empleado en ronavirus comunes en el medio veterinario
grupos expuestos a riesgo, como las personas suelen emplearse para prevenir enfermedades
inmunodeficientes. Tambin estn en fase de graves en animales pequeos, por ejemplo,
desarrollo otras vacunas experimentales con- una vacuna administrada a los cerdos para
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Fauci 13

prevenir la enfermedad entrica grave por co- human malaria parasite Plasmodium falciparum.
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Hace algunos aos, mi predecesor en la Direc- 11. Barouch DH, Santra S, Schmitz JE, Kuroda MJ,
cin del NIAID, Richard Krause, public una Fu TM, Wagner W, et al. Control of viremia and
serie de ensayos titulados The Restless Tide (23). prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys
En esos ensayos, seala que todos nosotros, by cytokine-augmented DNA vaccination. Sci-
como miembros de la especie humana, somos ence 2000;290(5491):486492.
12. Barouch DH, Kunstman J, Kuroda MJ, Schmitz
continuamente vulnerables a una incesante ola JE, Santra S, Peyerl FW, et al. Eventual AIDS
de enfermedades emergentes y reemergentes. vaccine failure in a rhesus monkey by viral es-
Durante el curso de nuestra vida hemos tenido cape from cytotoxic T lymphocytes. Nature 2002;
experiencia directa con esta ola incesante; por 415(6869):272273.
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lo tanto, es profunda la importancia de la vacu-
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nologa para poder navegar en esa ola. trol and Prevention. West Nile Virus 2003 Hu-
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14 Las vacunas y el desafo de las enfermedades emergentes y reemergentes

safety/adverse-events-chart.asp. Acceso el 27 de table2003_09_23/en/. Acceso el 27 de octubre


octubre de 2003. de 2003.
20. Neyts J, Clercq ED. Therapy and short-term pro- 22. De Groot AS. How the SARS vaccine effort can
phylaxis of poxvirus infections: historical back- learn from HIV-speeding towards the future,
ground and perspectives. Antiviral Res 2003; learning from the past. Vaccine 2003;21(2730):
7(12):2533. 40954104.
21. World Health Organization. Summary of proba- 23. Krause RM. The Restless Tide: The Persistent
ble SARS cases with onset of illness from 1 No- Challenge of the Microbial World. Bethesda:
vember 2002 to 31 July 2003 [Sitio en Internet]. US National Foundation for Infectious Diseases;
Disponible en: www.who.int/csr/sars/country/ 1981.
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UN SIGLO DE VACUNAS E INMUNIZACIN


EN LAS AMRICAS
Ciro A. de Quadros1

El presente captulo trata de las actividades de gin de las Amricas pudo erradicar la polio-
inmunizacin emprendidas en la Regin de las mielitis, y este importante logro llev al lanza-
Amricas en el transcurso del ltimo siglo, y miento de una iniciativa mundial de erradica-
muy en particular, las de los ltimos 25 aos, cin de la poliomielitis. En 1994, los Ministros
cuando los pases de las Amricas aceleraron de Salud de las Amricas lanzaron la iniciativa
sus actividades de inmunizacin. Hace un de erradicacin del sarampin, y como resul-
siglo, en 1902, Walter Reed descubri que la fie- tado de la cual esa enfermedad est a punto de
bre amarilla era transmitida por un mosquito. desaparecer de la Regin. La erradicacin de la
En 1937, Max Theiler prepar la primera va- malaria en la Regin, se destaca como un fra-
cuna contra la fiebre amarilla en Nueva York, y caso en el marco de los logros obtenidos du-
en ese mismo ao se emple en el Brasil. rante estos decenios en el empeo por erradi-
Posteriormente, se iniciaron varias activida- car varias enfermedades en las Amricas.
des de erradicacin de enfermedades en la Re- Los programas de inmunizacin en todo el
gin de las Amricas (cuadro 1). En 1911, el mundo, y particularmente en las Amricas,
General William Crawford Gorgas lanz la han sido sumamente fructferos en su tarea de
primera campaa de eliminacin de la fiebre ampliar la cobertura de inmunizacin. En 1970,
amarilla, seguida, cuatro aos despus, por el ao en que la OPS convoc la Conferencia
la propuesta de la Comisin Rockefeller para Internacional sobre la Aplicacin de Vacunas
la erradicacin mundial de esa enfermedad. contra las Enfermedades Vricas, Rickettsiales
Ms tarde, Fred Soper propuso la erradicacin y Bacterianas Humanas, las tasas de cobertura
de la viruela en las Amricas y la Regin fue la de inmunizacin, con las escasas vacunas em-
primera en lograrlo. La experiencia adquirida pleadas en los programas de la Regin, que
en las Amricas llev a formular una iniciativa eran bsicamente DPT, BCG, antipoliomiel-
para la erradicacin mundial de la viruela, lo tica y toxoide tetnico, eran inferiores a 10%.
cual se logr con xito en 1977, tras una cam- Hoy en da, la cobertura de vacunacin, que
paa de 10 aos encabezada por Donald A. ahora incluye las vacunas contra el sarampin,
Henderson (1). En fecha ms reciente, la Re- la rubola, la parotiditis, Haemophilus influen-
zae tipo b y la hepatitis B, se mantiene entre un
promedio de 80% a 90%.
1Director de Programas Internacionales, Instituto de
Han pasado 12 aos desde que ocurri el
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visin de Vacunas e Inmunizacin, Organizacin Pan- ltimo caso de poliomielitis autctona en la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Regin de las Amricas (figura 1) (2). En el pe-

15
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16 Un siglo de vacunas e inmunizacin en las Amricas

CUADRO 1. Iniciativas de erradicacin de enfermedades en la Regin de las


Amricas y en todo el mundo, 19111994.
Ao Iniciador Enfermedad Alcance
1911 William Crawford Gorgas Fiebre amarilla Regin de las Amricas
1915 Comisin Rockefeller Fiebre amarilla Todo el mundo
1950 Fred Soper Viruela Regin de las Amricas
1958 Viktor M. Zhdanov Viruela Todo el mundo
1955 OMS Malaria Todo el mundo
1985 OPS Poliomielitis Regin de las Amricas
1988 OMS Poliomielitis Regin de las Amricas
1994 OPS Sarampin Regin de las Amricas

rodo 20012002 resurgi la poliomielitis en detectar y controlar sin demora acontecimien-


la Repblica Dominicana y Hait. El pequeo tos como los que ocurrieron en la Repblica
brote se debi a un virus de la poliomielitis de- Dominicana y Hait (3).
rivado de la vacuna, no a la reintroduccin del El sarampin est a punto de erradicarse
poliovirus salvaje, y se control muy rpida- de las Amricas. La estrategia utilizada para
mente. La dificultad radica ahora en mantener erradicar el sarampin en la Regin se ensay
el compromiso poltico de vacunacin conti- primero en Cuba, con una campaa de vacu-
nua contra una enfermedad que ya ha desapa- nacin de puesta al da centrada en todos
recido, y en fortalecer la vigilancia para poder los nios de 1 a 14 aos de edad, manteni-

FIGURA 1. Cobertura con la vacuna VPO3 e incidencia de poliomielitis paraltica,


Regin de las Amricas, 19692001.

7.000 100

90
6.000
80
5.000 70
Casos notificados

Cobertura (%)

60
4.000
Das 50
3.000 nacionales
de inmunizacin 40

2.000 30

20
1.000
10

0 0
19 6
19 5
19 4

97
19 3

19 8
99

20 0
19 7

01
19 8
19 9
90

19 1
19 7

92
78

19 9
80

19 6
19 5
19 1

19 4
19 3
82
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6

9
9
9
9

0
8
8
8

9
7

8
8
8

8
8
6
7
7
7
7
7
7
7

19

19

20
19
19

19

19
19

Ao

Casos Cobertura

Nota: Los datos de cobertura corresponden a nios <1 ao de edad. Virus del tipo 1 derivado de la vacuna (VPO) en 2000 y 2001.
Fuente: Organizacin Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.
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de Quadros 17

FIGURA 2. Casos notificados de sarampin por mes, Cuba, 19711998.

6 100

5
Vacunacin de mantenimiento 80

Cobertura con la vacuna MMR (%)


Casos notificados (miles)

4
60

40
Vacunacin Vacunacin
2 de puesta al da de seguimiento

20
1

0 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
79

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
89

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
96

19 7
98
7
7
7
7
7
7
7
7

8
8
8
8
8
8
8
8
8

9
9
9
9
9
9

9
19

19

19

19
Mes y ao

Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.

miento de un grado de cobertura muy alto en de este ltimo pas. Los pocos casos ocurridos
nuevas cohortes de nios y campaas peridi- en otros pases guardaron relacin en su totali-
cas de seguimiento cada cuatro aos dirigi- dad con importaciones de Europa, Asia u otras
das a los nios de 1 a 4 aos de edad. Esta es- regiones. En 2002, gracias a los extraordinarios
trategia est destinada a evitar la acumulacin esfuerzos desplegados por los Gobiernos de
de nios susceptibles, puesto que la vacuna no Colombia y Venezuela, as como por todos los
tiene una eficacia de 100% (figura 2) (4). En pases de la Regin, por primera vez en la his-
1990, hubo ms de 250.000 casos de sarampin toria pasaron 10 semanas sin que se detectara
en la Regin de las Amricas. Dado que la vi- transmisin del sarampin en ningn lugar de
gilancia fue inadecuada, esta cifra bien podra la Regin. El ltimo caso notificado en Colom-
ser de cinco a diez veces mayor. En 2001 hubo bia ocurri en la semana 36 y en Venezuela en
solamente 545 casos en la Regin, la mitad de la semana 38. La Regin de las Amricas est a
ellos en la Repblica Dominicana y Hait y punto de interrumpir la transmisin autctona
otro 25% en Venezuela. Este pas, que haba es- del sarampin.
tado exento de la transmisin autctona del El ttanos neonatal est bajo control en la
sarampin por ms de dos aos, tuvo una im- Regin, con un promedio anual de casos que
portacin de Europa, lo que produjo un brote oscila entre 50 y 100 (figura 3). Estos casos ocu-
de grandes proporciones, porque el programa rren en menos de 1% de ms de 13.000 distri-
de inmunizacin de dicho pas no era apro- tos de la Regin. La Regin de las Amricas ha
piado en ese entonces. Hasta el 16 de noviem- sido la primera en lograr la meta establecida
bre de 2002, se haban notificado 2.548 casos, en la Cumbre Mundial en Favor de la Infancia,
94% en Venezuela y 5% en Colombia en la de tener menos de un caso por 1.000 nacidos
frontera con Venezuela, debido a importacin vivos en cada distrito de cada pas. El trabajo
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18 Un siglo de vacunas e inmunizacin en las Amricas

FIGURA 3. Casos de ttanos neonatal por ao, pases seleccionados de las Amricas, 19852002.a

1.800

1.600
1.495 1.470
1.427
1.400 1.309
1.260
1.208
1.200

1.000 938
Casos

858
800 719
583
600
455
400 312
240 223 195
200 145 143
49
0
85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

00

01

02
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

20

20

20
Ao
a Datos hasta la semana 26.

Nota: Pases con casos en los ltimos tres aos: Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Hait, Honduras,
Mxico, Nicaragua, Panam, Paraguay, Per, Repblica Dominicana y Venezuela.
Fuente: Informes de pas.

que se realiza en los pases est dirigido a los La vigilancia de la rubola se ha unido a la
pocos distritos que todava muestran casos de del sarampin. Algunos pases ya han logrado
ttanos neonatal y a la eliminacin de las opor- interrumpir la transmisin de la rubola. Cuba
tunidades perdidas de vacunar a las muje- fue el primero, al emplear la vacuna MMR en
res en edad reproductiva. Este ltimo aspecto los nios de 1 a 14 aos y la vacuna contra la
tiene gran importancia, ya que la mayora de rubola en la poblacin de 15 a 29 aos, como
los casos de ttanos neonatal se producen en parte de su campaa de vacunacin de puesta
mujeres multparas, lo que indica que han acu- al da contra el sarampin a fines del decenio
dido a centros de salud en embarazos anterio- de 1980. Luego, a comienzos de los aos no-
res, pero nunca fueron vacunadas. venta, los pases de habla inglesa del Caribe
Los casos de tos ferina y difteria se han ve- administraron la vacuna MMR a todos los
nido reduciendo constantemente en los lti- hombres y mujeres de hasta 39 aos de edad, y
mos aos. Ahora se combaten la rubola y el hace poco Costa Rica celebr una campaa si-
sndrome de la rubola congnita (SRC). Con milar que tuvo mucho xito (5). Otros pases,
la eliminacin del sarampin, se ha descu- como Chile y Brasil, han comenzado a vacunar
bierto que hay un mar de rubola en Am- a todas las mujeres de edad reproductiva (fi-
rica Latina. Casi todos los pases tienen ahora gura 4). En una reunin reciente, el Grupo Tc-
vacunacin contra la rubola en sus progra- nico Asesor para Vacunas e Inmunizacin (GTA)
mas nacionales de inmunizacin, y los dos o de la OPS recomend que los pases que rea-
tres pases que todava no incluyen esta va- lizaran campaas de vacunacin en masa
cuna tienen planes de introducirla en 2003. contra la rubola se concentraran en las pobla-
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de Quadros 19

FIGURA 4. Introduccin de la vacuna contra Haemophilus influenzae


tipo b a las Amricas, 2001.a

a 15.889.000 vacunaciones en 2001 representaron:


92% de todos los recin nacidos en la Regin y
89% de todos los recin nacidos en Amrica Latina.

ciones femeninas y masculinas, con miras a in- nales, muchos de los cuales usan una vacuna
terrumpir la transmisin de esa enfermedad. combinada con DPT o con DPT y Hib (Haemo-
Creo que la rubola ser la primera enferme- philus influenzae tipo b).
dad en erradicarse de las Amricas durante el Cuando se fund la Organizacin Paname-
segundo centenario de la OPS. ricana de la Salud, la fiebre amarilla era uno de
En la actualidad, se combate la hepatitis B y los principales problemas, y la vacuna contra
prcticamente cada pas ha incluido la vacuna esa enfermedad fue la primera que se admi-
contra la hepatitis B en sus programas nacio- nistr en la Regin. Ahora, 100 aos despus,
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20 Un siglo de vacunas e inmunizacin en las Amricas

la fiebre amarilla sigue siendo una amenaza FIGURA 5. Gasto nacional e internacional
para la Regin. No obstante, el nmero de en programas de inmunizacin
casos se ha venido reduciendo en los ltimos en las Amricas, 19872001.
15 a 20 aos por causa de importantes activi-
800
dades de vacunacin realizadas en pases
como Bolivia, Brasil, Colombia, Per y Vene-
zuela. Por ejemplo, en el Brasil se ha vacunado 600
a cerca de 80 millones de personas en todo el

US$ (millones)
pas en los ltimos cinco aos. El GTA de la
OPS recomienda mantener la cobertura de va-
400
cunacin en un nivel muy alto en las zonas
enzoticas, as como en las zonas contiguas
infestadas por Aedes aegypti, que ahora se en-
200
cuentra en todo el continente. Es preciso va-
cunar a todos los viajeros a esas zonas, parti-
cularmente ahora con el surgimiento del
0
ecoturismo. Alrededor de una tercera parte de 19871991a 19921996a 19972001b
los casos ocurridos en el Brasil han sido de tu- Ao
ristas que visitan esas zonas. Tambin se debe
fortalecer la vigilancia. Nacional Internacional
En los ltimos cinco aos, se ha introducido
a
tambin la vacuna contra Haemophilus influen- Incluye erradicacin de la poliomielitis.
b Incluye erradicacin del sarampin (estimacin).
zae tipo b (6). En 1996, la vacuna se emple so-
lamente en el Canad, Chile, los Estados Uni-
dos y Uruguay, siendo este ltimo el primer ganizacin Panamericana de la Salud aprob
pas latinoamericano en introducir esta va- una resolucin en la cual insta a los gobiernos
cuna, seguido de Chile. Los logros alcanzados a utilizar la vacuna, y mediante sus reuniones
con esta vacuna en el Uruguay y Chile mostra- del Grupo Tcnico Asesor y de publicaciones
ron su eficacia, y eso alent a otros pases a in- sobre el impacto de la vacuna, promovi el uso
troducirla. En la actualidad, 90% de los recin de esta. Por ltimo, pero no por ello menos im-
nacidos en Amrica Latina viven en pases portante, el uso del Fondo Rotatorio de la OPS
donde se emplea la vacuna contra Haemophilus para la compra de la vacuna llev a lograr eco-
influenzae tipo b en el Programa Nacional de nomas de escala que permitieron proporcio-
Vacunacin (figura 5). nar la vacuna a un precio asequible.
La manera en que se introdujo la vacuna El resultado fue una asombrosa diferencia
contra Haemophilus influenzae tipo b en las entre las Amricas y otras regiones del mundo
Amricas es importante para la futura intro- en la utilizacin de esta vacuna. Al examinar la
duccin de nuevas vacunas que estn actual- situacin imperante hace algunos aos, los
mente en vas de desarrollo y/o produccin. programas de inmunizacin eran muy simila-
Para la introduccin de la vacuna Hib se tuvie- res en el mundo desarrollado y en desarrollo.
ron en cuenta los programas nacionales y re- Sin embargo, a medida que se dispuso de nue-
gionales de inmunizacin reconocidos, el alto vas vacunas de mayor costo, comenz a
grado de sensibilizacin de la poblacin con abrirse una brecha entre esos dos grupos de
respecto a la importancia de la inmunizacin, pases, y los pases en desarrollo se quedaron
la produccin de una vacuna muy inocua y efi- atrs en el uso de esas nuevas vacunas. No
caz, y la concienciacin de los profesionales de obstante, en la Regin de las Amricas esta
la salud y los padres de familia con respecto a brecha ha comenzado a cerrarse con rapidez,
la enfermedad. El Consejo Directivo de la Or- debido al serio compromiso de los gobiernos.
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de Quadros 21

Prueba de ese compromiso es el hecho de que con el fin de poder descubrir la falta de equi-
entre 1987 y 1991 hubo una inversin de ms dad y corregirla sin demora.
de US$ 500 millones en programas de inmu- Para la OPS, la principal dificultad es man-
nizacin en la Regin, de los cuales cerca de tener los logros alcanzados por los pases hasta
US$ 430 millones provinieron de presupuestos ahora, hacer todo lo posible por introducir las
nacionales y alrededor de US$ 114 millones, de nuevas vacunas a medida que se disponga de
socios y colaboradores internacionales (7). En ellas, pasar a la inmunizacin de adultos y ga-
el quinquenio de 19921996, los pases aumen- rantizar la seguridad de la vacunacin.
taron mucho sus contribuciones a los presu- Por ltimo, habra sido imposible que los
puestos nacionales, con lo que se redujo la programas de inmunizacin en los pases de
necesidad de apoyo externo. Este patrn se re- esta Regin tuvieran xito, sin una alianza
piti en el quinquenio siguiente (19972001) y de todos los pases y territorios de las Amri-
se estim que se mantendr la tendencia en cas y todas las dems instituciones y organiza-
el quinquenio 20022006, perodo que exigir ciones no gubernamentales, bilaterales y mul-
an ms recursos, dada la introduccin de las tilaterales, con la coordinacin regional de la
vacunas contra Haemophilus influenzae tipo b OPS, en los ltimos 100 aos y muy en parti-
y hepatitis B, as como influenza, neumona y cular, en los ltimos 25.
varicela en algunos pases.
Al mirar hacia el futuro del segundo siglo de REFERENCIAS
trabajo de la OPS, habr muchas ms posibili-
dades de eleccin porque se dispondr de mu- 1. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi
chas vacunas. Habr nuevas poblaciones desti- ID. Smallpox and its Eradication. Geneva: World
natarias para vacunacin, desde nios hasta Health Organization; 1988.
2. Robbins FC, de Quadros CA. Certification of
adultos y abuelos. Eso exigir mejor comunica- eradication of indigenous transmission of wild
cin sobre la necesidad de la vacunacin, sus poliovirus in the Americas. J Infect Dis 1997;
beneficios y riesgos, particularmente ahora con 175(Suppl 1):S281285.
el surgimiento de grupos de presin contra las 3. Landaverde M, Venczel L, de Quadros CA. Brote
vacunas que cuestionan su uso, especialmente de poliomielitis en Hait y la Repblica Domini-
cana debido a un virus derivado de la vacuna an-
a medida que se controlan las enfermedades. tipoliomieltica oral [Temas de actualidad]. Rev
Entre las dificultades que se avecinan est Panam Salud Publica 2001;9(4):272274.
la necesidad de tener una base jurdica para la 4. de Quadros CA, Olive JM, Hersh BS, Strassburg
sostenibilidad financiera y poltica de las prio- MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
ridades de salud pblica en todos los niveles. Measles elimination in the Americas. Evolving
strategies. JAMA 1996;275(3):224229.
Las vacunas deben considerarse como un bien 5. Castillo-Solrzano C, de Quadros CA. Control
pblico con financiamiento adecuado y soste- acelerado de la rubola y prevencin del sn-
nible con el tiempo, con una partida especfica drome de rubola congnita en las Amricas
en los presupuestos nacionales. En los ltimos [Temas de actualidad]. Rev Panam Salud Publica
aos, muchos pases de las Amricas han pro- 2002;11(4):273276.
6. Landaverde M, Di Fabio JL, Ruocco G, Leal I, de
mulgado leyes de proteccin del presupuesto Quadros CA. Introduccin de la vacuna conju-
para los programas nacionales de inmuniza- gada contra Hib en Chile y Uruguay [Temas de
cin. Otros desafos comprenden el fortaleci- actualidad]. Rev Panam Salud Publica 1999;5(3):
miento de la capacidad de gestin en el mbito 200206.
local, particularmente en un medio de siste- 7. de Quadros CA, Tambini G, Di Fabio JL, Brana
M, Santos JI. State of immunization in the Ameri-
mas de salud descentralizados, y la aplicacin cas. Infectious disease clinics of North America.
de indicadores que puedan medir el impacto Emerging and Re-Emerging Diseases in Latin Amer-
del programa en el mnimo nivel en los pases, ica 2000; 14(1).
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PARTE I
EL PRESENTE
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POLIOMIELITIS: SITUACIN ACTUAL Y POLTICAS


POSTERIORES A LA ERRADICACIN
Daniel Tarantola1

La historia de la poliomielitis y su desapari- cin de polticas de inmunizacin posteriores a


cin en muchas partes del mundo no podra la erradicacin.
contarse sin hablar de la singular e histrica
alianza que nos ha llevado a esa etapa crtica: INTERRUPCIN DE LA TRANSMISIN
la recta final de la erradicacin de la poliomie- DE LA POLIOMIELITIS
litis. Esta alianza bsica est formada por la
Fundacin Rotaria (Rotary Internacional), los El Grupo Consultivo Tcnico sobre la Erradi-
Centros para el Control y la Prevencin de En- cacin Mundial de la Poliomielitis, un rgano
fermedades de los Estados Unidos de Amrica independiente que supervisa el trabajo de la
(CDC), el Fondo de las Naciones Unidas para OMS y de sus asociados en pro de la erradica-
la Infancia (UNICEF) y la Organizacin Mun- cin de la poliomielitis, nos ha recordado que
dial de la Salud (OMS). Tambin hay muchas la interrupcin de la transmisin de la polio-
otras instituciones, como la Federacin Inter- mielitis debe seguir siendo nuestra mxima
nacional de Sociedades de la Cruz Roja y la prioridad (1). Desde el lanzamiento de la ini-
Media Luna Roja, cuyos millones de volunta- ciativa de erradicacin de la poliomielitis en
rios al servicio de las comunidades han contri- 1988, se ha reducido drsticamente el nmero
buido a este trabajo. Asimismo, la Agencia de de casos de poliomielitis en relacin con una
los Estados Unidos para el Desarrollo Interna- cifra superior a 350.000 casos notificados ese
cional (USAID) y muchas otras entidades na- ao. Por ejemplo, ya en noviembre de 2002, los
cionales e internacionales han prestado valioso casos notificados haban disminuido a 1.100,
apoyo a las actividades mundiales de erradica- lo que representaba una reduccin superior
cin de la poliomielitis. En este captulo se des- a 99%. De la misma manera, tambin se haba
cribir el progreso alcanzado hasta la fecha por reducido el nmero de pases donde la polio-
los asociados locales, nacionales e internacio- mielitis es endmica, de cerca de 125 en 1988
nales en la interrupcin de la transmisin de la a apenas 7 en noviembre de 2002. Hoy en da,
poliomielitis. Se presentarn varias cuestiones 209 de los 216 pases, territorios y zonas del
en proceso de evolucin relacionadas con la mundo estn exentos de poliomielitis.
certificacin mundial y se discutir la formula- Desde que en 1992 la Asamblea General
de las Naciones Unidas aprob la resolucin
1 Director, Departamento de Vacunas y Sustancias Bio-
de erradicar la poliomielitis (2), se han certifi-
lgicas, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, cado a tres regiones de la OMS como libres de
Suiza. poliomielitis: la Regin de las Amricas fue

25
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26 Poliomielitis: situacin actual y polticas posteriores a la erradicacin

la primera en septiembre de 1994, seguida de El nmero de casos de poliomielitis se re-


la Regin del Pacfico Occidental en octubre de dujo drsticamente entre 1988 y 2001 (figura
2000, y, en fecha ms reciente, Europa se uni 1). Luego, en 2002, hubo una proliferacin del
a ese grupo en junio de 2002. El nmero de nmero de casos relacionada con una baja co-
casos notificados alrededor del mundo se bertura de vacunacin, sobre todo en minoras
haba reducido a 483 en 2001, pero repunt a tnicas o en otros tipos de poblaciones suba-
1.100 en 2002. En conjunto, la India y Nigeria tendidas. Las zonas de alta transmisin siguen
representan 85% de esos casos. Casi todo el siendo la India, Nigeria y el Pakistn. Ms de
progreso alcanzado en los dos ltimos aos se 80% de todos los casos notificados en 2002 se
ha centrado en la Regin de frica. Tambin es encontraron apenas en seis de los 76 estados y
importante sealar que no se ha registrado provincias de esos tres pases.
transmisin de la poliomielitis en Bangladesh Tambin hay algunas zonas de poca trans-
y la Repblica Democrtica del Congo, hecho misin. Una de ellas es Egipto, donde se no-
bastante notable, dado el tamao de la pobla- tific un nuevo caso en septiembre de 2002,
cin de esos pases. No se ha detectado polio- despus de ms de un ao sin notificacin de
virus salvaje tipo 2 desde octubre de 1999, lo casos. Sin embargo, las muestras de aguas
que indica que la erradicacin de la poliomie- negras han indicado constantemente la circu-
litis es factible aun en los medios ms difciles. lacin del poliovirus salvaje en el medio
Sin embargo, el surgimiento del poliovirus ambiente. En una evaluacin internacional y
derivado de la vacuna (VDPV) tipo 2 en Ma- nacional conjunta se recomend abordar la ca-
dagascar en 2002 sirve para recordarnos que lidad de la vigilancia en Egipto, medida ya
mientras tengamos poliomielitis en el mundo puesta en prctica.
y usemos la vacuna antipoliomieltica oral Es importante sealar dos nuevos pases
(VPO), siempre habr un riesgo de reaparicin exentos de poliomielitis, a saber Etiopa y el
del poliovirus. Sudn, donde no se han encontrado casos al

FIGURA 1. Nmero de casos estimados y notificadosa de poliomielitis en el mundo por ao, 19882002.

400.000

Estimados
6.000 Notificados
300.000
Nmero de casos

4.000
Nmero de casos

2.000
200.000
0
1999 2000 2001 2002
Ao
100.000

0
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
Ao

a Casos notificados en 2001, 483; casos notificados en 2002, 1.127.


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Tarantola 27

menos durante 18 meses (1). Tambin hay lu- tritos y vecindarios. Cabe sealar que los gru-
gares, como Afganistn, Angola, Nger, Pakis- pos ms desproporcionadamente afectados
tn y Somalia, donde el nmero de casos co- por la poliomielitis son las comunidades mu-
mienza a reducirse. En la actualidad, sigue sulmanas minoritarias que viven dentro de
habiendo una concentracin de casos en el una poblacin hind mayoritaria. Con el fin
norte de la India, particularmente en los Esta- de llegar a ese grupo de una forma apropiada
dos de Uttar Pradesh y Bihar, y en el norte de y eficiente, se ha hecho participar a los diri-
Nigeria, donde los Estados de Kano y Kaduna gentes y organizaciones populares musulma-
representan ms de 50% de los casos de ese nes en el proceso de planificacin y ejecucin
pas. Por ende, esas zonas sern un importante de actividades complementarias de inmuniza-
punto de enfoque de las actividades en pro cin. En Uttar Pradesh, comienza a aumentar
de una alianza mundial, particularmente por el nmero de equipos de vacunacin al menos
medio del fortalecimiento de la cobertura con un miembro del sexo femenino, lo mismo
de inmunizacin y su extensin a las poblacio- que el nmero de equipos con un tercer miem-
nes con las que todava no se ha establecido bro escogido en la comunidad.
contacto. La figura 2 presenta la contribucin relativa
Es alentador sealar que actualmente se por pas a la carga mundial de la poliomielitis
despliega un enorme esfuerzo en la India y Ni- en 2001 y 2002 y muestra que, en la actualidad,
geria para reducir el nmero de casos de po- la contencin geogrfica de la poliomielitis es
liomielitis. La India ha establecido programas mucho mayor que en cualquier otra poca. El
para organizar a los trabajadores de salud lo- principal contribuyente a la poliomielitis alre-
cales, que ahora estn asignados para realizar dedor del mundo es la India, seguida de Nige-
actividades de movilizacin social en los dis- ria y del Pakistn. Varios otros pases han noti-

FIGURA 2. Casos de infeccin por poliovirus salvaje, algunos pases, 2001 y 2002.a

1.000
896
900

800 Eneronoviembre, 2001


Eneronoviembre, 2002
700
Casos notificados

600

500

400

300

200
136
100 70
8 3 2 2 2 0 0
0
India Nigeria Pakistn Afganistn Niger Somalia Angola Egipto Etiopa Sudn
Pas

a La comparacin entre 2001 y 2002 se hizo el 12 de noviembre de cada ao.

Nota: 80% de los casos se presentaron en 6 de los 76 estados y provincias de la India, Nigeria y el Pakistn.
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28 Poliomielitis: situacin actual y polticas posteriores a la erradicacin

ficado o han detectado menos de 10 casos du- mer pas africano en eliminar la poliomielitis,
rante este perodo. Como se indic antes, ms es una tercera regin que es motivo de preo-
de 80% de los casos de poliomielitis notifica- cupacin, pero que actualmente muestra una
dos en 2002 se descubrieron apenas en 6 de los tendencia hacia la autosatisfaccin y el incum-
76 estados y provincias de la India, Nigeria y el plimiento de las normas epidemiolgicas. Asi-
Pakistn. mismo, la vigilancia de la parlisis flccida
Hasta 2002, la India haba tenido un notable aguda (PFA) permanece todava en niveles in-
progreso en las actividades de eliminacin de feriores a los normales en algunas partes de
la poliomielitis. En 1999, haba 192 distritos in- frica Central.
fectados en el pas. Esta cifra descendi a 89
en 2000 y a 62 en 2001, lo que demostr obvia- CERTIFICACIN MUNDIAL
mente que es posible eliminar el poliovirus de
la India. Sin embargo, el nmero de distritos En 2002, los 51 pases de la Regin Europea de
infectados en ese pas aument a 262 a fines de la OMS fueron certificados como pases exen-
2002. tos de poliomielitis, lo que significa que haban
En el mbito mundial, ha mejorado mucho transcurrido tres aos consecutivos sin surgi-
la vigilancia de la poliomielitis; con todo, en al- miento del poliovirus salvaje tipo 2 en la Re-
gunas zonas se siguen observando signos de gin. En otras partes del mundo, como Bangla-
autosatisfaccin. Se han alcanzado las metas desh y la Repblica Democrtica del Congo,
de los indicadores de vigilancia en un gran en ese mismo ao se notificaron dos aos sin
nmero de pases. No obstante, en la Regin transmisin de la poliomielitis. Por ende, en la
de las Amricas la vigilancia de la poliomieli- actualidad existen tres reservorios de impor-
tis se deterior entre 2001 y 2002, lo cual re- tancia crtica en el mundo, a saber, el norte de
cuerda a quienes se han comprometido a la la India, el norte de Nigeria/Nger y Pakistn/
erradicacin mundial de la poliomielitis que Afganistn. Esos reservorios pueden mantener
no puede haber campo para autosatisfaccin. la transmisin en todo el transcurso de 2003, a
Los sistemas de vigilancia deben mantenerse menos que se movilicen y revitalicen debida-
en constante estado de alerta, aunque eso a mente los programas de vigilancia e inmuni-
veces crea dificultades muy particulares en zacin que en el pasado han dejado de cumplir
zonas exentas de poliomielitis por un perodo con las metas mundiales.
prolongado. La alianza mundial observar de En enero de 2002, el Grupo Consultivo Tc-
cerca la situacin de las Amricas para apren- nico sobre la Erradicacin Mundial de la Po-
der de su experiencia. Obviamente, en el fu- liomielitis recomend que los pases exentos
turo la OPS y sus Gobiernos Miembros podrn de esa enfermedad, que tuvieran zonas fronte-
dar importantes lecciones sobre la forma de rizas endmicas o mnima cobertura de inmu-
superar la fatiga y la autosatisfaccin para nizacin deben seguir realizando anualmente
mantener un alto grado de vigilancia. das nacionales o subnacionales de inmuniza-
Hay lugares que siguen siendo motivo de cin, segn proceda. Recomend adems que
preocupacin. Uno de ellos es la poblada isla los pases exentos de poliomielitis por lo
de Papua Nueva Guinea, donde la vigilancia menos por tres aos, pero que no hayan lo-
deficiente, junto con una baja tasa de vacuna- grado ni mantenido coberturas mayores de
cin, aumentan mucho la posibilidad de una 90%, deben seguir realizando das nacionales
situacin de emergencia, como un brote de po- de inmunizacin por lo menos una vez cada
liovirus derivado de la vacuna (VDPV). En tres aos para evitar la acumulacin de perso-
Madagascar, existe otra situacin potencial- nas susceptibles. Estas recomendaciones fue-
mente peligrosa, donde vara la idoneidad del ron reiteradas en la reunin de dicho Grupo en
sistema de recoleccin de muestras de materia noviembre de 2002. El Grupo seal su ex-
fecal de una regin a la otra. Sudfrica, el pri- trema preocupacin por la situacin surgida
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Tarantola 29

en la India y Nigeria y fij normas especficas sibilidad de unir los servicios de planificacin
para reforzar las actividades de inmunizacin. familiar con las actividades de extensin refe-
Se estima que se han evitado ms de un mi- rentes a la poliomielitis. En definitiva, todas
lln de muertes infantiles y cinco millones de estas iniciativas tendrn un efecto multiplica-
casos de poliomielitis desde el lanzamiento de dor en las poblaciones destinatarias.
la actividad mundial de erradicacin en 1988. Se ha establecido una estructura mundial
Adems, se ha comprobado que la erradica- para responder a las solicitudes de certifica-
cin de la poliomielitis es factible en el futuro cin de exencin de poliomielitis de otras Re-
prximo si hay un compromiso nacional e in- giones y Pases Miembros de la OMS, a me-
ternacional suficiente y continuo. El obstculo dida que se presenten. En cada una de las seis
que constituye la peor amenaza para el logro Oficinas Regionales de la OMS se ha estable-
de la meta de erradicacin es la falta de fondos cido una comisin regional de certificacin. A
por un monto de US$ 275 millones necesarios su vez, estas ltimas estn apoyadas por comi-
para apoyar las actividades de lucha contra la ts nacionales de certificacin compuestos por
poliomielitis en el perodo 20032005. Los es- personal de vigilancia de laboratorio. Se puede
fuerzos colectivos de la alianza para subsanar certificar a las regiones como exentas de polio-
esa deficiencia han demostrado ser promete- mielitis despus de que se haya comprobado
dores, pero el camino no ser fcil de recorrer la ausencia del poliovirus salvaje por lo menos
y los miembros deben mantenerse incansable- durante tres aos, mediante un riguroso sis-
mente firmes en su determinacin de movili- tema de vigilancia. La Comisin Mundial para
zar el respaldo financiero necesario para poder la Certificacin de la Erradicacin de la Polio-
tomar los prximos pasos hacia la meta de mielitis, establecida en 1995, ampli los crite-
erradicacin. rios en 1997 para incluir el tema de la conten-
Como se seal antes, la fatiga y la auto- cin regional en laboratorios de alta seguridad
satisfaccin presentan otros riesgos. Necesita- de las muestras del poliovirus virus salvaje
mos preocuparnos por el legado de erradica- que se encuentran en muestras fecales en los
cin de la poliomielitis, que debe establecerse laboratorios de diagnstico. Por tanto, la certi-
firmemente. De hecho, estos dos asuntos estn ficacin mundial ser el resultado de las certi-
vinculados y la mejor forma de superar los pe- ficaciones regionales tres de las cuales, como
ligros que presentan es ampliar las lecciones se seal anteriormente, ya han sido dadas
aprendidas y los importantes beneficios que junto con la contencin regional, que est te-
nuestra experiencia en poliomielitis representa niendo lugar en la actualidad.
para la salud pblica. En muchos pases, las
actividades de erradicacin de la poliomielitis POLTICAS DE INMUNIZACIN
han fortalecido mucho la base de la infraes- POSTERIORES A LA CERTIFICACIN
tructura de la atencin de salud en general. La
capacidad de vigilancia ha mejorado mucho Los riesgos de la poliomielitis paraltica son un
y ha permitido que los sistemas de salud utili- aspecto central de la evolucin de las polticas
cen la infraestructura epidemiolgica creada de certificacin y las actividades de inmuniza-
para detectar la poliomielitis, con el fin de cin posteriores a la certificacin. Por ejemplo,
identificar e investigar otras enfermedades hay riesgos relacionados con el uso de la
de importancia. Al mismo tiempo que crece la vacuna antipoliomieltica oral (VPO), la po-
capacidad para ampliar los servicios de inmu- liomielitis paraltica asociada a la vacuna
nizacin, se crean nuevas oportunidades para (VAPP: Vaccine Associated Paralytic Case). Tam-
incorporar dentro de esos programas el trata- bin hay riesgos relacionados con el poliovirus
miento de otras enfermedades de la infancia, salvaje surgido en sitios de fabricacin de la
por ejemplo, la carencia de vitamina A. Asi- vacuna antipoliomieltica inactivada (VPI) o
mismo, en Afganistn se ha considerado la po- con la liberacin intencional o no intencional
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30 Poliomielitis: situacin actual y polticas posteriores a la erradicacin

CUADRO 1. Proyecciones decenales de la carga de la poliomielitis en el perodo


posterior a la certificacin.a
Fuente Casos Prevencin Mecanismo
VAPP 3.750 Suspensin de la VPO ND
cVDPV 250500 Suspensin de la VPO Vacunacin suplementaria
en masa con VPO
iVDPV 10 Suspensin de la VPO Examen durante los das
de inmunizacin
Fabricantes de VPI 0 Contencin VPI local
Liberacin inadvertida 0 Contencin VPI local
Liberacin inadvertida 0 Contencin VPI local
Liberacin intencional 0 Contencin VPI universal
a Las proyecciones suponen la aplicacin de las polticas nacionales vigentes sobre VOP/VPI y las activi-

dades complementarias de inmunizacin cada tres aos.

por parte de los laboratorios que tienen mues- laboratorios que pueden albergar el poliovirus
tras de poliovirus salvajes. salvaje, la subsiguiente destruccin de esos es-
El cuadro 1 muestra la carga potencial de la pecmenes y la aplicacin de normas de segu-
poliomielitis durante 10 aos, en el perodo ridad biolgica. La Regin del Pacfico Occi-
posterior a la certificacin, proveniente de va- dental fue la primera en iniciar este proceso y
rias fuentes, con la presunta aplicacin de las ahora est en marcha en Europa.
polticas nacionales vigentes sobre la VPO/ La figura 3 muestra los pases que todava
VPI y actividades complementarias de inmuni- estn por comenzar la fase de encuesta, los
zacin cada tres aos. En el perodo posterior a pases donde ya est en marcha y los que noti-
la certificacin, existe la opcin de suspender el ficaron que la haban terminado en 2002. Se
uso de la VPO. Estos son verdaderos obstculos haba previsto que para 2003 todos los pases
durante los perodos anteriores y posteriores a habran terminado su respectiva encuesta, con
la certificacin y, con todo, es importante desta- excepcin de los de frica salvo Marruecos, y
carlos en este momento crtico como recordato- los de la mayora de los pases del Sudeste
rio de que hay que vivir con esas actividades y Asitico y el Yemen, Siria, Jordania, Irn y Af-
mantenerlas dentro de normas muy estrictas ganistn en el Medio Oriente.
durante varios aos. El ltimo caso de transmi- Actualmente, el trabajo de la OMS en rela-
sin de la poliomielitis no significar la inte- cin con el programa de investigacin sobre
rrupcin de esas actividades que, por el contra- poliomielitis est orientado por un comit ase-
rio, necesitarn continuar por varios aos en el sor cientfico. En abril de 2002, el comit pro-
futuro. En este sentido, revestir importancia porcion valiosa orientacin a la Organizacin
crtica el mantenimiento de la inmunidad de la en la formulacin de las polticas de inmuni-
poblacin contra la poliomielitis mediante una zacin posteriores a la certificacin. En no-
cobertura muy elevada con la vacuna antipo- viembre de 2002, cuando el comit se reuni
liomieltica. Tambin es preciso mantener rigu- de nuevo, observ que se haba avanzado mu-
rosas normas de vigilancia. Al mismo tiempo, cho en el trabajo de subsanar algunas de las
la vigilancia de la poliomielitis debe unirse a deficiencias sealadas apenas seis meses antes.
la de otras enfermedades, como es el caso en Es importante destacar que no puede formu-
frica donde, por ejemplo, la vigilancia del sa- larse ninguna poltica sin tener una base slida
rampin, la fiebre amarilla y la meningitis se de comprobacin. Esa base proporciona los
realiza junto con la de la poliomielitis. cimientos sobre los que se formular esa pol-
Al desplazarse hacia las fases de certifica- tica. La OMS, como organismo tcnico, depen-
cin y contencin, ser importante establecer der mucho de los resultados de esa investi-
un punto focal y un grupo de trabajo especial gacin para forjar futuras polticas, incluso
para supervisar el proceso de vigilancia de los las polticas de inmunizacin posteriores a la
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Tarantola 31

FIGURA 3. Progreso en la fase de encuesta e inventario de la estrategia de contencin del poliovirus


salvaje en los laboratorios, 2002.

Pases endmicos

Pases no endmicos
que no han iniciado
la encuesta

Pases que realizan


la encuesta

Pases que notifican Dos pases piloto en frica


terminacin de
la encuesta

certificacin. Las necesidades de investigacin ciones no gubernamentales. Por razones prc-


identificadas comprenden el tratamiento anti- ticas, esas resoluciones deben considerarse
vrico, el uso exploratorio de la VPI y la acu- ms como un acuerdo, en virtud del cual los
mulacin de existencias de VPO monovalente pases se comprometen a cumplir con las pro-
o trivalente. puestas presentadas por la Asamblea Mundial
La prxima meta es crear modelos simpli- de la Salud. En cambio, el Convenio Marco
ficados de decisin poltica. En 2003, la OMS para la Lucha Antitabquica ser de cumpli-
esperaba ver actividades muy intensas en el miento obligatorio despus de que haya sido
campo de formulacin de poltica. Se han firmado y ratificado por los Estados Miem-
adaptado las que representan acontecimientos bros, lo mismo que el Reglamento Sanitario In-
de importancia y, a la larga, se enviarn a la ternacional, sometido a revisin y que se pre-
Asamblea Mundial de la Salud para la consi- sent a la Asamblea Mundial de la Salud en
deracin de los Estados Miembros de la OMS. 2003. Es importante sealar estos otros ejem-
Sin embargo, las experiencias pasadas nos plos porque dentro del marco de la poltica de
alertan sobre el hecho de que las resoluciones erradicacin de la poliomielitis posterior a la
de dicha Asamblea no siempre son de cumpli- certificacin, dicho Reglamento proporcionar
miento obligatorio. Algunos ejemplos inclu- un modelo que incorporar compromisos de
yen una resolucin que instaba a la retencin cumplimiento obligatorio por parte de los Es-
temporal del virus de la viruela y otra que tra- tados. Hay dos procesos que ofrecern infor-
taba de la comercializacin internacional de macin a la Asamblea Mundial de la Salud
sucedneos de la leche materna, que se benefi- sobre la poltica de inmunizacin posterior a la
ciaba de un aporte muy slido de las organiza- certificacin, como se indica en la figura 4.
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32 Poliomielitis: situacin actual y polticas posteriores a la erradicacin

FIGURA 4. Proceso de formulacin de polticas de inmunizacin


contra la poliomielitis.

Grupo Consultivo Tcnico


sobre la Erradicacin
Mundial de la Poliomielitis

Seis comisiones regionales


Grupo Consultivo de certificacin
Cientfico de Expertos

Comisin Mundial
Director
para la Certificacin
General
de la Erradicacin
de la Poliomielitis

Asamblea Mundial
de la Salud

En conclusin, el progreso alcanzado desde of the Technical Consultative Group (TCG) on the
1988 en la erradicacin de la poliomielitis ha Global Eradication of Poliomyelitis. Geneva, 1314
November 2002. Geneva: WHO; 2003. (WHO/V&B/
sido realmente notable. Con todo, hoy en da
03.04).
nos encontramos en la fase ms crtica de este 2. Organizacin Mundial de la Salud. Resolucin
largo recorrido. El aumento del nmero de WHA41.28: erradicacin mundial de la poliomie-
casos en la India en 2002 no debe distraernos litis para el ao 2000. En: Organizacin Mundial
de la principal tarea pendiente, que es mejorar de la Salud. Vol III: Manual de Resoluciones y Deci-
siones de la Asamblea Mundial de la Salud y del Con-
y mantener las tasas de cobertura de inmuni-
sejo Ejecutivo (19851992). 3a. edicin. Ginebra:
zacin y la calidad de todas las actividades de OMS; 1993:100101.
inmunizacin y vigilancia. El proceso de certi-
ficacin est en marcha y en la actualidad hay
BIBLIOGRAFA
tres Regiones de la OMS certificadas como
exentas de poliomielitis. Se ha iniciado el pro-
World Health Organization. WHO Global Action Plan
ceso de contencin y se han comenzado a abor- for Laboratory Containment of Wild Polioviruses. 2nd
dar las polticas de inmunizacin posteriores a ed. Geneva: WHO; 2002.
la certificacin. El apoyo de estas actividades World Health Organization. Progress towards the
tiene mxima prioridad para la OMS y reves- global eradication of poliomyelitis, 2001. Wkly
tir importancia crtica para que la Organiza- Epidemiol Rec 2002;77(13):98107.
World Health Organization. Certification of polio-
cin pueda proporcionar actualizaciones de
myelitis eradication, European region, June 2002.
vez en cuando y consultar con nuestros Cuer- Wkly Epidemiol Rec 2002;77(27):221223.
pos Directivos. Seguimos firmes en nuestro World Health Organization. Paralytic poliomyelitis
compromiso de realizar esa tarea y esperamos in Madagascar, 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
que todas las Regiones de la OMS hayan ter- 77(29):241.
minado o se encuentren prximas a terminar World Health Organization. Global progress to-
wards laboratory containment of wild poliovirus,
su aporte a la certificacin mundial en 2005.
July 2001August 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
77(45):375379.
REFERENCIAS World Health Organization. Performance of acute
flaccid paralysis (AFP) surveillance and inci-
1. World Health Organization, Department of Vac- dence of poliomyelitis, 20012002. Wkly Epidemiol
cines and Biologicals. Report of the Interim Meeting Rec 2002;77(46):385388.
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POSIBILIDAD DE CIRCULACIN DE LOS


POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
Philip Minor 1

INTRODUCCIN tres, una de cada serotipo, se derivan, en defi-


nitiva, de cepas circulantes del tipo salvaje
El programa mundial para la erradicacin del producidas mediante adaptacin en el labora-
poliovirus ha tenido un adelanto extraordina- torio (1) y que pueden causar poliomielitis con
rio hacia el logro de la meta de eliminar del una frecuencia mnima, estimada en un caso
mundo la enfermedad causada por el virus del por 750.000 personas vacunadas por primera
tipo salvaje. En la actualidad, la poliomielitis vez o en un caso por dos millones de personas
se limita a algunos pases de frica y del Su- vacunadas en general (2). Las vacunas tambin
deste de Asia. Si bien ha habido retrasos en el pueden causar enfermedad en los contactos de
perodo 20022003, especficamente en el norte los vacunados. Por ende, el asunto que debe
de la India, donde se notificaron ms casos en considerarse al suspender la vacunacin es si
2002 que en los 12 meses precedentes, no hay la tasa de incidencia de parlisis causada por
ninguna razn tcnica ni logstica que impida las cepas de la vacuna y la tasa de transmisin
alcanzar la meta a fines de 2003. Una de las se- de una persona a otra son suficientemente
ales ms asombrosas del xito del programa bajas para permitir la suspensin de la vacu-
es el aislamiento del ltimo virus salvaje natu- nacin con seguridad. En ese sentido, la va-
ral del tipo 2 en octubre de 1999. Como conse- cuna antipoliomieltica oral (VPO) es muy di-
cuencia, por lo menos uno de los tres serotipos ferente de la vacuna contra la viruela, que
parece estar extinto en la naturaleza. Eso da tiene efectos secundarios graves ms comunes,
lugar a la pregunta sobre la lnea de accin que pero no puede causar la enfermedad propia-
debe seguirse una vez que se hayan erradicado mente dicha.
todos los virus del tipo salvaje y, en particular,
cmo puede suspenderse con seguridad la va- EVOLUCIN DE LAS CEPAS EN VACUNADOS
cunacin y si en algn momento del futuro con- SALUDABLES
viene hacerlo.
Las vacunas empleadas en el programa de Desde que comenzaron a emplearse las vacu-
erradicacin se derivan de las cepas atenuadas nas antipoliomielticas, se ha sabido que los
vivas creadas por Albert Sabin, que provocan microorganismos que contienen cambian al
inmunidad al imitar la infeccin natural. Las multiplicarse en el intestino humano y pueden
recobrar su virulencia total o parcialmente. La
complejidad y precisin del proceso se revel
1 Divisin de Virologa, Instituto Nacional de Nor- solamente al realizar estudios moleculares. En
mas y Control Biolgicos, Reino Unido. el decenio de 1980 y a comienzos del de 1990,

33
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34 Posibilidad de circulacin de los poliovirus derivados de las vacunas

los mtodos de anlisis basados en la biologa EL RELOJ MOLECULAR


molecular elucidaron la base de la atenuacin Y LA DETERMINACIN DE LA ANTIGEDAD
de las cepas atenuadas vivas de poliovirus DE VIRUS ANCESTRALES COMUNES
producidas por Sabin (3). En general, haba
pocas mutaciones; los tres serotipos presenta- Las secuencias de poliovirus cambian con ra-
ban mutaciones en la regin no codificadora 5 pidez como resultado de la adaptacin al in-
del virus en puntos muy similares y una o solo testino en que crecen, pero tambin lo hacen
algunas mutaciones en las protenas estructu- de una manera estable y aparentemente alea-
rales. Estos estudios se basaron en la identifi- toria durante las epidemias o los casos raros
cacin de mutaciones que afectaban la virulen- de infeccin de las personas por largo tiempo.
cia en modelos animales al comparar las cepas La tasa de cambio es notablemente constante,
de la vacuna con sus precursores virulentos o aunque se ha expresado de diferentes mane-
con un aislado de un caso de poliomielitis cau- ras. Al parecer, es independiente del serotipo o
sado por las vacunas; los cambios en los aisla- de la cepa. Un ejemplo de cambio en una epi-
dos de otros casos causados por las vacunas demia provino de un ensayo de una novedosa
fueron compatibles con las conclusiones en el cepa de vacuna del tipo 3 producida en Po-
sentido de que hubo reversin o supresin in- lonia en 1968 (5). La cepa se produjo en re-
directa de las mutaciones. No obstante, al exa- emplazo de la cepa del tipo 3 de Sabin, que
minar a las personas vacunadas sanas, se ob- result difcil de producir de una manera sis-
serv la misma clase de mutaciones (4). Con temtica. La novedosa cepa tena excelentes
respecto a la cepa del tipo 3, se perdieron las propiedades para anlisis en el laboratorio en
mutaciones en un orden bien definido: pri- cuanto a la estabilidad de su atenuacin al pro-
mero la ocurrida en la regin no codificadora ducirla en cultivo, y a la inmunidad provocada
5 al cabo de dos o tres das y luego la corres- en las personas vacunadas. En Polonia, se va-
pondiente a las protenas estructurales al cabo cunaron algunos nios sin efectos adversos,
de 11 das. Al mismo tiempo, cuando se perdi pero unos seis meses despus hubo una epide-
la ltima mutacin el virus excretado se con- mia de poliomielitis en una ciudad vecina. Se
virti en recombinante, con protenas estructu- demostr que los aislados guardaban una re-
rales derivadas de la cepa del tipo 3 y no es- lacin sumamente estrecha con la cepa de la
tructurales derivadas de la cepa del tipo 2 1. vacuna usada. Adems, al comparar las se-
Tambin ocurrieron cambios en los sitios anti- cuencias de la regin del genoma codificador
gnicos que, por lo que se sabe, son la meta de de las protenas estructurales, teniendo en
los anticuerpos neutralizantes. En parte, los cuenta solo los cambios no codificadores de la
cambios afectaron claramente las propiedades tercera posicin, que presuntamente tienen un
de proliferacin del virus, por ejemplo, al mo- efecto insignificante en la proliferacin del
dificar su temperatura ptima para creci- virus, la tasa de cambio fue perfectamente li-
miento de 35 C a cerca de 37 C como se ob- neal al situarse en cerca de 2,7% anual.
serva en el intestino humano. Muchos de los Algunas personas carentes de respuesta in-
dems cambios siguen siendo de efecto desco- munitaria humoral pueden excretar poliovirus
nocido, aunque se seleccionan con un alto por largo tiempo si se inmunizan en forma
grado de reproducibilidad. Ocurren cambios inadvertida. A continuacin se discuten con
similares en los tres serotipos hasta cierto ms detalles los poliovirus derivados de las
punto y es obvio que el virus puede adaptarse vacunas provenientes de personas inmunode-
al intestino humano de una manera muy r- primidas que excretan virus por largo tiempo
pida y eficaz. Por ende, parece probable que (iVDPV), pero la tasa de cambio en aislados
responda a cualquier presin de seleccin de- del virus de esas personas es prcticamente
bidamente aplicada con la misma velocidad y idntica a la observada en epidemias. En un
eficacia. caso, la acumulacin de mutaciones de la ter-
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Minor 35

cera posicin en la regin codificadora de pro- recombinantes distintas, lo que implica una
tenas estructurales se mantuvo tambin per- multiplicidad de acontecimientos de recombi-
fectamente lineal en un perodo de dos aos nacin. Obviamente, la recombinacin entre
con un valor de 2,7% anual (6). poliovirus es comn, como se demuestra en
Estas observaciones ofrecen el instrumento las personas vacunadas; esta observacin im-
apropiado para fijar una fecha precisa para la plica que tambin puede ser comn entre en-
divergencia de virus relacionados provenien- terovirus del mismo grupo.
tes de un antepasado comn cercano y de otro Se han notificado otros brotes causados por
ms distante en una forma ms aproximada. cepas derivadas de las cepas de la vacuna de
Por ende, si se hace un aislado relacionado con Sabin en Egipto, donde la cepa circulante del
las vacunas, es posible decir por cunto tiempo tipo 2 por unos cinco aos se deriv de la va-
se ha multiplicado en el ser humano desde la cuna; las Filipinas, donde se notific un brote
administracin de la vacuna. mnimo del tipo 1 en 2001, y Madagascar,
donde se notific en 2002 un brote causado por
POLIOVIRUS CIRCULANTES DERIVADOS dos cepas del tipo 1 derivadas por separado.
DE LA VACUNA En todos los casos, las cepas fueron recombi-
nantes, en las que el compaero no se identi-
En 20002001 hubo un pequeo brote de po- fic, pero se supuso que era un enterovirus del
liomielitis en la isla de La Espaola, formada grupo C y que la circulacin haba pasado sin
por Hait y la Repblica Dominicana (7). Hubo detectarse por unos dos aos. No hay ninguna
apenas un poco ms de 20 casos en total. El l- razn virolgica conocida por la cual las cepas
timo brote causado por cepas del tipo salvaje deban ser recombinantes, pero en los casos
haba ocurrido a mediados de los aos ochenta bien documentados, hasta ahora lo han sido.
y toda la Regin de las Amricas se haba No se ha comprobado la razn del desarrollo
declarado exenta de poliomielitis en 1994. Ob- de las cepas circulantes; sin embargo, un mo-
viamente, las cepas causantes del brote se delo muy factible es la posibilidad de reduc-
transmitan en forma libre y guardaban una cin de la vigilancia y la cobertura vacunal de
estrecha relacin con la cepa del tipo 1 de rutina despus de la erradicacin de la polio-
Sabin, de la cual diferan solo en cerca de 2% mielitis y de la asignacin de prioridad a otras
en general. Esto corresponde a unos dos aos cuestiones de salud. Por ende, una pequea
de circulacin puesto que se consideraron proporcin de lactantes puede recibir la va-
todas las posiciones y no apenas la localizacin cuna y eliminar el virus vivo de la vacuna al
en la tercera posicin. Al hacer un examen ms relacionarse con sus compaeros sin vacunar.
detallado, se observ que todas las cepas eran Eso proporciona condiciones virolgicamente
de virus recombinantes en que las protenas ideales para la seleccin de cepas transmisibles
estructurales se derivaban de la cepa de las va- que pueden persistir por aos. En esas condi-
cunas y la mayor parte de las protenas no es- ciones, la produccin de poliovirus circulantes
tructurales de un virus distinto del de la cepa derivados de la vacuna (cVDPV) parece casi
del tipo 2 3 de Sabin. Por creerse que no hay inevitable.
poliovirus del tipo salvaje en esa regin geo-
grfica, se supone que el virus compaero es POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
un enterovirus del grupo C, que incluye virus PROVENIENTES DE PERSONAS
como el de algunas cepas de Coxsackie A y el INMUNODEPRIMIDAS QUE EXCRETAN VIRUS
virus de la poliomielitis. De esa forma, la com- POR LARGO TIEMPO
patibilidad de los genomas de los enterovirus
del grupo C suscita otros argumentos para el Por algn tiempo se ha sabido que los pacien-
cese de la vacuna, como se discute a continua- tes con deficiencia de la inmunidad humoral
cin. De hecho, se identificaron varias cepas tienen dificultades particulares con los entero-
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36 Posibilidad de circulacin de los poliovirus derivados de las vacunas

virus y los poliovirus, en particular. En un en- de uso previsto ms comn. El paciente recibi
sayo clnico realizado en el Reino Unido a co- leche de un banco de leche materna en la re-
mienzos del decenio de 1960, se administr a gin y eso, al parecer, tuvo un efecto, aunque
30 de esos pacientes la vacuna viva para tratar al suspender el tratamiento, la excrecin del
de provocar alguna clase de inmunidad y, en virus alcanz rpidamente los altos ttulos re-
todo caso, reducir sus posibilidades de infec- gistrados antes. En la actualidad, no hay trata-
cin por el virus del tipo salvaje. Casi todos ex- miento para esos pacientes. Algunos dejan de
cretaron el virus por un perodo normal que, excretar el virus espontneamente por razones
en promedio, es de cinco a seis semanas des- desconocidas, pero el nmero de inters se
pus de administrar la primera dosis de va- desconoce en la actualidad.
cuna. Uno excret el virus del tipo 1 por unos
tres aos y otro, el virus del tipo 3 por casi dos POSIBLES SOLUCIONES A LOS PROBLEMAS
aos, como se explic antes (8). La excrecin DE LOS POLIOVIRUS DERIVADOS
crnica del virus no es comn, aunque se des- DE LAS VACUNAS
conoce la incidencia, puesto que los pacientes
no se someten a examen regular. Se han notifi- Parece razonable afirmar que los cVDPV como
cado unos 20 casos, en su mayora reconocidos los causantes de los brotes ocurridos en La
porque los pacientes quedaron paralizados. El Espaola y otras regiones podran evitarse si
resto se descubri por casualidad (9), incluso los programas rutinarios de inmunizacin se
en un sbdito britnico en quien se haba com- mantuvieran en sumo grado de excelencia o se
probado excrecin del virus del tipo 2 durante abandonaran del todo despus de hacer un l-
ocho aos, segn aislados disponibles de 1995 timo esfuerzo de cobertura general para inmu-
a 2003. De hecho, el paciente ha venido excre- nizar a la poblacin. La hiptesis consistira en
tando virus por mucho ms tiempo y la mag- la eliminacin del virus a un ritmo ms rpido
nitud del cambio aun de los aislados de la cepa que el de crecimiento de la poblacin suscepti-
de la vacuna en 1995 es muy alto. A partir de ble necesaria para mantenerlo. Tal vez se po-
los antecedentes de vacunacin de esa per- dra usar la vacuna inactivada para mantener
sona, se cree que la excrecin del virus ha sido la proteccin mientras se vigila el medio am-
continua desde los 11 aos, es decir, por ms biente para ver si el virus de la poliomielitis
de 20 aos. El virus es sumamente virulento en est eliminndose.
modelos animales y ha perdido todos los mar- Se podran evitar nuevos iVDPV al suspen-
cadores moleculares de atenuacin. Tambin der el uso de la vacuna antipoliomieltica oral
se excreta a un ttulo comparable con el obser- pero, en la actualidad, no hay cura para los
vado en la mayora de las personas vacunadas casos existentes que, de todos modos, proba-
o en las infectadas por cepas del tipo salvaje. blemente son raros.
Esas personas podran constituir el punto cen- Pese a no derivarse de la vacuna, tal vez un
tral de una epidemia si quienes las rodean no enterovirus del grupo C podra evolucionar
se inmunizan y si dejan de seguir buenas prc- para llenar el nicho que ha dejado el virus de
ticas de higiene. la poliomielitis despus de su erradicacin (10)
Los tratamientos intentados en el sbdito y hay otros escenarios por medio de los cuales
britnico han incluido la administracin de in- podra reaparecer el virus, incluso un escape
munoglobulina por va oral que, al parecer, de los laboratorios o las instalaciones de fabri-
tiene algn efecto en el ttulo de virus excre- cacin o por medio de actos de bioterrorismo.
tado en la materia fecal. No est bien esta- Las cuestiones suscitadas por la erradicacin
blecido el tratamiento de esos pacientes con del poliovirus son potencialmente difciles y es
agentes quimioteraputicos, aunque se ha con- preciso disponer de alguna estrategia para
siderado la posibilidad de usar algunos. El abordar su posible resurgimiento. Al parecer,
virus excretado es resistente al medicamento es poco probable que la respuesta sea un eterno
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Minor 37

programa de vacunacin contra una enferme- 6. Martin J, Dunn G, Hull R, Patel V, Minor PD.
dad que no existe. Evoluation of the Sabin strain of type 3 polio-
virus in an immunodeficient patient during the
REFERENCIAS entire 637-day period of virus excretion. J Virol
2000;74(7):30013010.
1. Sabin AB, Boulger L. History of Sabin attenu- 7. Kew O, Morris-Glasgow V, Landarverde M,
ated poliovirus oral live vaccine strains. J Biol Burns C, Shaw J, Garib Z, et al. Outbreak of po-
Stand 1973;1:115118. liomyelitis in Hispaniola associated with circu-
2. Nkowane BM, Wassilak SG, Orenstein WA, Bart lating type 1 vaccine-derived poliovirus. Science
KJ, Schonberger LB, Hinman AR, et al. Vaccine- 2002;296(5566):356359.
associated paralytic poliomyelitis. United States: 8. MacCallum FO. Hypogammaglobulinaemia in
1973 through 1984. JAMA 1987;257(10):13351340. the United Kingdom. VII. The role of humoral
3. Minor PD. The molecular biology of poliovac- antibodies in protection against and recovery
cines. J Gen Virol 1992;73(Pt 12):30653077. from bacterial and virus infections in hypogam-
4. Minor PD, John A, Ferguson M, Icenogle JP. maglobulinaemia. Spec Rep Ser Med Res Counc (G
Antigenic and molecular evolution of the vac- B) 1971;310:7285.
cine strain of type 3 poliovirus during the pe- 9. Minor PD. Characteristics of poliovirus strains
riod of excretion by a primary vaccine. J Gen from long-term excretors with primary immu-
Virol 1986;67(4):693706. nodeficiencies. Dev Biol (Basel) 2001;105:7580.
5. Martin J, Ferguson GL, Wood DJ, Minor PD. The 10. Rieder E, Borbalenya AE, Xiao C, et al. Will the
vaccine origin of the 1968 epidemic of type 3 po- polio niche remain vacant? Dev Biol (Basel) 2001;
liomyelitis in Poland. Virology 2000;278(1):4249. 105:111122.
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ES FACTIBLE LA ERRADICACIN MUNDIAL


DEL SARAMPIN?
Ciro A. de Quadros1

ANTECEDENTES haban incorporado la vacuna antisarampio-


nosa a sus programas rutinarios de vacunacin
El sarampin es una de las enfermedades ms y la cobertura de inmunizacin con esta va-
infecciosas. Antes de la introduccin de la va- cuna haba aumentado notablemente. Ya en
cuna antisarampionosa, prcticamente todos los 1990, el mundo notific una cobertura aproxi-
nios contraan esa enfermedad a la larga. El mada de 70% de los nios de 2 aos de edad.
ser humano es el nico reservorio de saram- Los datos de la Organizacin Mundial de la
pin, aunque otros primates, como los monos, Salud (OMS) indican que el sarampin causa
tambin pueden contraer la infeccin. La fase 10% de las defunciones de nios menores de 5
ms infecciosa es la prodrmica, antes de la aos en todo el mundo. A escala mundial, to-
aparicin de otros sntomas, como fiebre y exan- dava ocurren anualmente unos 40 millones
tema. La transmisibilidad disminuye con rapi- de casos y 800.000 muertes por sarampin, de
dez despus de la aparicin del exantema (1). las cuales ms de la mitad ocurren en frica.
A fines de los aos setenta ya haba aumen- Por ende, la erradicacin del sarampin sera
tado ampliamente en varias partes del mundo importante para prolongar la supervivencia
la administracin de una vacuna antisaram- infantil.
pionosa de virus vivo atenuado, cuyo uso se Para responder a la pregunta formulada en
haba autorizado en los Estados Unidos en el ttulo del presente captulo, es necesario
1963. Se ha documentado que esta vacuna con- analizar las experiencias en materia de erradi-
fiere proteccin por ms de 20 aos, pero se cacin del sarampin en la Regin de las Am-
cree que la inmunidad conferida dura toda la ricas. En ese sentido, se hace aqu una breve
vida (2), y su eficacia es de aproximadamente descripcin de las estrategias puestas en prc-
90% a 95%. Debido a la interferencia de los an- tica en las Amricas para interrumpir la trans-
ticuerpos maternos, la eficacia de la vacuna au- misin autctona del sarampin y de los resul-
menta despus de los seis primeros meses de tados logrados hasta ahora.
vida y llega a un mximo de 95% a 98% entre
los 12 y los 15 meses de vida (3). A fines del de- ERRADICACIN DEL SARAMPIN
cenio de 1980, casi todos los pases del mundo EN EL CONTINENTE AMERICANO

1 Director de Programas Internacionales, Instituto de


La meta de erradicacin del sarampin del
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visin de Vacunas e Inmunizacin, Organizacin Pan- continente americano fue establecida por la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Conferencia Sanitaria Panamericana en 1994,

38
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de Quadros 39

FIGURA 1. Perodos interepidmicos de sarampin, era posvacunal, Chile, 19601998.

600 100

500
Tasa (por 100.000 habitantes)

80

400

Vacunados (%)
60
300
40
200

20
100

0 0
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
98
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
9
9
9
9
9
9
9
9
19

Ao

Incidencia Coberturaa

a Cobertura de vacunacin de los nios <1 ao de edad.

Fuente: Organizacin Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.

al mismo tiempo que la Comisin Internacio- res y aun los adultos jvenes y otros sufrieron
nal para la Certificacin de la Poliomielitis de- sarampin (5).
clar a la Regin exenta de poliomielitis (4). La Otro factor importante que debe conside-
razn justificativa de la estrategia empleada rarse es el alto nmero de nios que permane-
para alcanzar esa meta se bas en la epidemio- cen susceptibles por no haber recibido nunca
loga del sarampin antes y despus de la in- la vacuna. Adems, como la vacuna no tiene
troduccin de la vacuna. Antes de la introduc- una eficacia de 100%, una pequea proporcin
cin de la vacuna, ocurra una epidemia de de los vacunados que fueron fracasos prima-
sarampin cada dos aos, tan pronto haba un rios de la vacuna tambin permanece suscepti-
grupo de personas susceptibles proporciona- ble. El resultado es que en el transcurso de al-
dos por cada cohorte de nacimiento, para acti- gunos aos, aun con un excelente programa de
var la transmisin cuando se reintroduca el inmunizacin establecido, habr acumulacin
virus en una poblacin determinada. Despus de nios susceptibles (figura 2). En otras pala-
de la introduccin de la vacuna y de aumentos bras, la cobertura vacunal no es igual a la in-
subsiguientes de la cobertura de vacunacin, munidad de la poblacin.
se prolongaron los perodos interepidmicos, a
veces por varios aos. Por ejemplo, el perodo ESTRATEGIAS
interepidmico dur nueve aos en Chile (fi-
gura 1) y 12 aos en los Estados Unidos. Dados estos antecedentes, la estrategia reco-
Adems, en el perodo anterior a las vacu- mendada por la Organizacin Panamericana
nas, ocurran casos de sarampin en nios de la Salud exigi alta cobertura vacunal de la
muy pequeos y a los 5 aos casi todos haban poblacin susceptible en todo momento y efec-
sufrido la enfermedad. Con la introduccin de tiva vigilancia para detectar la transmisin del
la vacuna y una mayor cobertura, la tasa espe- sarampin y responder de manera apropiada.
cfica por edad aument en los nios mayo- La estrategia de vacunacin (6) consta de tres
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40 Es factible la erradicacin mundial del sarampin?

FIGURA 2. Acumulacin de nios susceptibles horte de nacimiento. Cuando se alcance esa ci-
durante un programa de inmunizacin. fra, se recomienda realizar una campaa de se-
guimiento de todos los nios de 1 a 4 aos,
1.200
independientemente de su estado de vacuna-
1.000 cin anterior, para abordar la acumulacin de
nios susceptibles. Este es, por tanto, el tercer
800 componente de la estrategia de vacunacin.
Miles

Esas campaas se realizan cada cuatro aos y


600
se concentran en todos los nios de 1 a 4 aos
400 de edad, independientemente de su estado de
vacunacin anterior, y su principal objetivo es
200 llegar a los que no han recibido ni una sola
0 dosis de la vacuna antisarampionosa. Esta es-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 trategia ofrece a los nios una segunda opor-
Aos del programa de inmunizacin tunidad de recibir su primera dosis de la va-
cuna antisarampionosa, y los que han recibido
Nota: 500.000 recin nacidos; cobertura vacunal = 90%; efi- una dosis anteriormente, se beneficiarn al reci-
cacia de la vacuna = 90%.
bir una segunda. El primer pas en utilizar esta
Fuente: de Quadros, CA et al. Measles elimination in the
Americas. Evolving strategies. JAMA 1996: Jan. 17: 275(3):224 estrategia en las Amricas fue Cuba, que pudo
229. interrumpir con xito la transmisin del saram-
pin a fines de los aos ochenta (figura 3).
La estrategia de vigilancia de los casos de sa-
componentes. El primero consiste en una cam- rampin se dise para que fuera muy sencilla,
paa nica de puesta al da, que se realiza oportuna, sensible para detectar brotes y de
durante la estacin baja de transmisin y se fcil entendimiento para el trabajador de salud,
concentra en todos los nios de 1 a 14 aos de lo que permite una pronta y adecuada res-
edad, para tratar de interrumpir todas las ca- puesta (figura 4). Bsicamente, funciona de esta
denas de transmisin del sarampin. Se esco- manera: si un trabajador de salud sospecha que
gi este grupo de edad porque en esa pobla- hay sarampin, el caso sospechoso debe recibir
cin ocurran ms de 90% de los casos en el una visita de un epidemilogo adiestrado,
momento de iniciar el programa en las Amri- quien decidir si debe clasificarse como un caso
cas. El segundo componente de la estrategia sospechoso de sarampin que exige ms inves-
es el mantenimiento de la vacunacin en los tigacin y toma de una muestra de sangre para
servicios de rutina, para lograr el mximo confirmacin por medio de una prueba de cap-
nivel posible de cobertura en las nuevas co- tura de IgM. Si no se tom un espcimen ade-
hortes de nacimientos en todos los distritos de cuado, pero hubo un vnculo epidemiolgico
cada pas, con el fin de retrazar la acumulacin con un caso confirmado en el laboratorio, el
de personas susceptibles. caso tambin sera confirmado en el laboratorio;
Sin embargo, aun con alta cobertura de vacu- de lo contrario sera confirmado clnicamente.
nacin en todos los distritos, podr haber acu- Esta ltima categora de casos fue el resultado
mulacin de personas susceptibles, bien por- de deficiencias en el sistema de vigilancia.
que algunos nios quedarn sin recibir la Al comienzo del programa, se confirm cl-
vacuna o porque otros vacunados, que s la re- nicamente un gran nmero de casos, pero en la
cibieron, son fracasos primarios de la vacuna, actualidad se descartan casi 100%, por tener es-
como se indic antes. Con una cobertura pro- pecmenes adecuados y resultados negativos
medio de vacunacin de 80%, se estima que en el anlisis de laboratorio. La vigilancia del
pasan cinco aos para que la acumulacin de sarampin se integr con la de la rubola para
nios susceptibles sea equivalente a una co- ampliar al mximo las actividades relacionadas
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de Quadros 41

FIGURA 3. Casos de sarampin notificados, por mes, Cuba, 19711998.

6 100

5
Vacunacin de mantenimiento 80

Cobertura con la vacuna MMR (%)


Casos notificados (miles)

4
60

40
Vacunacin Vacunacin
2 de puesta al da de seguimiento

20
1

0 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
79

19 0
19 1
19 2
83

19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
89

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
98
7
7
7
7
7
7
7
7

8
8
8

8
8
8
8
8

9
9
9
9
9
9
9
9
19

19

19

19

Mes y ao

Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.

FIGURA 4. Estrategia de vigilancia de casos de sarampin.

Cese de la No Trabajador de salud sospecha


investigacin de un caso de sarampin

S
Caso sospechoso
de sarampin

No Se tom una S
muestra de sangre
adecuada?

Es positivo
No Hay un vnculo el examen
S
epidemiolgico con serolgico de anticuerpos
un caso confirmado IgM con una prueba
en el laboratorio? de captura?

Clnicamente confirmado Confirmado en el laboratorio Descartado


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42 Es factible la erradicacin mundial del sarampin?

con el control de la rubola. Si un caso sospe- cobertura muy alto y ahora casi todos estn en
choso de sarampin arroja resultados negativos la fase de ejecucin de campaas de segui-
en el laboratorio, se realizan pruebas para in- miento. Por lo general, estas campaas han
vestigacin de rubola y viceversa. Se han in- logrado una cobertura muy alta, ms de 90%
troducido indicadores de manejo de los casos, en el mbito nacional (figura 5).
como la proporcin de casos sospechosos in- Los distritos situados por debajo del prome-
vestigados al cabo de 48 horas de la notifica- dio nacional son identificados y luego se reali-
cin; la proporcin de casos en que se han reco- zan otras campaas de barrido en los distri-
lectado especmenes adecuados y que se han tos expuestos a riesgo.
enviado al laboratorio, y la toma de muestras Hasta la fecha, se han mantenido indicado-
de orina, en cada brote, para aislamiento del res de vigilancia a niveles apropiados (figura
virus. La proporcin de resultados de laborato- 6). La respuesta del laboratorio en un plazo de
rio disponibles en un lapso de cinco das del re- cinco das ha mejorado y los casos descartados
cibo en el laboratorio sirve para medir el de- alcanzan ahora ms de 80% (7).
sempeo de la red de laboratorios. Tambin se
realiza peridicamente una bsqueda activa de RESULTADOS
casos en zonas que han sufrido brotes recientes,
tienen poca cobertura o han notificado casos En 1990 se notificaron ms de 240.000 casos de
sospechosos por algn tiempo, o donde la po- sarampin en la Regin. En 1996 se notificaron
blacin tiene poco acceso a servicios de salud. solamente 2.106 casos de sarampin en el con-
El progreso alcanzado hasta la fecha ha sido tinente americano. De ese nmero, cerca de
notable. Casi todos los pases han realizado 50% se confirmaron en el laboratorio. A fines
campaas de puesta al da con un grado de de 1996, el nmero de casos de sarampin

FIGURA 5. Cobertura con la vacuna antisarampionosa, por subregin, 19982000


y ltima campaa de seguimiento.

100

90

80

70
Cobertura (%)

60

50

40

30
20

10

0
di na

il

nt ca

gl de

tin e

or ca

l S ca

io
la rib
as

ic

ed
Ce ri

l N ri

de ri
An Zo
na

te

ur
in e

x
Br

ra

Ca
es
a ib

om
Am

de m

Am
M
bl ar

Pr
ha C

1998 1999 2000 Seguimiento

Fuente: Informes de pas. Los datos de los Estados Unidos provienen de una encuesta nacional de nios de 19 a 35 meses de edad.
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de Quadros 43

FIGURA 6. Observancia promedio, indicadores de vigilancia del sarampin (%),


Regin de las Amricas, junio de 2000noviembre de 2002.

100

80
Observancia (%)

60

40

20

0
Informes Visita Muestras Llegada de Resultados % de muestras
semanales domiciliaria adecuadas las muestras al en 4 das descartadas por
laboratorio en 5 das el laboratorio
Junio Diciembre Junio Diciembre Abril Noviembre
de 2000 de 2000 de 2001 de 2001 de 2002 de 2002

Fuente: Informes de pas, datos obtenidos hasta el 15 de noviembre de 2002.

en las Amricas se haba reducido en 99%, en provinieron de Venezuela y otros pases notifi-
comparacin con 1990. En 1997 hubo un resur- caron algunos casos relacionados con importa-
gimiento del sarampin en So Paulo, Brasil, ciones de otras regiones del mundo (figura 7).
el nico estado de ese pas que no realiz una Los ltimos casos autctonos en la Regin
campaa de seguimiento en 1996, durante la se notificaron en Colombia en la semana 36 y
campaa nacional. Un brote iniciado a co- en Venezuela en la semana 38. Hasta febrero
mienzos de 1997, originado a partir de una de 2004 han pasado 16 meses sin que se detecte
probable importacin de Europa, se propag a transmisin autctona en ningn lugar del con-
otros estados y a varios otros pases de la Re- tinente americano.
gin. A fines de 1997, se haban notificado ms
de 50.000 casos en las Amricas, ms de 90% LECCIONES APRENDIDAS
de ellos originarios del Brasil (8).
En 1998, el nmero de casos se redujo a En resumen, las campaas de puesta al da,
14.000, despus de la epidemia ocurrida en el las actividades de mantenimiento y las cam-
Brasil en 1997, con propagacin ulterior a Ar- paas de seguimiento han permitido inte-
gentina, Bolivia y, ms tarde, a Hait y la Re- rrumpir con xito la transmisin del sarampin
pblica Dominicana. Durante 2001, se notifica- en las Amricas. El sarampin ya no es una en-
ron solamente 545 casos en toda la Regin, con fermedad endmica en las Amricas y en la ma-
transmisin epidmica a fines de 2001 sola- yora de los pases se ha documentado inte-
mente en Venezuela y algunas importaciones a rrupcin de la transmisin. Treinta y ocho de
las zonas fronterizas del norte de Colombia. 47 pases y territorios han estado exentos de la
La transmisin en Hait y la Repblica Do- transmisin autctona del sarampin por ms
minicana se interrumpi a mediados de 2001. de dos aos. En las Amricas resurgi el saram-
En su mayora, los casos notificados en 2002 pin en 2001/2002 por no haberse ejecutado to-
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44 Es factible la erradicacin mundial del sarampin?

FIGURA 7. Distribucin de casos de sarampin ropa. En Mxico, hubo dos casos importados
confirmados, Colombia, Venezuela y todos los del Japn a Cancn, un centro turstico muy
dems pases, Regin de las Amricas, 2002.a concurrido, pero no se propagaron a la comu-
nidad en general.
Venezuela La vigilancia ha mejorado notablemente en
94% toda la Regin y con una bsqueda activa no
se ha detectado transmisin en ningn pas.
En Hait y la Repblica Dominicana ha habido
vacunacin de casa en casa para controlar un
brote de poliomielitis derivado de la vacuna,
ocurrido en 20002001. Este brote de poliomie-
litis fue simultneo a la importacin de saram-
Colombia pin a ambos pases; por lo tanto, en las cam-
5%
paas de vacunacin se emplearon las vacunas
Otros Total: 2.548 casos
1% antipoliomieltica y antisarampionosa. Adems,
se ofreci a los trabajadores de salud una
a Datos obtenidos hasta el 16 de noviembre de 2002. recompensa de US$ 100 si encontraban un caso
Fuente: Organizacin Panamericana de la Salud, Unidad de de poliomielitis o sarampin durante las visi-
Inmunizaciones.
tas domiciliarias. No se observaron casos de
ninguna de las dos enfermedades.
talmente la estrategia recomendada. En ese caso Aunque el resurgimiento del sarampin en
particular, la mayora de los casos se observa- las Amricas durante 1997 represent un im-
ron en nios de edad preescolar vacunados y en portante aumento en comparacin con el n-
adultos jvenes no vacunados, y los profesiona- mero de casos notificados en 1996, el total de
les de salud desempearon una funcin muy 53.000 casos representa solamente alrededor
importante en la cadena de transmisin. En de 10% de los casos notificados en 1990. No
1997 y 1998 hubo un resurgimiento similar en el obstante, se pueden derivar importantes lec-
Brasil por la misma razn, es decir, por no ha- ciones de esta experiencia.
berse ejecutado completamente la estrategia. Primero, la falta de una oportuna campaa
Las importaciones de sarampin a los pases de seguimiento en 1996 en So Paulo para
que han seguido las estrategias recomendadas nios de 1 a 4 aos, junto con una baja cober-
por la OPS no causaron epidemias y solo de tura de vacunacin ordinaria (de manteni-
vez en cuando produjeron algunos casos se- miento) de lactantes que han recibido por lo
cundarios. Por ejemplo, en El Salvador se re- menos una dosis de la vacuna antisarampio-
gistr el ltimo caso en 1996, pero en mayo de nosa, permiti una rpida y peligrosa acumu-
2001, dos adultos jvenes que viajaron por Eu- lacin de nios susceptibles. Segundo, la pre-
ropa volvieron infectados por sarampin, que sencia de muchos adultos jvenes no expuestos
quiz contrajeron en Suiza. No hubo transmi- a la infeccin natural y que nunca haban sido
sin secundaria a pesar de una activa bs- vacunados, exacerb el riesgo de un brote. Ter-
queda realizada en todo el pas en que bsica- cero, el virus del sarampin muy probable-
mente se visit cada familia. El Per tuvo mente fue introducido de Europa a So Paulo.
varias importaciones de Bolivia, su vecino, du- Por ltimo, la gran densidad de poblacin de la
rante el brote ocurrido en 2000. Solamente en ciudad facilit el contacto entre las personas in-
pocas ocasiones se registraron casos secunda- fectadas y la poblacin susceptible.
rios dentro de la familia donde haba ocurrido Los datos de vigilancia del sarampin, junto
la importacin. Los casos ocurridos en el Ca- con los resultados de los estudios de epide-
nad y los Estados Unidos de Amrica tam- miologa molecular, indican que los pases de
bin se han vinculado a importaciones de Eu- las Amricas estn continuamente expuestos
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de Quadros 45

al virus del sarampin de otras regiones del Sin embargo, antes de lanzar una iniciativa
mundo, donde esa enfermedad sigue siendo de erradicacin mundial del sarampin, es
endmica. necesario demostrar que se ha erradicado la
Ha pasado mas de un ao desde la deteccin poliomielitis. Tambin habr obstculos pro-
del ltimo caso autctono ocurrido en Vene- gramticos, polticos y financieros que ser ne-
zuela, en septiembre de 2002. Se ha documen- cesario superar antes de lanzar la iniciativa
tado la erradicacin del subtipo (clade) 9 del de erradicacin mundial del sarampin. Las
virus del sarampin importado a ese pas (9). alianzas sern esenciales para apoyar a los go-
biernos que se comprometan en esa empresa.
CONCLUSIN No es un sueo imaginarse un mundo libre
de sarampin en el ao 2015.
La experiencia de los ltimos cinco aos con el
programa de erradicacin del sarampin en REFERENCIAS
las Amricas muestra que es posible interrum-
pir la transmisin del sarampin y mantener la 1. Krugman S, Katz SL, Gershon AA, Wilfert C. In-
interrupcin durante un perodo prolongado fectious Diseases of Children. 8th ed. St. Louis:
Mosby; 1985.
si todos los pases de la Regin ponen plena- 2. Krugman, S, Giles, JP, Jacobs AM, Friedman H.
mente en prctica la estrategia de vacunacin Studies with a further attenuated live measles-
que la OPS les ha recomendado. virus vaccine. Pediatrics 1963;31:919928.
La experiencia aqu descrita indica que la es- 3. Markowitz LE, Preblud SR, Fine PE, Orenstein
trategia de la OPS puede lograr y mantener WA. Duration of live measles vaccine-induced
immunity. Pediatr Infect Dis J 1990;9(2):101110.
efectivamente la interrupcin de la transmisin
4. Organizacin Panamericana de la Salud. Elimi-
de la epidemia en una zona geogrfica muy ex- nacin del sarampin para el ao 2000! Boletn In-
tensa, como la del continente americano. A par- formativo PAI 1994;16(5):12.
tir de esta experiencia, creemos que la erradica- 5. Clements CJ, Strassburg M, Cutts FT, Torel C. The
cin mundial es factible si se pone en prctica epidemiology of measles. World Health Stat Q 1992;
una estrategia apropiada. Adems creemos que 45(23):285291.
6. de Quadros CA, Oliv JM, Hersh BS, Strassburg
la actual vacuna contra el sarampin, aunque MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
no es perfecta, ha sido adecuada para detener Measles elimination in the Americas. Evolving
la transmisin de la enfermedad, hecho com- strategies. JAMA 1996;275(3):224229.
probado por la experiencia adquirida en las 7. Hersh BS, Tambini G, Nogueira AC, Carrasco P,
Amricas. La erradicacin del sarampin ten- de Quadros CA. Review of regional measles sur-
veillance data in the Americas, 199699. Lancet
dr un gran efecto en la morbilidad y mortali-
2000;355(9219):19431948.
dad infantiles. Aun en un nuevo paradigma en 8. Organizacin Panamericana de la Salud. El sa-
que no se descontina la vacunacin despus rampin en las Amricas en 1997. Boletn Informa-
de erradicar la enfermedad, la erradicacin del tivo PAI 1997;19(6):13.
sarampin ser una buena inversin para evi- 9. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control
tar costosas epidemias de esta enfermedad y, lo
and Prevention. Absence of transmission of the
que es ms importante, para salvar a casi un d9 measles virusRegion of the Americas, No-
milln de nios que mueren anualmente por vember 2002March 2003. MMWR Morb Mortal
infeccin por el virus del sarampin. Wkly Rep 2003;52(11):228229.
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NUEVAS FORMULACIONES Y NUEVOS SISTEMAS


DE ADMINISTRACIN DE LA VACUNA
ANTISARAMPIONOSA Y SU POSIBLE APORTE
A LA REDUCCIN DE LA MORTALIDAD
POR SARAMPIN ALREDEDOR DEL MUNDO
Mara Teresa Aguado1 y Ana Mara Henao-Restrepo 2

INTRODUCCIN la cobertura de vacunacin rutinaria por lo


menos a 90% en cada distrito y a escala nacio-
Aunque se ha progresado mucho en el control nal durante la primera oportunidad de inmu-
del sarampin en todo el mundo, se estima nizacin, con una segunda oportunidad de
que en 2000 hubo 40 millones de casos, cau- inmunizacin antisarampionosa a todos los
santes de 800.000 defunciones (1). Los nios nios por medio de inmunizacin rutinaria o
menores de 5 aos representan cerca de 75% de campaas de inmunizacin complementa-
(600.000) de las defunciones por sarampin es- ria, as como el mejoramiento de la vigilancia
timadas en ese ao y alrededor de 60% del con confirmacin de casos sospechosos de sa-
total de las registradas en la Regin de frica rampin en el laboratorio (3).
de la Organizacin Mundial de la Salud. El La falta de administracin de por lo menos
sarampin ocasion 46% del total de defun- una dosis de la vacuna antisarampionosa a
ciones infantiles estimadas por enfermedades todos los lactantes sigue siendo el principal
prevenibles mediante vacunacin en 2000 (fi- factor causante de las altas tasas de morbilidad
gura 1) y fue la quinta causa principal de mor- y mortalidad por sarampin. En 2000, solo 74
talidad infantil, habiendo ocasionado 5% del pases (35%) notificaron una cobertura de va-
total de defunciones de nios menores de 5 cunacin antisarampionosa superior a 90% y
aos (2). 16 pases (con una poblacin conjunta de 12
Las estrategias recomendadas para el con- millones de nios menores de 1 ao) notifica-
trol del sarampin comprenden el aumento de ron una cobertura inferior a 50% (4).
Se han realizado campaas de vacunacin
1 Coordinadora, Iniciativa de Investigacin sobre Va- complementaria para proporcionar una se-
cunas, Departamento de Vacunas y Sustancias Biolgi- gunda oportunidad de inmunizacin contra el
cas, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. sarampin en varios pases, en busca de redu-
2 Mdica, Iniciativa de Investigacin sobre Vacunas,
Departamento de Vacunas y Sustancias Biolgicas, Or- cir la mortalidad por sarampin o eliminar esa
ganizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. enfermedad (4). El nmero de nios inmuni-

46
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Aguado y Henao-Restrepo 47

FIGURA 1. Mortalidad proporcional cesita establecer mtodos que faciliten la plena


de los 1,7 millones de defunciones ejecucin de las estrategias recomendadas,
infantiles por enfermedades prevenibles particularmente en los pases en desarrollo,
mediante vacunacin en los nios donde la carga de la enfermedad es alta y los
del mundo, 2000. recursos son limitados.
El presente captulo examina el argumento a
Fiebre amarilla
2% favor de nuevos dispositivos de administra-
cin de la vacuna sin agujas y nuevas formula-
Poliomielitis ciones de la vacuna. Se concentra sobre todo
Ttanos 0,10% en dispositivos de ese tipo, como inyectores a
neonatal
12%
presin para la administracin parenteral de la
vacuna antisarampionosa y otras vas de in-
munizacin contra el sarampin como la mu-
cosa (vacunas nasales y en aerosol). Tambin
Sarampin esboza el perfil ptimo para nuevos produc-
Tos ferina
17%
46% tos, resume las ltimas tcnicas de elaboracin
de esos productos y analiza su conveniencia y
utilidad prctica en programas de inmuniza-
cin contra el sarampin, particularmente en
los pases en desarrollo. Por ltimo, presenta
Haemophilus una actualizacin sobre un proyecto especial
influenzae tipo b que tiene mxima prioridad para la OMS, a
23%
saber, el proyecto para el desarrollo de la va-
Fuente: Henao-Restrepo AM, Strebel P, Hoekstra EJ, Birming-
cuna antisarampionosa en aerosol.
ham M, Bilous J. Experience in global measles control,
19902001. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S1521. DEFINICIN DEL PERFIL
DE LOS PRODUCTOS

zados durante las campaas de vacunacin Es importante tener presente que la actual va-
masiva contra el sarampin ha aumentado cuna antisarampionosa es inocua y eficaz.
gradualmente desde 1992, cuando los pases Dicha vacuna se ha utilizado por casi 40 aos
de la Regin de las Amricas iniciaron activi- y tiene una excelente trayectoria de inocuidad
dades para interrumpir la transmisin autc- (5, 6), buen grado de estabilidad (7) y bajo
tona de esa enfermedad. Despus de la reco- costo. Adems, hay abundantes pruebas de su
mendacin de la Organizacin Mundial de la eficacia. Se estima que, alrededor del mundo,
Salud (OMS) de proporcionar una segunda la vacuna antisarampionosa evita unos 80 mi-
oportunidad de inmunizacin contra el saram- llones de casos de sarampin y 5 millones de
pin, el nmero de nios que recibieron la va- defunciones anuales por esa causa (4). Ade-
cuna antisarampionosa durante las campaas ms, la puesta en prctica de las estrategias re-
de vacunacin en masa contra esa enfermedad comendadas por la OMS y el Fondo de las Na-
aument de cerca de 50 millones en 1999 a al- ciones Unidas para la Infancia (UNICEF) ha
rededor de 120 millones en 2000 (figura 2). En llevado a una drstica reduccin de la mortali-
2001, se vacun a unos 110 millones de nios dad y morbilidad por sarampin. De 1990 a
durante las campaas de vacunacin masiva 2001, los casos de sarampin en la Regin de
contra el sarampin, 21 millones de ellos du- las Amricas se redujeron ms de 99% y ahora
rante las realizadas en 8 pases de frica. Se la transmisin se limita a algunos pases (8).
prev que ese nmero aumentar en los aos En los pases de la regin meridional de frica,
venideros (4). A pesar de esos adelantos, se ne- despus de vacunar a casi 24 millones de nios
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48 Formulaciones y sistemas de administracin de la vacuna antisarampionosa

FIGURA 2. Dosis de vacuna antisarampionosa administradas (y planeadas) en el mundo durante


las campaas de vacunacin masiva y dosis de esa misma vacuna compradas (y previstas)
por el UNICEF, 19912004.

250
AMR: Campaas
de puesta al da Nuevas recomendaciones mundiales:
Campaas nacionales, de segunda oportunidad
200
AMR: Meta de eliminacin
EMR y EUR: Metas de eliminacin
Millones de dosis

150 frica del sur: Campaas de puesta al da


AMR: Campaas de mantenimiento

100

50

0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Ao

Nios inmunizados durante las campaasOMS


Vacunas compradas para campaas y vacunacin rutinariaUNICEF

Nota: Regiones de la Organizacin Mundial de la salud: AMR, las Amricas; EMR, Mediterrneo Oriental; EUR, Europa. Datos notifi-
cados a la sede de la OMS hasta octubre de 2002.
Fuente: Costa A, Henao-Restrepo AM, Hall SM, Jarrett S, Hoeskstra EJ. Determining measles-containing vaccine demand and supply: an
imperative to support measles mortality reduction efforts. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S2228.

de 9 meses a 14 aos, con una cobertura gene- nosa a la edad recomendada (por ejemplo, de
ral de vacunacin de 91%, las defunciones no- los 9 a los 12 meses). Entre 1990 y 2000, la co-
tificadas por sarampin se redujeron de 166 en bertura mundial de vacunacin rutinaria notifi-
1996 a 0 en 2000 (9). En otras regiones, los pa- cada con una dosis de la vacuna antisarampio-
ses que han puesto en prctica las estrategias nosa en lactantes se mantuvo en cerca de 80%
recomendadas en los ltimos aos han obser- (61%83%) (4). Esta brecha de cobertura indica
vado una marcada reduccin del nmero de las limitaciones de la infraestructura de los ser-
casos y defunciones notificados (4). vicios de salud y la falta de recursos econmi-
Dada esta situacin, por qu se necesitan cos y humanos en algunos pases, lo que, como
nuevas formulaciones o nuevos sistemas de ad- consecuencia, impide lograr la plena ejecucin
ministracin de la vacuna antisarampionosa? de las estrategias planeadas.
Los nuevos sistemas de administracin de la Adems del desafo de lograr una cobertura
vacuna pueden ayudar a acelerar las activida- de todos los nios, la falta de inocuidad de la in-
des de control del sarampin al simplificar las yeccin es un problema reconocido, particular-
tcnicas de administracin y reducir la necesi- mente en los pases en desarrollo. La poca dis-
dad de personal de salud adiestrado, con lo que ponibilidad de personal adiestrado para aplicar
se facilitan las actividades de ampliacin de la las inyecciones de manera adecuada y las prc-
cobertura de inmunizacin. Aun hoy, el sistema ticas de inyeccin inapropiadas referentes a la
de administracin ordinario en muchos pases reutilizacin de agujas y jeringas no estriles
no logra ofrecer a muchos nios la primera pueden producir abscesos y acarrear un riesgo
oportunidad de recibir la vacuna antisarampio- de transmisin hematgena de agentes patge-
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Aguado y Henao-Restrepo 49

nos (10, 11). En 1995, la OMS inform que no dran aplicarse tambin a otras vacunas con el
eran estriles hasta una tercera parte de las in- fin de mejorar su inocuidad y facilitar su ad-
yecciones de inmunizacin en cuatro de sus seis ministracin (21).
regiones, lo que acarrea el riesgo de infecciones
iatrognicas, incluso septicemia mortal y trans- NUEVAS FORMULACIONES DE LA VACUNA
misin sangunea de agentes patgenos (12). ANTISARAMPIONOSA
Los nuevos sistemas de administracin pueden
ayudar a que la inmunizacin contra el saram- Los diferentes mtodos de formulacin de la
pin sea ms inocua. Los adelantos tecnolgi- vacuna antisarampionosa comprenden ppti-
cos, como las jeringas autodestruibles y las cajas dos, complejos inmunoestimulantes, vacunas
de eliminacin segura de desechos, evitan la de ADN, vectores bacterianos y vectores vri-
reutilizacin de las jeringas y fomentan la ino- cos (por ejemplo, adenovirus, poxvirus y alfa-
cuidad de las inyecciones (13, 14). No obstante, virus). Los estudios con todos esos mtodos
producen desechos infecciosos y, en algunos indican que son inmungenos en ratones, pero
pases, es difcil asegurar la recoleccin y des- eso no asegura que produzcan resultados si-
truccin apropiadas de agujas y jeringas usadas milares en los monos, lo que constituye el paso
(15). Estas preocupaciones revisten particular siguiente en la investigacin. El presente cap-
importancia durante las campaas de inmuni- tulo se concentra en las actividades realizadas
zacin masiva, cuando se administran millones por dos importantes grupos de investigadores.
de dosis en un perodo muy corto (16). Varios investigadores de la Universidad de
Teniendo en cuenta estos asuntos, un nuevo Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, EUA,
sistema de administracin o una nueva formu- han venido trabajando en una vacuna de ADN
lacin de la vacuna deben tener por lo menos y en otra administrada por medio de un vec-
la misma eficacia e inocuidad que la vacuna tor de alfavirus. En estudios con macacos jve-
de uso autorizado en la actualidad. Tambin nes que recibieron vacunas intradrmicas de
deben tener una termoestabilidad por lo ADN, incluso con protenas de fusin (F), he-
menos igual y un costo comparable. Adems, maglutinina (H) o el gen H + F, se observaron
la nueva formulacin de la vacuna o su nuevo respuestas de produccin de anticuerpos y lin-
sistema de administracin deben ser ms fci- focitos T citotxicos (LTC), pero la magnitud
les de aplicar y menos invasores (por ejemplo, de las respuestas fue marginal al compararla
deben ser administrados por personal capaci- con la necesaria para conferir proteccin. Al-
tado no perteneciente al campo de la salud y gunos monos adquirieron proteccin contra la
con un mtodo sin agujas, si es posible). enfermedad y no se detect sarampin atpico
Adems, algunos autores alegan que una (22, 23). Para el mtodo de administracin por
nueva formulacin de la vacuna debe permitir medio de alfavirus, emplearon un pequeo
el logro de inmunidad en lactantes pequeos virus de ARN con protenas no estructurales
con anticuerpos maternos o con un sistema in- y estructurales de dos promotores diferentes,
munitario inmaduro y debe poder estimular el de manera que se pudiera introducir la pro-
sistema inmunitario a ms temprana edad, con tena del virus del sarampin en el sitio de la
lo que se reduce el riesgo de infeccin de lac- protena estructural. La vacuna experimental
tantes (17, 18). Por ltimo, una nueva formula- puede administrarse por va respiratoria o pa-
cin de vacunas debe demostrar que no pre- renteral. Los resultados preliminares indican
dispone a la persona vacunada a sarampin que los macacos recin nacidos responden a
atpico (19, 20). bajas concentraciones y a paso muy lento (al
Ms all del posible efecto favorable que cabo de varios meses) y que la vacuna provoca
puede tener una nueva formulacin de vacuna una respuesta de produccin de LTC. Los vec-
antisarampionosa o un nuevo sistema para su tores mejoran continuamente y algunos inves-
administracin en las actividades de control tigadores creen que este mtodo parece ser
de la enfermedad, estos nuevos mtodos po- prometedor.
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50 Formulaciones y sistemas de administracin de la vacuna antisarampionosa

En el Centro para el Desarrollo de Vacunas como el virus de la hepatitis B y el VIH (25, 26),
(CVD) de la Universidad de Maryland, tambin y ya no se recomend su uso en programas
en Baltimore, se somete a ensayo un mtodo di- de inmunizacin. Un gran nmero de inyecto-
ferente, llamado estrategia de refuerzo inductor res a presin para administracin de vacunas
con un vector vivo portador de ADN. Este m- se venden comercialmente (27). Se sabe que
todo consiste en la induccin del sistema inmu- esos inyectores provocan una respuesta inmu-
nitario con la cepa vectorial CVD 1208 viva ate- nitaria comparable a la lograda cuando se ad-
nuada de Shigella por va mucosa, portadora de ministra la vacuna con jeringa y agujas. Los
una vacuna de ADN codificadora de hemaglu- inyectores a presin son particularmente apro-
tinina (H) y protenas de fusin (F) del virus del piados para las campaas de vacunacin en
sarampin. Esta cepa atenuada, que aloja muta- masa contra el sarampin porque permiten la
ciones de supresin en guaBA y los genes que inmunizacin hasta de 600 a 1.000 personas
codifican las enterotoxinas de Shigella 1 (set) y 2 por hora con la misma cmara para dispensar
(sen), es bien tolerada y es inmungena cuando la dosis. No acarrean el riesgo de un pinchazo
se administra como vacuna oral viva contra Shi- accidental con la aguja y reducen los desechos
gella (24). La respuesta inmunitaria se refuerza infecciosos. Adems, su bajo costo potencial
luego con una vacuna antisarampionosa ate- por dosis administrada los hace ms rentables
nuada que se administra en aerosol. Puesto que que otros mecanismos de administracin (28).
Salmonella typhi y Shigella flexneri atenuadas per- Sin embargo, las preocupaciones por la inocui-
miten administrar vacunas de ADN del virus dad han sido una importante barrera para su
del sarampin por va mucosa en ratas de algo- aceptacin. Algunos informes indican que su
dn, que provocan una respuesta inmunitaria uso puede ir acompaado de elevadas tasas de
al sarampin (incluso anticuerpos neutralizan- reaccin local. Por ltimo, algunos de los mo-
tes) y confieren proteccin, hoy en da se pue- delos de inyectores a presin de uso comn
den evaluar varias estrategias de refuerzo en exigen personal de vacunacin adiestrado y
animales inducidos con vacunas de ADN del limpieza y esterilizacin diarias, lo que puede
virus del sarampin (24). En un estudio pre- limitar su introduccin a ciertos medios. A con-
liminar, tres de cuatro monos produjeron un tinuacin se resumen los adelantos alcanzados
elevado nmero de ttulos de anticuerpos neu- con los dos modelos de inyectores a presin.
tralizantes (Dr. M. M. Levine, Centro para el Felton International, junto con el Programa
Desarrollo de Vacunas, Universidad de Mary- de Tecnologa Apropiada en Salud (PATH,
land, comunicacin personal, 2003). Seattle), trabaja en la fabricacin de un inyector
Todos los mtodos citados estn en las eta- a presin con capacidad para una gran carga
pas iniciales de desarrollo. La Iniciativa para la de trabajo (29). Este dispositivo se destina a
Investigacin de Vacunas de la OMS y sus di- campaas de vacunacin en masa y sus fabri-
ferentes grupos asesores en nueva tecnologa e cantes tratan de abordar las cuestiones am-
investigacin relacionadas con el sarampin bientales, logsticas, tcnicas, reglamentarias y
siguen de cerca algunos de esos acontecimien- de inocuidad. El diseo incorpora una tapa
tos o los apoyan activamente. desechable a travs de la cual pasa la vacuna
durante la inyeccin, con el fin de reducir el
NUEVOS SISTEMAS DE ADMINISTRACIN riesgo de transmisin hematgena de agentes
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA patgenos de una persona a otra. El modelo
actual exige la instalacin de una tapa intacta
Los inyectores a presin se usaron amplia- autodestruible despus del uso. Las tapas son
mente para la administracin de la vacuna de bajo costo y pueden quemarse sin libera-
hasta el decenio de 1990, cuando se descubri cin de vapores txicos. Se necesitan otros es-
que los que tenan boquilla de uso mltiple tudios para validar sus resultados en materia
transmitan agentes patgenos por la sangre, de inocuidad.
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Aguado y Henao-Restrepo 51

DAntonio Consultants International (DCI) ministracin de la vacuna antisarampionosa


trabaja actualmente en la fabricacin de un in- actualmente autorizados, incluso sistemas de
yector sin aguja con tcnicas de llenado de am- nebulizadores a presin, nebulizacin ultras-
pollas in situ (LectraJetMR) (29). Este sistema de nica y aerosol nasal. Adems, se podra admi-
inyeccin consta de ampollas que son llenadas nistrar una vacuna antisarampionosa en polvo
con vacunas y desechadas despus de un solo seco con sistemas de aplicacin en aerosol (32,
uso. Diferentes modelos incluyen inyectores 33), con la ventaja complementaria de que es
manuales y elctricos, dos tipos de depsitos termoestable, con lo que se evita la necesidad
de cartuchos y dos tipos de estaciones de lle- de la cadena de fro.
nado. El sistema de llenado se ha diseado de
modo que pueda usarse para llenar las ampo- Sistemas de nebulizadores a presin
llas sobre el terreno. Sin embargo, los fabrican-
tes de la vacuna tambin pueden llenarlas. Se Los nebulizadores a presin son dispositivos
estima que las ampollas cuestan algunos cen- en que el gas impulsor pasa por un orificio
tavos de dlar. Los fabricantes han demos- muy estrecho proveniente de un sistema de
trado el principio cientfico con idoneidad, alta presin. Los cambios de presin succionan
construido un dispositivo prototpico, reali- el lquido para conversin en finas ligaciones
zado anlisis de funcionamiento en el labora- que se fraccionan en gotitas y luego se atomi-
torio y hecho pruebas de profundidad y dis- zan (34). Una revisin de los estudios sobre
persin en animales. la inmunizacin antisarampionosa en aerosol
La OMS se encuentra formulando las direc- con nebulizadores a presin indica que las
trices de poltica y las especificaciones referen- tasas de respuesta serolgica en lactantes y
tes al uso de los inyectores de chorro. Incluir nios de edad escolar despus de la inmuniza-
disposiciones para demostrar la inocuidad de cin en aerosol son por lo menos similares a las
esos dispositivos antes de recomendar su uso obtenidas al administrarla por va subcutnea.
en programas de inmunizacin. La OMS Se notificaron buenas tasas de respuesta al ad-
apoya el trabajo en marcha sobre el estableci- ministrar la vacuna antisarampionosa en aero-
miento de mtodos sensibles para evaluar la sol a nios de 3 a 6 meses de edad y a nios se-
contaminacin y la infeccin cruzada de esos ronegativos menores de 9 meses de edad (31).
dispositivos (30, 31). Ese trabajo debe ir se- Los nios de edad escolar que recibieron va-
guido de estudios de evaluacin de inocuidad cunas de Edmonston-Zagreb (EZ) en aerosol
en seres humanos y de utilidad en condiciones tuvieron mayores tasas de seroconversin, un
prcticas, as como de los posibles beneficios mayor ttulo geomtrico medio y un menor
econmicos derivados de su introduccin. porcentaje de seronegatividad en comparacin
con la vacunacin subcutnea (31, 3538). Va-
OTRAS VAS DE INMUNIZACIN rios estudios hechos recientemente en Mxico
han mostrado que la respuesta serolgica a la
Otras vas de administracin de la vacuna an- vacuna contra la rubola administrada en ae-
tisarampionosa, empleando la vacuna actual, rosol (como MR) es comparable a la observada
pueden facilitar otros adelantos en el control con la vacunacin subcutnea (39).
de la enfermedad y la reduccin de la carga co- La reduccin del volumen de dosis de la va-
rrespondiente (31). Se cree que un mtodo de cuna (por ejemplo, se podra vacunar a hasta
vacunacin en aerosol con la vacuna antisa- cinco veces ms nios con la misma cantidad
rampionosa actualmente autorizada y un dis- de vacuna) y la eliminacin de los costos de las
positivo apropiado podra adaptarse para las jeringas y agujas, incluida la eliminacin de
campaas de vacunacin masiva e inmuniza- desechos, podra dar como resultado un gran
cin rutinaria y evitara los riesgos de las in- ahorro en el costo de los suministros. No se ha
yecciones. Existen varios otros mtodos de ad- notado un aumento significativo en el nmero
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52 Formulaciones y sistemas de administracin de la vacuna antisarampionosa

de efectos adversos en los vacunados o los va- pionosa en aerosol, en lo referente a la distri-
cunadores, aunque a veces el perodo de se- bucin del tamao de las partculas, la co-
guimiento fue breve o no se describi (31). Se rriente de aire y la tasa de administracin del
ha notificado una considerable reduccin de aerosol (40). El dispositivo se ha diseado para
los efectos adversos en los nios de edad esco- aplicar una corriente continua de aerosol de la
lar que han recibido la vacuna antisarampio- vacuna antisarampionosa reconstituida y no
nosa en aerosol (31). Los nebulizadores a pre- se ha observado prdida de la potencia de la
sin no se han usado ampliamente por varios vacuna en anlisis de laboratorio. Usa batera
inconvenientes. Los modelos actuales pueden elctrica recargable y se estima que una carga
ser voluminosos y requieren un tomacorriente permite administrar hasta 1.200 dosis. Tiene
o electricidad de la batera de un automvil una cnula nasal reemplazable para dirigir la
como fuente de energa para el compresor de corriente de aerosol a las ventanillas de la
aire y hielo triturado para evitar la prdida de nariz de la persona que recibe la vacuna y un
potencia de la vacuna. Es difcil medir con pre- paquete de hielo reutilizable para mantener
cisin la dosis administrada y, segn se in- la potencia de la vacuna por lo menos durante
forma, algunas cepas de la vacuna pierden la ocho horas. Este dispositivo parece ser apro-
potencia en el nebulizador aun cuando se piado para que lo use personal no mdico y se
mantenga en hielo triturado. Tambin se han prev que el costo estimado por dosis admi-
expresado algunas preocupaciones por el re- nistrada ser bajo. Varios estudios prelimi-
flujo de agentes patgenos respiratorios al dis- nares en el laboratorio y otros en macacos
positivo, con la subsiguiente transmisin a indican que este dispositivo puede ser un pro-
otras personas vacunadas. ducto experimental prometedor para la ad-
A pesar del uso de la vacuna antisarampio- ministracin de la vacuna antisarampionosa;
nosa actualmente licenciada con estos disposi- con todo, su principal inconveniente es no ha-
tivos y de que se ha probado la inocuidad y berse ensayado en el ser humano.
eficacia de esta va de administracin, cons-
tituye una nueva va. Por ende, todas las Sistemas de aerosol nasal
pruebas preclnicas y clnicas exigidas para
su autorizacin deben realizarse antes de reco- En comparacin con los nebulizadores a pre-
mendar su uso generalizado. sin, la inmunizacin intranasal con la vacuna
antisarampionosa no se ha estudiado extensa-
Sistemas de nebulizadores ultrasnicos mente. A pesar de haberse publicado varios
estudios, casi todos se refieren a un pequeo
Los nebulizadores ultrasnicos emplean un nmero de sujetos y a varios mtodos de ad-
cristal piezoelctrico de vibracin rpida para ministracin (por ejemplo, gotas, frote con hi-
producir partculas en aerosol. Las vibraciones sopo, aerosol, atomizacin). En muchos de
ultrasnicas del cristal se transmiten a la su- ellos, las tcnicas de administracin estn des-
perficie de la solucin, donde se forman ondas critas de manera deficiente y su estandariza-
estacionarias. Las gotitas en la cresta de estas cin es inadecuada. Otra limitacin de esos es-
ondas se atomizan y liberan como aerosoles tudios es la falta de pruebas sistemticas para
(34). Los Centros para el Control y la Preven- la dosis ptima, la cepa y la va de administra-
cin de Enfermedades (CDC), Atlanta, USA, cin; las diferencias en la definicin de la res-
en colaboracin con Creare, una empresa de puesta, y la falta de uniformidad de las valora-
bioingeniera, han fabricado un nebulizador ciones o del perodo de seguimiento (31).
ultrasnico porttil de mano. Este dispositivo Las ventajas del mtodo de administracin
se ha diseado de tal forma que imite la pro- en aerosol nasal son que no se requieren fuen-
duccin de nebulizadores a presin usados en tes de energa y potencialmente se pueden
los ensayos previos de la vacuna antisaram- aplicar por personal no mdico adiestrado. A
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Aguado y Henao-Restrepo 53

diferencia de los dispositivos en aerosol, no gacin de Vacunas a definir la estrategia de au-


hay costos de equipo con el mtodo de admi- torizacin y el perfil de los productos y a ase-
nistracin en aerosol nasal. Sin embargo, gurar que se mantenga enfocado el proyecto
puesto que cada jeringa se usa solamente una de desarrollo de la vacuna antisarampionosa
vez, los costos de eliminacin de desechos en aerosol. Dicho grupo tambin contribuye a
pueden ser mayores. Los resultados de la res- la formulacin y ejecucin de planes de desa-
puesta inmunitaria varan. Fue nulo o mnimo rrollo objetivos, seala las cuestiones de im-
el grado de respuesta inmunitaria (<50%) ob- portancia crtica y, por ltimo, asegura la eje-
servada en estudios de nios de 2 semanas a 2 cucin del plan de desarrollo de conformidad
aos de edad inmunizados mediante frote con con las normas internacionales de buenas
hisopos en los Estados Unidos (41, 42); nios prcticas.
de 9 a 23 meses, con gotas en Kenya (43); nios Puesto que hubo abundantes pruebas de la
de 6 meses, con aerosoles y gotas en Tailandia inocuidad e inmunogenicidad de la inmuniza-
(44), y nios de 23 meses, con gotas en Mxico. cin antisarampionosa en aerosol y conside-
Se notificaron respuestas inmunitarias mayo- rando la necesidad de un esfuerzo concertado
res (>90%) en estudios de nios de la antigua con una clara va de reglamentacin para ase-
Yugoslavia inmunizados con gotas nasales gurar la rpida autorizacin de esta va de
(45). En 1999, Liashenko y colaboradores (46) administracin, la OMS organiz el proyecto
notificaron que la respuesta inmunitaria de los para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
nios de 6 a 7 aos y los adultos inmunizados nosa en aerosol en 2002 y le asign prioridad.
con la vacuna antisarampionosa en aerosol Dicho proyecto recibe apoyo de una alianza
nasal fue similar a la observada despus de la formada entre los CDC, la Cruz Roja Estadou-
inmunizacin subcutnea. nidense y la OMS. La Fundacin Bill y Me-
El principal inconveniente de los sistemas linda Gates otorg a la OMS recursos financie-
de administracin en aerosol nasal es el hecho ros para asegurar la ejecucin de todas las
de que las infecciones de las vas respiratorias actividades necesarias para crear y autorizar
superiores podran reducir su inmunogenici- esta va de administracin. La meta de este
dad y que su eficacia e inocuidad no se han proyecto es autorizar por lo menos un mtodo
evaluado a cabalidad para la administracin de administracin respiratoria de las vacunas
de la vacuna antisarampionosa. antisarampionosas actualmente autorizadas,
que proporcione una forma de administracin
PROYECTO PARA EL DESARROLLO de la vacuna que sea ms barata, inocua y fcil
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA de aplicar que la inyeccin. En los estudios ini-
EN AEROSOL ciales entrarn por lo menos tres dispositivos
para administracin en aerosol de la vacuna
En 2001, el Comit Directivo de la OMS reco- antisarampionosa reconstituida y, si el tiempo
mend a la OMS que organizara un grupo lo permite, un dispositivo de aplicacin de
para el desarrollo de productos para la vacuna polvo seco. Las hiptesis tcnicas del proyecto
antisarampionosa en aerosol con el fin de ace- para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
lerar su preparacin y autorizacin (47). A co- nosa en aerosol se basan en el uso de las va-
mienzos de 2002, la OMS convoc una reunin cunas vigentes con los dispositivos de vacu-
de ese grupo e invit a ingresar al mismo a un nacin en aerosol; un enfoque inicial en el
grupo de expertos en los aspectos cientficos componente de sarampin, y la administra-
de los aerosoles, la inmunizacin en aerosol, la cin a los nios de 12 a 59 meses de edad para
fabricacin de dispositivos, ensayos de vacu- la vacunacin rutinaria y de 12 meses a 18 aos
nas y aspectos de reglamentacin. El grupo de edad para las campaas de vacunacin ma-
para el desarrollo de estos productos ha ayu- siva contra el sarampin (48). Considerando
dado a la Iniciativa de la OMS para la Investi- que se ha comprobado que la va de adminis-
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54 Formulaciones y sistemas de administracin de la vacuna antisarampionosa

tracin en aerosol podra ser igualmente ino- tisarampionosa y protejan a los nios contra
cua y eficaz para las vacunas contra la rubola, esa enfermedad.
se cree que en los aos venideros el proyecto La reciente experiencia con el proyecto para
comenzar a tomar las medidas necesarias el desarrollo de la vacuna antisarampionosa en
para el establecimiento y la autorizacin de aerosol ha destacado el hecho de que el finan-
esta va de administracin de las vacunas con- ciamiento de un sistema integral organizado
tra la rubola. Desde el comienzo del proyecto, para probar la eficacia e inocuidad de esos m-
se han hecho estudios preliminares en el labo- todos debe acelerar el proceso de desarrollo y
ratorio para evaluar diferentes dispositivos de llevar a la autorizacin y al amplio uso de un
administracin y estudios animales en monos mtodo como mnimo.
para evaluar la inmunogenicidad e inocuidad.
Se ha esbozado la va reglamentaria y el diseo AGRADECIMIENTOS
preliminar de los ensayos clnicos est bas-
tante avanzado. Se planea iniciar los ensayos Las autoras desean expresar sus agradecimien-
clnicos a comienzos de 2004 y terminar las tos a los miembros de los siguientes grupos
pruebas clnicas en 2007. consultivos por el asesoramiento dado a la Ini-
ciativa de la OMS para la Investigacin de Va-
CONCLUSIONES cunas y su aporte al progreso alcanzado en los
ltimos aos en ese campo. Entre ellos estn el
Puesto que el sarampin sigue siendo una de Comit Asesor de la OMS sobre nuevos siste-
las principales enfermedades mortales de la mas de administracin de vacunas, el Comit
infancia en los pases en desarrollo, tanto los Asesor de la OMS para la investigacin de la
gobiernos como sus organizaciones aliadas vacuna antisarampionosa y el Grupo de la OMS
han asignado mxima prioridad a la reduccin para el desarrollo de productos para la vacuna
de la mortalidad por sarampin y en los lti- antisarampionosa en aerosol. El trabajo relacio-
mos aos se ha logrado progresar mucho en nado con el proyecto para el desarrollo de la va-
ese sentido. Sin embargo, se necesitar un alto cuna antisarampionosa en aerosol se realiza en
grado de inmunidad de la poblacin para colaboracin con los Centros para el Control y
mantener la eliminacin de la circulacin del la Prevencin de Enfermedades de los Estados
virus del sarampin y un grado sostenible de Unidos de Amrica, la Cruz Roja Estadouni-
reduccin de la mortalidad por esa causa. dense y la OMS y ha recibido apoyo financiero
Para abordar esta dificultad, los sistemas de de la Fundacin Bill y Melinda Gates.
administracin de la vacuna sin agujas y las
nuevas formulaciones de la vacuna pueden fa-
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el sarampin, especialmente durante las cam- 1. Stein CE, Birmingham M, Kurian M, Duclos P,
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56 Formulaciones y sistemas de administracin de la vacuna antisarampionosa

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LA CARGA DEL SNDROME


DE LA RUBOLA CONGNITA
Louis Z. Cooper 1

INTRODUCCIN 1815: George Maton describe una enferme-


dad con caractersticas definidas.
Ms de la mitad de los pediatras de los Esta- 1866: Henry Veale acua un nombre eufnico.
dos Unidos son muy jvenes para recordar al- 1942: Norman Gregg describe la rubola
gunas enfermedades prevenibles mediante va- congnita.
cunacin, como la poliomielitis, el sarampin 1962: Paul Parkman, Edward Buescher, Mal-
y la rubola. La dificultad actual est no sola- com Artenstein, Thomas Weller y Franklin
mente en persuadir a los padres de familia de Neva aslan el virus.
que sus hijos necesitan vacunas, sino tambin 19631965: los Estados Unidos sufren una
de igual importancia en impartir a los m- grave pandemia de rubola.
dicos de hoy el mismo entendimiento emocio- 1969: se autoriza en los Estados Unidos la
nal, la misma pasin que nos ha impulsado vacuna contra la rubola HPV-77 y Cende-
a quienes consideramos esas enfermedades hill RA27/3.
como una fuente de verdadero temor. Ese es
el caso de los Estados Unidos, tanto en el sec- La historia de la rubola es un ejemplo cl-
tor pblico como en el privado. Dependemos sico del tipo de situacin en que generaciones
mucho del sector privado para la administra- de mdicos pasan por alto una enfermedad
cin de vacunas en los Estados Unidos. El porque no tienen idea de su existencia. Si tres
xito de nuestros programas de inmunizacin madres, cada una con un beb pequeo con ca-
se ha basado en la colaboracin pblica y pri- taratas, no se hubieran conocido en la sala de
vada y cerca de 85% de la vacunacin se rea- espera del consultorio del Dr. Norman Gregg,
liza en establecimientos privados, aunque ms ni hubieran mencionado en su conversacin
de la mitad de las vacunas se compran hoy en que cada una haba tenido rubola al comienzo
da con fondos pblicos. del embarazo y compartido eso con el Dr.
Los principales acontecimientos histricos Gregg, un buen oyente, cunto tiempo habra-
en nuestra comprensin de la rubola y del mos tenido que esperar para saber que padecer
sndrome de la rubola congnita (SRC) son rubola al comienzo del embarazo acarrea un
bien conocidos, a saber: grave riesgo de defectos congnitos (1)? La l-
tima pandemia de rubola de grandes propor-
1 Profesor de Pediatra, Universidad de Columbia,
ciones arras a los Estados Unidos en 1964,
Nueva York, EUA. Ex Presidente, Academia Estado- apenas tres aos despus de que se aislara con
unidense de Pediatra, EUA. xito el virus de la enfermedad en cultivo tisu-

57
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58 La carga del sndrome de la rubola congnita

lar (2, 3). Armados con nuevos instrumentos pus de la misma. Antes de diagnosticar la ru-
para cultivo de virus y estudios serolgicos, bola en el laboratorio, la frecuencia de ru-
varios investigadores pudieron ampliar nues- bola asintomtica, es decir sin erupcin (tal
tra comprensin del espectro de resultados vez de 25% a 50%), complicaba las medidas de
asociados a la rubola durante el embarazo (4). control y la evaluacin del riesgo de infeccin
En Nueva York, que tena el nico programa fetal. En un ambiente controlado, el equipo de
con capacidad de diagnstico del virus de la Krugman caracteriz el patrn de virologa y
rubola en una zona metropolitana de 20 mi- la respuesta inmunitaria a la rubola, con lo
llones de habitantes, nuestro equipo del Hos- que sent la base para la evaluacin de las va-
pital Bellevue/Centro Mdico de la Universi- cunas contra esa enfermedad (figura 1). En es-
dad de Nueva York tuvo la oportunidad de tudios de inoculacin controlados, cualquier
evaluar a centenares de mujeres embarazadas nivel de anticuerpos preexistentes confiri
y a sus bebs para diagnosticar casos sospe- proteccin contra la enfermedad clnica y la vi-
chosos de rubola y del sndrome de la rubola remia, los principales problemas relacionados
congnita. El material aqu descrito, en su ma- con la enfermedad durante el embarazo.
yora notificado en otros medios, representa el
trabajo de un numeroso equipo interdisciplina- SNDROME DE LA RUBOLA CONGNITA
rio, el Proyecto de Evaluacin de Defectos
Congnitos por Rubola, conocido como el Si bien la rubola posnatal es tpicamente leve,
Proyecto de la Rubola. Los hallazgos, algunos de resolucin espontnea y sin secuelas dura-
bastante sorprendentes en su poca, han sido deras, el impacto del sndrome de la rubola
confirmados por muchos otros investigadores congnita (SRC) en un beb de 11 meses son ob-
(5). Estas comprobaciones tambin ayudaron a viamente dolorosos. El retraso del crecimiento
destacar la astucia clnica de Gregg y de otros y un profundo retraso del desarrollo, micro-
que trabajaron sin confirmacin virolgica. En encefalia, cataratas, hepatoesplenomegalia per-
este captulo se resumen las diferencias entre sistente, cardiopata, sordera y meningitis en
la rubola observada en los nios y los adultos curso van acompaados de infeccin y conta-
generalmente benigna y el sndrome de la gio continuos por el virus de la rubola. Tam-
rubola congnita, consecuencia de la rubola bin hay drsticas diferencias en el patrn de
durante el embarazo. excrecin del virus y de respuesta de los anti-
cuerpos a la infeccin que comienza in utero. Si
RUBOLA bien la eliminacin farngea del virus de la ru-
bola puede durar menos de dos semanas en
En los nios y adultos, la rubola suele pre- caso de esta enfermedad, un beb con el sn-
sentarse como un exantema leve, de tres das drome de la rubola congnita puede permane-
de duracin, aunque el espectro de infeccin cer contagioso por varios meses (figura 2). Casi
se extiende desde una presentacin completa- todos los recin nacidos con el SRC tienen con-
mente subclnica hasta una enfermedad ms centraciones detectables de IgM especfica de la
tpica del sarampin. El cuadro tpico se carac- rubola (RIgM) en el perodo prenatal y en las
teriza por poca fiebre, malestar leve y adeno- primeras semanas de vida. La IgG especfica de
pata, particularmente en la regin cervical la rubola se convierte luego en una caracters-
posterior y postauricular. Sin embargo, la tica dominante y persiste de manera indefinida
erupcin maculopapular no tiene una caracte- en un 80% a 90% de los pacientes con el SRC.
rstica distintiva y aun la presencia de adeno- En varios estudios de tejido fetal obtenido
pata postauricular no es patognmica. Los en casos de aborto por causa de rubola ma-
adultos son ms propensos a artralgia pasajera terna se demostr que el virus de la rubola
o, a veces, artritis, pero las complicaciones son est prcticamente en todos los rganos. Por lo
raras. Los pacientes son ms contagiosos unos tanto, no debe sorprendernos el hecho de que
das antes de la erupcin y de 7 a 14 das des- el SRC tenga una anatomopatologa clnica tan
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Cooper 59

FIGURA 1. Historia natural de la rubola: patrn de excrecin del virus


y de la respuesta de anticuerpos.

1.024
E ELISA
R

100 U 64
Aislamiento del virus (%)

Virus en garganta

Nivel de anticuerpos
P IH
NEUTRALIZACIN
C


I 32

N 16
50


CF

8
Virus en


sangre RIgM
4

0 0
7 6543211234 6 8 10 14 12 123 10

Das antes del inicio Das despus del inicio Meses Aos
de la erupcin de la erupcin

Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):434.

generalizada. En un estudio in vitro de las c- dromes clnicos que no estaban bien caracteri-
lulas infectadas por rubola en cultivo y en un zados antes de 1964. Si bien muchos recin na-
estudio histopatolgico de especmenes clni- cidos con el SRC parecen ser normales en el
cos se ha demostrado que las lesiones clnicas momento de nacer, otros tienen impresionan-
reflejan alteracin del crecimiento celular ms tes manifestaciones neonatales pasajeras, tales
que una respuesta inflamatoria. como prpura trombocitopnica, hepatitis y
En estudios seroepidemiolgicos de la ru- pruebas radiogrficas de alteraciones del creci-
bola se ha confirmado que, en climas templa- miento seo. La trombocitopenia y las lesiones
dos, esta es una enfermedad universal que seas (en un principio indistinguibles de las
alcanza su punto mximo de incidencia princi- causadas por la sfilis congnita) desaparecen
palmente en los nios en los primeros aos de por completo en los bebs sobrevivientes.
escuela. En los Estados Unidos se han presen- El reconocimiento de que muchos bebs in-
tado epidemias a intervalos irregulares de 6 a fectados parecen normales ha sido importante
9 aos. La grave epidemia de 19631964 fue la para entender todo el impacto del SRC, puesto
primera despus de disponerse de instrumen- que no se poda detectar la prdida de la audi-
tos virolgicos. Se observ claramente que por cin ni la discapacidad neurolgica congnita
lo menos 1% de los embarazos durante el pe- en la lactancia. En los bebs infectados fue
rodo de la epidemia sufri dao debido a la sorprendente que tanto los que presentaban
rubola y que hubo 20.000 nios sobrevivien- enfermedad clnica como los de apariencia
tes con el SRC. normal fueron contagiosos para los contactos
directos durante la eliminacin del virus en las
MANIFESTACIONES NEONATALES DEL SRC secreciones farngeas (figura 2).
El retraso del crecimiento intrauterino es
La combinacin de una epidemia importante y una caracterstica del SRC. La distribucin del
de la confirmacin de la infeccin por rubola peso al nacer en esos nios es obviamente
en el laboratorio llevaron a reconocer los sn- menor que en la poblacin general de recin
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60 La carga del sndrome de la rubola congnita

FIGURA 2. Incidencia de excrecin del virus en lactantes y nios


pequeos con el sndrome de la rubola congnita, por edad.

100
71/85=84%
80
Cultivos positivos (%)

50/81=62%
60

40 26/80=33%

20 11/98=11%
4/115=3%
0/20=0%
0
0 01 14 58 912 1320 315
Meses Aos

Edad

Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):437.

nacidos en los Estados Unidos (figura 3). Aun- por los padres de familia, los ojos del recin
que muchos bebs afectados por el SRC tuvie- nacido pueden tener una apariencia total-
ron un peso al nacer situado dentro de la es- mente normal al nacer y en los primeros das
cala normal, cuando se dispuso del peso de de vida. La catarata puede ser causada por mi-
sus hermanos para fines de comparacin, los crooftalma en el mismo ojo y por miopa
primeros pesaban menos. grave en el otro. Puesto que esos nios suelen
Los mecanismos patognicos del SRC se ser sordos, es particularmente importante de-
agrupan en tres categoras. Los citados antes, tectar y corregir la miopa.
observados en el perodo neonatal, son pasaje- El glaucoma congnito en el SRC es una fe-
ros en los sobrevivientes y probablemente in- nocopia, tambin difcil de pasar por alto, pero
dican una alta incidencia de infeccin activa no siempre presente en el momento de nacer y
por el virus, tal vez provocada por la respuesta que se manifiesta en las primeras semanas de
inmunitaria incipiente del beb. El resto de vida. El glaucoma congnito exige tratamiento
este captulo explica la enfermedad estructural quirrgico al igual que las cataratas, pero
grave permanente en casos del SRC y las ma- mientras que en estas ltimas los oftalmlogos
nifestaciones de aparicin tarda. Algunas son pueden tratar de ganar tiempo en las primeras
comunes; otras raras. semanas de vida antes de la ciruga, en el glau-
coma congnito es mejor que un oftalmlogo
LESIONES OCULARES CAUSADAS experto en esta rara afeccin realice la inter-
POR EL SRC vencin quirrgica tan pronto como sea posi-
ble. En el SRC, la catarata es 10 veces ms
Las cataratas causadas por rubola, las lesio- comn que el glaucoma congnito. En ambos
nes que le llamaron la atencin a Norman casos, el tratamiento exige la cuidadosa adap-
Gregg, son bilaterales en la mitad de los casos. tacin de la lente en el perodo postoperatorio.
Aunque estas lesiones nucleares densas son f- La lesin ocular ms comn por rubola no
ciles de reconocer y a menudo son detectadas es ni la catarata ni el glaucoma, sino la agluti-
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Cooper 61

FIGURA 3. Comparacin del peso al nacer de los lactantes con rubola


congnita confirmada, 19641974, con el peso al nacer de la poblacin
en general, 1967, Estados Unidos de Amrica.
Estados Unidos 8,2% Rubola congnita 19641974
<2.500 g
Con rubola congnita 51,4% N = 426
40

30
Porcentaje

20

10

0
1.000 1.001 1.501 2.001 2.501 3.001 3.501 4.001 4.501
1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000 4.500 o
ms
Peso en gramos

Fuente: Cooper LZ. Congenital rubella in the United States. En Krugman S, Gershon AA (eds). In-
fections of the Fetus and Newborn Infant. Nueva York: Alan R Liss; 1975.

nacin de la capa pigmentaria retiniana. Esta todas estas lesiones pueden corregirse hoy en
afeccin, llamada degeneracin macular, no es da con una intervencin quirrgica.
una retinitis porque no es un proceso inflama-
torio, sino otro ejemplo de alteracin del creci- SORDERA
miento. No se ha demostrado que estas lesio-
nes tengan importancia funcional, pero son un El defecto ms comn de la rubola es la pr-
dato til para el diagnstico, especialmente al dida de la audicin. La razn de ello es muy
evaluar a un nio con prdida de la audicin o sencilla. La cardiopata, las cataratas y el glau-
lesin cerebral. coma son consecuencias de la rubola materna
antes de la novena o dcima semana de emba-
LESIONES CARDACAS CAUSADAS razo, porque al llegar esa etapa gestacional ya
POR EL SRC est completa la organognesis. Sin embargo,
el odo interno es susceptible al dao ocasio-
La cardiopata congnita ha contribuido a la nado por la rubola hasta el cuarto mes de ges-
mortalidad por el SRC. Aunque los mecanis- tacin. La prdida de la audicin es neurosen-
mos siguen siendo desconocidos, la atencin sorial. Puede ser unilateral o bilateral, leve o
se ha concentrado mucho en la cardiopata, al profunda y no tiene una configuracin audio-
igual que en las lesiones oculares. Los pacientes mtrica caracterstica. Con todo, muy a me-
tienen ya sea cataratas o glaucoma (primario), nudo es grave o profunda. Sin deteccin e in-
nunca ambos, y las lesiones cardacas estn lo- tervencin tempranas, la sordera es un gran
calizadas en una regin especfica, alrededor de obstculo para el desarrollo del lenguaje. La
la arteria pulmonar (figura 4). La lesin car- tecnologa de diagnstico y tratamiento de la
daca clsica en el SRC es el conducto arterial sordera congnita ha mejorado notablemente
persistente, con o sin lesiones pulmonares. Casi desde que ocurri la epidemia de rubola en
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62 La carga del sndrome de la rubola congnita

FIGURA 4. Manifestaciones de cardiopata en 96 nios con cardiopata causada


por rubola congnitaa de 0 a 5 aos de edad.

CAP 19 66
EAP 7 47
EVP 7 PAS 15 37
EVA 6

Anomala del cayado de la aorta 6

CIV 5
Tetraloga de Fallot 3

CIA 1

Coartacin de la aorta 1

Enfermedad de Ebstein 1

Mesocardia 1
Transposicin 1

a Confirmada con anlisis virolgicos y cardiolgicos en el laboratorio.

CAP Conducto arterioso persistente; EAP esclerosis de la arteria pulmonar; EVP estenosis de la vlvula
pulmonar; EVA estenosis de la vlvula artica; CIV comunicacin interventricular; CIA comunicacin
interauricular.

los Estados Unidos. La deficiencia auditiva manifestaciones clnicas aun en el comienzo de


congnita contina como uno de los principa- la lactancia, cuando el desarrollo cerebral es
les defectos congnitos y la deteccin tem- tan rpido y crtico.
prana y la intervencin oportuna siguen El retraso mental profundo de ndole gene-
siendo desafos clnicos y para el desarrollo. ral puede afectar todos los aspectos del desa-
No obstante, desde el control de la rubola me- rrollo y es el efecto ms devastador de la ru-
diante la inmunizacin, el nmero de nios bola en los nios. El retraso mental como
con sordera congnita en los Estados Unidos manifestacin del SRC sigue el patrn tpico
se ha reducido drsticamente. de lesin biolgica prenatal temprana, siendo
ms comn el retraso profundo o grave (figura
INFECCIN DEL SISTEMA NERVIOSO 5). Por otra parte, los nios pueden tener una
CENTRAL CAUSADA POR EL SRC inteligencia normal, pero presentar defectos
motores debilitantes como dipleja espstica.
Las lesiones ms frustrantes y devastadoras Fue muy sorprendente reconocer que el SRC
causadas por la rubola son las que afectan al es una causa de autismo. El comportamiento
cerebro en formacin. En comparacin con la autista caracterstico fue observado por pri-
alta especificidad del virus en lo que respecta a mera vez por el equipo clnico y educativo del
sus objetivos celulares en los ojos y el corazn, Proyecto de la Rubola y luego fue bien carac-
el virus parece dispararse al azar en el cerebro. terizado por el equipo de investigaciones
Como consecuencia de la infeccin por el virus sobre el comportamiento (encabezado por Ste-
de la rubola disperso de manera imprevisible, lla Chess). Este ltimo demostr que 7% de los
la lesin cerebral producida tampoco se puede nios del estudio tenan autismo tpico o at-
pronosticar y la infeccin cerebral puede tener pico, una frecuencia casi 100 veces mayor que
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Cooper 63

FIGURA 5. Grado de retraso mental documentado en aproximadamente 20% de los


en 54 nios con esa afeccin entre 210 pacientes del Proyecto de la Rubola al llegar a
con rubola congnita. la edad adulta. Esta prevalencia es ms de 100
veces superior a la observada en la poblacin
Sin especificar general. Los estudios del tipo HLA indican
que los pacientes diabticos afectados por el
Limtrofe sndrome de la rubola congnita tienen la
misma frecuencia de haplotipos HLA seleccio-
nados que los diabticos sin ese sndrome (por
Leve ejemplo, ms haplotipos HLA DR3 y menos
HLA DR2). La presencia de anticuerpos contra
Moderado las clulas de los islotes pancreticos y de su-
perficie citotxicos en los nios afectados por
Severo el SRC no parece guardar relacin con ningn
tipo especfico de HLA. Se ha propuesto que
la infeccin congnita aumenta la penetrancia
Profundo de la sensibilidad a la diabetes preexistente en
esos pacientes.
0 6 8 12 16 20 24
Se ha notificado disfuncin tiroidea en cerca
Nmero de nios
de 5% de los pacientes, que se manifiesta como
hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis. Al
parecer, hay varios mecanismos autoinmuni-
tarios causantes de esas anomalas. Se ha de-
la prevista en la poblacin en general en esa mostrado la presencia del antgeno del virus
poca. El SRC fue y sigue siendo la nica causa de la rubola en la glndula tiroides de un
documentada de autismo. En 1975, cuando se adolescente sintomtico con el SRC.
notificaron estas observaciones, eran contra- Aunque se ha notificado la deficiencia de la
rias a las opiniones psiquitricas predominan- hormona del crecimiento en un grupo de ocho
tes en el sentido de que el autismo era el resul- nios mayores con retraso del crecimiento
tado de una crianza anormal. Es obvio que el afectados por el SRC, no se encontraron prue-
SRC no es una causa importante de autismo ni bas de anomala funcional del eje hipotlamo-
de los trastornos del espectro del autismo. Es hipofisario y se observaron concentraciones
irnico que aunque la vacuna contra la rubola normales o elevadas de somatomedina C. Los
ha eliminado casi por completo el SRC autc- patrones del crecimiento en un grupo de 105
tono en los Estados Unidos, muchos creen que adolescentes tardos revelaron los tres patrones
la vacuna contra el sarampin, la parotiditis y siguientes: crecimiento constantemente por de-
la rubola (MMR) es la causa de los trastornos bajo del quinto percentil; crecimiento normal,
del espectro del autismo, aun ante un creciente pero con terminacin temprana, generalmente
nmero de informes que demuestran que no con una estatura final por debajo del quinto
existe tal relacin. percentil; y crecimiento normal. La deficiencia
del crecimiento guard estrecha correlacin
TRASTORNOS ENDOCRINOS CAUSADOS con la magnitud de los dficits cognitivos.
POR EL SRC
CONSECUENCIAS DEL SRC
Hay otros hechos biolgicos sorprendentes re- PARA LA FAMILIA Y LA COMUNIDAD
lacionados con las manifestaciones emergentes
tardas del SRC. Uno de ellos es la aparicin de La frecuencia de lesin multiorgnica en casos
diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), del SRC represent un reto para los mtodos
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64 La carga del sndrome de la rubola congnita

modernos de educacin especial hace casi 40 FIGURA 6. Porcentaje de diagnsticos psiquitri-


aos, y todava lo es. Sin embargo, el prons- cos en 210 nios con rubola congnita.
tico de cada nio ha sido bastante variable y
no puede predecirse solamente a partir de las Sin trastorno
psiquitrico
deficiencias de la vista o la audicin. Un im-
portante factor determinante ha sido la magni-
Retraso mental
tud de la lesin cerebral.
Los estatutos federales aprobados en res- Trastorno
puesta a la crisis de tantos nios sordos y cie- del comportamiento
reactivo
gos despus de la epidemia de 1964 se convir-
tieron en los precursores de la intervencin Disfuncin cerebral
temprana y de la Ley sobre la Educacin de las
Personas con Discapacidad, que ahora define
Autismo
la funcin del gobierno federal para todos los
nios que necesitan educacin especial en los Trastorno neurtico
Estados Unidos. La Educacin Preescolar de del comportamiento
los Nios con Discapacidades Mltiples (esta-
blecida por el Proyecto de la Rubola en el hos- Otro
pital de Bellevue en 1967) fue un modelo de
uso generalizado en la actualidad, que ha sido
0 10 20 30 40 50
reemplazado por programas establecidos con
Porcentaje
la intencin de matricular a los bebs tan
pronto se reconozca una discapacidad cong-
nita, aun en la lactancia. PERSPECTIVAS FINALES SOBRE
Qu les sucede a los nios con el SRC? Del LA MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL SRC
grupo de 270 nios estudiados desde los pri- ANTES DEL CONTROL POR MEDIO
meros aos de vida hasta los 10 aos de edad, DE LA VACUNA
solamente 20% estaban en una escuela regular,
con ayuda o sin ella (figura 6). Muchos nios No se pueden definir con precisin todas las
necesitaban extensa educacin especial, tanto repercusiones de la ltima epidemia grave de
por discapacidades nicas como mltiples. A rubola en los Estados Unidos. En Nueva
los 10 aos, un gran nmero de esos nios fue- York, los datos del Proyecto de la Rubola re-
ron internados en instituciones. El Proyecto de velaron el espectro de manifestaciones comu-
la Rubola ya no hace el seguimiento de la co- nes en 429 nios con el SRC (figura 7). Estos
horte de una manera organizada. Sin embargo, datos no reflejan la distribucin de la enferme-
una aproximacin informal hecha cuando los dad clnica en todos los nios con el SRC, por-
sobrevivientes estaban comenzando la edad que los lactantes fueron inscritos en el pro-
adulta revel que solamente un tercio de ellos yecto por causa de una lesin reconocida (por
poda funcionar independientemente en la ejemplo, cataratas o lesin cardaca). Obvia-
comunidad; otro tercio necesitaba mucho mente, la prdida de la audicin est subre-
apoyo de la familia en el hogar, y el tercer presentada en este grupo porque suele detec-
grupo exiga atencin institucional, por ejem- tarse en nios mayores que los inscritos en el
plo, en residencias de atencin colectiva. La Proyecto cuando eran lactantes.
carga econmica y social del cuidado de esos No hemos perdido de vista el hecho de que
sobrevivientes ha sido enorme. se interrumpieron tres cuartas partes de los
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Cooper 65

FIGURA 7. Principales manifestaciones clnicas Hoy en da sabemos que cuando la rubola


en 429 nios con rubola congnita.a ocurre al comienzo del embarazo, el riesgo de
infeccin fetal y del SRC es muy alto, proba-
N = 323
blemente mayor de 80% en las ocho primeras
Audicin
semanas de gestacin, con una reduccin a
N = 417 casi cero despus de 16 semanas. No obstante,
Cardacas cuando se trata de embarazos particulares, el
resultado sigue siendo imprevisible, como lo
N = 354 indica el caso de unos gemelos cuyo segui-
Retraso miento se realiz en el Proyecto de la Rubola.
Uno era ms pequeo y sordo por causa del
N = 414
SRC; el otro no tena la infeccin y era normal.
Vista
La conclusin es clara. El SRC ha sido una tr-
N = 399 gica causa de morbilidad y mortalidad. Por
Prpura fortuna, donde se aplica regularmente la in-
munizacin durante la infancia sobre todo la
vacuna MMR raras veces se observa el SRC.
Otro

REFERENCIAS

0 20 40 60 80 100 1. Gregg NM. Congenital cataract following Ger-


man measles in the mother. Trans Ophtalmol Soc
Porcentaje Aust 1941;3:3546.
a
2. Weller TH, Neva FA. Propagation in tissue cul-
Casos confirmados en el laboratorio.
ture of cytopathic agents from patients with
rubellalike illness. Proc Soc Exp Biol Med 1962;
111:215.
embarazos de aproximadamente 400 mujeres 3. Parkman PD, Buescher EL, Artenstein MS. Re-
que presentaron rubola durante el perodo covery of rubella virus from army recruits. Proc
Soc Exp Biol Med 1962;111:225.
de la epidemia (notificadas al Departamento 4. Krugman S, ed. Rubella symposium. Am J Dis
de Salud de la ciudad de Nueva York), aun Child 1965;110:345.
antes de la decisin tomada por la Corte Su- 5. Krugman S, ed. International Symposium on Pre-
prema de Justicia de los Estados Unidos en el vention of Congenital Infection. Rev Infect Dis
caso de Rowe contra Wade. Es obvio que si 1985;7(Suppl 1).
6. Cooper LZ. Congenital rubella in the United
esos embarazos hubieran continuado, el n- States. En: Krugman S, Gershon AA, eds. Infec-
mero de casos del SRC en Nueva York habra tions of the Fetus and Newborn Infant. New York:
tenido un aumento considerable. Liss; 1975:1.
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CONTROL ACELERADO DE LA RUBOLA Y


PREVENCIN DEL SNDROME DE LA RUBOLA
CONGNITA: EXPERIENCIAS EN LAS AMRICAS
Gina Tambini,1 Carlos Castillo-Solrzano,2 Mnica Brana 3 y Ciro A. de Quadros 4

En respuesta a la continua circulacin del virus vigilancia del SRC, y el apoyo para ampliar la
de la rubola y al potencial de graves epide- capacidad de aislamiento del virus de la ru-
mias de esa enfermedad en la Regin, el bola en el laboratorio.
Grupo Tcnico Asesor sobre Enfermedades En 1986, 16 aos despus de que se conce-
Prevenibles por Vacunacin de la Organiza- diera la licencia de la vacuna contra la rubola,
cin Panamericana de la Salud (OPS) reco- seis pases (Canad, Costa Rica, Cuba, los Esta-
mend en 1997 la ejecucin de una iniciativa dos Unidos, Panam y Uruguay) haban intro-
regional para fortalecer las actividades de pre- ducido la vacuna contra el sarampin, la paro-
vencin de la rubola y del sndrome de la ru- tiditis y la rubola (MMR) a sus programas
bola congnita (SRC). La iniciativa incluy la de inmunizacin infantil. Apenas en enero de
introduccin de una vacuna que contena el 2003, 42 de los 44 pases y territorios de la Re-
virus de la rubola a los programas rutinarios gin de las Amricas haban introducido final-
de inmunizacin infantil; la vacunacin de mente una vacuna que contena el virus de la
mujeres de edad reproductiva; la formulacin rubola a sus programas nacionales de inmu-
de estrategias especficas de vacunacin para nizacin infantil: sarampin y rubola (MR) o
el control acelerado de la rubola y la preven- sarampin, parotiditis y rubola (MMR).
cin del SRC; el establecimiento de sistemas Los dos pases restantes, a saber, Hait y la
integrados de vigilancia del sarampin y de la Repblica Dominicana, harn lo mismo entre
rubola; la puesta en prctica de un sistema de 2003 y 2004. Cuba fue el primer pas en elimi-
nar la rubola y el SRC con una estrategia con-
1 Gerente, rea de Salud Familiar y Comunitaria, Or- junta concentrada en las mujeres adultas y los
ganizacin Panamericana de la Salud, Washington, DC, nios que recibieron una vacuna del virus de
EUA.
2 Asesor Regional en Vacunas e Inmunizacin, rea la rubola; el ltimo caso del SRC se notific
de Salud Familiar y Comunitaria, Organizacin Paname- en 1989 y el ltimo caso de rubola, en 1995.
ricana de la Salud, Washington, DC, EUA. Esta meta se logr sobre todo por medio de
3 Oficial Tcnico, rea de Salud Familiar y Comu-
nitaria, Organizacin Panamericana de la Salud, Wash- dos campaas de vacunacin masiva en 1985 y
ington, DC, EUA. 1986, la primera concentrada en mujeres de 18
4 Director, Programas Internacionales, Instituto de
a 30 aos y la segunda, en nios de 1 a 14 aos.
Vacunas Albert B. Sabin. Ex Director, Divisin de Vacu-
nas e Inmunizacin, Organizacin Panamericana de la En la reunin del Grupo Tcnico Asesor ce-
Salud, Washington, DC, EUA. lebrada en el Canad en 1999, se formul una

66
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Tambini, Castillo-Solrzano, Brana y de Quadros 67

estrategia de control acelerado de la rubola y tes lecciones sobre la vacunacin de grandes


prevencin del SRC para la Regin, a partir de grupos de poblacin. Cuba, Brasil y Honduras
la experiencia de Cuba y de los pases de habla usaron la vacuna MR; Chile us la vacuna mo-
inglesa del Caribe en campaas de vacunacin novalente contra la rubola.
masiva de adultos contra la rubola. La estra- La experiencia de los pases de habla inglesa
tegia se basa en la vacunacin de hombres y del Caribe tambin ha ofrecido informacin
mujeres adultos, junto con la introduccin de til sobre el costo-beneficio de la inmunizacin
la vacuna contra la rubola a los programas contra la infeccin causada por el virus de la
nacionales de inmunizacin infantil. Con esta rubola. Estos estudios muestran que los be-
estrategia de vacunacin conjunta se busca neficios de la vacunacin para el control ace-
disminuir con rapidez la circulacin del virus lerado son muy superiores a los costos del
de la rubola y, al mismo tiempo, prevenir el tratamiento del SRC y de la rehabilitacin
cambio de la carga de la enfermedad a los correspondiente. La relacin costo-beneficio de
adultos jvenes susceptibles, particularmente la interrupcin de la rubola y la prevencin
las mujeres de edad reproductiva, con lo que del SRC en todo el Caribe de habla inglesa se
se evita la incidencia del SRC. estim en 13,3:1. El costo-eficacia de las campa-
La razn principal de una estrategia de va- as de vacunacin en masa se estim en un
cunacin acelerada es reducir el tiempo para promedio de US$ 2.900 por caso del SRC pre-
interrumpir la circulacin del virus de la ru- venido. Barbados y Guyana calcularon sus pro-
bola y prevenir la manifestacin del SRC. Casi pios costos de interrupcin de la transmisin
todos los pases de la Regin ya han puesto en con una relacin costo-beneficio de 4,7:1 en
prctica la vacunacin rutinaria contra la ru- Barbados y de 38,8:1 en Guyana y un costo-efi-
bola en la infancia. Dado que esta estrategia cacia de US$ 1.633 por caso prevenido del SRC.
se destina principalmente a la proteccin de la Se ha documentado el impacto de las estra-
poblacin infantil, pero no de las mujeres de tegias de vacunacin acelerada contra la ru-
edad reproductiva, llevara ms de 20 aos bola en la rpida reduccin de la morbilidad
controlar el SRC. causada por el SRC en Cuba, los pases de
La experiencia de Cuba y los pases de habla habla inglesa del Caribe y Chile, as como la r-
inglesa del Caribe ha ayudado a configurar las pida interrupcin de la transmisin del virus
iniciativas de control acelerado en Brasil, de la rubola en Costa Rica. Hoy en da se re-
Chile, Costa Rica y Honduras (figura 1). Estos conoce que el SRC es un grave problema de
cuatro pases han realizado campaas de va- salud pblica. Con todo, los limitados datos de
cunacin masiva de adultos para el control vigilancia siguen siendo motivo de preocupa-
acelerado de la rubola y la prevencin del cin, ya que proporcionan solamente una vista
SRC. Brasil (20012002) y Chile (1999) han cen- parcial de la carga real de la enfermedad y del
trado esas campaas en las mujeres y logrado xito de las iniciativas. En respuesta a ello, se
una cobertura superior a 95% (figura 2). Al han introducido otros instrumentos que pue-
concentrar la campaa en las mujeres y los den mejorar la identificacin de los casos sos-
hombres, Costa Rica (2001) logr casi 100% de pechosos del SRC. Estos ltimos incluyen cola-
cobertura y Honduras (2002), 80%. boracin con el Sistema Informtico Perinatal
La vacunacin en masa de grupos heterog- del Centro Latinoamericano de Perinatologa y
neos de la poblacin, formados por hombres, Desarrollo Humano de la OPS/OMS y del Es-
mujeres y adolescentes, ha permitido lograr tudio Colaborativo Latinoamericano de Mal-
una alta cobertura. Por ejemplo, en Costa Rica, formaciones Congnitas. La informacin aco-
se inmuniz a 42% de la poblacin (1,6 millo- piada comprende la historia de la exposicin
nes de personas) en un mes. La vacunacin materna a la rubola; la enfermedad clnica de
masiva de 28 millones de mujeres contra la ru- la madre durante el embarazo; el estado de va-
bola en el Brasil tambin ha dejado importan- cunacin de la madre; la confirmacin de la ru-
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68 Control acelerado de la rubola y prevencin del sndrome de la rubola congnita

FIGURA 1. Pases con programas de control acelerado de la rubola y del sndrome de la rubola
congnita en las Amricas, por estrategia, diciembre de 2002.

Pases con control acelerado de la rubola


y del SRC en mujeres.

Pases con control acelerado de la rubola y del SRC


en hombres y mujeres.

Pases que han usado la vacuna MMR por muchos aos


y han protegido a grandes cohortes de mujeres
de edad reproductiva.

Comienzo de la vacunacin de mujeres de edad reproductiva.

No hay un programa de control acelerado de la rubola.

bola materna en el laboratorio, y cualquier Como sucede con el sarampin, aunque un


malformacin congnita, hepatoesplenomega- pas logre eliminar la rubola, pueden haber
lia o prpura en el recin nacido. importaciones del virus, lo que podr evitarse
A medida que los pases de la Regin de las solamente cuando otras regiones de todo el
Amricas emprendan el control acelerado de mundo tomen medidas similares. Por ende, se
la rubola, revestir importancia crtica la do- recomienda la confirmacin del diagnstico en
cumentacin de la cepa endmica en cada pas el laboratorio. Tambin se recomienda que se
para determinar si el caso es importado o no. sometan a pruebas de deteccin de IgM de la
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Tambini, Castillo-Solrzano, Brana y de Quadros 69

FIGURA 2. Cobertura de vacunacin contra la rubola, Brasil, Chile,


Costa Rica y Honduras.

100

90

80

70
Cobertrua (%)

60

50

40

30

20

10

0
Costa Rica Honduras Brasil Chile
(2001) (2002) (20012002) (1999)

Hombres y mujeres Mujeres

rubola los pacientes con erupcin cutnea y tarn mantener sistemas de vigilancia eficaces.
fiebre que tuvieron resultados negativos en el En la actualidad, la vigilancia de la erupcin
examen de deteccin serolgica de IgM del sa- cutnea y de la fiebre es el instrumento ms
rampin. En los lactantes con el SRC, la IgM eficaz. Los sistemas de vigilancia y el diagns-
de la rubola se detecta fcilmente en el suero tico de laboratorio adecuado permitirn detec-
recolectado durante los seis primeros meses tar la actividad del virus de la rubola, docu-
de vida. mentar el efecto de la estrategia de vacunacin
El virus de la rubola puede aislarse de una contra la rubola en ejecucin e investigar
muestra por frote nasofarngeo obtenido hasta cada caso confirmado, en lugar de limitarse a
los 12 meses de edad. No obstante, en la ac- localizar el lugar de circulacin del virus. Es
tualidad, son pocos los estudios clnicos de ru- preciso hacer hincapi en la confirmacin por
bola o del SRC que se confirman por anlisis laboratorio de todos los casos sospechosos de
de laboratorio y se presentan muy pocos espe- rubola.
cmenes virolgicos para tipificacin molecu- Los pases de las Amricas indican que han
lar. A medida que los pases establezcan pro- logrado grandes adelantos en su esfuerzo por
gramas de control acelerado de la rubola y controlar la rubola y prevenir el SRC. Las au-
del SRC, estos campos debern fortalecerse. La toridades de salud de la Regin han enfren-
tipificacin molecular de los aislados vricos tado el desafo proporcionando apoyo poltico
permitir identificar la fuente y la propagacin clave en el mbito de cada pas. En la 26.a Con-
de los brotes de rubola y los casos del SRC y ferencia Sanitaria Panamericana, en septiem-
determinar las variaciones de las cepas del bre de 2002, los Cuerpos Directivos de la OPS
virus de la rubola. aprobaron una resolucin en la que se pidi a
Los pases que ya estn ejecutando la estra- los Estados Miembros que realizaran iniciati-
tegia de control acelerado de la rubola necesi- vas de control acelerado de la rubola y pre-
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70 Control acelerado de la rubola y prevencin del sndrome de la rubola congnita

vencin del SRC, y que siguieran mejorando la tados Unidos, el Centro Latinoamericano de
vigilancia epidemiolgica de la rubola y del Perinatologa y Desarrollo Humano, el Estudio
SRC e introdujeran procedimientos de diag- Colaborativo Latinoamericano de Malforma-
nstico e investigacin en el laboratorio. ciones Congnitas y la Federacin Internacio-
La Regin de las Amricas ha proporcionado nal de Ginecologa y Obstetricia.
excelente informacin sobre la gama de proble-
mas que enfrentan los pases que introducen la BIBLIOGRAFA
vacuna contra la rubola, incluso estrategias
para la aplicacin de la vacuna, la importancia Castillo-Solrzano C, Carrasco P, Tambini G, Reef S,
de la vigilancia junto con la confirmacin de Brana M, de Quadros CA. New horizons in the
casos de rubola y del SRC en el laboratorio, y control of rubella and prevention of congenital
el valor de los estudios de economa de la rubella syndrome in the Americas. J Infect Dis
salud. Todos estos adelantos son posibles gra- 2003;187:S146S152.
Castillo-Solrzano C, de Quadros CA. Control ace-
cias a las alianzas establecidas entre la OPS, lerado de la rubola y prevencin del sndrome
The March of Dimes, los Centros para el Con- de rubola congnita en las Amricas. Rev Panam
trol y la Prevencin de Enfermedades de los Es- Salud Publica 2002;11(4):273276.
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EL DESAFO DE LA FIEBRE AMARILLA


Thomas P. Monath1

La fiebre amarilla es la fiebre hemorrgica v- las cepas geogrficas no se traducen en dife-


rica original, una enfermedad alarmante y po- rencias antignicas y se ha demostrado que
tencialmente mortal. Durante el siglo XIX, su una sola vacuna contra la fiebre amarilla pre-
azote lleg a ser tan grave en algunas partes de parada con el virus del genotipo de frica Oc-
las Amricas que la enfermedad fue el principal cidental confiere proteccin contra todas las
catalizador para el nacimiento de la Organiza- cepas del virus. Los cambios evolutivos han
cin Panamericana de la Salud (OPS) en 1902. afectado al virus de la fiebre amarilla de una
Hoy en da persiste la amenaza de la fiebre manera relativamente lenta en comparacin
amarilla en las zonas tropicales de frica y las con otros flavivirus, tal vez debido a los requi-
Amricas. Aproximadamente 15% de los in- sitos sumamente selectivos para los huspedes
fectados por la picadura de un mosquito por- primates y las especies de mosquitos especfi-
tador del virus manifiestan el sndrome de cos en el ciclo de transmisin, que restringen el
hepatitis y de 20% a 50% de esos pacientes su- cambio gentico.
cumben a la enfermedad. Aunque en los lti- La figura 1 muestra la distribucin de este
mos aos se ha prestado mucha atencin a las virus en las zonas tropicales de Amrica del
enfermedades causadas por el virus del bola Sur y de frica al Sur del Sahara. La zona en-
y a otras enfermedades emergentes, la inci- dmica (en colores) representa regiones que
dencia, morbilidad y mortalidad causadas por mantienen el ciclo de transmisin enzotica/
la fiebre amarilla sobrepasan con creces las endmica en primates no humanos y en mos-
ocasionadas por otras fiebres hemorrgicas v- quitos que se reproducen en las oquedades de
ricas. El agente etiolgico, el virus de la fiebre los rboles. Los recientes brotes de esta enfer-
amarilla, probablemente se separ de un linaje medad ocurridos en el perodo 19992001 nos
ancestral de flavivirus hace unos 3.500 aos. A recuerdan que, a pesar de la disponibilidad de
diferencia de otros virus de ARN, parece tener una vacuna de gran eficacia por ms de 65
un genoma bastante estable. Hay siete varian- aos, la fiebre amarilla sigue siendo un motivo
tes o genotipos reconocidos, dos en Amrica de continua preocupacin para el sector de
del Sur y cinco en frica. Por fortuna, desde el salud pblica de ambos continentes. Para de-
punto de vista del control de las enfermeda- mostrar qu tan intrusa puede ser la infeccin
des, las diferencias genotpicas distintivas de por el virus de la fiebre amarilla, los datos de
brotes recientes en frica muestran una tasa
de ataque de 3% a 5%, una incidencia de infec-
cin de 20%, una razn de la infeccin de ina-
1 Investigador Cientfico Principal, Acambis, Inc., Cam- parente a aparente de aproximadamente 7:1
bridge, EUA. (muy baja al medirla contra la norma de la ma-

71
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72 El desafo de la fiebre amarilla

FIGURA 1. Incidencia anual de casos notificados oficialmente, Amrica


del Sur y frica, 19651995.

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Amrica del Sur frica

Nota: Las reas obscuras representan brotes recientes de la enfermedad en 19992001.

yora de las enfermedades infecciosas) y una sealar ms adelante, esta situacin ha cam-
tasa de letalidad de 20% (1, 2). La fiebre amari- biado drsticamente en los ltimos aos.
lla no es una enfermedad erradicable porque Durante los ltimos 20 aos del siglo XX, el
tiene un ciclo de mantenimiento selvtico en mundo presenci un resurgimiento de la fiebre
vertebrados salvajes y mosquitos. Por lo tanto, amarilla, sobre todo por la falta de ejecucin
la medida ms eficaz contra la enfermedad es de estrategias eficaces de vacunacin, pero
la continua inmunizacin preventiva de los tambin por el crecimiento poblacional en lo
nios nacidos en las regiones endmicas. que antes eran zonas rurales. En el caso de
Un factor importante en la epidemiologa de frica, el aumento de la poblacin humana y
la fiebre amarilla radica en que muchos pases la reduccin del hbitat para los primates no
tienen regiones que estn dentro de la zona de humanos en esas zonas rurales han cambiado
transmisin endmica y otras que estn fuera gradualmente el panorama de la ecologa de la
de ella. Esta situacin da lugar a interrogantes fiebre amarilla y el ser humano sirve con fre-
en materia de poltica de vacunacin, cada vez cuencia cada vez mayor de husped en los ci-
ms difciles de resolver por los cambios pre- clos de transmisin.
sentados tanto en la demografa humana como La fiebre amarilla tiene una epidemiologa
en la ecologa de los vectores de la fiebre ama- complicada que depende de la precipitacin
rilla. En Amrica del Sur, por varios decenios, pluvial, la temperatura y otros factores que
las regiones costeras estuvieron exentas de la influyen en la biologa del vector. Casi todo
infestacin por el vector de la fiebre amarilla nuestro conocimiento sobre la ecologa de la
urbana, Aedes aegypti, que puede mantener la fiebre amarilla se basa en estudios realizados
transmisin interhumana epidmica del virus. entre 1930 y 1960. Es comprensible que hoy en
Las regiones situadas fuera de la zona end- da haya poco inters en costear estudios prc-
mica estn densamente pobladas pero, desde ticos de la enfermedad que se ha esfumado del
el punto de vista histrico, no han estado suje- panorama cientfico y puede ser controlable
tas a campaas de vacunacin porque el hecho con una vacuna existente. Con todo, cabe re-
de estar libres de A. aegypti elimin el riesgo de saltar que nuestro entendimiento actual de la
transmisin epidmica. Sin embargo, como se ecologa de la fiebre amarilla es sumamente su-
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Monath 73

perficial. Las complejas sutilezas de la interac- Por fortuna, en Amrica del Sur la inciden-
cin del vector con el husped, el mecanismo cia de fiebre amarilla es menor que en frica,
de supervivencia a travs de diferentes estacio- en parte debido a una mayor cobertura de va-
nes de sequa prolongada, la influencia del fe- cunacin y una menor densidad de poblacin
nmeno de El Nio en los ciclos de transmi- humana en la regin endmica, pero tambin
sin, las mutaciones del virus que influyen en por diferencias fundamentales en la historia
la virulencia o la transmisin y la dinmica en natural del virus. La fiebre amarilla selvtica
el punto de contacto de los ciclos selvtico y en Amrica del Sur se caracteriza por la trans-
urbano no se entienden bien o casi nada. Ade- misin del virus en la cubierta forestal entre
ms, como se recalcar ms adelante, nuestra monos y una sola especie (o, como mximo, al-
comprensin de la influencia de la inmunidad gunas especies) de mosquitos Haemagogus. La
heterloga contra los flavivirus, con presencia enfermedad se presenta de manera espordica
de anticuerpos con reactividad cruzada, en la en el ser humano cuando se expone a mosqui-
expresin y transmisin de la enfermedad es tos que se han alimentado antes de un mono
tambin incompleta. Quienes estamos en con- virmico, principalmente como resultado de
diciones de influir en las prioridades de inves- actividades ocupacionales (por ejemplo, des-
tigacin no debemos perder de vista la impor- broce forestal). En las zonas tropicales de Am-
tancia de estas cuestiones fundamentales. rica del Sur no se encuentra un anlogo de la
La vigilancia epidemiolgica, que reviste sabana hmeda africana, poblada por densi-
importancia crtica para describir el impacto dades sumamente altas de diversos vectores
mdico de cualquier enfermedad y, por ende, eficientes de la fiebre amarilla y una poblacin
para formular polticas de salud, no permite humana relativamente grande. Hasta hace
identificar la fiebre amarilla endmica, ni la poco, gran parte de Amrica del Sur estaba
epidmica. Se ha estimado que menos de 1% exenta del vector urbano, A. aegypti, mientras
de los casos se detectan por medio de los siste- que este mosquito predomina en densidades
mas de vigilancia establecidos (3). La fiebre de reproduccin muy elevadas en los pobla-
amarilla se presenta en zonas remotas donde dos y aldeas de toda frica.
las comunicaciones y los servicios de salud son La figura 2 muestra el colapso de un sistema
rudimentarios y pueden ocurrir brotes por se- de control eficaz de A. aegypti en las Amricas.
manas o meses antes de reconocerse. Siempre Las actividades de control del vector urbano
se subestima la falta de mtodos e instalacio- se iniciaron casi inmediatamente despus del
nes de diagnstico especficos, as como la in- descubrimiento de la transmisin del mos-
tensidad de la transmisin. En frica, el mayor quito en 1900. Al llegar el decenio de 1930, se
impacto se observa en los nios (2, 4). Desde haban hecho grandes adelantos y, con el lide-
1988, la Organizacin Mundial de la Salud ha razgo de la OPS, las intensas actividades de
reiterado la recomendacin de incorporar la erradicacin despus de la Segunda Guerra
vacuna contra la fiebre amarilla al Programa Mundial haban reducido el vector a una limi-
Ampliado de Inmunizacin (PAI) (5) y, en los tada regin de los Estados Unidos, el Caribe y
ltimos dos aos, la Fundacin Bill y Melinda la faja norte de los pases suramericanos. Por
Gates ha apoyado la compra de vacunas con supuesto, no haba barreras eficaces para la
este fin. A pesar de esas actividades, la co- reinfestacin adems del control local de vec-
bertura vacunal es todava muy baja para tores, lo que se convirti en una tarea cada vez
prevenir la enfermedad epidmica, con tasas ms difcil de mantener por causa de escasez
menores de 50% en casi todos los pases. El de recursos, una mayor urbanizacin y ms di-
modelado dinmico y las observaciones epide- ficultades en materia de saneamiento. Al llegar
miolgicas directas indican que la prevalencia el decenio de 1970, A. aegypti haba vuelto y en
de inmunidad debe acercase a 90% para lograr los 20 aos siguientes volvi a ocupar su terri-
esta meta (6). torio anterior. Este cambio, junto con una cre-
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74 El desafo de la fiebre amarilla

FIGURA 2. Cambios en la distribucin de Aedes aegypti en las Amricas, 1930, 1970 y 2000.

1930 1970 2000

Fuente: Cortesa del Dr. D.J. Gubler, Divisin de Enfermedades Infecciosas Transmitidas por Vectores, Centros para la Prevencin y el
Control de Enfermedades, Fort Collins, Colorado, EUA.

ciente migracin humana desde y hacia la en muchas zonas de Amrica del Sur, confiere
zona endmica, aument mucho el riesgo de algn grado de proteccin cruzada? Es el vi-
reaparicin futura de la fiebre amarilla urbana rus de la fiebre amarilla relativamente inefi-
en Amrica del Sur. En caso de que esto suce- ciente para producir concentraciones eficaces
diera, habra una probabilidad proporcional de viremia en el ser humano superiores al um-
de exportacin de sujetos humanos virmicos bral de infeccin de las cepas locales de A.
a zonas receptoras distantes, por ejemplo, par- aegypti? O los distintos factores estn interac-
tes del Caribe, Amrica Central y del Norte, tuando para formar una barrera relativa contra
Asia y Australia, donde tambin se encuentra la urbanizacin?
el mosquito vector urbano. La interaccin entre la fiebre amarilla y el
Durante el reciente aumento de la actividad dengue en Amrica del Sur es particularmente
de la fiebre amarilla selvtica en el perodo interesante. El dengue apareci en el Brasil a
19992001 en el Brasil, la actividad epizotica comienzos del decenio de 1980 y ha causado
del virus lleg a los alrededores de las princi- varias epidemias urbanas de gran magnitud en
pales ciudades, como Belo Horizonte, con lo todos los pases del continente suramericano.
que se crearon oportunidades de urbaniza- Es preciso considerar dos modalidades de inte-
cin. Qu impidi que el virus de la fiebre raccin. La primera se basa en la inmunidad
amarilla pasara del ciclo selvtico al ciclo ur- adaptativa al dengue que confiere proteccin
bano? En realidad no sabemos. Hay diferen- cruzada contra la fiebre amarilla, reduce la vi-
cias en las poblaciones de A. aegypti con res- remia y la infeccin por el mosquito y mitiga
pecto a su capacidad de transmitir el virus? el sndrome de la enfermedad. Hay pruebas
Es la densidad de reproduccin de A. aegypti tanto epidemiolgicas (7) como experimenta-
demasiado baja? El dengue, ahora prevalente les (8) que apoyan la proteccin cruzada. Esta
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Monath 75

ltima tambin puede extenderse a la inmuni- vacuna 17D en los hombres que en las mujeres
zacin con la vacuna de virus vivo atenuado (11). Las caractersticas genticas del husped
17D, puesto que se ha demostrado que la in- tambin parecen ser un factor subyacente
munidad previa al dengue reduce la eficacia de para el surgimiento de un efecto adverso vis-
la vacuna contra la fiebre amarilla (9). La se- cerotrpico potencialmente mortal, de re-
gunda modalidad de interaccin es ms hi- conocimiento reciente, relacionado con la va-
pottica. La inmunidad artificial a la vacuna cuna contra la fiebre amarilla (12), lo que se
contra la fiebre amarilla podra intensificar la explica con mayor detalle ms adelante en este
infeccin por el virus del dengue y aumentar captulo.
el riesgo de fiebre hemorrgica del dengue La fiebre amarilla es una enfermedad preve-
(FHD). En un estudio reciente en sujetos hu- nible por vacunacin y la continua frecuencia
manos, la inmunidad previa a la fiebre amari- de enfermedad epidmica representa un fra-
lla aument la respuesta virmica a una va- caso del sistema de salud pblica. Ningn re-
cuna de virus vivo atenuado contra el dengue, sidente ni ningn viajero a una zona epid-
lo que indica mayor proliferacin del dengue mica debera tener que sufrir esta enfermedad.
in vivo (Monath T., documento indito, 2002). La vacuna 17D fue preparada por Max Theiler,
En este momento, no se ha comprobado que la Hugh Smith y sus colegas de la Fundacin
vacuna contra la fiebre amarilla aumente el Rockefeller en el decenio de 1930 mediante la
riesgo de FHD, pero nuestra experiencia es su- adaptacin emprica por el paso en serie del
mamente limitada porque solo ahora comienza virus del tipo salvaje en clulas de ratn y
a revelarse el experimento natural, en que un pollo. El virus de la vacuna 17D difiere de su
gran nmero de personas inmunes a la fiebre progenitor del tipo salvaje en 31 mutaciones
amarilla quedan expuestas al virus del dengue. de aminocidos, lo que representa un cambio
Adems, la situacin se complica por causa de cercano a 0,8%. La base molecular precisa de
otra covariable la cepa y el genotipo del atenuacin no se entiende a cabalidad, pero
virus del dengue que reviste importancia cr- obviamente es multignica. Hay siete fabrican-
tica para determinar el riesgo de FHD (10). Se tes de vacunas 17D en el mundo, pero sola-
necesitarn estudios prospectivos para descar- mente tres en el Brasil, Francia y Senegal
tar cualquier efecto adverso de la vacunacin producen grandes volmenes de vacunas que
contra la fiebre amarilla en la patognesis de se pueden emplear en el Programa Ampliado
los genotipos del virus del dengue. de Inmunizacin (PAI) o para vacunacin ma-
Adems de la inmunidad adaptativa, mu- siva de emergencia. Los dems productores
chos otros factores del husped, que no se en- se concentran sobre todo en los mercados lo-
tienden tan bien, incluso la edad, el sexo y la cales o de viajeros. Anualmente se producen
gentica, influyen en la manifestacin de la unos 100 millones de dosis de vacunas, pero la
enfermedad causada por el virus de la fiebre demanda va en aumento. El PAI se ha implan-
amarilla. La gravedad de la enfermedad al- tado con rapidez en Amrica del Sur y am-
canza su punto mximo en los dos extremos pliado a algunos pases para cubrir a poblacio-
de edad, en hombres y en personas de raza nes en regiones receptivas (no endmicas). En
blanca. La predileccin por los hombres no se frica, la puesta en marcha de la vacunacin
nota en Amrica Latina por el enorme riesgo ordinaria contra la fiebre amarilla y (en parti-
ocupacional masculino de exposicin a la fie- cular) la inmunizacin de puesta al da presen-
bre amarilla selvtica, pero tambin hay un ex- tara un notable aumento de la demanda de
ceso de casos masculinos en frica, donde no vacuna. Si se introdujera la fiebre amarilla a
existe una razn clara en cuanto al riesgo ocu- Asia o a otras zonas receptivas con grandes
pacional. Adems, se observa una mayor reac- poblaciones humanas, habra una acentuada
togenicidad de las vacunas de la fiebre ama- escasez de existencias de vacuna para atender
rilla y una mayor respuesta inmunitaria a la una emergencia en gran escala.
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76 El desafo de la fiebre amarilla

EFECTOS ADVERSOS RAROS CAUSADOS cidencia de encefalitis posvacunal en lactantes


POR LA VACUNA 17D: YEL-AND menores de 9 meses de edad puede estimarse
Y YEL-AVD en 0,54/1.000 a partir de dos informes que
proporcionan el denominador (17).
Despus de ms de seis decenios de uso, la va- En cambio, se cree que el riesgo de YEL-
cuna 17D contra la fiebre amarilla tiene la re- AND en nios mayores de 9 meses de edad es
putacin de ser una de las ms inocuas y efi- muy bajo. Solamente se han publicado 9 casos
caces jams preparadas. Sin embargo, a partir de esa ndole (17). En los Estados Unidos, se
de 1996, se comenz a expresar preocupacin han notificado cinco casos entre 1965 y 2002
por un sndrome raro recin reconocido cau- con una edad que oscila entre 3 y 71 aos. La
sado por la vacuna 17D, caracterizado por falla reciente intensificacin de la vigilancia de los
multiorgnica (13). Durante una campaa de efectos adversos relacionados con la vacuna
vacunacin en masa, se descubrieron dos de ha permitido identificar casos de YEL-AND de
esos casos en el Brasil que fueron cuidadosa- remisin espontnea en adultos. Entre junio
mente estudiados (14). La preocupacin por la de 2001 y agosto de 2002 se observaron cuatro
inocuidad de la vacuna interrumpi los planes casos presuntos en adultos, que generaron preo-
de vacunacin en masa en el Estado de So cupacin por la posibilidad de que los acci-
Paulo y en otras regiones de la zona costera del dentes neurotrpicos estuvieran siendo subno-
Brasil en el perodo 20002001. tificados (18). A partir del nmero estimado de
dosis de vacunas vendidas durante ese inter-
Efectos adversos neurotrpicos de la vacuna valo a viajeros no pertenecientes a las fuerzas
contra la fiebre amarilla (YEL-AND, militares (unas 200.000 dosis) y suponiendo
previamente conocidos como encefalitis que se hubieran identificado todos los casos
posvacunal) por medio de vigilancia, se estima que la inci-
dencia de YEL-AND podra ser hasta de
El virus 17D de la vacuna contra la fiebre ama- 1:50.000. Esta tasa est en la misma escala que
rilla mantiene un cierto grado de neurovirulen- la notificada para meningitis asptica en Am-
cia segn se ha demostrado por inoculacin rica del Norte y Europa para la cepa Urabe de
intracerebral de ratones y monos y por la fre- la vacuna contra la parotiditis.
cuencia de casos raros de encefalitis posvacunal El sndrome relacionado con encefalitis cau-
en sujetos humanos. Estos casos han ocurrido sada por la vacuna 17D se caracteriza por un
sobre todo, pero no exclusivamente, en lactan- comienzo entre 7 y 21 das despus de la in-
tes muy pequeos. En el decenio de 1950 hubo munizacin, fiebre y signos neurolgicos va-
15 casos, cuando no haba restriccin para el riables que incluyen meningismo, convulsio-
uso de la vacuna en lactantes. De los 15 casos, nes, embotamiento y paresis. El curso clnico
13 (87%) ocurrieron en lactantes 4 meses de ha sido siempre breve y, por lo general, la re-
edad y todos tenan 7 meses de edad. Des- cuperacin es completa. Un paciente de 3 aos
pus de las recomendaciones para la restriccin muri y otro de 29 aos tuvo ataxia residual
del uso de la vacuna 17D en lactantes menores leve, 11 meses despus del comienzo.
de 6 meses de edad (15) hubo una reduccin del
nmero de notificaciones de encefalitis. Desde Efectos adversos viscerotrpicos
1960, se han notificado solamente 11 casos en la relacionados con la vacuna (YEL-AVD)
literatura mdica, uno de los cuales se present
en un lactante de un mes de edad en Francia, Como se seal antes, este sndrome repre-
cuando la limitacin de la edad no se aplicaba senta una complicacin recin reconocida y
universalmente en esa poca. La recomenda- aparentemente rara de las vacunas 17D. Los
cin actual para la edad mnima de vacunacin casos han guardado relacin con las vacunas
en los Estados Unidos es de 9 meses (16). La in- fabricadas en el Brasil (subcepa 17DD), Fran-
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Monath 77

cia, el Reino Unido y los Estados Unidos (sub- picos) al Sistema de Notificacin de Efectos
cepa 17D-204). Se han descrito por lo menos 13 Adversos de la Vacuna (VAERS: Vaccine Ad-
casos (11 mortales) de un sndrome muy pare- verse Events Reporting System) en los Estados
cido a la fiebre amarilla del tipo salvaje y se Unidos entre 1990 y 1998, perodo durante el
han publicado siete historias clnicas de casos cual se administraron 1.443.686 dosis de la va-
(13, 14, 18, 19). Del total de 13 casos, 7 corres- cuna 17D, es decir, una tasa de 0,97/100.000. A
pondieron a adultos inmunizados para viajar partir de las notificaciones presentadas al
y seis a nios y adultos jvenes que vivan en VAERS en los Estados Unidos para ese pe-
una regin endmica. Cuatro de los cinco rodo, la incidencia de efectos viscerotrpicos
casos en los Estados Unidos fueron en pacien- asociados a la vacuna se estim en < 1:400.000
tes ancianos, con una presentacin clnica di- (13). Sin embargo, durante la vigilancia inten-
versificada y compleja llamada falla multior- sificada entre junio de 2001 y agosto de 2002,
gnica, lo que indica incertidumbre con se notificaron dos casos de YEL-AVD (18), lo
respecto al papel de la vacuna 17D contra la que representa una incidencia estimada de
fiebre amarilla en la lesin vrica directa; y no 1:100.000. La verdadera incidencia seguir
se efectu una evaluacin post mortem sufi- siendo desconocida hasta que se introduzca la
ciente para aclarar la patognesis. En cambio, vigilancia prospectiva en extensas poblaciones
las pruebas virolgicas en los casos ocurridos sometidas a vacunacin primaria.
en Australia y el Brasil apoyaron la conclusin Al parecer, los efectos adversos viscerotrpi-
de que la causa era una infeccin abrumadora cos de la vacuna no son causados por muta-
por el virus 17D (14, 19). En personas que so- ciones surgidas en el virus, sino ms bien por
breviven durante un tiempo suficiente para la susceptibilidad de cada husped (12). Los
permitir la evaluacin de la respuesta inmune, anlisis de lotes de la vacuna y los virus semi-
los ttulos de anticuerpos contra la fiebre ama- lla relacionados con los casos no revelaron
rilla fueron muy superiores a lo esperado ninguna prueba de mutaciones en la vacuna
(1:10.240), lo que es compatible con una in- que pudiera explicar los efectos adversos. Se
feccin abrumadora (aunque no se descart desconocen los factores relacionados con el
una respuesta secundaria en el evento de ex- husped causantes de mayor susceptibilidad y
posicin previa al flavivirus heterlogo. Las no son identificables por anlisis de laborato-
similitudes de este sndrome con la fiebre ama- rio ni en la historia clnica. Es posible que ten-
rilla del tipo salvaje incluyeron rpido co- gan una base gentica. Se han registrado dos
mienzo de fiebre y malestar al cabo de 3 a 5 casos (uno confirmado) en una sola familia en
das de vacunacin, ictericia, oliguria, inestabi- el Brasil.
lidad cardiovascular, hemorragia y necrosis de La edad avanzada parece ser un factor de
la zona media del hgado en la autopsia. Se en- riesgo de efectos adversos graves, incluso de
contraron grandes cantidades del antgeno v- YEL-AVD, al igual que para la enfermedad
rico de la fiebre amarilla en el hgado, el cora- causada por el tipo salvaje. Un anlisis retros-
zn y otros rganos afectados. pectivo de los datos del VAERS revel una
Los efectos adversos viscerotrpicos son mayor incidencia de efectos adversos graves
particularmente difciles de reconocer en las (compromiso neurolgico o multisistmico)
zonas endmicas, donde el sndrome podra producidos por la vacuna 17D en adultos ma-
confundirse con la fiebre amarilla del tipo sal- yores, y las personas mayores de 65 aos tie-
vaje. El reciente reconocimiento de YEL-AVD nen un riesgo de 12 a 32 veces mayor que las
en los pases desarrollados puede atribuirse a de 25 a 44 aos de edad, lo que indica que la
una mejor vigilancia de los efectos adversos de disminucin de la inmunidad con la edad
la vacuna. Sin embargo, se notificaron sola- puede ser importante (20).
mente 14 casos de efectos adversos graves (no En qu se bas el reconocimiento de YEL-
todos ellos causados por accidentes viscerotr- AVD a mediados del decenio de 1990? En el
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78 El desafo de la fiebre amarilla

Brasil, la aparicin de dos casos durante una tamiento razonable. Adems de la investiga-
campaa de vacunacin masiva en que se apli- cin clnica, necesitamos mejores mtodos de
caron 36 millones de dosis (muchas inmuniza- diagnstico rpido, que sean suficientemente
ciones primarias) en un perodo breve, junto prcticos y baratos para poder usarlos en toda
con una mejor vigilancia de los efectos adver- la zona endmica. Por ltimo, el mayor desafo
sos de la vacunacin, puede haber llevado a es tratar eficazmente la amenaza de reurbani-
descubrir un sndrome raro, quiz presentado zacin de la fiebre amarilla en Amrica del Sur
antes pero atribuido a la infeccin por el virus y de propagacin de la enfermedad a otras
del tipo salvaje. Sin embargo, en Australia, zonas receptoras del mundo. Necesitamos
Europa y los Estados Unidos, el nmero de do- reactivar la investigacin aplicada acerca de la
sis de vacunas no haba aumentado drstica- dinmica de la transmisin de la fiebre amari-
mente, como tampoco la sensibilidad de la no- lla, sobre todo en el punto de unin del ciclo
tificacin de efectos adversos. Una hiptesis selvtico con el urbano. Es obvio que necesita-
interesante es que la manifestacin del sn- mos ampliar la cobertura de vacunacin contra
drome coincide con el cese de la administra- la fiebre amarilla, particularmente en frica,
cin simultnea de la vacuna contra la fiebre pero tambin debemos entender mejor lo que
amarilla y la inmunoglobulina srica para la ha surgido recientemente sobre la inocuidad
prevencin de la hepatitis A en viajeros. Las de la vacuna y formular polticas slidas en
preparaciones de inmunoglobulina srica con- materia de salud pblica basadas en los riesgos
tienen anticuerpos contra la fiebre amarilla y beneficios. Por ltimo, hay un creciente inte-
(21) porque de 5% a 10% de las donaciones de rs en el clon infeccioso del virus 17D como
plasma son de personas vacunadas durante el vector de genes extraos y el uso de esos virus
servicio militar. La administracin simultnea quimricos como vacunas novedosas (22). Este
de anticuerpos y de la vacuna contra la fiebre ltimo mtodo promete nuevas vacunas im-
amarilla podran proteger el cerebro y los r- portantes contra los virus del dengue, de la en-
ganos viscerales de la infeccin por medio de cefalitis japonesa y del Nilo Occidental.
la sangre. Sin la introduccin pasiva de anti-
cuerpos, pocas personas parecen tener una REFERENCIAS
predisposicin gentica a la infeccin irres-
tricta por la cepa 17D. 1. Monath TP, Craven RB, Adjukiewicz A, Ger-
main M, Francy DB, Ferrara L, et al. Yellow fever
in the Gambia, 19781979: Epidemiologic as-
PRIORIDADES FUTURAS pects with observations on the occurrence of
orungo virus infections. Am J Trop Med Hyg
En dnde se debe concentrar la investigacin 1980;29(5):912928.
2. Nasidi A, Monath TP, DeCock K, Tomori O,
sobre la fiebre amarilla en el siglo XXI? La base Cordellier R, Olaleye OD, et al. Urban yellow
molecular de la atenuacin de la virulencia de fever epidemic in western Nigeria, 1987. Trans R
la fiebre amarilla es una alta prioridad de in- Soc Trop Med Hyg 1989;83(3):401406.
vestigacin porque ahora debe darse seria 3. Monath TP. Epidemiology of yellow fever: Cur-
consideracin a la preparacin de una vacuna rent status and speculations on future trends. In:
Saluzzo JF, ed. Factors in the Emergence of Arbo-
racionalmente diseada y ms inocua. Los fac- virus Diseases. Paris: Elsevier; 1997.
tores genticos del husped que determinan la 4. Robertson SE, Hull BP, Tomori O, Bele O, LeDuc
susceptibilidad a los flavivirus son bastante JW, Esteves K. Yellow fever: A decade of reemer-
bien conocidos en el ratn, pero deben eluci- gence. JAMA 1996;276(14):11571162.
darse en el ser humano. Nuestro conocimiento 5. Meegan JM. Yellow fever vaccine. Geneva: World
Health Organization; 1991. (WHO/EPI/GEN/
de la fisiopatologa y de la patognesis de la 91.6).
fiebre amarilla es tan rudimentario y descrip- 6. Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vac-
tivo que no es posible tener un mtodo de tra- cine be included in the expanded program of
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Monath 79

immunization in Africa? A cost-effectiveness 15. United States of America, Department of Health


analysis for Nigeria. Am J Trop Med Hyg 1993; and Human Services, Centers for Disease Con-
48(2):274299. trol and Prevention. Recommendations of the
7. Monath TP. The absence of yellow fever in Immunization Practices Advisory Committee.
Asiacause for concern? Virus Inf Exch Newsl Yellow fever vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly
South East Asia West Pac 1989;6:106107. Rep 1969;18:189.
8. Theiler M, Anderson CR. The relative resistance 16. United States of America, Department of Health
of dengue-immune monkeys to yellow fever and Human Services, Centers for Disease Con-
virus. Am J Trop Med Hyg 1975;24(1):115117. trol and Prevention. Yellow fever vaccine. Rec-
9. Pond WL, Ehrenkranz NJ, Danauskas JX, Carter ommendations of the Advisory Committee on
MJ. Heterotypic serologic responses after yellow Immunization Practices (ACIP), 2002. MMWR
fever vaccination; detection of persons with past Morb Mortal Wkly Rep 2002;51(RR-17):111.
St. Louis encephalitis or dengue. J Immunol 1967; 17. Monath TP. Yellow fever. En: Plotkin SA, Oren-
98(4):673682. stein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia:
10. Cologna R, Rico-Hesse R. American genotype Saunders; 2003.
structures decrease dengue virus output from 18. United States of America, Department of Health
human monocytes and dendritic cells. J Virol and Human Services, Centers for Disease Con-
2003;77(7):39293938. trol and Prevention. Adverse events associated
11. Monath TP, Nichols R, Archambault WT, Moore with 17D-derived yellow fever vaccination
L, Marchesani R, Tian J, et al. Comparative safety United States, 20012002. MMWR Morb Mortal
and immunogenicity of two yellow fever 17D Wkly Rep 2002;51(44):989993.
vaccines (ARILVAX and YF-VAX) in a phase III 19. Chan RC, Penney DJ, Litele D, Carter IW,
multicenter, double-blind clinical trial. Am J Trop Roberts JA, Rawlinson WD, et al. Hepatitis and
Med Hyg 2002;66(5):533541. death following vaccination with 17D-204 yel-
12. Galler R, Pugachev KV, Santos CL, Ocran SW, low fever vaccine. Lancet 2001;358(9276):121122.
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events in Brazil. Virology 2001;290(2):309319. vaccination. Emerg Infect Dis 2001;7(6):945951.
13. Martin M, Tsai TF, Cropp CB, Chang OJ, Holmes 21. Kaplan JE, Nelson, DB, Schonberger LB, Hatch
DA, Tseng J, et al. Fever and multisystem organ MH, Monath TP, Lazuick JS, et al. The effect of
failure associated with 17D-204 yellow fever immune globulin on the response to trivalent
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14. Vasconcelos PF, Luna EJ, Galler R, Silva LJ, 22. Monath TP, McCarthy K, Bedford P, Johnson CT,
Coimbra TL, Barros VL, et al. Serious adverse Nichols R, Yoksan S, et al. Clinical proof of prin-
events associated with yellow fever 17DD vac- ciple for ChimeriVax: recombinant live, attenu-
cine in Brazil: report of two cases. Lancet 2001; ated vaccines against flavivirus infections. Vac-
358(9276):9197. cine 2002;20(78):10041018.
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PARTE II
LO MS RECIENTE
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HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B:


LA CARGA EN ASIA
John Clemens1 y Paul Kilgore 2

Antes de la existencia de la vacuna, la menin- Hib permiti que las vacunas confirieran un
gitis causada por Haemophilus influenzae tipo B grado inesperadamente alto de inmunidad co-
(Hib) era la causa ms comn de meningitis lectiva contra ese microorganismo en las po-
bacteriana en los Estados Unidos. Se estima blaciones vacunadas, lo que, a la vez, permiti
que durante ese perodo ocurran anualmente controlar la enfermedad invasiva que causa,
en el pas de 20.000 a 25.000 casos de la enfer- aun con un grado incompleto de cobertura
medad invasiva causada por Hib (1). Aun con vacunal (4, 5).
el uso apropiado de antibiticos y ptima Otro acontecimiento trascendental en la
atencin clnica, alrededor de 5% de los casos evolucin de esas vacunas fue la acertada in-
de meningitis por Hib eran mortales (2) y mu- corporacin de conjugados de Hib a vacunas
chos nios sobrevivientes a la enfermedad combinadas multivalentes con DTP (difteria,
quedaban con discapacidades neurolgicas tos ferina y ttanos) y otras vacunas aplicadas
por el resto de la vida (3). Por esa razn, las au- de rutina a los lactantes (6). Esto signific que
toridades de salud pblica asignaron mxima en los programas rutinarios de inmunizacin
prioridad al desarrollo de vacunas inocuas y para este grupo de edad se lograra adminis-
eficaces contra Hib, particularmente de vacu- trar conjugados de Hib sin que se necesitaran
nas que pudieran administrarse a principios otras inyecciones, factor de gran importancia
de la lactancia. para ampliar el cumplimiento de los provee-
El desarrollo de potentes vacunas conjuga- dores de salud y los padres de familia con el
das de polisacridos y protenas contra Hib y programa de vacunacin contra Hib y la de-
la demostracin de que esas vacunas podan manda de esas vacunas.
conferir un alto grado de proteccin contra in- La atraccin de las vacunas llev rpida-
fecciones invasivas causadas por Hib fueron mente a la propagacin de su empleo en Aus-
un acontecimiento decisivo para la vacunolo- tralia y Europa y, ms tarde, con el empeo de
ga en el siglo XX. Adems, la propiedad que la OPS, a su introduccin a Amrica Latina.
tienen esas vacunas de reducir el transporte de Con todo, a pesar de haberse demostrado que
Hib es un agente patgeno importante en otras
regiones del mundo en desarrollo, especial-
mente en frica al sur del Sahara, hasta hace
1 Director, Instituto Internacional de Vacunas, Sel,
poco casi no se incluan esas vacunas a los pro-
Corea del Sur.
2 Investigador Cientfico, Instituto Internacional de gramas de salud pblica para los pobres en
Vacunas, Sel, Corea del Sur. frica y Asia.

83
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84 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia

Un gran impulso para remediar esta dispari- enfermedad causada por Hib en Asia por con-
dad provino de la reciente creacin del Fondo traposicin a las tasas constantemente altas
de Vacunas, proporcionado por la Fundacin observadas en los Estados Unidos en la era an-
Bill y Melinda Gates y los gobiernos de varios terior a la vacunacin. Con todo, como se in-
pases industrializados, para empleo por la dica en el cuadro 1, en los anlisis recientes de
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunizacin una serie de casos de meningitis bacteriana en
(GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immuni- lactantes y nios pequeos en Asia se ha ob-
zation). En la actualidad, este fondo apoya la servado regularmente que Hib es una impor-
introduccin de la vacuna conjugada contra tante causa de este sndrome (8, 9).
Hib, as como de otras vacunas, a los progra- Hace varios aos se abord esta aparente
mas de inmunizacin infantil en los pases ms paradoja en la Primera Conferencia Interna-
pobres del mundo y ofrece apoyo para el me- cional sobre la Infeccin por Haemophilus in-
joramiento de la infraestructura de salud p- fluenzae tipo b en Asia. En la Conferencia se
blica para la distribucin de vacunas. Sin em- concluy que los estudios pasados eran dema-
bargo, cabe sealar que hasta la fecha, el Fondo siado deficientes para orientar sobre la verda-
de Vacunas se ha empleado para comprar va- dera carga de la enfermedad por Hib en Asia y
cunas conjugadas contra Hib para los pases en que se necesitaban estudios prospectivos de
desarrollo de frica, pero no de Asia. poblacin con tcnicas apropiadas de anlisis
Se pueden aducir muchas razones por las microbiolgico (9).
cuales las vacunas conjugadas contra Hib no Para abordar este asunto, en los ltimos tres
se han introducido en los programas de salud aos se han iniciado en Asia varios estudios
pblica para los pases pobres de Asia; no obs- prospectivos de la carga de la meningitis por
tante, un factor primordial es la idea genera-
lizada entre los mdicos y los profesionales de
CUADRO 1. Importancia de Haemophilus
las polticas de salud pblica en los pases de
influenzae tipo B (Hib) como causa
esta regin de que la carga de la enfermedad
de meningitis bacteriana en nios asiticos.
invasiva causada por Hib es baja en los lactan-
Casos de
tes y nios pequeos. Por ende, falta ahora que meningitis bacteriana
los responsables de la poltica en Asia se con- Pases por Hib (%)
venzan de la alta carga de la enfermedad, ya Bangladesh 4347a
que, aunque las vacunas conjugadas contra China (continental) 3252
Hib se proporcionen gratis a corto plazo por China (Taiwn) 2939
China (Hong Kong) 2129
medio del Fondo de Vacunas, es probable que India 051
a largo plazo la adquisicin de esas vacunas Indonesia 011
moderadamente costosas tendr que sufra- Irn 10
Iraq 25
garse en parte con los escasos recursos finan- Israel 42
cieros locales. Por tanto, el argumento econ- Japn 3559
mico en pro del uso de las vacunas conjugadas Jordania 50
Kuwait 45
contra Hib en Asia depende en gran medida Malasia 1650
de los recursos que puedan ahorrarse me- Nepal 65
diante la prevencin de la enfermedad cau- Pakistn 50
Filipinas 534
sada por Hib, y la justificacin econmica del Repblica de Corea 642
uso de las vacunas depende de la existencia de Arabia Saudita 3066
una alta carga de la enfermedad. Singapur 19
Tailandia 3748
En estudios de poblacin se ha observado Emiratos rabes Unidos 63
una amplia variacin de las tasas de incidencia Viet Nam 3053
de meningitis por Hib (7), lo que parece apo- a Los intervalos de valores se derivan de pases donde se han

yar la idea predominante de la baja carga de la realizado varios estudios.


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Clemens y Kilgore 85

Hib en la poblacin infantil menor de 5 aos. atencin mdica donde podan realizarse an-
Uno de ellos fue organizado por investigado- lisis de diagnstico apropiados. Muchas partes
res del Instituto Internacional de Vacunas de los pases en desarrollo de Asia no estn tan
(IVI), en colaboracin con personal cientfico bien atendidas como estos tres sitios de estu-
del Centro para Investigacin de Vacunas de la dio y no se sabe si la epidemiologa de Hib en
Escuela de Medicina de la Universidad de zonas ms pobres es similar a la observada
California en Los ngeles (UCLA). Dentro de en las regiones con mejor atencin. En tercer
este proyecto se establecieron estudios pros- lugar, aunque los estudios epidemiolgicos
pectivos de vigilancia de dos aos de dura- descriptivos que tratan de cuantificar la carga
cin, con amplio seguimiento de la meningitis de la meningitis por Hib son tiles por la po-
en poblaciones definidas menores de 5 aos en sibilidad de deteccin clnica y diagnstico
tres zonas del Lejano Oriente, a saber, Nan- microbiolgico de este sndrome, en algunas
ning, China; Jeonbuk, Corea del Sur, y Hanoi, zonas del mundo desarrollado la neumona
Vietnam. Se despleg un intenso esfuerzo para por Hib representa una proporcin an mayor
establecer vigilancia en todos los sitios de tra- de la carga de la enfermedad invasiva por esa
tamiento donde se examinaba a los nios de causa. Por desgracia, debido a la dificultad
la poblacin destinataria con meningitis, as para aislar Hib en los cultivos ordinarios de
como para asegurarse de la recoleccin apro- fluidos corporales normalmente estriles en
piada y la evaluacin de los especmenes de nios con neumona por Hib, no puede discer-
diagnstico en el laboratorio tomados de pa- nirse con facilidad la magnitud de la carga de
cientes con casos sospechosos. A pesar de esas la neumona por Hib a partir de estudios epi-
medidas, se observ que las tasas anuales de demiolgicos descriptivos. Puesto que la pre-
incidencia de meningitis por Hib confirmadas vencin de la neumona por Hib puede pro-
mediante cultivo eran inferiores a 10 casos por porcionar una justificacin convincente para el
100.000 nios menores de 5 aos en cada sitio uso de vacunas contra Hib, la exclusin de la
(10). Estas tasas presentan un contraste con las carga de la neumona por Hib y de otros sn-
tasas anuales de 40 a 60 casos por 100.000 dromes invasivos causados por ese microor-
nios menores de 5 aos generalmente obser- ganismo puede ser una grave omisin en las
vadas en los Estados Unidos antes del uso de evaluaciones de la carga de la morbilidad rea-
las vacunas modernas contra Hib (6). lizadas para orientar la formulacin de polti-
No obstante, por varias razones creemos cas de vacunacin.
que todava es prematuro concluir que Hib no Por esas razones, no basta una serie de casos
es un problema de magnitud suficiente para transversales que muestre que Hib es una
justificar la introduccin de modernas vacunas causa comn de meningitis bacteriana para in-
conjugadas contra Hib a los programas de dicar que la incidencia de este sndrome en la
salud pblica para nios asiticos. En primer poblacin es suficientemente alta para justifi-
lugar, Asia es un continente heterogneo y car el uso de vacunas. Las bajas tasas de inci-
existe la posibilidad de que Hib sea un grave dencia de meningitis por Hib observadas en
problema en algunas regiones, pero no en recientes estudios longitudinales descriptivos
otras. Por ejemplo, en una revisin se ha sea- de nios pequeos en Asia no proporcionan
lado que los datos sobre la carga de la enfer- suficientes pruebas para evitar el uso de vacu-
medad causada por Hib revelan un patrn de nas contra Hib en los programas de salud p-
una carga mayor en el Medio Oriente y en Asia blica para los pases pobres en Asia. Mediante
Meridional y Sudoriental que en Asia Oriental una prueba de campo controlada de una va-
(8). En segundo lugar, para el estudio del Ins- cuna conjugada contra Hib en lactantes en
tituto Internacional de Vacunas se seleccio- Gambia, se demostr la utilidad de emplear la
naron zonas en que la poblacin estaba bien incidencia de sndromes prevenibles por vacu-
atendida por establecimientos accesibles de nacin con resultados negativos en el cultivo,
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86 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia

clnicamente compatibles con la enfermedad 4. Takala AK, Eskola J, Leinonen M, Kayhty H,


invasiva por Hib, para inferir la magnitud del Nissinen A, Pekkanen E, et al. Reduction of oro-
iceberg de la carga de enfermedad causada pharyngeal carriage of Haemophilus influenzae
type b (Hib) in children immunized with an Hib
por Hib con resultados negativos en el cultivo conjugate vaccine. J Infect Dis 1991;164(5):982
(11). Esto ha dado lugar al concepto de que las 986.
vacunas contra Hib pueden emplearse como 5. Murphy TV, White KE, Pastor P, Gabriel L, Med-
sonda para determinar por completo la ley F, Granoff DM, et al. Declining incidence
carga de la enfermedad invasiva causada por of Haemophilus influenzae type b disease since
Hib, sobre todo la neumona. En la actualidad introduction of vaccination. JAMA 1993;269(2):
246248.
se realiza esa clase de estudio de sondeo en
6. Ward J, Zangwill K. Haemophilus influenzae vac-
Lombok, Indonesia. Si en ese importante estu- cines. En: Plotkin S, Orenstein W, eds. Vaccines.
dio se descubre una considerable carga de en- Philadelphia: Saunders; 1999:183221.
fermedad atribuible a la neumona por Hib, 7. Peltola H. Need for Haemophilus influenzae type
puede servir de motivacin para realizar otros b vaccination in Asia as evidenced by epidemi-
estudios de sondeo en otras regiones de Asia ology of bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J
que permitan obtener informacin para deter- 1998;17(9 Suppl):S148S151.
8. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae
minar la necesidad de introducir vacunas con-
type b disease at the beginning of the 21st cen-
tra Hib a los programas de salud pblica para tury: Global analysis of the disease burden 25
lactantes en esta regin. years after the use of the polysaccharide vaccine
and a decade after the advent of conjugates. Clin
REFERENCIAS Microbiol Rev 2000;13(2):302317.
9. Salisbury DM. Summary statement: The First
1. Cochi SL, Broome CV. Vaccine prevention of International Conference on Haemophilus influ-
Haemophilus influenzae type b disease: past, pres- enzae Type b Infection in Asia. Pediatr Infect Dis J
ent, and future. Pediatr Infect Dis J 1986;5:1219.
1998;17(9 Suppl):S93S95.
2. Cochi SL, Broome CV, Hightower AW. Immu-
nization of US children with Hemophilus infuen- 10. Kilgore P. Datos inditos.
zae type b polysaccharide vaccine. A cost-effec- 11. Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S,
tiveness model of strategy assessment. JAMA Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised
1985;253(4):521529. trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus
3. Sell SHW, Merrill RE, Doyne DO, Zimsky Jr EP. protein conjugate vaccine for prevention of
Long-term sequelae of Hemophilus influenzae pneumonia and meningitis in Gambian infants.
meningitis. Pediatrics 1972;49(2):206211. Lancet 1997;349(9060):11911197.
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DESARROLLO DE UNA VACUNA DE VIRUS


VIVO CONTRA LA VARICELA:
SITUACIN ACTUAL Y PERSPECTIVAS
Michiaki Takahashi 1

INTRODUCCIN puesta temprana inmediata). Las pruebas ob-


tenidas indican que una mutacin en el gen 62
La varicela es una enfermedad sumamente guarda relacin con la atenuacin del virus
contagiosa en los nios, que causa fiebre y de Oka de la varicela zoster (VZV).
250 a 500 vesculas en promedio. Un enfermo Una secuela de la infeccin por el virus de la
con varicela es una amenaza para los pabello- varicela puede ser la manifestacin posterior
nes peditricos de los hospitales y exige el tras- de herpes zoster, particularmente en adultos
lado de los dems pacientes a otros pabellones. mayores. Se estima que la incidencia mundial
Las complicaciones de la varicela en pacientes de herpes zoster en este grupo poblacional es
inmunodeficientes son, a veces, mortales. A cercana a 15%, si se supone una esperanza de
comienzos del decenio de 1970 se prepar una vida promedio de 70 aos. La neuralgia pos-
vacuna de virus vivo contra la varicela (cepa herptica es otra secuela que afecta principal-
Oka) con un mtodo clsico: 11 pasajes en c- mente a los adultos mayores. Se ha elucidado
lulas pulmonares humanas a 34 C, luego 12 la patognesis del herpes zoster. La principal
pasajes en clulas embrionarias de cobayo, se- va de transporte del VZV a los ganglios dor-
guidos de propagacin en clulas diploides sales son los nervios perifricos, que lo reciben
humanas (MRC-5). La vacuna tiene un exce- de las vesculas en la piel. En estudios de se-
lente grado de tolerabilidad en los nios sanos guimiento de nios con leucemia vacunados,
y tiene una eficacia de 85% a 87% contra la va- la incidencia de herpes zoster es mucho mayor
ricela clnica y de 97% contra la varicela grave. en el grupo con exantema despus de la vacu-
ltimamente, se ha descubierto una diferencia nacin, en comparacin con quienes no pre-
gentica entre el virus Oka de la vacuna (virus sentan erupcin despus de la misma. Puesto
V-Oka) y su progenitor (virus P-Oka). Hay que la erupcin posvacunal de los nios nor-
acumulacin de sustituciones de bases y ami- males suele ser poca o nula, la incidencia del
nocidos importantes en el gen 62 (gen de res- virus de la vacuna en estado latente en los
ganglios dorsales puede ser mucho menor que
la de la infeccin natural por el virus de la va-
1 Profesor Emrito, Universidad de Osaka; Funda-
ricela. Por ende, se prev que la mayora de los
cin de Investigaciones sobre Enfermedades Micro- nios vacunados estarn exentos del riesgo de
bianas, Universidad de Osaka, Osaka, Japn. herpes zoster en el futuro. A los adultos y a las

87
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88 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situacin actual y perspectivas

personas mayores con antecedentes de varicela Puesto que el VZV es sumamente termol-
se les ha administrado la vacuna contra esa en- bil, se necesit particular cuidado en la selec-
fermedad para tratar de reforzar la inmunidad cin de un medio de suspensin que conser-
contra el VZV. Se observa intensificacin de la vara su infectividad. Despus de comparar
inmunidad celular en casi todos ellos. Aunque varios medios, se seleccion una sencilla solu-
sigue habiendo interrogantes sobre la duracin cin salina amortiguadora de fosfato (sin cal-
de la inmunidad elevada, con la administra- cio ni magnesio) como la ms apropiada, con
cin de la vacuna contra la varicela se espera sacarosa (concentracin final, 5%), glutamato
poder prevenir la neuralgia posherptica de in- sdico (0,1%) y otros componentes (11).
tensidad grave en los ancianos.
Se han publicado varios anlisis generales JUSTIFICACIN Y DISEO DE UNA VACUNA
de una vacuna de virus vivo contra la varicela DE VIRUS VIVO CONTRA LA VARICELA
(cepa Oka) (19). En las secciones siguientes
se debaten los principales puntos referentes El VZV se propaga de una clula a otra y
al desarrollo, al uso clnico y a las perspectivas forma focos distintos visibles al microscopio,
de esta vacuna. aun en cultivos celulares sin tincin y clara-
mente visibles despus de la tincin con azul
AISLAMIENTO PRIMARIO DEL VIRUS de metileno o con anticuerpos fluorescentes.
DE LA VACUNA La inmunidad celular parece ser esencial o,
por lo menos, tan importante como la inmuni-
Se tom lquido de las vesculas de un nio de dad humoral para prevenir la propagacin del
3 aos de edad que tuvo un caso tpico de va- VZV in vivo. Puesto que los antgenos vricos
ricela y que, de lo contrario, estaba sano. El inactivados o de subunidades suelen ser d-
lquido se almacen a 70 C hasta que se ino- biles inductores de la inmunidad celular, se
cul a los cultivos primarios de clulas pulmo- pens que una vacuna de virus vivo podra ser
nares de embrin humano (HEL). Al cabo de la ms til para la prevencin de la varicela.
7 a 10 das aparecieron focos caractersticos a Haba sido muy difcil demostrar la patoge-
una temperatura de 34 C. La cepa del virus se nicidad del VZV en animales de laboratorio. Se
denomin Oka, que es el nombre del nio de previ que la atenuacin se comprobara sola-
quien se tom el lquido vesicular (10). mente mediante extensos ensayos clnicos y
que sera posible hacer una prueba nicamente
DIFICULTADES PARA PREPARAR EL VIRUS de un nmero limitado de cepas candidatas. Se
ACELULAR DE LA VARICELA ZOSTER emple el mtodo clsico (emprico) de ate-
nuacin con un pasaje en clulas extraas. De
Desde que se hicieron los primeros estudios de las varias clases de clulas cultivadas de no
propagacin in vitro del virus de la varicela primates sometidas a prueba de sensibilidad a
zoster (VZV), se ha reconocido que el virus la infeccin por el VZV (cepa Oka), solamente
producido en cultivos celulares sigue estrecha- los fibroblastos de embrin de cobayo (GPEF)
mente vinculado a las clulas; la imposibilidad mostraron un cierto grado de susceptibilidad.
de obtener un virus infeccioso acelular ha obs- El VZV (cepa Oka) se someti a 11 pasajes en
taculizado los estudios biolgicos e inmunol- clulas HEL a 34 C y a 12 pasajes en GPEF a
gicos del VZV. Se intent buscar un mtodo 37 C y luego se propag en clulas diploides
apropiado de aislamiento de virus acelulares humanas (W1-38) (10). El virus as obtenido
provenientes de cultivos infectados y la com- demostr tener ms capacidad de proliferacin
posicin de un medio de suspensin que man- en GPEF que las cepas originales u otras del
tuviera la infectividad del virus tan estable tipo salvaje, lo que indica que el virus de la va-
como fuera posible. cuna es una variable dependiente del husped.
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Takahashi 89

PROPIEDADES BIOLGICAS Y BIOFSICAS Los genes 4, 10, 61, 62 y 63 se han notificado


DEL VIRUS DE LA VACUNA como genes IE. Cuando se compararon las se-
cuencias de los virus V-Oka y P-Oka, no se ob-
El virus Oka de la vacuna es sensible a la tem- serv diferencia alguna en las secuencias de
peratura y tiene una gran capacidad de prolife- nucletidos de los genes 4, 10, 61 ni 63, aunque
racin en clulas embrionarias de cobayo (3). se reconocieron hasta 15 reemplazos de nu-
La cepa Oka se ha diferenciado de otros virus cletidos y ocho cambios de aminocidos en el
salvajes mediante la digestin del extracto de gen 62 del virus Oka de la vacuna (figura 1)
ADN vrico purificado con una endonucleasa (17, 18). Cuando se ampli toda la secuencia
de restriccin, seguida de electroforesis en gel del gen 62 por medio de la reaccin en cadena
de agarosa. En una comparacin del ADN del de la polimerasa, los productos de la reaccin
tipo empleado en la vacuna con el del virus sal- provenientes del virus de la vacuna estuvieron
vaje, se observaron patrones de fragmentacin compuestos por una mezcla de por lo menos
considerablemente distintos con el uso de las ocho clones diferentes que tenan una varie-
enzimas HpaI, BamHI, BgII y PstI (1214). Se dad de mutaciones en ese gen. Por otra parte,
cre un mtodo ms prctico en que se utiliza el anlisis de secuencias de nueve clones de-
la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y rivado del virus progenitor Oka demostr
la digestin de los fragmentos resultantes de que este constaba de una sola secuencia (18).
ADN con una endonucleasa de restriccin. Se Adems se demostr que 15 sustituciones de
describi un anlisis de cinco regiones varia- bases eran especficas del V-Oka y no se en-
bles con elementos repetitivos (llamados RI-R5) contraban en nueve aislados clnicos: tres pro-
en el genoma del VZV un sitio de corte de venan de pacientes de varicela ms o menos
PstI en la regin carente de sitios de esta ltima en el mismo perodo de aislamiento del P-Oka
enzima (14). Ms tarde, describimos un nove- (19711972); tres, de pacientes de varicela
doso mtodo de laboratorio para distinguir la atendidos en el mismo dispensario en 1995
cepa Oka de otros aislados mediante anlisis 1996; y tres eran casos de infeccin por zoster
junto con el polimorfismo conformacional de en diferentes regiones del Japn en el perodo
cadena simple de la regin repetitiva 2 y con la 19951996 (19).
fragmentacin de la regin carente de sitios de Tambin se demostr que el virus S7-01, un
PstI con el uso de esta ltima enzima (15). Aun- virus clonado de una vacuna con mutaciones
que la cepa Oka puede distinguirse de otros ais- en los ocho aminocidos (como se observ en
lados del VZV con los mtodos citados, el virus el virus de la vacuna en el gen IE62), se pro-
de la vacuna no se puede distinguir con preci- pag ms lentamente en clulas HEL (19). Por
sin de su virus progenitor con esos mtodos. ende, las sustituciones que se han acumulado
en el gen 62 pueden ser importantes para de-
DIFERENCIA DE LAS SECUENCIAS DE ADN terminar las diferencias en la multiplicacin y
DEL VIRUS OKA DE LA VACUNA CONTRA propagacin de las clulas infectadas a las
LA VARICELA Y DE SU VIRUS PROGENITOR sanas. Puesto que el virus V-Oka se ha some-
tido a varios pasajes en clulas de cobayo y en
El VZV est formado por 71 genes, clasificados fibroblastos humanos a baja temperatura, se
como genes de respuesta temprana inmediata han seleccionado virus mutantes y se los ha
(IE), temprana (E) y tarda (L) que, por lo que cultivado en un ambiente de presin selectiva.
se sabe, funcionan en forma de cascada en las La razn por la cual se acumularon tantas sus-
clulas infectadas. Por ende, los genes IE se tituciones de aminocidos en el gen 62 de V-
han considerado como los ms importantes Oka no est clara todava, pero es posible que
para iniciar la multiplicacin del VZV en clu- los mutantes IE62 del virus V-Oka tengan una
las infectadas (16). ventaja competitiva sobre los IE62 del virus
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90 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situacin actual y perspectivas

FIGURA 1. Estructura del gen 62 y anlisis de secuencias de la cepa Oka de los virus progenitores
y de la vacuna.

1 25k 50k 75k 100k 125k


TRL IRL IRS TRS
UL US

Sitio del
Sitio de la seal comienzo de
de poliadenilacin Gen 62 la transcripcin
1310aa 1aa

105169105358 105705106262 106710 107252 107797 108111 108838 109200


105310 105544 107136 107599 109137

Posicin (100000+) 5169 5310 5356 5544 5705 6262 6710 7136 7252 7599 7797 8111 8838 9137 9200
A A T A T T A T T A A T A A A
Oka de los progenitores - L I V A R A A S V L P M - -
Oka de la vacuna A/G A/G C G C C A/G C C A/G A/G C A/G A/G A/G
- L/S V A A G A A G V/A L/P P M/T - -

Fuente: Gomi Y, Imagawa T, Takahashi M, Yamanishi K. Oka varicella vaccine is distinguishable from its parental virus en DNA sequence
of open reading frame 62 and its transactivation activity. J Med Virol 2000;61:497503.

P-Oka en la interaccin con algn factor de pital donde se realiz el ensayo, la varicela se
transcripcin en clulas de cobayo (19). haba propagado con frecuencia en el pabelln
de atencin peditrica y se observaban casos
ENSAYOS CLNICOS INICIALES: graves de vez en cuando. En este protocolo, los
VACUNACIN DE LOS NIOS SANOS nios sin antecedentes de varicela fueron vacu-
Y HOSPITALIZADOS nados de inmediato despus de la manifesta-
cin de un caso de varicela. Esos nios sufran
Con el consentimiento informado de los pa- de afecciones como sndrome nefrtico, nefritis,
dres, nios sanos que vivan en su casa y no te- meningitis purulenta y hepatitis. Doce nios
nan antecedentes de varicela recibieron varias haban estado recibiendo tratamiento con corti-
dosis del virus de la cepa Oka de la vacuna costeroides. Se document una respuesta de
contra la varicela. Una dosis de 500 unidades anticuerpos en todos los nios vacunados;
formadoras de placas (UFP) produjo serocon- de 10 a 14 das despus de la vacunacin, seis
versin en 19 de 20 nios. Aun con una dosis nios presentaron fiebre leve y dos de los seis,
de 200 UFP, se detect una respuesta de anti- erupcin cutnea leve. No se pudo determinar
cuerpos en 11 de 12 nios. No se observaron con seguridad si esas reacciones se debieron a
sntomas por la vacunacin en esos nios (10). la vacunacin o a infeccin naturalmente con-
El primer ensayo clnico de la vacuna en trada, modificada por la vacunacin. No se de-
nios hospitalizados se realiz con el fin de ter- tectaron otras reacciones clnicas ni anomalas
minar la propagacin de la varicela en nios sin de la sangre ni de la orina. Por ende, en ese pa-
antecedentes de la enfermedad (10). En el hos- belln se previno la propagacin de la infeccin
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Takahashi 91

por el virus de la varicela, excepto en un caso: erupcin cutnea leve y uno de los ocho pre-
un nio no vacunado porque la madre crey sent fiebre leve (de menos de 38 C) de dos a
errneamente que ya haba tenido varicela se cuatro semanas despus de la vacunacin. En
enferm de gravedad. Este estudio ofreci la cambio, hubo manifestaciones de varicela t-
primera prueba de que la vacuna de la cepa pica en los 43 nios no vacunados en las 10 se-
Oka contra la varicela era bien tolerada por pa- manas siguientes al comienzo de los sntomas
cientes tratados con inmunodepresores y cre en el caso ndice. Los sntomas fueron graves
esperanzas de que la vacuna demostrara ser en 16 casos, con vesculas confluentes y fiebre
prctica para la prevencin de la varicela. alta; despus de la recuperacin, quedaron ci-
catrices en 13 de esos 16 casos. Estos resultados
EFICACIA PROTECTORA indicaron que la vacunacin con una dosis tan
DE LA VACUNACIN EN LOS ENSAYOS baja como 80 UFP a menudo detuvo la propa-
CLNICOS INICIALES gacin de la varicela en los nios que mantie-
nen estrecho contacto entre s.
En una prueba de su eficacia protectora, la va-
cuna se administr a contactos susceptibles AISLAMIENTO DEL VZV DE LA SANGRE
dentro de la familia inmediatamente despus DE NIOS CON INFECCIN NATURAL
de exposicin a la varicela (20). Se vacun a 26 Y VACUNADOS
contactos (todos nios) de 21 familias, sobre
todo en los tres das siguientes a la exposicin El VZV podra recuperarse de las clulas san-
a los casos ndice. Ninguno de los nios va- guneas mononucleares de pacientes inmuno-
cunados manifest sntomas de varicela. En competentes por varios das antes y despus
cambio, los 19 contactos no vacunados (de 15 del comienzo de la enfermedad (cuadro 1) (22).
familias) manifestaron sntomas tpicos de va- En cambio, el VZV no se pudo recuperar de un
ricela de 10 a 20 das despus del comienzo de total de 27 nios, de 4 a 14 das despus de la
la enfermedad en los casos ndice. En tres fa- vacunacin con una dosis de 5.000 UFP (cua-
milias, uno de los hermanos del paciente reci- dro 2). Por lo general, se cree que en el mo-
bi la vacuna y el otro no; ninguno de los nios mento de la infeccin primaria por el VZV, el
vacunados present sntomas, en tanto que virus se multiplica en la mucosa respiratoria
todos los controles sin vacunar manifestaron y los ganglios linfticos regionales y que esa
sntomas tpicos. En general, los ttulos de an- multiplicacin causa una viremia primaria, du-
ticuerpos despus de la varicela clnica fueron rante la cual el virus llega a las vsceras, donde
de 8 a 10 veces mayores que los observados sigue multiplicndose. Ocurre luego una vire-
despus de la inmunizacin. Este estudio de- mia secundaria, de mayor magnitud que la pri-
mostr claramente que la vacunacin poco mera, que transporta el virus a la piel, lo que le
despus de la exposicin confera proteccin da la apariencia de una erupcin. Los resulta-
contra la varicela clnica. dos expuestos indican que la magnitud de la
En una institucin para nios menores de 2 multiplicacin del virus de la vacuna en las
aos de edad, la vacunacin inmediata tuvo vsceras susceptibles es mucho menor que la
un efecto protector similar (21). La varicela se del VZV salvaje, pero suficiente para provocar
present en un lactante de 11 meses en un pa- una respuesta inmunitaria. Aunque la va de
belln para 86 nios. En total, 33 nios mayo- infeccin por el virus no fue la misma, al pare-
res de 11 meses de edad quedaron sin vacunar, cer la viremia puede convertirse en un marca-
en parte porque se crea que an tenan anti- dor de la virulencia del VZV para el husped y
cuerpos maternos. Se emple una pequea el virus de la vacuna puede atenuarse a tal
dosis vrica (80 UFP) para inmunizacin. Del punto que pierda su capacidad de causar vire-
grupo vacunado, ocho nios manifestaron mia, excepto, quiz, en casos raros.
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92 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situacin actual y perspectivas

CUADRO 1. Aislamiento del virus de clulas mononucleares y respuestas


de anticuerpos despus de contacto estrecho con pacientes de varicela.
Aislamiento vrico a partir
de clulas mononucleares Anticuerpos detectablesa
Da de la prueba Sujetos Sujetos
despus del comienzo positivos/ positivos/
de la varicela No. de pruebas % No. de pruebas %
11 0/3 0 NHb
7 0/4 0 NH
6 0/1 0 0/1 0
5 1/2 50 NH
4 1/3 33 0/2 0
3 NH 0/1 0
2 4/4 100 0/4 0
1 4/5 80 0/5 0
0 4/17 24 0/13 0
1 7/32 22 0/28 0
2 0/14 0 0/12 0
3 0/3 0 4/12 33
4 0/1 0 9/18 50
5 0/3 0 14/14 100
a Medida con la valoracin de anticuerpos fluorescentes contra antgenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and im-
munologic responses in children naturally infected with varicella-zoster virus and in varicella vac-
cine recipients. J Infect Dis 1985;152:863868.

LA VACUNACIN DE NIOS cuna de virus vivo contra la varicela a los nios


CON ENFERMEDADES MALIGNAS expuestos a alto riesgo, siempre y cuando se
tomen algunas precauciones (1, 7, 24).
En los primeros ensayos de vacunacin de nios
con enfermedades malignas con dosis del virus ENSAYOS CLNICOS DE LA VACUNA
de 200, 500 1.500 UFP, se suspendi la quimio- EN LOS ESTADOS UNIDOS Y EUROPA
terapia por una semana antes y una semana Y LICENCIAMIENTO DE LA VACUNA
despus de la vacunacin (23). De los 12 nios
inmunizados con leucemia linfoctica aguda, En los Estados Unidos se organiz el Grupo
10 haban estado en remisin por seis meses de Estudio Colectivo de los Institutos Nacio-
o menos, uno por nueve meses y uno por 48 nales de Salud (NIH) y se iniciaron ensayos
meses. Cuatro de esos nios tenan menos de clnicos con la vacuna de virus vivo contra la
3.000 leucocitos/mm3, pero la mayora tuvo varicela (cepa Oka) producida por Merck Re-
reacciones positivas en la prueba cutnea con search Laboratories (West Point, EUA). Ese
dinitroclorobenceno, derivado protenico purifi- grupo realiz muchas investigaciones, incluso
cado o fitohemaglutinina. Tuvieron erupcin cu- sobre la reactogenicidad clnica, la frecuencia
tnea leve 3 de 12 nios; se formaron 13 ppulas de la transmisin intrafamiliar por los nios
o vesculas incompletas en 1 de 3 nios que reci- con leucemia aguda vacunados que presentan
bieron 1.500 UFP; se observaron 30 y 25 ppulas, erupcin cutnea, y la persistencia de inmu-
respectivamente, en 2 de 5 nios que recibieron nidad. Otros grupos de estudio tambin reali-
200 UFP; no hubo erupcin cutnea en 4 nios zaron ensayos clnicos que, en su mayora,
que recibieron 500 UFP; y un nio tuvo fiebre produjeron resultados favorables. En Europa,
(39 C) por un da ms o menos tres semanas se realizaron ensayos clnicos con la vacuna
despus de la vacunacin. Esos resultados gene- contra la varicela (cepa Oka) preparada por
raron esperanzas de poder administrar una va- SmithKline RIT (Rixensart, Blgica). En 1983,
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Takahashi 93

CUADRO 2. Aislamiento del virus de la varicela zoster de nios inoculados con la vacuna de virus vivo
(cepa Oka).
Fuente del aislamiento
Clulas Anticuerpos Reaccin
mononucleares Exudado farngeo detectables cutnea positiva
Vacunados Vacunados Vacunados Vacunados
Das de prueba positivos/ positivos/ positivos/ positivos/
despus de la No. de No. de No. de No. de
vacunacin pruebas % pruebas % pruebas % pruebas %
0 NHb 0/3 0 0/28 0 0/22 0
3 0/11 0 0/8 0 0/8 0 0/10 0
45 0/14 0 0/13 0 0/11 0 1/11 9
67 0/17 0 0/16 0 2/8 25 8/11 73
89 0/6 0 0/6 0 2/5 40 4/5 80
1014 0/11 0 NH 8/8 100 6/7 86
3060 NH NH 28/28 100 17/20 85
a Medida con la valoracin de anticuerpos fluorescentes contra antgenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and immunologic responses in children natu-
rally infected with varicella-zoster virus and in varicella vaccine recipients. J Infect Dis 1985;152:863868.

se celebr una reunin del Comit de Expertos EFICACIA DE LA VACUNA


en la Organizacin Mundial de la Salud en
Ginebra para preparar un manuscrito titulado Varios estudios de seguimiento, realizados
Requerimientos tcnicos para la vacuna de despus de la licencia de la vacuna en el Japn,
virus vivo contra la varicela (Requirements for indicaron que ocurren casos atenuados de la
the Live Varicella Vaccine). El documento poste- enfermedad en 15% a 20% de los vacunados.
riormente se hizo circular para examen por Sin embargo, cerca de 60% de esos casos son
autoridades alrededor del mundo y, por l- sumamente leves (con pocas vesculas) y 20%
timo, se public en 1985 (25, 26). Entretanto, en son leves (con varias vesculas que no pasan
1984, se otorg la licencia para la vacuna de de 50). Por ende, se estima que los casos ate-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka) produ- nuados de importancia clnica se producen,
cida por SmithKline RIT, para administracin como mximo, en 5% de las personas vacuna-
a nios expuestos a alto riesgo en varios pases das contra la varicela. En una comparacin
europeos. cuantitativa de la gravedad de los sntomas, se
En 1986, en el Japn se licenci la vacuna observ que los sntomas de los casos atenua-
de virus vivo contra la varicela producida por dos en personas vacunadas son mucho ms
la Fundacin de Investigaciones sobre Enfer- leves que los de varicela natural (27).
medades Microbianas de la Universidad de En los Estados Unidos, varios informes de
Osaka (BIKEN), para su empleo en nios ex- casos atenuados aproximadamente 15% de los
puestos a alto riesgo y para uso opcional en vacunados notificaron sntomas clnicos. En
nios expuestos a un riesgo normal. En Corea 2001, se publicaron datos concluyentes en los
del Sur, la vacuna de virus vivo contra la vari- Estados Unidos; se realiz un estudio de casos
cela (cepa Oka) recibi la licencia en 1988 para y controles de marzo de 1997 a noviembre de
usos similares a los autorizados en el Japn. En 2000 sobre 330 casos potenciales, de los cuales
1995, se concedi la licencia de las vacunas de 243 (74%) eran de nios que haban tenido resul-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka), pro- tados positivos en las pruebas de reaccin en
ducida por Merck Research Laboratories, para cadena de la polimerasa (PCR) para la detec-
la inmunizacin universal de nios sanos en cin del VZV. De los 202 nios con VZV confir-
los Estados Unidos de Amrica. mados mediante PCR y sus 389 controles parea-
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94 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situacin actual y perspectivas

dos, 23% de los primeros y 61% de los ltimos tente, lo que ocasiona la manifestacin de in-
haban recibido la vacuna (eficacia de la vacuna, feccin por herpes zoster ms adelante. Puesto
85%). La vacuna tuvo una eficacia de 97% contra que la infeccin por herpes zoster es relativa-
la enfermedad grave y moderadamente grave. mente poco comn en los nios sanos, para
Por ende, se lleg a la conclusin de que la va- responder definitivamente a esta pregunta fue
cuna contra la varicela es sumamente eficaz de la necesario el seguimiento a largo plazo de los
forma usada en la prctica clnica (28). nios sanos vacunados. Con todo, los nios
con leucemia aguda suelen manifestar infec-
TOLERABILIDAD DE LA VACUNA cin por herpes zoster poco despus de la in-
feccin natural. Por consiguiente, se supuso
Se ha demostrado que la vacuna contra la
que la observacin cuidadosa de la incidencia
varicela (cepa Oka) es inocua y muy bien tole-
de zoster en los nios con leucemia linfoctica
rada. Las reacciones clnicas adversas (erup-
aguda vacunados llevara a adquirir valiosos
cin cutnea, fiebre, enrojecimiento e inflama-
conocimientos.
cin) debidas a la vacuna son raras y suelen
En un estudio retrospectivo de seguimiento
ser leves, si llegan a producirse, en los nios
de los nios con leucemia aguda se observ
normales (29).
que la infeccin por herpes zoster se presen-
El riesgo de reacciones clnicas despus de la
taba con ms frecuencia en el grupo con erup-
administracin de la vacuna de la cepa Oka
cin cutnea despus de la vacunacin (17,1%
contra la varicela fue mayor en personas ex-
3,13 casos por 100 aos-persona; n = 70) que
puestas a alto riesgo. Un extenso estudio de
en el grupo sin erupcin cutnea (2,4% 0,46
663 nios atendidos en una clnica peditrica
casos por 100 aos-persona; n = 250) (1, 2).
durante un perodo de siete aos mostr que
Estas cifras indicaron que la ausencia de erup-
la vacunacin produjo reacciones adversas en
cin cutnea despus de la vacunacin guarda
32,4% de los nios con enfermedad maligna
estrecha relacin con una baja incidencia de in-
cuando se administr con quimioterapia, en
feccin por herpes zoster, lo que indica que la
comparacin con solo 0,3% de los nios con
incidencia de esa infeccin sera menor en los
otras afecciones, incluso cardiopata congnita,
nios vacunados que en quienes tuvieron vari-
enfermedad neuromuscular y enfermedades
cela natural.
inmunitarias (8). No obstante, todas las reac-
Las investigaciones hechas por el Grupo
ciones fueron leves y desaparecieron en forma
de Estudio Colectivo del Instituto Nacional
espontnea. Es importante sealar que la ad-
de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los
ministracin de la vacuna de la cepa Oka no
Estados Unidos de Amrica mostraron clara-
tuvo ningn efecto importante en las tasas de
mente que la ausencia de erupcin cutnea
recidiva en los nios con leucemia aguda (2).
guarda relacin con una baja incidencia de in-
Asimismo, la vacuna fue eficaz tambin en los
feccin por herpes zoster. En un grupo de 268
nios con otras enfermedades subyacentes, sin
nios vacunados que presentaban erupcin cu-
ningn efecto adverso en su enfermedad (2).
tnea producida por el VZV, 11 (4,1%) tuvieron
HERPES ZOSTER Y LA VACUNA DE VIRUS infeccin por herpes zoster. En cambio, hubo
VIVO CONTRA LA VARICELA solamente dos casos de esa infeccin (0,7%) en
los 280 nios vacunados sin erupcin cutnea
En general, se ha credo que el VZV en las ve- causada por el VZV. El riesgo relativo de infec-
sculas de la piel se desplaza por conducto de cin por herpes zoster en los nios que haban
los nervios sensoriales a los ganglios posterio- tenido erupcin cutnea causada por el VZV
res, donde persiste; esa parece ser la principal fue de 5,75 (30).
va de migracin del virus. Un gran interro- Adems de la principal va de migracin del
gante sobre la vacuna de virus vivo contra la virus (es decir, los nervios sensoriales), puede
varicela ha sido si el virus entra en estado la- haber una va menor de migracin hema-
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Takahashi 95

tgena a los ganglios. Sin embargo, no fue ttulo de 1:16 antes de la vacunacin y en 19
posible detectar viremia en los nios sanos va- de 24 sujetos con uno de 1:32.
cunados, pero s en casos de varicela natural Estos resultados indican que la administra-
durante varios das antes e inmediatamente cin de la vacuna de virus vivo contra la vari-
despus de la aparicin de la erupcin cutnea cela con un alto ttulo vrico puede provocar
(21). Por ende, cualquiera que sea la ruta, pa- un buen refuerzo de la inmunidad al VZV en
rece que el virus de la vacuna tiene probabili- los adultos mayores, particularmente de la in-
dades mucho menores que el virus salvaje de munidad celular, segn la evaluacin con la
entrar en estado latente en los ganglios y de prueba cutnea de deteccin de anticuerpos
causar infeccin ulterior por herpes zoster. contra el VZV.
La inmunidad al VZV en 35 sujetos mayores
INMUNIZACIN DE LOS ADULTOS MAYORES previamente vacunados se sigui durante
PARA MEJORAR LA INMUNIDAD AL VZV cuatro aos. Todos presentaron resultados po-
EVALUADA CON LA PRUEBA CUTNEA sitivos en la prueba cutnea de deteccin de
DE DETECCIN DE ANTICUERPOS CONTRA anticuerpos contra el VZV despus de la va-
ESE VIRUS PARA DETERMINAR LA cunacin previa. Al cabo de cuatro aos, 31
INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL (88,6%) resultaron positivos en la prueba cut-
nea y cuatro negativos, los cuales llegaron a
Se ha demostrado que la prueba cutnea de ser positivos despus de la revacunacin (36).
deteccin de anticuerpos contra el VZV es til Estos resultados indican que la administracin
para evaluar la susceptibilidad de las personas de la vacuna de virus vivo contra la varicela a
a la varicela clnica (31). La prueba cutnea re- los adultos mayores es eficaz para reforzar la
sult negativa o ligeramente positiva durante inmunidad, particularmente la inmunidad ce-
la etapa inicial de la infeccin por herpes zos- lular al VZV, y que la inmunidad celular refor-
ter y definitivamente positiva durante la recu- zada dura cuatro aos en la mayora de las
peracin (32, 34). En un ensayo clnico en pe- personas vacunadas.
quea escala, se inmuniz a varios adultos La duracin de la inmunidad reforzada por
mayores con el fin de prevenir la infeccin por vacunacin es un asunto crucial en la aplica-
herpes zoster y, de manera deseable, la neural- cin de la vacuna para prevenir la infeccin
gia posherptica de gran intensidad (35). Se por herpes zoster, particularmente la neuralgia
examin a 60 personas (50 aos de edad) posherptica. Se prev que la vacunacin de
para determinar si tenan anticuerpos contra el las personas de 60 aos o ms a intervalos
VZV y se les hizo una prueba cutnea de de- de cuatro a cinco aos reducir considerable-
teccin del VZV para determinar su inmuni- mente su riesgo de infeccin grave por herpes
dad celular. Todas eran seropositivas, pero zoster y, particularmente, de neuralgia posher-
ocho arrojaron resultados negativos en la ptica de intensidad grave. En los Estados
prueba cutnea. Treinta y siete personas, in- Unidos se realiza un ensayo clnico en gran es-
cluidas las ocho con resultados negativos en cala para la prevencin de herpes zoster, en
las pruebas cutneas, fueron inmunizadas con particular de la neuralgia posherptica, me-
la vacuna contra la varicela (3,0  104 UFP/ diante administracin de la vacuna de virus
dosis). Despus de cinco a siete semanas, la vivo contra la varicela (producida por Merck
reaccin de la prueba cutnea mostr aumento Research Laboratorios) a sujetos mayores.
de la positividad, con un cambio en la puntua-
cin de () a (+, ++) en 7 de 8 sujetos; de (+) a REFERENCIAS
(++, +++) en 3 de 5 sujetos, y de (++) a (+++)
1. Takahashi M. A vaccine to prevent chickenpox.
en 6 de 10 sujetos. Se observ un aumento del En: Hyman RW, ed. Natural History of Varicella-
ttulo de anticuerpos contra el VZV (del doble Zoster Virus. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987:
o mayor) en las 15 personas vacunadas con un 179209.
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96 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situacin actual y perspectivas

2. Takahashi M, Baba K, Horiuchi K, Kamiya H, strain of the live attenuated varicella vaccine
Asano Y. Live varicella vaccine. En: Lpez C, from other clinical isolates by molecular epi-
Mori R, Roizman B, Whiteley J, eds. Immunobiol- demiologic analysis. J Infec Dis 1998;178(1):35 38.
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VACUNAS CONTRA LA HEPATITIS A


Stanley M. Lemon1

INTRODUCCIN presentan en personas de edad o muy jvenes.


La hepatitis recidivante y la hepatitis colest-
A pesar de los recientes xitos logrados en el tica tambin son complicaciones reconocidas
desarrollo y la comercializacin internacional de la infeccin por el virus de la hepatitis A
de vacunas inactivadas contra la hepatitis A, (VHA), pero no hay secuelas crnicas como las
este cuadro clnico sigue siendo una enferme- que ocurren con la hepatitis B o C. No existe
dad infecciosa comn en muchas regiones del ninguna relacin con la cirrosis, ni persistencia
mundo. La transmisin ocurre sobre todo por del virus (excepto raras veces, y solo por algu-
va fecal-oral, aunque en los ltimos aos se ha nos meses, en lactantes prematuros infectados)
observado un aumento de la transmisin por y, por supuesto, no hay relacin con el carci-
va parenteral en los pases econmicamente noma hepatocelular.
desarrollados donde las infecciones guardan En los Estados Unidos, antes de que se otor-
relacin con el uso ilcito de drogas inyectables. gara la licencia de la vacuna inactivada contra
En esas naciones tambin siguen ocurriendo la hepatitis A en 1995, esta enfermedad repre-
brotes espordicos de fuentes puntuales por sentaba aproximadamente 50% de los casos de
ingestin de alimentos contaminados y brotes hepatitis aguda que obligaban a acudir a la
menos alarmantes en las guarderas infantiles sala de urgencias o a mdicos particulares. Ese
y por transmisin de una persona a otra. Sin panorama no es muy diferente hoy en da (2).
embargo, en los pases menos desarrollados las Resmenes recientes de los Centros para el
infecciones son mucho ms prevalentes. La Control y la Prevencin de Enfermedades
transmisin se presenta en los primeros aos (CDC) de los Estados Unidos indican que
de vida y, en general, est relacionada con el anualmente se notifican unos 30.000 casos de
suministro inadecuado de agua y precarias hepatitis A a las autoridades de salud pblica.
condiciones de saneamiento pblico. La incidencia ha disminuido un poco desde el
La hepatitis A causa una elevada tasa de licenciamiento de la vacuna, pero la propor-
morbilidad, pero raras veces ocasiona la cin de casos de hepatitis causados por el virus
muerte (1). En promedio, el perodo de incu- de la hepatitis A es similar a la observada antes
de la licencia. Sin duda alguna, eso refleja el
bacin es de un mes aproximadamente y el co-
costo relativamente alto de esta vacuna y el
mienzo de la enfermedad puede ser repentino.
hecho de que, por lo general, se ha adminis-
Casi todos los casos de hepatitis fulminante se
trado solo a personas pertenecientes a determi-
nadas poblaciones expuestas a alto riesgo.
Por ende, si bien la vacuna es sumamente
1 Profesor y Decano de Medicina, Facultad de Medi- eficaz para prevenir la enfermedad en perso-
cina de la Universidad de Texas, Galveston, EUA. nas inmunizadas, como se seala ms ade-

98
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Lemon 99

lante, varias consideraciones econmicas han el agente causal de la hepatitis A, en la materia


limitado su capacidad para controlar la pro- fecal humana (8). Para ello, los investigadores
pagacin del virus de la hepatitis A en la po- emplearon la entonces relativamente nueva
blacin estadounidense. En el exterior, en re- tcnica de microscopia inmunoelectrnica
giones donde la hepatitis A es mucho ms para demostrar la agregacin de partculas
prevalente que en los Estados Unidos, la va- vricas por suero de pacientes en fase conva-
cuna ha tenido un impacto an menor en la leciente que contena anticuerpos especficos
salud pblica. contra el virus. Estos estudios pioneros abrie-
ron el camino para la introduccin de pruebas
VACUNAS INACTIVADAS CONTRA serolgicas sensibles y especficas de deteccin
LA HEPATITIS A de hepatitis A y poco despus, en gran medida
debido a esas pruebas, para el reconocimiento
La cronologa de la vacuna contra la hepatitis del tercer tipo importante de hepatitis vrica en
A comienza con la primera descripcin del sn- el ser humano, llamada entonces hepatitis no
drome de hepatitis infecciosa como una enfer- A no B y conocida ahora como hepatitis C.
medad distinta de otras causas de ictericia in- El descubrimiento que llev directamente a
fecciosa. Esto ocurri a comienzos del siglo XX, preparar las vacunas contra la hepatitis A dis-
cuando la enfermedad se conoca con el nom- ponibles hoy en da consisti en el aislamiento
bre de ictericia catarral (3). A fines de la Se- y la propagacin del VHA en cultivos celulares
gunda Guerra Mundial, la hepatitis A se dis- por Provost, quien trabaj junto con Hilleman
tingua claramente de la hepatitis B en sus en Merck hacia finales de los aos setenta (9).
aspectos clnicos y epidemiolgicos. Se demos- En 1986, un equipo dirigido por Binn en el
tr que estas dos infecciones se deban a agen- Centro Mdico Walter Reed del Ejrcito de los
tes con caractersticas inmunitarias distintas Estados Unidos describi el xito logrado en la
(4), aunque el sistema alfabtico de clasifica- inmunizacin de pequeos primates con una
cin de los virus de la hepatitis no se cre sino vacuna prototpica producida por inactivacin
algunos aos despus. Para entonces, se haba con formalina de partculas vricas recolecta-
comprobado que una mezcla de inmunoglobu- das de cultivos de clulas infectadas (10). Este
lina humana confera proteccin contra la he- trabajo fundamental demostr que las infec-
patitis infecciosa cuando se administraba por ciones de cultivos celulares podan producir
va parenteral, ya fuera antes de la exposicin una cantidad suficiente de antgeno vrico
o hasta dos semanas despus (5). Esta impor- para la produccin de vacunas y fue seguido
tante comprobacin indic desde el principio poco tiempo despus por actividades de desa-
que los anticuerpos circulantes confieren un rrollo de vacunas con tcnicas avanzadas den-
alto grado de proteccin contra la hepatitis A tro de la industria. En 1992, Werzberger y sus
sintomtica y que no se necesita inmunidad se- colegas notificaron la primera demostracin
cretoria ni actividad de los linfocitos T citotxi- de eficacia clnica en seres humanos en lo que
cos para la proteccin contra la enfermedad. ahora es un estudio clsico realizado en Mon-
Estas primeras observaciones fueron segui- roe, Nueva York, con una vacuna inactivada
das de estudios clnicos clsicos de la historia (Vaqta) producida por Merck (11). En un estu-
natural de la hepatitis A realizados por Krug- dio realizado en Tailandia se demostr luego
man a partir del decenio de 1950, los que se ex- que una vacuna similar (Havrix) producida
tendieron hasta los aos setenta (6, 7). Sin em- por SmithKline-Beecham (ahora GlaxoSmith-
bargo, la era moderna de la virologa de la Kline o GSK) tena eficacia comparable (12).
hepatitis A comenz en 1973, cuando Fein- Esta vacuna fue la primera en recibir la licen-
stone, Kapikian y Purcell, investigadores de cia de la Administracin de Alimentos y Medi-
los Institutos Nacionales de Salud de los Esta- camentos de los Estados Unidos en 1995. Tanto
dos Unidos, descubrieron partculas del VHA, las vacunas de Merck como las de GSK estn
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100 Vacunas contra la hepatitis A

registradas en muchos pases y han entrado al expresan individualmente a partir del ADNc
mercado para unirse a otras vacunas inactiva- recombinante, tienen muy poca inmunogeni-
das contra la hepatitis A producidas en Europa cidad y producen solamente concentraciones
y Japn. Como grupo, estas vacunas se carac- mnimas de anticuerpos neutralizantes en los
terizan ms por sus similitudes que por sus di- animales. Por lo tanto, la produccin de una
ferencias. En otros trabajos de investigacin respuesta protectora de anticuerpos exige in-
puede encontrarse una descripcin ms com- munizacin con la cpside vrica completa en
pleta de las vacunas de Merck y GSK con li- su forma ensamblada. Si bien es posible en-
cencia dentro de los Estados Unidos (13). samblar esa partcula a partir de los polippti-
En general, todas esas vacunas se han pro- dos de la cpside expresados en bacterias (17),
ducido con tecnologa antigua (14). Aunque la produccin de partculas vricas en cultivos
en algunos casos el antgeno de la vacuna se celulares infectados hasta ahora ha demos-
somete a un alto grado de purificacin para se- trado ser la nica va prctica para fabricacin
pararlo de los materiales celulares acompa- de la vacuna a escala comercial.
antes antes de la inactivacin, los principios Un segundo punto importante sobre la anti-
fundamentales de las vacunas inactivadas con- genicidad del virus es que hay un solo serotipo
tra hepatitis A son los empleados para la pro- del VHA (18), a pesar de la existencia de varios
duccin de la vacuna antipoliomieltica inacti- genotipos vricos definidos por diferencias en
vada de Salk. Eso resulta un tanto irnico para la secuencia de nucletidos del genoma del
un agente infeccioso descubierto hace apenas ARN. Por lo tanto, la infeccin (o inmuniza-
unos decenios, pero es compatible con los co- cin) con cualquier cepa del VHA confiere pro-
nocimientos sobre el agente infeccioso que, al teccin contra todas las dems cepas del virus.
igual que los poliovirus, pertenece a la familia Esta proteccin cruzada de las cepas se ex-
Picornavidae. Un breve anlisis de la virologa tiende aun a varios genotipos de simios, a
del VHA aclara la razn por la cual hoy en da pesar de que esas cepas particulares del VHA
predomina este tipo entre las vacunas contra la demuestran diferencias en las secuencias de
hepatitis A, aunque en China se ha usado ex- aminocidos de algunos eptopos de neutrali-
tensamente una vacuna atenuada. zacin crticos. Desde el punto de vista prc-
tico, la existencia de un solo serotipo permite
LA VIROLOGA DE LA HEPATITIS A que un solo antgeno de la vacuna contra la he-
patitis A confiera proteccin contra la enferme-
La partcula del VHA contiene tres polippti- dad en cualquier parte del mundo. Desde el
dos de gran tamao en la cpside (VP1, VP2 y punto de vista terico, la falta de diversidad
VP3), los cuales contribuyen a la formacin de antignica importante indica que los antgenos
una cpside vrica sin envoltura hermtica- de la cpside pueden desempear una funcin
mente ensamblada, que protege al ARN vrico crtica en el ciclo de vida del virus, quiz en el
de cadena positiva que se encuentra en el inte- reconocimiento del receptor celular del mismo.
rior de los ncleos presentes en el medio exte- Como se indic antes, en vista de que los
rior (15). Esta cpside posee actividad de fija- mtodos recombinantes demostraron ser poco
cin a los receptores que dirigen al virus a su prcticos, el principal adelanto cientfico con-
sitio celular de multiplicacin. Se supone que ducente a la preparacin de la vacuna contra la
hay 60 copias de cada uno de los polipptidos hepatitis A fue el establecimiento de sistemas
de la cpside en cada partcula, segn los co- de cultivo celular que permitieran la propaga-
nocimientos sobre la estructura de este y otros cin del virus (9). Se permite el uso de clulas
virus afines. Se doblan de una forma que de- renales primarias o continuas del mono verde
termina los eptopos antignicos neutralizan- africano para la multiplicacin del virus, que
tes del virus, segn la conformacin (16). Por suelen emplearse para su aislamiento prima-
ende, cuando las protenas de la cpside se rio. Por lo general, las clulas MRC-5 se em-
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Lemon 101

plean para produccin del antgeno vrico ne- en los Institutos Nacionales de Salud (26). No
cesario para fabricar la vacuna. Tpicamente, la obstante, ninguno de estos programas de de-
infeccin producida en estos dos tipos celula- sarrollo de vacunas llev a producir un virus
res no es citoptica. Tampoco es muy intensa y que tuviera un equilibrio aceptable de atenua-
el ttulo de virus producidos es por lo menos cin e inmunogenicidad y esas actividades
de 10 a 100 veces inferior al previsto con polio- quedaron eclipsadas por el xito ulterior de la
virus. Algunas variantes del virus muy bien vacuna inactivada. En las publicaciones cient-
adaptadas a la multiplicacin en cultivo celu- ficas no hay mucho sobre las propiedades de
lar son citopticas, al menos en parte mediante atenuacin de la vacuna china contra la hepa-
la induccin de apoptosis en las clulas infec- titis A, aunque se ha usado muy extensamente
tadas (19, 20). Esos virus pueden emplearse en en ese pas.
valoraciones convencionales de neutralizacin En general, las vacunas inactivadas con li-
por reduccin de placas. Por otra parte, se ha cencia se formulan con un coadyuvante de
aprendido mucho ms sobre la respuesta de alumbre y se usan en un rgimen de dos dosis
anticuerpos neutralizantes al virus con prue- (13). Tienen poca reactogenicidad y, aunque
bas radioinmunolgicas de inhibicin de focos guardan relacin con una baja tasa de inciden-
de infeccin, que dependen del uso de anti- cia de anafilaxis y de efectos adversos para
cuerpos radiomarcados para deteccin de el sistema nervioso central, parecen estar en-
focos celulares infectados por el VHA bajo una tre las vacunas ms inocuas del conjunto em-
capa de agarosa (21). pleado para combatir las enfermedades infec-
Aunque hoy en da, por lo general, las vacu- ciosas. Como se indic antes y se explica con
nas contra la hepatitis con licencia son vacunas mayores detalles ms adelante, su eficacia es
inactivadas, de virus enteros, propagadas en excelente para la prevencin de la enfermedad.
cultivos celulares, en China se ha utilizado am-
pliamente una vacuna atenuada de microorga- EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
nismos vivos (22, 23). Esta vacuna utiliza una LA HEPATITIS A
cepa del VHA propagada y adaptada para pro-
liferacin en cultivo celular. Los estudios he- En el cuadro 1 se resumen los dos estudios fun-
chos por Provost y Hilleman y sus colegas en damentales de eficacia en que se bas el otor-
Merck a fines de los aos setenta y comienzos gamiento de la licencia de Vaqta, la vacuna
de los ochenta demostraron claramente que el de Merck, y Havrix, la vacuna de GSK cuya li-
paso del virus en cultivo celular conduce a su cencia se concedi a mediados del decenio de
atenuacin para primates, incluido el ser hu- 1990. El ensayo de Vaqta se realiz en Monroe,
mano (24, 25). Eso se confirm despus en es- Nueva York, dentro de una comunidad juda
tudios hechos con un segundo aislado vrico ortodoxa en que casi todas las familias eran

CUADRO 1. Eficacia de la vacuna contra la hepatitis A.


Sitio de estudio Eficacia de la vacuna
Vacuna (Edad de los sujetos) Nmero de sujetos (IC de 95%)
VaqtaMR
(Merck) Monroe, N.Y. 100%
1 dosis; 25 unidades (216 aos) 1.037 (85%100%)

HAVRIXMR
(SKB) Tailandia 94%
2 dosis; 360 dosis ELISA (116 aos) 38.157 (79%99%)
Fuentes: Werzberger A, Mensch B, Kuter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepati-
tis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992;327(7):453457. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T,
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102 Vacunas contra la hepatitis A

grandes y tenan amplias instalaciones de guar- FIGURA 1. Ttulos de anticuerpos contra el VHA
dera de nios muy pequeos (11). Histrica- en receptores de la vacuna Vaqta participantes
mente, antes del estudio de la vacuna, esa co- en el estudio de eficacia hecho en Monroe,
munidad haba tenido altas tasas de incidencia Nueva York, y en receptores de inmunoglobulina.
de hepatitis A en los nios y los adultos jvenes 100.000
y epidemias casi anuales durante el verano. El
4 semanas
ensayo de eficacia de la vacuna se inici con la
10.000 24 semanas
intencin de administrar un rgimen de dos 28 semanas
dosis, pero hubo un brote epidmico estacional

ELISA (mUI/ml)
tpico de hepatitis A dentro de la comunidad
1.000
poco despus de iniciarse el estudio y se com-
prob la eficacia antes de poder administrar
una segunda dosis. Por lo tanto, se demostr 100
que una dosis de vacuna era suficientemente
inmungena para conferir inmunidad protec-
10
tora. De hecho, ninguna persona inmunizada
ms de 16 das antes present hepatitis en ese <4 10 102 103 104 105 106

ensayo. La eficacia general de la vacuna fue de Ttulo de anticuerpos neutralizantes


contra el VHA (prueba HAVARNA)
100%, con intervalos de confianza de 95%.
El ensayo de Havrix en Tailandia fue bas-
tante diferente, pero no as sus conclusiones.
Participaron casi 40.000 nios de 1 a 16 aos, una prueba ELISA (27). Como se indica en la
que haban recibido una vacuna contra la he- figura 1, hubo una correlacin muy estrecha
patitis A o, como testigos, una vacuna contra la entre los resultados de estas diferentes valo-
hepatitis B en lugar de un placebo (12). Aun- raciones. Eso indica que la prueba ELISA,
que este ensayo de eficacia clnica permiti ob- comnmente disponible en el medio clnico,
servar la capacidad de la vacuna para prevenir puede emplearse como medida de la respuesta
la enfermedad endmica y no la epidmica, de anticuerpos protectores.
arroj un resultado muy similar (eficacia pro- Casi todas las personas inmunizadas pre-
tectora de 94%), estadsticamente idntico al sentaron anticuerpos en las cuatro semanas si-
obtenido con la vacuna de Merck en Monroe, guientes a la administracin de la primera
Nueva York. Ambos estudios indican protec- dosis de Vaqta. Casi todas tuvieron concentra-
cin casi completa contra la enfermedad des- ciones de anticuerpos iguales o superiores a
pus de la inmunizacin. las observadas siete das despus de la admi-
Despus de terminar el estudio de eficacia nistracin de inmunoglobulina. Se produjo un
de Vaqta en Monroe, tuvimos la oportunidad gran efecto de refuerzo al aplicar la segunda
de estudiar la respuesta de anticuerpos contra dosis de la vacuna seis meses despus de la
el VHA en los participantes y de compararla primera. Los ttulos de anticuerpos neutrali-
con la de las personas que recibieron inmuno- zantes fueron muy elevados en ambas valora-
globulina srica en dosis que confieren protec- ciones (27). Este efecto de refuerzo tal vez pro-
cin, segn se ha comprobado. Determinamos longue el perodo de proteccin. Antes de los
los ttulos de anticuerpos con la prueba ra- ensayos clnicos de eficacia de la vacuna, se re-
dioinmunolgica de neutralizacin vrica por conoca que la eficacia de esas vacunas poda
inhibicin de focos de infeccin citada antes, pronosticarse a partir de las medidas de las
as como con la valoracin de neutralizacin concentraciones de anticuerpos neutralizantes
por reduccin del antgeno del virus de la he- en la sangre (21). Dichos estudios confirmaron
patitis A, y comparamos esos ttulos con la esa idea y adems ofrecieron una prueba ofi-
concentracin de anticuerpos determinada en cial de la eficacia de la vacuna.
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Lemon 103

A pesar de que el ttulo de anticuerpos neu- FIGURA 2. Ttulos de anticuerpos determinados


tralizantes es una excelente correlacin del por una prueba de inmunoabsorcin enzimtica
grado de proteccin, los anticuerpos provoca- (ELISA) de fase slida y por una prueba
dos en las primeras semanas despus de la in- de neutralizacin vrica (HAVARNA) 4
munizacin activa son cualitativamente distin- y 24 semanas despus de una primera dosis
tos de los existentes en la inmunoglobulina de vacuna y 4 semanas despus de una segunda
dosis de refuerzo de la vacuna, administrada
srica (27). La figura 2 muestra los ttulos de
a las 24 semanas.
anticuerpos en personas a quienes se aplic
una sola dosis de la vacuna de Merck 24 das
100
antes, junto con los ttulos de anticuerpos en
personas a quienes se aplic inmunoglobulina
una semana antes de la toma de muestras de 80 Vaqta
sangre. Cuando se compararon los ttulos ob- IG

Inmunoprecipitacin (%)
tenidos en la prueba ELISA con los detectados
en una valoracin de inmunoprecipitacin v- 60
rica (en que se emplean partculas del VHA
con marcadores endgenos durante su pro-
40
duccin en cultivo celular), la actividad rela-
tiva fue sorprendentemente distinta en los
vacunados y en quienes recibieron inmunoglo- 20
bulina. Aunque todava estn pendientes las
mediciones oficiales de la afinidad de esos an-
ticuerpos por el VHA, los datos indican que 0
0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
los anticuerpos tienen poca avidez en las pri-
ELISA (mUI/ml)
meras semanas despus de inmunizacin con
Nota: Hay una excelente correlacin entre los resultados de la
la vacuna (27). En cambio, el receptor de in-
prueba de inmunovaloracin y los de la prueba de neutralizacin
munoglobulina, a pesar de tener una protec- vrica. Se determinaron los ttulos de anticuerpos con una prueba
cin similar, parece tener mucho menos abun- de inmunoprecipitacin empleando partculas de virus marcados
y con una prueba ELISA aproximadamente cuatro semanas des-
dancia de anticuerpos de alto grado de avidez.
pus de administrar una primera dosis de vacuna o una semana
Sin embargo, a pesar de ser interesantes, tal despus de administrar una dosis de inmunoglobulina. El grado
vez esas diferencias no tengan importancia cl- de reactividad de los sueros fue similar en la prueba ELISA, pero
mucho mayor en los receptores de inmunoglobulina que en las
nica, como lo confirman los resultados de los
personas vacunadas en la prueba de inmunoprecipitacin. La
ensayos clnicos. mayor reactividad en la prueba de inmunoprecipitacin, que em-
plea cantidades mnimas de antgeno vrico, puede deberse a la
presencia de un anticuerpo de alta afinidad. Modificacin de las
PATOGNESIS Y MECANISMOS figuras tomadas de Lemon et al. (27).
DE PROTECCIN Fuente: Modificacin de las figuras tomadas de Lemon SM,
Murphy PC, Provost PJ, Chalikonda I, Davide JP, Schofield TL
et al. Immunoprecipitation and virus neutralization asssays dem-
Es muy probable que la proteccin conferida
onstrate qualitative differences between protective antibody re-
por las vacunas se deba a la capacidad que tie- sponses to inactivated hepatitis A vaccine and passive immu-
nen los anticuerpos de limitar la propagacin nization with immune globulin. J Infect Dis 1997;176(1):919.
del virus en el hgado durante las primeras
etapas de infeccin. Las opiniones actuales de
la patognesis de esta infeccin indican que, medio de clulas M especializadas en el leo
en general, el virus entra por medio de las vas terminal o por invasin directa del virus a tra-
gastrointestinales y causa infeccin primaria vs de las clulas epiteliales del intestino del-
en las clulas epiteliales dentro de las criptas gado, el virus se propaga por medio de la co-
del intestino delgado (28). Ya sea por libera- rriente sangunea al hgado. La produccin de
cin del virus al intestino y reingreso por virus por hepatocitos infectados causa viremia
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104 Vacunas contra la hepatitis A

secundaria de una magnitud mucho mayor enfermedad, segn los factores de riesgo rela-
(29, 30) y eso da como resultado una mayor cionados con la forma de contraer la hepatitis
propagacin del virus dentro del hgado, con A en este pas (2). Entre esos factores cabe citar
un creciente nmero de hepatocitos infectados viajes a regiones en desarrollo donde la infec-
en varias semanas. Cuando el sistema inmuni- cin es ms prevalente, contacto directo con
tario reconoce finalmente esta infeccin no ci- menores de 2 aos en las guarderas infanti-
toptica del hgado, hay un grado variable de les, multiplicidad de parejas sexuales (particu-
dao secundario al hgado que ocurre durante larmente entre hombres homosexuales) y uso
el proceso de eliminacin del virus. No est ilcito de drogas inyectables, que cada vez se
claro el mecanismo exacto por el cual el sis- reconoce ms como un factor de riesgo de
tema inmunitario logra eliminar la infeccin, transmisin parenteral del VHA (32). Aunque,
pero tal vez sea por medio de defensas innatas por lo general, no se considera que el VHA es
del husped contra el virus, que comprenden de transmisin parenteral, la viremia secunda-
expresin de interferones y citocinas, junto con ria de ttulos elevados que marca la fase pro-
induccin de una respuesta de adaptacin de drmica de la infeccin ofrece una excelente
los linfocitos T citotxicos (31). oportunidad de transmisin por agujas conta-
Parece probable que el efecto de una canti- minadas u otros instrumentos para uso ilcito
dad mnima de anticuerpos neutralizantes, de drogas. Sin embargo, a pesar de la identifi-
provenientes ya sea de la administracin pa- cacin de estos factores de riesgo especficos,
siva de inmunoglobulina o de una inmuni- no es posible determinar una fuente de infec-
zacin anterior, limita la viremia primaria y cin en una gran proporcin de personas afec-
secundaria. Esto reducira el nmero de hepa- tadas por hepatitis A.
tocitos infectados dentro del hgado en el mo- En el momento de redactar este artculo hay
mento de su reconocimiento por el sistema tres clases de personas a quienes se reco-
inmunitario, lo que ocasionara inflamacin mienda esta vacuna en los Estados Unidos (2).
y necrosis mnimas dentro del hgado, si llega- La primera est formada por personas expues-
ran a producirse, al eliminar la infeccin. tas a un mayor riesgo de contraer hepatitis A,
Krugman dio el nombre de inmunidad activa- como se indic antes. La segunda comprende
pasiva a esa serie de acontecimientos, reco- las personas expuestas a un mayor riesgo de
nocidos como un fenmeno conducente a la enfermedad fulminante del hgado si se infec-
proteccin a largo plazo contra el VHA des- tan por el VHA, aunque quiz no estn ex-
pus del uso de inmunoglobulina en un medio puestas a un mayor riesgo de infeccin que la
epidmico (7). Con respecto a la inmunidad poblacin en general. Encabezan esa lista las
provocada por la vacuna, los hechos pertinen- personas con enfermedad crnica del hgado
tes no se entienden tan bien. Es posible que, en causada por infeccin por el virus de la hepa-
realidad, pequeas cantidades de anticuerpos titis C. Por ltimo, se ha recomendado la in-
provocados por la vacuna prevengan la propa- munizacin regular de los nios que viven en
gacin del virus al hgado por medio de la san- zonas con alta prevalencia histrica de infec-
gre y, as, bloqueen la infeccin en su etapa cin por hepatitis A despus de los 2 aos de
ms temprana. edad. La vacuna no cuenta con licencia para
uso en los nios menores de 2 aos, puesto
RECOMENDACIONES PARA EL USO que no hay suficiente informacin disponible
DE VACUNAS sobre la respuesta inmunitaria a la vacuna en
ese grupo de edad para formular dicha reco-
Las recomendaciones para el uso de las vacu- mendacin. Adems, los anticuerpos mater-
nas contra la hepatitis A dentro de los Estados nos contra el VHA pueden reducir la inmuno-
Unidos se han concentrado sobre todo en las genicidad de las vacunas inactivadas contra la
personas expuestas a un mayor riesgo de la hepatitis A.
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Lemon 105

En los Estados Unidos, las regiones de alta Los CDC han obtenido resultados similares en
prevalencia histrica se definen como los sitios proyectos de demostracin realizados con la
donde la incidencia de infeccin es superior a vacuna de GSK en California.
20 casos anuales por 100.000 personas o apro-
ximadamente el doble del promedio nacional EFICACIA DE LA VACUNA
(2). La recomendacin de inmunizar a los
nios en esas regiones se basa en el reconoci- El costo relativamente alto es la mayor dificul-
miento de que ellos desempean una impor- tad para la introduccin de las vacunas contra
tante funcin en la transmisin de este virus, la hepatitis A en muchos pases. En general, su
dado que se propaga sobre todo por va fecal- alto costo sigue restringiendo el uso y, con ello,
oral. En varios proyectos se ha demostrado el beneficio general dentro del mbito de la
que la inmunizacin universal de los nios lle- salud pblica. Sin duda alguna, la vacuna ha
var prcticamente a eliminar o erradicar el prevenido la morbilidad en personas inmuni-
virus de una comunidad, con lo que se redu- zadas. Sin embargo, fuera del marco de situa-
cir mucho el nmero de casos de hepatitis A. ciones particulares en ciertas comunidades, es
Un ejemplo es Monroe, Nueva York. En los difcil afirmar con seguridad que la vacuna ha
seis aos siguientes al estudio de eficacia de reducido la carga general de la hepatitis A para
la vacuna, los nios siguieron recibiendo la el sector de salud pblica. Es interesante exa-
inmunizacin contra la hepatitis A. Prctica- minar la incidencia notificada de hepatitis A
mente no se han reconocido casos de hepatitis desde la introduccin de la vacuna en 1995.
A en la comunidad, a pesar de una larga histo- Como se observa en la figura 3, la incidencia
ria de brotes anuales de esa enfermedad (33). ha venido reducindose en general en los lti-

FIGURA 3. Incidencia notificada y estimada de casos de hepatitis A,


Estados Unidos, antes y despus de la introduccin de la vacuna contra
la hepatitis A a la prctica clnica en 1995.

180.000 Vacuna con licencia

160.000

140.000

120.000
Nmero de casos

Estimados
100.000

80.000

60.000

40.000 Notificados

20.000

0
1980 1985 1990 1995 2000
Ao

Fuente: Modificacin de la figura tomada de Estados Unidos de Amrica, Departamento de Salud


y Servicios Sociales, Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades. Prevention of hepati-
tis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Im-
munization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1999;48(RR-12):137.
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106 Vacunas contra la hepatitis A

mos decenios en los Estados Unidos y ya no RESUMEN


muestra las grandes fluctuaciones cclicas ocu-
rridas hasta mediados del siglo pasado. Casi Las vacunas contra la hepatitis A han demos-
con seguridad, eso indica interrupcin de los trado tener mucho xito desde el punto de
patrones anteriores de transmisin por mucho vista cientfico. Son excepcionalmente eficaces
tiempo por medio de mejora del saneamiento cuando se administran antes de la exposicin
pblico. Ha habido aceleracin de la tasa de al VHA y hasta pueden conferir cierta protec-
reduccin de la incidencia de enfermedad cin si se administran una semana o ms des-
desde 1995, pero es difcil saber si esto guarda pus de la exposicin. Pueden conferir protec-
relacin con la vacuna y su disponibilidad o cin a muy largo plazo y son relativamente
con las continuas mejoras en las condiciones inocuas. Sin embargo, a pesar de todas esas
de vida y la infraestructura de saneamiento lo- propiedades muy favorables y deseables, esas
gradas en todo el pas. vacunas han tenido poco efecto relativo en la
Desde el punto de vista histrico, los Esta- salud pblica fuera de las poblaciones relati-
dos Unidos son un pas, a lo sumo, con tasas vamente escasas residentes en zonas muy de-
bajas o intermedias de incidencia y prevalencia sarrolladas del mundo.
de infeccin por el VHA. Sin embargo, es im-
portante sealar que las vacunas contra la he- REFERENCIAS
patitis A prcticamente no han tenido ningn
efecto en la carga mundial de la enfermedad 1. Lemon SM. Type A viral hepatitis. New devel-
causada por el virus de la hepatitis A. Fuera de opments in an old disease. N Engl J Med 1985;
313(17):10591067.
los pocos pases econmicamente desarrolla-
2. United States of America, Department of Health
dos que han podido costearlas, la eficacia mun- and Human Services, Centers for Disease Con-
dial de esas vacunas ha sido insignificante. trol and Prevention. Prevention of hepatitis A
En 2003, el costo de la vacuna de venta al through active or passive immunization: recom-
pblico dentro de los Estados Unidos fue de mendations of the Advisory Committee on Im-
alrededor de US$ 11 por una dosis peditrica y munization Practices (ACIP). MMWR Recomm
Rep 1999;48(RR-12):137.
de US$ 18 por una dosis para adultos. Obvia-
3. Cockayne EA. Catarrhal jaundice, sporadic and
mente, no se dispondr de una vacuna de ese epidemic, and its relation to acute yellow atro-
precio en las regiones del mundo donde ms phy of the liver. Q J Med 1912;6:129.
se necesita, es decir, en las regiones en desa- 4. Havens WP, Jr. Experiment in cross immunity
rrollo con mejores condiciones de sanea- between infectious hepatitis and homologous
miento, donde la hepatitis A es cada vez ms serum jaundice. Proc Soc Exp Biol Med 1945;59:
148150.
aparente porque la infeccin, en lugar de pro- 5. Gellis SS, Stokes J, Jr., Brother GM, Hall WM,
ducirse en la primera infancia, tarda en mani- Gilmore HR, Beyer E, et al. The use of human
festarse a menudo hasta la adolescencia y la immune serum globulin (gamma globulin) in
edad adulta, momento en el cual suele ir infectious (epidemic) hepatitis in the Mediter-
acompaada de enfermedad. Las instancias ranean theater of operations. I. Studies on pro-
phylaxis in two epidemics of infectious hepati-
normativas del sector de salud pblica deben
tis. JAMA 1945;128:10621063.
considerar la morbilidad y mortalidad por he- 6. Krugman S, Ward R, Giles JP. The natural his-
patitis A prevenible por vacunacin dentro del tory of infectious hepatitis. Am J Med 1962;32:
marco de otras enfermedades prevenibles que 717728.
son prevalentes en sus respectivas regiones. 7. Krugman S. Effect of human immune serum
Deben tomar una decisin sobre dnde deben globulin on infectivity of hepatitis A virus. J In-
fect Dis 1976;134(1):7074.
comprometerse los muy limitados recursos de
8. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH. He-
salud pblica. Es poco probable que la res- patitis A: detection by immune electron micro-
puesta para muchos sea la vacunacin contra scopy of a viruslike antigen associated with
la hepatitis A. acute illness. Science 1973;182(116):10261028.
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Lemon 107

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VACUNAS ANTIMENINGOCCICAS
CONJUGADAS PARA FRICA
F. Marc LaForce1

INTRODUCCIN MENINGITIS EPIDMICA EN FRICA

En los ltimos 100 aos, frica al sur del Sa- La meningitis epidmica en frica ha sido un
hara ha sufrido repetidas epidemias de menin- grave problema por lo menos durante un siglo
gitis meningoccica. El saldo de vidas huma- (1). La figura 1 muestra los casos de meningitis
nas ha sido enorme; el brote de 19961997 ocurridos entre 1950 y 1996 en el tristemente
ocasion ms de 188.000 casos notificados y clebre cinturn de la meningitis en frica,
ms de 20.000 defunciones. Por lo tanto, en la bien caracterizado inicialmente por Lapeyson-
primera parte de este captulo se explicarn los nie (2).2 En los ltimos 10 aos, el cinturn se
antecedentes de la meningitis epidmica en ha extendido hacia el sur y se ha notificado me-
frica al sur del Sahara. En la segunda parte ningitis meningoccica epidmica en Angola,
se describirn las caractersticas generales de la Repblica Democrtica del Congo, Rwanda
las vacunas antimeningoccicas de polisacri- y Uganda. Aproximadamente cada 10 a 12
dos, tradicionalmente empleadas para contro- aos, ocurre una epidemia de meningitis de
lar epidemias en esta regin del mundo, y las grandes proporciones y en los ltimos 10 a 15
vacunas antimeningoccicas conjugadas, cuyo aos, las tasas bsicas de incidencia de menin-
desarrollo y uso generalizado ofrecen una po- gitis tambin han aumentado. En el perodo
sibilidad atractiva, en particular debido a su 19961997, frica sufri un brote masivo de
mayor potencia, entre otros factores. En la l- meningitis meningoccica del grupo A que
tima seccin se destacan las actividades del caus cerca de 200.000 casos notificados y
Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin- 20.000 defunciones. Puesto que esas estadsti-
goccicas, una asociacin establecida en 2001 cas reflejan solo los casos oficialmente notifica-
entre la Organizacin Mundial de la Salud dos a las autoridades de salud, es muy proba-
(OMS) y el Programa de Tecnologa Apropiada ble que se subestime la verdadera magnitud
para la Salud (PATH) con la meta de eliminar del problema. El ao 2002, el ltimo para el que
la meningitis epidmica como problema de se dispone de cifras, se consider un ao sin
salud pblica en frica al sur del Sahara. epidemia; con todo, los pases africanos notifi-
caron ms de 44.000 casos y 3.000 defunciones.

1 Director, Proyecto de Desarrollo de Vacunas Anti-


meningoccicas, Programa de Tecnologa Apropiada 2 Guinea-Bissau, Gambia y partes de Benin, Burkina
para la Salud/Organizacin Mundial de la Salud, Faso, el Chad, Eritrea, Etiopa, Guinea, Kenya, Mal, el
Ferney-Voltaire, Francia. Nger, Nigeria, la Repblica Centroafricana y el Sudn.

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LaForce 109

FIGURA 1. Meningitis epidmica en el cinturn de la meningitis de frica, 19501996.

200.000 188.345

170.000

Nmero de casos
140.000

100.000 92.347 88.939


80.743
80.000

60.000

40.000

20.000
Cinturn de
la meningitis 0
1950 1960 1970 1980 1990 1996
Ao

Una carga de enfermedad de esta magnitud CUADRO 1. Propiedades de las vacunas anti-
debe considerarse una amenaza inaceptable meningoccicas de polisacridos y conjugadas.
para la salud pblica en cualquier lugar del Vacunas de Vacunas
mundo. Sin embargo, estos datos no captan Propiedad polisacridos conjugadas
adecuadamente el caos, la confusin y, a me- Inmunogenicidad:
nudo, la informacin errnea que se producen En nios mayores
de 5 aos y adultos Alta Alta
cuando hay un brote de meningitis meningoc- En nios pequeos Deficiente Alta
cica. A menudo, cesan los servicios ordinarios Respuesta al refuerzo Deficiente Alta
de salud pblica, como la inmunizacin infantil, Calidad de los anticuerpos
en los nios
y las autoridades de salud pblica y los mdicos Avidez Baja Alta
se sienten abrumados al tratar de responder a Actividad antibacteriana Baja Alta
las dificultades de atencin clnica y preventiva Induccin de memoria +/ S
Efecto en la colonizacin +/ S
creadas por esos brotes. Sin embargo, las epide-
mias, en s, ocurren por un tiempo muy limi-
tado. Comienzan durante la estacin seca, por
lo general en diciembre o enero, y cesan de in- sacridos y conjugadas. El control de la menin-
mediato con las primeras lluvias en mayo. Las gitis meningoccica epidmica ha dependido
personas de 6 meses a 29 aos de edad repre- mucho del uso de la vacuna de polisacridos
sentan ms de 95% de los casos. Las mayores A/C. Las vacunas de polisacridos han estado
tasas de incidencia de la enfermedad se obser- disponibles por ms de 30 aos y son bastante
van en los lactantes pero, por causa de la amplia eficaces para menores de 2 aos de edad. Sin
distribucin por edad, casi todos los casos ocu- embargo, en estudios comunitarios se ha ob-
rren en menores de 5 aos (3). servado que no son siempre inmunognicas
en los nios de 2 aos de edad o menores, no
VACUNAS ANTIMENINGOCCICAS crean memoria y tienen poco efecto en la colo-
nizacin. No obstante, cuando los antgenos
El cuadro 1 muestra las caractersticas genera- de polisacridos se fijan a protenas como los
les de las vacunas antimeningoccicas de poli- toxoides diftrico y tetnico, sus propiedades
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110 Vacunas antimeningoccicas conjugadas para frica

inmunognicas aumentan notablemente. Las Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin-


vacunas conjugadas estimulan las clulas T au- goccicas con una donacin de US$ 70 millo-
xiliares y proporcionan buena respuesta hu- nes. El proyecto es una asociacin de 10 aos
moral de anticuerpos y memoria (4). entre la OMS y PATH con la meta de eliminar
Dado el xito espectacular de la vacuna con- la meningitis epidmica como problema de
jugada contra Hib para eliminar la meningitis salud pblica en frica al sur del Sahara, por
por Haemophilus influenzae y los datos igual- medio del desarrollo, la prueba, la obtencin
mente impresionantes recibidos del Reino de la licencia y el uso generalizado de las vacu-
Unido despus de la introduccin de una va- nas antimeningoccicas conjugadas.
cuna antimeningoccica conjugada del grupo Poco despus de la asignacin de fondos al
C, ha surgido gran inters en la preparacin de proyecto, se celebr una serie de discusiones
vacunas antimeningoccicas conjugadas para con las autoridades de salud pblica de frica,
combatir los brotes de meningitis meningoc- centradas en la comprensin de las limitacio-
cica en frica (5, 6). De hecho, se ensayaron las nes existentes al introducir nuevas vacunas
vacunas antimeningoccicas A/C conjugadas al frica al sur del Sahara. De esas reuniones
en Gambia y el Nger a comienzos y mediados surgieron tres consideraciones generales: pri-
de los aos noventa, pero se descontinuaron mero, se cit el costo de la vacuna como el fac-
los proyectos por considerarse que esas vacu- tor limitante de mayor importancia para la
nas carecan de viabilidad comercial. introduccin de nuevas vacunas; segundo, los
pases africanos situados en el cinturn de la
DESARROLLO DEL PROYECTO meningitis estn entre los ms pobres del
DE VACUNAS ANTIMENINGOCCICAS mundo; y tercero, el uso generalizado de una
vacuna antimeningoccica conjugada no sera
Despus de la devastadora epidemia de 1996 posible a menos que la vacuna tuviera un pre-
1997, resurgi el inters en el desarrollo de va- cio inferior a $0,50 por dosis. Estos debates
cunas antimeningoccicas conjugadas en la fueron clave en el sentido de que obligaron a
OMS. La Organizacin cre el Proyecto de De- los socios del proyecto a considerar la accesibi-
sarrollo de Vacunas contra la Meningitis Epid- lidad es decir, la oferta de una vacuna con
mica para frica y en 1999 y 2000 se celebraron un precio inferior a $0,50 por dosis como un
varias reuniones con fabricantes de vacunas criterio de importancia para la fabricacin del
para explorar su inters en producirlas. Ade- producto.
ms, con ayuda de un dedicado grupo de con- Durante el otoo de 2001 tambin hubo ex-
sultores, se cre un modelo de clculo de costos tensas discusiones sobre la composicin de las
del desarrollo de las vacunas. Poco a poco se vacunas conjugadas que produca el Proyecto
estableci colaboracin entre la OMS y el Pro- de Desarrollo de Vacunas Antimeningoccicas.
yecto de Desarrollo de Vacunas para Nios de El proyecto se haba comprometido a ensayar
PATH con objeto de explorar la posibilidad una vacuna polivalente (DTPw, Hib, HepB,
de preparar vacunas antimeningoccicas con- Men A/C) del Programa Ampliado de Inmuni-
jugadas. Se convocaron reuniones de varios zacin (PAI), fabricada por GlaxoSmithKline
grupos de expertos en 2000 y 2001, quienes (GSK). Esta compaa farmacutica estaba fa-
concluyeron que el desarrollo de las vacunas bricando el producto para mercados fuera de
supone varias ventajas de importancia poten- frica, pero los diversos Ministerios de Salud
cial para la salud pblica. Se citaron los xitos de ese continente estaban interesados en ensa-
previamente mencionados que se lograron tras yar el producto en esa regin porque disponer
la introduccin de las vacunas conjugadas con- de una vacuna polivalente contra el PAI con un
tra Hib y antimeningoccicas C. Se prepar componente de una vacuna antimeningoccica
una propuesta que se envi a la Fundacin Bill A/C conjugada simplificara mucho el aspecto
y Melinda Gates y en junio de 2001 se cre el logstico. Se llevaron a cabo discusiones entre
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LaForce 111

GSK, el Proyecto de Desarrollo de Vacunas de Suero de la India, con sede en Pune, accedi
Antimeningoccicas y el Ministerio de Salud a fabricar la vacuna conjugada del grupo A a
de Ghana y se hicieron planes para iniciar en- un precio proyectado de $0,40 por dosis.
sayos clnicos de este producto polivante en Se plane que los lotes de la vacuna mono-
diciembre de 2003. Se propondra usar la va- valente conjugada A para uso clnico estarn a
cuna en algunos pases del cinturn de la me- la venta en el segundo trimestre de 2004. Los
ningitis como sustituto de un producto penta- estudios de fase 1 en la India podran comen-
valente (DPTw, Hib, HepB) introducido como zar en el primer trimestre de 2004 y los de fase
una vacuna del PAI en varios pases africanos 2, en frica, en el segundo o tercer trimestre de
como parte de la iniciativa de la Alianza Mun- 2004. El proyecto desea realizar un extenso es-
dial para Vacunas e Inmunizacin. tudio de demostracin en personas de 1 a 29
Por razones epidemiolgicas y logsticas, aos en uno de cuatro pases del cinturn de
tambin se tom la decisin de desarrollar una la meningitis donde la enfermedad meningo-
vacuna antimeningoccica conjugada mono- ccica se ha clasificado como hiperendmica
valente A. Desde el punto de vista histrico, la (Burkina Faso, Chad, Mal y el Nger). La va-
mayora de los aislados meningoccicos de cuna podra autorizarse en la India en 2007.
frica han sido del grupo A y la preparacin
de una vacuna conjugada monovalente del UN ENFOQUE INNOVADOR
grupo A ofreca varias ventajas, como simplici- PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS
dad, menor riesgo, accesibilidad y posibilida-
des de un efecto slido en la salud pblica. La El modelo descrito para la introduccin de las
vacuna monovalente conjugada A se prepar vacunas antimeningoccicas conjugadas es
para empleo en una sola dosis para campaas muy distinto del comnmente empleado para
de vacunacin masiva de personas de 1 a 29 desarrollar la mayora de las vacunas con li-
aos de edad en el cinturn de la meningitis. cencia. En la situacin tradicional, las principa-
Adems, la vacuna se ensayara como un ant- les compaas fabricantes de vacunas escogen
geno del PAI en menores de 1 ao de edad, los productos que pretenden desarrollar y asu-
para ofrecerla como una vacuna del PAI a los men el riesgo financiero que conlleva la fase de
pases que no pudieran o no desearan comprar desarrollo. Por razones obvias, los fabricantes
el producto heptavalente previamente descrito de vacunas estn ms interesados en produc-
(DTPw, Hib, HepB, Men A/C). tos que puedan reportarles rendimientos fi-
En el otoo de 2001 y la primavera de 2002, nancieros. Las vacunas contra las enferme-
el Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antime- dades observadas casi exclusivamente en los
ningoccicas negoci con los principales fabri- pases en desarrollo, como la meningitis me-
cantes de la vacuna, pero no fue posible llegar ningoccica, se pasan por alto casi siempre a
a un acuerdo satisfactorio. Como consecuen- menos que el tamao del mercado de viajes
cia, a partir de febrero y marzo de 2002, se justifique el desarrollo de ese producto. La va-
iniciaron negociaciones con un consorcio de cuna contra N. meningitidis del grupo A perte-
fabricantes para desarrollar una vacuna conju- nece a esta categora de pocas posibilidades
gada del grupo A, asociacin que evolucion de desarrollo, porque las vacunas antimenin-
hasta convertirse en un grupo de tres compa- goccicas de polisacridos permiten atender el
as. SynCo Bio Partners, un fabricante holan- mercado de viajes en la actualidad y los pases
ds por contrato, con sede en msterdam, ac- africanos, en general, no pueden comprar una
cedi a producir polisacridos para vacunas vacuna antimeningoccica conjugada a un pre-
de grado A. BiosYnth, una compaa dedicada cio suficientemente atractivo para crear inters
a la exploracin cientfica, con sede en Siena, entre los principales fabricantes de vacunas.
Italia, accedi a crear un mtodo de conjuga- El recuadro 1 muestra las dificultades y
cin para el producto. Por ltimo, el Instituto oportunidades del modelo creado por el Pro-
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112 Vacunas antimeningoccicas conjugadas para frica

Durante el primer ao y medio del proyecto,


RECUADRO 1. Dificultades se han aprendido varias lecciones tiles. Pri-
y oportunidades inherentes al modelo mero, el precio es importante. Segundo, el al-
buscado por el Proyecto de Desarrollo truismo no basta para hacer que se produzca
de Vacunas Antimeningoccicas. una vacuna necesaria. Tercero, el desarrollo de
una vacuna debe ser una medida econmica-
Dificultades: mente lgica para todos los socios del pro-
Mayores riesgos.
yecto. Cuarto, los viajes de los miembros del
Complejidad tcnica y administrativa en lo
proyecto en los ltimos 18 meses les han per-
referente a la transferencia de tecnologa y
a las cuestiones clnicas y normativas. mitido entrar en contacto con un grupo de
excelentes fabricantes de vacunas en los pa-
Oportunidades: ses en desarrollo: los llamados proveedores
Bajo costo de la vacuna (precio objetivo, emergentes. Quinto, el trabajo con esos fabri-
US$0,40). cantes podra ofrecer un modelo til para pro-
Plazos aceptables (20062007). porcionar las dems vacunas necesarias en el
No hay ningn costo de oportunidad. futuro que hoy en da tienen solo un limitado
Fabricada especialmente para frica. potencial de mercado, definido por los princi-
Fortalecimiento de la capacidad de produc- pales fabricantes de vacunas.
cin de vacunas de los pases en desarrollo.
Posibilidad de servir de modelo para otras
vacunas sin inters comercial.
AGRADECIMIENTOS

Las siguientes instituciones colaboradoras han


ayudado al Proyecto de Desarrollo de Vacunas
yecto de Desarrollo de Vacunas Antimeningo- Antimeningoccicas a establecer su programa
ccicas. El modelo acarrea un mayor riesgo en sus primeros 18 meses de existencia:
por varias razones. Hay mayor complejidad
tcnica y administrativa y la transferencia de Instituto de Suero de la India, Pune, India
tecnologa debe ocurrir sin contratiempos para SynCo Bio Partners, msterdam, Pases
poder cumplir los plazos. Los defensores y cr- Bajos
ticos han pronosticado que ser difcil la trans- Bios Ynth, Siena, Italia
ferencia de tecnologa del mtodo de conjuga- Centros para la Prevencin y el Control de
cin de BiosYnth al Instituto de Suero de la Enfermedades, Atlanta, Georgia, Estados
India. Adems, existen los obstculos normati- Unidos de Amrica
vos propios para otorgar la licencia de la va- Instituto Nacional de Normas y Control
cuna fabricada en la India para uso en frica. Biolgicos, Potters Bar, Reino Unido
Por otra parte, hay oportunidades importan- Escuela de Higiene y Medicina Tropical de
tes. Una vacuna conjugada de bajo costo, efi- Londres, Londres, Inglaterra
caz contra un grave problema de salud pblica Instituto Tropical Suizo, Basilea, Suiza
en frica, es de gran inters para los ministe- Mdicos sin Fronteras, Ginebra, Suiza
rios de salud y hacienda de la regin. La capa- Instituto Pasteur, Pars, Francia
cidad de usar los fondos provenientes de do- Asociacin de Ayuda a la Medicina
nacin para sufragar los costos del desarrollo Preventiva, Pars, Francia
y, de esa forma, reducir al mnimo el riesgo Institutos Nacionales de Salud y Centro
para los asociados, permite producir una va- Fogarty, Bethesda, Maryland, Estados
cuna que, de lo contrario, no se habra fabri- Unidos de Amrica
cado. Por ltimo, si logra el xito, el modelo
podra llegar a ser un paradigma til para la El autor desea reconocer el aporte de las
introduccin de otras vacunas (7). siguientes personas: Teresa Aguado, Nancy
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LaForce 113

Bouveret Le Cam, Costante Ceccarini, Alhen- 4. Robbins JB, Schneerson R, Anderson P, Smith
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EFICACIA Y EFECTIVIDAD DE LAS VACUNAS


ANTINEUMOCCICAS CONJUGADAS
Keith P. Klugman1

INTRODUCCIN vasora. El primero es la demostracin de que


en las comunidades donde los nios recibieron
Las infecciones respiratorias agudas siguen la vacuna conjugada contra Haemophilus hubo
siendo la primera causa de defuncin en nios una reduccin de la incidencia de la enferme-
y la principal causa infecciosa en adultos (1). dad invasora mayor que la prevista por el
Puesto que Streptococcus pneumoniae (el neu- grado de cobertura de inmunizacin de la co-
mococo) es la bacteria que causa primordial- munidad. Ejemplo de ello fue la comunidad
mente esas infecciones, el desarrollo de una Navajo en los Estados Unidos de Amrica,
vacuna conjugada ha sido una importante donde la carga de la enfermedad invasora
meta de salud pblica; sin embargo, su logro disminuy 57% y 73%, respectivamente, en
se ha frustrado hasta cierto punto por el gran las comunidades con cobertura vacunal de
nmero de serotipos vacunales de neumoco- solo 22%40% y 40%60%, respectivamente (2).
cos causantes de la enfermedad invasora. El Asimismo, un estudio realizado en Gambia
desarrollo de una vacuna conjugada contra mostr que, adems del efecto significativo en
Haemophilus influenzae tipo b sent la base para la enfermedad invasora causada por Haemo-
el desarrollo de las vacunas antineumoccicas philus influenzae tipo b, la vacuna redujo ms
conjugadas polivalentes. Dos hechos impor- de 20% la incidencia de neumona, definida
tantes relacionados con las vacunas conjuga- por observacin de consolidacin pulmonar
das contra Haemophilus llevaron a la conclu- en las radiografas (3).
sin de que las vacunas antineumoccicas
pueden tener una eficacia que se extiende ms SEROTIPOS EN LA VACUNA
all de la proteccin directa de los nios inmu-
nizados contra la enfermedad neumoccica in-
Aunque la distribucin de los principales sero-
tipos de neumococos causantes de la enferme-
dad invasora en los nios es similar en casi
1 Profesor de Salud Internacional, Departamento de todos los pases, hay cierta diversidad mundial
Salud Internacional, Facultad de Salud Pblica Rollins, con los serotipos 1 y 5, comunes en Amrica del
y Profesor de Medicina, Divisin de Enfermedades In-
fecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de Emory, Sur y en pases en desarrollo, pero no en los Es-
Atlanta, EUA. Director, Unidad de Investigacin sobre tados Unidos (4, 5). Sin embargo, la primera
Agentes Patgenos Respiratorios y Menngeos del Ser- vacuna en llegar a un ensayo clnico de fase 3 y
vicio de Laboratorios Nacionales de Salud (NHLS),
Consejo de Investigaciones Mdicas (MRC), Universi- obtener la licencia se ha producido para incluir
dad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudfrica. los siete serotipos principales causantes de la

114
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Klugman 115

enfermedad invasora en los nios en los Esta- nmero de serotipos no vacunales causantes
dos Unidos (6). Esta vacuna antineumoccica de la enfermedad invasora. El estudio hecho
conjugada contiene material capsular de oligo- en Sudfrica tambin revela eficacia contra el
sacridos o polisacridos de los serotipos 4, 6B, serotipo 6A de reaccin cruzada, pero no con-
9V, 14, 18C, 19F y 23F, conjugados con la mol- tra el serotipo 19A (8). Si bien la mayor parte
cula CRM197 de la toxina diftrica causante de de los casos de la enfermedad invasora en los
reaccin cruzada. La vacuna fue desarrollada estudios hechos en los Estados Unidos fueron
por Wyeth-Lederle, en Pearl River, Nueva de bacteriemia neumoccica sin ninguna
York. Se estudi una vacuna hecha con los mis- fuente de infeccin, en su mayora, los casos de
mos serotipos, pero conjugada con las pro- enfermedad neumoccica prevenidos en el en-
tenas de la membrana externa de los menin- sayo hecho en Sudfrica se debieron a neumo-
gococos, fabricada por Merck, en Filadelfia, na y meningitis.
Pennsylvania, para determinar su eficacia con-
tra la otitis media en una poblacin de nios ENFERMEDAD INVASORA EN NIOS
finlandeses, pero no se ha solicitado la licencia INFECTADOS POR EL VIH
correspondiente (7). En fecha reciente se prob
una vacuna nonavalente conjugada con la mo- La pandemia mundial del VIH ha tenido un
lcula CRM197 en un extenso ensayo clnico de marcado efecto en la carga de la enfermedad
fase 3 en frica (8). La misma vacuna se inves- neumoccica en los nios (11). Por ende, para
tiga en Gambia. Se realizan ensayos de vacunas el xito de una estrategia de vacunacin en los
11-valente con la adicin de los serotipos 3 y 7 pases donde la infeccin por el VIH es end-
para reducir la incidencia de la enfermedad in- mica, es indispensable que la vacuna antineu-
vasora en las Filipinas (conjugadas con toxoi- moccica conjugada reduzca la incidencia de
des tetnico y diftrico, fabricadas por Aventis enfermedad neumoccica invasora en los
Pasteur en Lyon, Francia) y de otitis media en nios seropositivos. Este asunto se abord en
las Repblicas Checa y Eslovaca (conjugadas el estudio de Sudfrica, y en el anlisis de in-
con la protena D de Haemophilus, fabricadas tencin de tratamiento se demostr que la va-
por GSK Biologicals en Bruselas, Blgica). cuna nonavalente conjugada reduce 65% la en-
fermedad neumoccica invasora en los nios
EFICACIA CONTRA LA ENFERMEDAD infectados por el VIH (8).
INVASORA
ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD
Hasta la fecha, en tres extensos ensayos clni- EN LA ENFERMEDAD INVASORA
cos se ha documentado la eficacia de las vacu-
nas antineumoccicas conjugadas contra la El nico pas que, hasta la fecha, ha introdu-
enfermedad neumoccica invasora. En el pri- cido una vacuna antineumoccica conjugada a
mero, un estudio realizado por Kaiser Perma- su programa ordinario de inmunizacin es los
nente, organizacin para el mantenimiento Estados Unidos, donde se han notificado dos
de la salud, en el norte de California (EUA), la estudios sobre la efectividad de la vacuna des-
eficacia de la vacuna fue de 97% (9). La misma pus de su implantacin. El primero demostr
vacuna empleada en la nacin Navajo en los reducciones importantes en los serotipos vacu-
Estados Unidos tuvo una eficacia de 86% en el nales y los serotipos relacionados con la va-
anlisis de intencin de tratamiento (10) y la cuna en nios en el norte de California (12). El
vacuna nonavalente usada en Sudfrica, una estudio de efectividad ms extenso, realizado
eficacia de 83% en el anlisis de intencin de en siete estados por los Centros para el Control
tratamiento en comparacin con los serotipos y la Prevencin de Enfermedades (CDC) de los
vacunales (8). Estos estudios no tuvieron la po- Estados Unidos, revel importantes reduccio-
tencia necesaria para detectar un aumento del nes en 2001 (despus de la introduccin de la
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116 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumoccicas conjugadas

vacuna) en relacin con la incidencia regis- vigilancia de los CDC tambin se ha documen-
trada de 1998 a 1999 (antes de la introduccin) tado la efectividad de la vacuna septavalente
con cada uno de los siete tipos vacunales, para lograr una reduccin de 59% en la inci-
desde 63% con el tipo 9V hasta 83% con los dencia de meningitis neumoccica (13).
tipos 4, 14 y 19F (13). La efectividad de la va-
cuna contra todos los serotipos vacunales fue EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
de 78% y hubo una reduccin de 50% en com- LA OTITIS MEDIA
paracin con los serotipos relacionados con la
vacuna (significativa para los serotipos 6A y La eficacia de la vacuna contra la otitis media se
9A). La proteccin contra el serotipo 19A no ha investigado en dos extensos ensayos clnicos.
fue importante, pese a una disminucin de En el primero, hecho en Finlandia (16), se docu-
40%, con tendencia a la significacin estads- ment la eficacia de la vacuna contra serotipos
tica (p = 0,09). Es importante sealar que si bien especficos mediante la realizacin de una tim-
los serotipos vacunales se redujeron de un pro- panocentesis en los nios vacunados que pre-
medio de 156 casos por 100.000 en 1998 y 1999 sentaban otitis media. La vacuna septavalente
a 34 casos por 100.000 en 2001, los serotipos no conjugada de CRM197 redujo 57% la incidencia
vacunales aumentaron de 12 a 16 por 100.000 de otitis media causada por los serotipos vacu-
en el mismo perodo. Este aumento de los se- nales y 34% el total de casos confirmados de oti-
rotipos no vacunales no fue importante, pero tis media neumoccica. Hubo una reduccin
se observ una tendencia a la significacin es- general de solo 6% de la incidencia de otitis
tadstica (p = 0,014). Estos datos indican que la media sin significacin estadstica, en tanto que
vacuna ha tenido un gran efecto en la enferme- la proporcin de neumococos del tipo no vacu-
dad invasora causada por los serotipos vacu- nal aument 33%. Se han presentado resultados
nales y los relacionados con la vacuna en nios similares con la vacuna septavalente conjugada
menores de 2 aos de edad y que es posible con las protenas de la membrana externa de los
que haya sustitucin de serotipos, pero que el meningococos (7). Un anlisis de los episodios
grado de sustitucin puede ser pequeo en de otitis media en nios vacunados en el estu-
comparacin con la escala de reduccin de la dio de Kaiser Permanente (9) revel una reduc-
enfermedad invasora causada por los serotipos cin de 7,8% del nmero de consultas por otitis
vacunales. Una importante observacin ema- media en el anlisis de la intencin de trata-
nada del estudio de efectividad de los CDC se miento, con un incremento en la proteccin
centr en las considerables reducciones de la hasta de 12,3% en los nios con casos frecuentes
incidencia de la enfermedad invasora causada de otitis (definidos como cinco episodios en seis
por los serotipos vacunales en adultos. Por meses o seis episodios en 1 ao). La vacuna
algn tiempo se ha sabido que los nios de una tambin evit la insercin de tubos de drenaje
familia, particularmente los enviados a guar- en 20% de los casos. Por lo tanto, se ha demos-
deras, acarrean un riesgo de enfermedad neu- trado que las vacunas antineumoccicas conju-
moccica invasora para los adultos (14); tam- gadas reducen mucho la otitis media cuando la
bin se ha demostrado que la proporcin de infeccin es causada por serotipos vacunales,
enfermedad neumoccica invasora en adultos pero el efecto general de la vacuna en la otitis
causada por serotipos peditricos ha aumen- media se ha reducido por el fenmeno de susti-
tado en los Estados Unidos en los ltimos aos tucin por serotipos no vacunales.
(15). Estos datos indican que ha habido un im-
portante efecto de inmunidad colectiva desde EFECTO DE LA VACUNA EN LA PORTACIN
la introduccin de la vacuna conjugada anti-
neumoccica y que el costo-efectividad de esta En varios estudios se ha demostrado que los
vacuna puede mejorar mucho con ello. En la nios que reciben vacunas antineumoccicas
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Klugman 117

conjugadas han tenido una reduccin aproxi- en la portacin de los neumococos resistentes
mada de 50% en la portacin de serotipos va- a los antibiticos (18, 19), apoyan la observa-
cunales, pero que ocurre sustitucin de seroti- cin de que con la introduccin de la vacuna se
pos. Esa reduccin parece provenir del efecto ha reducido la incidencia de la enfermedad in-
inhibidor de la vacuna en la adquisicin de la vasora resistente a los antibiticos en los Esta-
capacidad de portacin y no en la erradicacin dos Unidos (13).
directa de las cepas transportadas existentes.
Hace poco se realiz una revisin del efecto de INOCUIDAD
la vacuna en la portacin (17).
Si bien no ha habido una relacin importante
EFECTO DE LA VACUNA EN LA NEUMONA de los efectos adversos graves con la introduc-
cin de la vacuna conjugada en los Estados
Se han evaluado las vacunas conjugadas septa- Unidos, se descubri un vnculo entre la vacu-
valentes y nonavalentes para determinar su nacin y una mayor incidencia de asma en el
efecto en la neumona. En el estudio de Kaiser estudio de Sudfrica (8). No se ha observado
Permanente (9), se redujo 20,5% la incidencia esa asociacin en otros estudios, pero la intro-
de neumona (con resultados positivos en la ra- duccin de vacunas conjugadas debe ir acom-
diografa de trax) en los nios completamente paada de cuidadosa vigilancia de cualquier
inmunizados y 17,7% en el anlisis de inten- efecto adverso imprevisto.
cin de tratamiento. En el ensayo hecho en Su-
dfrica se ha demostrado que la vacuna conju- CONCLUSIONES
gada nonavalente tiene un grado de eficacia
similar para prevenir los primeros episodios de La introduccin de la vacuna antineumoccica
neumona confirmada por radiografa. La re- conjugada ha ocasionado una drstica reduc-
duccin de los primeros episodios en nios cin de la incidencia de la enfermedad inva-
completamente inmunizados fue de 25% (8). sora causada por serotipos vacunales, as como
En ambos estudios, se administr la vacuna una disminucin significativa de la incidencia
conjugada contra Hib a las personas vacunadas de neumona y meningitis. El efecto en la otitis
y a los testigos, de manera que se puede inferir media se ha reducido por el fenmeno de sus-
razonablemente que la mezcla de esas vacunas titucin de serotipos. La inmunidad colectiva
reduce ms o menos a la mitad la incidencia de provocada por la vacuna ha llevado a una im-
neumona confirmada por radiografa. La efi- portante disminucin de la incidencia de la en-
cacia de esas vacunas para la prevencin de la fermedad invasora en adultos en los Estados
neumona quizs es el aspecto de su eficacia Unidos. La vacuna tambin ha aminorado la
que mayor importancia reviste para la salud carga de la enfermedad neumoccica resis-
pblica y ser indispensable observar la efecti- tente a los antibiticos y de la enfermedad en
vidad de esas vacunas para prevenir la neumo- los nios infectados por el VIH. Los datos in-
na al introducirlas a los pases en desarrollo. dican que esta vacuna puede ser una interven-
cin muy valiosa para la salud pblica en los
PREVENCIN DE LA RESISTENCIA pases en desarrollo. Sin embargo, el costo es el
A LOS ANTIBITICOS principal factor limitante de su introduccin.
Bajo los auspicios de la Organizacin Mundial
Se ha demostrado que la vacuna pentavalente de la Salud, se ha creado un consorcio de cien-
conjugada reduce 67% la incidencia de enfer- tficos, gobiernos, organizaciones no guberna-
medad neumoccica invasora debida a cepas mentales y miembros de la industria para
resistentes a la penicilina (8). Estos datos, junto formular estrategias que permitan la rpida
con los que documentan el efecto de la vacuna distribucin de esas vacunas eficaces.
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118 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumoccicas conjugadas

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PARTE III
EL FUTURO
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VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS


Roger Glass,1 Umesh Parashar,1 Joseph Bresee,1
Jon Gentsch,1 Reina Turcios1 y Baoming Jiang1

INTRODUCCIN pus de la infeccin inicial y los nios raras


veces presentan diarrea grave por rotavirus
Las vacunas contra rotavirus estn en una ms de una vez. Al rotavirus se le ha llamado
etapa de desarrollo muy avanzada y dos vacu- virus democrtico porque infecta a todos los
nas de Merck y GlaxoSmithKline (GSK) que nios ricos y pobres y no conoce fronteras
actualmente estn en ensayos clnicos podran geogrficas. Como consecuencia, las mejoras
obtener la licencia y estar disponibles dentro en el sistema de abastecimiento de agua y sa-
de dos o tres aos. Es importante reconocer el neamiento que podran reducir la incidencia
liderazgo de la Organizacin Panamericana de de otras infecciones entricas no modificarn
la Salud (OPS) y su aporte a la inmunizacin la incidencia de diarrea por rotavirus. Las va-
de los nios de las Amricas y al control de las cunas proporcionan el mtodo de prevencin
enfermedades inmunoprevenibles de la infan- ms realista. Si bien la terapia de rehidratacin
cia. Al considerar la futura introduccin de las oral (TRO) es eficaz para todas las diarreas
vacunas contra rotavirus, la funcin y el lide- acuosas agudas, incluso la causada por rota-
razgo de la OPS podran ser primordiales para virus, el acceso a la TRO es limitado en mu-
las actividades mundiales de prevencin de chas regiones del mundo. Adems, a pesar
esta causa tan comn de diarrea grave en los de los programas de intensa promocin de la
nios. TRO en todo el mundo durante 20 aos, toda-
Por qu es necesaria una vacuna contra ro- va mueren anualmente ms de 2 millones de
tavirus? Los rotavirus son la causa ms comn nios por diarrea.
de gastroenteritis grave en los nios de todo
el mundo. Este virus fue descubierto por Ruth LA CARGA DE LA ENFERMEDAD
Bishop en 1973 y su historia natural es muy
sencilla: 1) todos los nios se infectan en los La carga mundial de la enfermedad causada
primeros aos de vida; 2) las infecciones pri- por rotavirus es enorme. Se estima que las in-
marias despus de los primeros meses de vida fecciones por rotavirus causan entre 450.000
causan diarrea que puede ser grave y, a veces, y 550.000 defunciones anuales; esas defuncio-
mortal; y 3) se genera inmunidad natural des- nes se concentran en los pases ms pobres de
frica, las Amricas y Asia (1) (figura 1). Todos
los nios se infectan por rotavirus en sus pri-
1 Seccin de Gastroenteritis Vrica, Centros para el
meros aos de vida y casi todos los episodios
Control y la Prevencin de Enfermedades, Departa-
mento de Salud y Servicios Sociales de los Estados de la enfermedad son leves: solamente en 10%
Unidos de Amrica, EUA. a 20% de los nios la diarrea ser suficiente-

121
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122 Vacunas contra rotavirus

FIGURA 1. Distribucin mundial estimada de las 450.000 defunciones anuales causadas por rotavirus.

1 punto = 1.000 defunciones

Fuente: Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Millar MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in chil-
dren. Emerg Infect Dis 2003;9:565572.

mente grave para requerir atencin mdica; 1 les de salud, a saber, la Organizacin Mundial
de cada 30 y 1 de cada 80 nios presentarn de la Salud, el Instituto de Medicina de los Es-
deshidratacin grave que puede exigir hospi- tados Unidos, la antigua Iniciativa de Vacuna-
talizacin y rehidratacin intravenosa, y alre- cin Infantil del Programa de Tecnologa Apro-
dedor de 1 de cada 250300 nios de los pases piada para la Salud y la Alianza Mundial para
en desarrollo morir debido a la primera infec- Vacunas e Inmunizacin. La comunidad mun-
cin. Alrededor del mundo, el rotavirus causa dial de salud por fin ha reconocido este pro-
cerca de 5% de las defunciones de nios meno- blema y demostrado cierto inters en promo-
res de 5 aos de edad. El rotavirus se puede de- ver la prevencin de la infeccin por rotavirus
tectar en especmenes de materia fecal de 20% por medio del desarrollo y uso de vacunas.
a 60% de los nios hospitalizados por diarrea
en los pases desarrollados y en desarrollo. BREVE HISTORIA DE LAS VACUNAS
Una vacuna salvara muchas vidas de nios CONTRA ROTAVIRUS
en el mundo en desarrollo y, al mismo tiempo,
prevendra la hospitalizacin y los casos leves Los Estados Unidos de Amrica fue el primer
de enfermedad en todos los nios vacunados. pas en autorizar y recomendar la vacunacin
En los ltimos 20 aos, la preparacin de contra rotavirus para todos los nios como
una vacuna contra rotavirus ha revestido prio- parte de un programa rutinario de inmuniza-
ridad para todos los organismos internaciona- cin infantil. Esta decisin, tomada en 1998, se
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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 123

bas en parte en las estimaciones nacionales cepas de origen humano y animal. Obviamente,
de la carga de la enfermedad y en que se con- estas son menos importantes pero representan
cedi la primera licencia de una vacuna contra formas en las cuales el virus puede evolucio-
rotavirus. Los estudios de nios hospitaliza- nar en el futuro.
dos por diarrea en los Estados Unidos demos- Hay varias diferencias importantes en la
traron que la tasa mxima de hospitalizaciones epidemiologa del rotavirus en los pases desa-
de nios menores de 5 aos de edad durante el rrollados y en desarrollo y esas diferencias
invierno fue causada por infeccin por rotavi- tambin pueden influir en el posible funciona-
rus. La diarrea se cita en el registro de alta hos- miento de una vacuna oral de microorganis-
pitalaria de 9% a 12% de todos los nios me- mos vivos. Por ejemplo, la infeccin por rota-
nores de 5 aos hospitalizados anualmente y el virus es una enfermedad comn durante el
rotavirus causa de 30% a 50% de esos interna- invierno en los climas templados, pero ocurre
mientos o sea de 3% a 6% de todas las hos- durante todo el ao en los trpicos; por lo
pitalizaciones lo que equivale a unas 70.000 tanto, los nios de los pases en desarrollo
admisiones anuales por causa de rotavirus. El estn expuestos a rotavirus durante todo el
impacto de la vacuna debe ser reducir las tasas ao; no obstante, los de los climas templados
de hospitalizacin por diarrea durante el in- lo estn por primera vez durante el invierno.
vierno, lo que podra lograrse al cabo de dos Por ende, muchos nios de los trpicos estn
aos de la introduccin de una nueva vacuna. expuestos a rotavirus a edad ms temprana
La primera vacuna contra rotavirus fue de- que los nios de los climas templados. Esta ob-
sarrollada por Kapikian y sus colegas en los servacin destaca la importancia de la inmuni-
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Es- zacin temprana de los nios en el primer ao
tados Unidos (2) y fabricada por Wyeth Phar- de vida. Las cepas de rotavirus circulantes
maceuticals. La vacuna, RotaShield, se prepar en los Estados Unidos son principalmente los
con una cepa de rotavirus obtenidos de monos cuatro serotipos comunes, en tanto que en al-
rhesus, combinada con otras tres cepas produ- gunos pases en desarrollo son ms abundan-
cidas mediante reagrupacin. Las cepas rea- tes otras cepas poco comunes, como G5 en el
grupadas combinaron genes del virus progeni- Brasil, G9 en la India y G8 en frica. Necesita-
tor del rotavirus obtenido de monos rhesus con remos aprender ms sobre la importancia que
un solo gen de neutralizacin proveniente de tienen esas diferencias entre cepas en la efica-
tres serotipos comunes, de manera que cada cia vacunal, a medida que ms vacunas se so-
cepa reagrupada mantuviera las propiedades metan a prueba en esos medios. Las tasas de
de atenuacin y crecimiento del virus original, letalidad por la enfermedad causada por rota-
pero tuviera las caractersticas de neutraliza- virus son obviamente mucho mayores en los
cin de un serotipo humano comn. pases en desarrollo por razones que pueden
Los rotavirus estn compuestos de 11 seg- ser complejas. Adems, las infecciones mixtas
mentos de ARN bicatenario, cada uno de los son un problema en los pases en desarrollo y
cuales codifica una protena. Las protenas de pueden indicar que los vehculos de transmi-
la cpside externa, VP4 y VP7, representan el sin son diferentes y el tamao del inculo es
antgeno contra el cual se dirigen los anticuer- mayor. A diferencia de las vacunas orales de
pos de neutralizacin. Estas protenas de la microorganismos vivos contra la poliomielitis
cpside externa tambin definen los serotipos. y el clera, las vacunas orales de microorga-
Hay cuatro serotipos principales en el mundo: nismos vivos contra rotavirus pueden tener
G1, G2, G3 y G4 y la primera vacuna se de- mayor dificultad y obrar con menos eficacia en
sarroll para atacar a esos cuatro serotipos. esos medios. Es obvio que cualquier nueva va-
En otros estudios epidemiolgicos se han des- cuna oral de microorganismos vivos que se
cubierto otras cepas novedosas, incluso algu- prepare tendr que someterse a prueba en los
nas formadas por reagrupacin gentica entre pases en desarrollo.
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124 Vacunas contra rotavirus

RotaShield, la primera vacuna contra rota- comparacin con el riesgo de defuncin por el
virus, fue autorizada en los Estados Unidos en propio rotavirus. La vacuna fue retirada poste-
agosto de 1998 para ser administrada en tres riormente por los fabricantes y, si bien sigue
dosis a los nios a los 2, 4 y 6 meses de edad con licencia de la Administracin de Alimen-
(3). Las pruebas preliminares de la vacuna de- tos y Medicamentos de los Estados Unidos, ya
mostraron una eficacia de 70% contra la dia- no est disponible.
rrea leve por rotavirus y de casi 100% contra la En los estudios epidemiolgicos se identi-
grave. La vacuna caus fiebre leve en los 3 a 5 fic que la invaginacin intestinal no afecta a
das siguientes a la vacunacin, pero no se ob- los nios en los 3 primeros meses de vida y
serv ningn otro efecto adverso. En un estu- que el riesgo de enfermedad natural se eleva
dio de Prez-Schael (4), la vacuna tambin notablemente (casi 8 veces) entre los 3 y los 7
confiri proteccin a los nios de un barrio meses de edad (8). No sabemos por qu los lac-
pobre de Venezuela, lo que indica que esta va- tantes de muy corta edad tienen una inciden-
cuna tambin podra prevenir las defunciones cia tan baja de invaginacin, pero cualquiera
infantiles por rotavirus en los pases en desa- que sea el mecanismo de proteccin de esos
rrollo. En los nueve meses siguientes, se in- nios contra la enfermedad natural tambin
muniz a unos 800.000 nios con ms de un podra protegerlos contra la invaginacin rela-
milln de dosis de la vacuna. El programa cionada con la vacuna. Obviamente, las futu-
nacional de inmunizacin de los Estados Uni- ras vacunas orales de microorganismos vivos
dos ces abruptamente en julio de 1999, deben ensayarse en nios ms pequeos para
cuando el Programa Nacional de Inmuniza- aprovechar esta proteccin natural.
cin de los Centros para el Control y la Pre- Quedamos sin un programa de inmuniza-
vencin de Enfermedades (CDC) notific 15 cin contra rotavirus, pero con muchas leccio-
casos de invaginacin intestinal causada por la nes aprendidas de esta lamentable experien-
vacuna (5). Una investigacin de esa relacin cia. La primera leccin se centr en que las
demostr un riesgo importante de intususcep- vacunas orales de microorganismos vivos son
cin en las dos semanas siguientes a la admi- eficaces contra rotavirus y que un programa de
nistracin de la primera dosis de la vacuna (6). inmunizacin puede lograr una rpida intro-
En otros seis estudios se emplearon distintos duccin de una vacuna si las autoridades pro-
mtodos epidemiolgicos para evaluar el porcionan una recomendacin general para su
riesgo de invaginacin despus de la vacuna- uso. Esto es muy importante puesto que pro-
cin y se estableci una tasa de ataque de la porciona una orientacin clara para la prxima
vacuna que oscil entre 1 caso en exceso en generacin de vacunas. Obviamente, los prin-
2.500 vacunados (segn lo notificado por el cipios cientficos para preparar una vacuna
Programa Nacional de Inmunizacin en un han sido bien establecidos. En la segunda lec-
principio) (6) y 1 caso en exceso en 28.000 va- cin aprendimos a no jugar todo a una carta.
cunados (segn lo notificado por Simonsen Con RotaShield, tuvimos solamente una va-
et al. (7) en un estudio ecolgico en los NIH). cuna con la que se lograron adelantos con poca
Un grupo consultivo reunido por la Oficina competencia. Transcurrirn de cinco a ocho
del Programa Nacional de Vacunacin de los aos antes de tener el prximo grupo de vacu-
CDC estim el riesgo en 1 caso de intususcep- nas listo para obtener la licencia, demora que
cin por 11.000 vacunados y reconoci que llevar a presenciar de 2,5 a 4 millones de de-
quiz nunca se dispondra de datos completos funciones causadas por rotavirus que podran
y precisos. En una enfermedad que causa poca prevenirse. En los pases en desarrollo se ex-
mortalidad en los Estados Unidos, este riesgo pres preocupacin porque la vacuna prepa-
pareci ser inaceptable para los pediatras rada con cepas de rotavirus obtenidos de
de ese pas. Sin embargo, para el mundo en de- monos rhesus habra podido prevenir defun-
sarrollo, el riesgo era obviamente mnimo en ciones en ese medio y su rpida supresin sig-
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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 125

nific que no se podra contar del todo con el ahora reviste prioridad. As, a pesar de los
suministro de vastas existencias de vacuna a muchos problemas causados por el retiro de la
un precio accesible por los proveedores multi- vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
nacionales. Por ltimo, la compaa produc- nidos de monos rhesus, ha habido varios he-
tora de la vacuna, Wyeth Pharmaceuticals, no chos favorables que son motivo de optimismo
tena un plan general de mercado ni suficien- en ese campo.
tes existencias de la vacuna para atender la de-
manda internacional. Si la compaa hubiera DIRECCIN EN EL FUTURO
pensado en la situacin mundial y ensayado
su vacuna en muchos pases, algunos de ellos Dnde quisiramos estar dentro de 10 aos
podran haber aceptado este riesgo, dado el con respecto a las vacunas contra rotavirus?
beneficio obvio de la vacuna en lugares donde Cmo podemos suministrar vacunas a todos
la enfermedad suele ser mortal. Si eso hubiera los nios del mundo dentro de un decenio?
ocurrido, tal vez an podramos tener una va- Qu puede hacerse para acelerar el desarrollo
cuna hoy en da. y la introduccin de vacunas? Cmo podemos
Sin embargo, el retiro de RotaShield tam- optimizar la eficacia de la vacuna para los
bin tuvo varios efectos favorables y pro- nios en los pases en desarrollo? Cmo pode-
porcion nuevas oportunidades. Primero, mos asegurar suficientes existencias de la va-
otros fabricantes de vacunas GSK y Merck cuna contra rotavirus a un costo razonable? La
estaban desarrollando varios productos a paso meta definitiva de un programa internacional
lento antes de que se suprimiera la vacuna de desarrollo de vacunas contra rotavirus es in-
principal, pero desde entonces han acelerado munizar a una proporcin de 60% a 80% de los
el ritmo. Esperamos tener ms vacunas pronto nios del mundo en 10 aos y reducir de 50%
y en cantidades mayores que las disponibles a 60% el nmero actual de defunciones y hos-
antes. Esas nuevas vacunas pueden someterse pitalizaciones de nios causadas por rotavirus
a prueba ahora en los Estados Unidos, algo en todo el mundo. Estas metas se han conver-
que habra sido difcil de hacer por razones ti- tido en objetivo de la Alianza Mundial para Va-
cas si se mantuviera una recomendacin de in- cunas e Inmunizacin, por medio de un pro-
munizacin ordinaria contra rotavirus. Puesto grama actualmente en proceso de desarrollo.
que el riesgo de invaginacin intestinal fue En 10 aos podramos prever el licenciamiento,
pequeo con la vacuna preparada con cepas la fabricacin y la introduccin de varias vacu-
de rotavirus obtenidos de monos rhesus, las nas orales de microorganismos vivos para uso
futuras vacunas exigirn la inmunizacin de rutinario en muchos pases; sin embargo, esta
ms de 60.000 nios para asegurarse de que el meta exigir desde ahora la vigilancia de la
riesgo de invaginacin sea menor que el ob- enfermedad causada por rotavirus, de manera
servado con RotaShield. Ese nmero exige que que podamos medir la carga de enfermedad en
las nuevas vacunas se prueben en muchos los pases que podran considerar la posibili-
pases y actualmente se realizan algunos estu- dad de introducir vacunas en el futuro inme-
dios de esa ndole en los pases en desarrollo. diato. Tambin podra emplearse el mismo sis-
Adems, algunos nuevos fabricantes en los tema de vigilancia para observar el efecto de la
pases en desarrollo han expresado inters en introduccin de vacunas a medida que avan-
la posibilidad de preparar vacunas contra ro- cen los planes futuros. Para lograr esas metas,
tavirus. China ya ha concedido la licencia de obviamente se necesitan ms actividades de
una vacuna y compaas de la India e Indone- promocin del uso de la vacuna contra rotavi-
sia estn considerando la posibilidad de desa- rus y del financiamiento de la misma. Si se pre-
rrollar otras. Obviamente, la necesidad de una tende usar esas vacunas, deben estar al alcance
vacuna contra rotavirus es una situacin que de los interesados a un precio sostenible para
ha madurado en la comunidad internacional y compra por los pases en desarrollo y la comu-
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126 Vacunas contra rotavirus

CUADRO 1. Vacunas orales atenuadas de microorganismos vivos contra rotavirus actualmente en pro-
ceso de desarrollo o en ensayos con sujetos humanos.
Producto Compaa Concepto Situacin
LLR Instituto de Productos Cepa monovalente de cordero Autorizada
Biolgicos de Lanzhou (China) (P[12]G10) (China), 2000
Rotateq Merck Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 3
(Estados Unidos de Amrica) humano y bovino basada en WC-3
Rotarix (89-12) GlaxoSmithKline Cepa monovalente humana (P[8]G1) Fase 3
(Blgica)
Vacuna reagrupada- Wyeth Ayerst/NIH Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 2
Reino Unido (Estados Unidos de Amrica) humano y bovino basada en la del
Reino Unido
RV3 Universidad de Melbourne Cepa humana neonatal (P[6]G3) Fase 2
(Australia)
116E Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G9)
I321 Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G10)

nidad de donantes, como el Fondo Rotatorio de tipo 1 en proceso de desarrollo por GSK. Tam-
la OPS para la Compra de Vacunas, el Fondo bin hay tres cepas neonatales en las primeras
de las Naciones Unidas para la Infancia (UNI- etapas del proceso de desarrollo: una cepa aus-
CEF) o el Fondo de Vacunas. traliana, RV3 descubierta por Bishop y sus co-
En la actualidad estn en proceso de desa- legas (10), y dos cepas indias 116E e I321
rrollo varias vacunas experimentales (cuadro que est desarrollando Bharat Biotech en la
1) y dos ms ya se han cancelado. Las vacunas India. Por ltimo, una vacuna reagrupada pro-
desechadas comprenden una preparada con la ducida con la cepa de rotavirus obtenido de
cepa RIT4237, una cepa atenuada de rotavirus bovinos en el Reino Unido (similar a la vacuna
desarrollada por SmithKlineRixensart en el de Merck) se ha sometido a prueba preliminar
decenio de 1980. Esta vacuna fue sumamente en los Institutos Nacionales de Salud de los Es-
eficaz en los ensayos iniciales, pero su desarro- tados Unidos.
llo se suspendi despus de que en varios es- En fecha reciente se han presentado datos
tudios se demostr su escasa eficacia para los preliminares sobre las vacunas de Merck y
nios de los pases en desarrollo (9). La vacuna GSK. Prez-Schael inform que los ensayos
RotaShield fue autorizada en 1998 y amplia- GSK en nios latinoamericanos demostraron
mente usada durante nueve meses, pero se re- una eficacia de la vacuna de 65% contra cual-
tir en los Estados Unidos despus de sea- quier rotavirus y 79% contra la enfermedad
larse la invaginacin como un efecto adverso grave conducente a hospitalizacin (11). Esos
raro. La vacuna china, LLR, preparada con una resultados son similares a los obtenidos con la
cepa de rotavirus obtenido de cordero, se ha vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
autorizado en China desde 2000, pero se sigue nidos de monos rhesus, lo que indica que esa
expresando preocupacin por su calidad y efi- vacuna experimental puede tener un efecto
cacia. Las nuevas vacunas que actualmente trascendental en la prevencin de hospitaliza-
estn en ensayos clnicos comprenden la va- ciones por rotavirus en las Amricas. Esta va-
cuna pentavalente preparada por Merck con cuna tambin confiere proteccin contra las
cepas de rotavirus obtenido de bovinos y una cepas G9, lo que confirma la proteccin hete-
cepa atenuada humana monovalente del sero- rloga contra los serotipos distintos del G1.
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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 127

Los resultados preliminares tambin han in- Mucha gente no sabe an qu es el rotavirus, ni
dicado un grado similar de alta eficacia de la en los Estados Unidos ni en los pases donde la
vacuna de Merck. Heaton notific una eficacia infeccin es mortal. Hemos preguntado en los
de 75% contra la enfermedad leve y una efica- ministerios de salud sobre la enfermedad cau-
cia mayor contra la enfermedad grave, a partir sada por el rotavirus en sus respectivos pases
de los resultados de varios centenares de nios y muchos han comentado que estn totalmente
que recibieron una de las primeras formulacio- exentos de ella o que trabajan por mejorar el
nes de los componentes de la vacuna (12). sistema de abastecimiento de agua y sanea-
Estos resultados son preliminares, pero indi- miento con el fin de prevenir la diarrea por ro-
can que la estrategia de usar vacunas orales de tavirus. Estas respuestas destacan la falta de
microorganismos vivos puede ser eficaz y des- comprensin de la enfermedad causada por
tacan la preocupacin de que el xito defini- rotavirus, porque los nios de todos los pases
tivo de esas vacunas depender mucho de un pueden contraer esta infeccin independiente-
alto grado de inocuidad para evitar casos de mente de la calidad del agua o del grado de
invaginacin y, en ltima instancia, del costo. saneamiento. Es obvio que se necesitar una
Si en alguno de estos ensayos de vacunas se gran actividad educativa para llevar adelante la
identificara un nmero excesivo de vacunados causa de la produccin de vacunas contra rota-
que sufren de invaginacin en las dos semanas virus. Un grave obstculo para el desarrollo de
siguientes a la inmunizacin, el desarrollo de la vacuna es la falta de un buen substituto in-
la vacuna cesara de inmediato otra vez. munitario que confiera proteccin; por ende,
Se ha recomendado el desarrollo y la prueba para demostrar la eficacia se necesitan ensayos
de varias vacunas contra rotavirus en forma pa- clnicos extensos, los cuales deben ser an ms
ralela, con objeto de asegurar el xito de las fu- extensos para demostrar las bajas tasas de in-
turas actividades de desarrollo de esa vacuna vaginacin. No obstante, la verdadera meta de
(13). Nuestra experiencia previa con vacunas estas vacunas deber centrarse en los pases en
experimentales particulares ha llevado a pro- desarrollo, donde la mortalidad por rotavirus
longados perodos de demora entre la supresin sigue siendo un grave problema. Los fabrican-
de una vacuna experimental y su reemplazo tes multinacionales de vacunas necesitan reco-
con la siguiente. La preparacin de varias vacu- nocer la importancia mundial de las vacunas
nas ayudar a asegurar mayores existencias del contra rotavirus para que puedan participar en
producto y precios ms competitivos, que se ne- esta importante iniciativa futura de produc-
cesitarn para agilizar el uso de esas vacunas en cin de vacunas. Se han comenzado a estable-
los pases en desarrollo (9). Cabe sealar que los cer actividades de vigilancia regionales para
procesos para producir una vacuna contra rota- que los pases puedan evaluar la carga de la
virus estn bien establecidos y son tradiciona- enfermedad causada por el rotavirus en su
les, puesto que se basan en sencillas tcnicas de propio medio y reconocer el valor que podra
cultivo tisular. Muchas compaas fabricantes aportar una vacuna. Se ha establecido una red
de las vacunas orales de microorganismos vivos regional de vigilancia del rotavirus en nueve
podran elaborar tambin la vacuna contra rota- pases de Asia, que ha demostrado el efecto
virus. Los principales pasos para el xito com- que puede tener la vigilancia en hospitales cen-
prenden aumentar el ttulo al mximo, realizar tinela para crear conciencia de la enfermedad
ensayos de eficacia en gran escala, garantizar la (14). Los datos preliminares del primer ao de
calidad de la vacuna por medio de los muchos vigilancia indican que dentro de esos nueve
requisitos de reglamentacin establecidos en la pases, entre 29% y 60% de los nios menores
actualidad y garantizar un alto grado de eficacia de 5 aos hospitalizados por diarrea tienen el
contra varios efectos adversos. rotavirus como agente patgeno causal. En dos
Hay todava numerosos obstculos para la de esos pases Tailandia y Malasia la cepa
preparacin de una vacuna contra rotavirus. predominante es G9, que no se ha incluido en
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128 Vacunas contra rotavirus

FIGURA 2. Mortalidad por diarrea de los nios menores


de 5 aos, Mxico, 19701994.

250

200
Defunciones (por 1.000)

150

100

50

0
1970 1975 1980 1985 1990 1994

Por diarrea Total

Fuente: Gutirrez G, Tapia-Conyer R, Guiscafr H, Reyes H, Martnez H, Kumate J. Impact of oral


rehydration and selected public health interventions on reduction of mortality from childhood diar-
rhoeal diseases in Mexico. Bull World Health Organ 1996;74(2):189197.

las vacunas polivantes reagrupadas. Se est or- dominaron los casos de diarrea bacteriana; con
ganizando una red de vigilancia similar en las todo, en la actualidad la tasa mxima residual
Amricas. de defunciones por diarrea se presenta en el
invierno y se debe sobre todo a rotavirus (fi-
RESUMEN gura 3). La prxima estrategia que debera
adoptar Mxico para disminuir ms el efecto
Cul sera el impacto de una vacuna contra de las enfermedades diarreicas podra ser la
rotavirus en Amrica Latina? Un estudio de prevencin de la morbilidad y la mortalidad
caso de la historia de la mortalidad por enfer- por rotavirus.
medad diarreica en Mxico puede ayudar a Los rotavirus representan el punto de en-
ver esto de una manera objetiva (15). En el pa- trada ms fcil para el desarrollo de nuevas
sado, la diarrea fue una causa importante de vacunas. La carga de la enfermedad es grande,
mortalidad en la niez en Mxico, pero en los los principios del desarrollo de la vacuna se
ltimos 30 aos diversas intervenciones han han practicado y estn bien establecidos y te-
conducido a grandes mejoras que han trado nemos vasta experiencia en la realizacin de
como consecuencia una reduccin de las de- ensayos clnicos con nuevas vacunas experi-
funciones por diarrea, de ms de 50.000 en mentales. Este es un desafo al que se puede
1970 a menos de 5.000 en 1995 (figura 2). Esta hacer frente en el prximo decenio. Adems,
reduccin ha ido acompaada de un intere- debe haber un gran incentivo para que los Mi-
sante cambio en la estacionalidad de las de- nisterios de Salud introduzcan una vacuna
funciones. Antes de las intervenciones y du- contra rotavirus en el futuro, puesto que po-
rante los primeros das de las mismas, hubo un dra representar una solucin rpida para un
notable aumento de las defunciones por dia- grave problema: al cabo de un ao, los pases
rrea en los meses de verano, poca en que pre- participantes podran apreciar una baja cuanti-
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FIGURA 3. Estacionalidad de las defunciones infantiles


por diarrea, Mxico, 19841994.

3.500

3.000

2.500
Defunciones

2.000 N
24.000
1.500
14.000
1.000
5.000
500

0
E F M A M J J A S O N D
Mes

1984 1990 1994

Fuente: Villa S, Guiscafr H, Martnez H, Muoz O, Gutirrez G. Seasonal diarrhoeal mortality


among Mexican chidlren. Bull World Health Organ 1999;77:375380.

ficable del nmero de hospitalizaciones y de- preventing severe rotavirus diarrhea in infants
funciones por diarrea. and young children. J Infect Dis 1996;174(Suppl
1):S65S72.
Deberamos reconocer y aplaudir la impor-
3. United States of America, Department of Health
tante funcin de la Organizacin Panameri- and Human Services, Centers for Disease Con-
cana de la Salud como dirigente en las activi- trol and Prevention. Rotavirus vaccine for the
dades mundiales de control de enfermedades prevention of rotavirus gastroenteritis among
inmunoprevenibles. A medida que se disponga children. Recommendations of the Advisory
de nuevas vacunas contra rotavirus, espera- Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 1999;48(RR2):120.
mos que los continuos esfuerzos de la OPS en
4. Prez-Schael I, Guntinas MJ, Prez M, Pagone V,
el campo de la inmunizacin infantil ayuden Rojas AM, Gonzlez R, et al. Efficacy of the rhe-
a Amrica Latina a convertirse en la primera sus rotavirus-based quadrivalent vaccine in in-
regin del mundo donde es posible prevenir fants and young children in Venezuela. New
esta enfermedad mediante la introduccin re- Engl J Med 1997;337(17):11811187.
gional de una nueva generacin de vacunas 5. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Con-
contra rotavirus.
trol and Prevention. Intussusception among re-
cipients of rotavirus vaccineUnited States,
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130 Vacunas contra rotavirus

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VACUNAS CONTRA LA FIEBRE


TIFOIDEA Y EL CLERA
Myron M. Levine1

FIEBRE TIFOIDEA La Organizacin Panamericana de la Salud


(OPS) ha desempeado una funcin funda-
La fiebre tifoidea infeccin generalizada del mental en el desarrollo y la evaluacin de la
sistema reticuloendotelial, el tejido linfoide in- eficacia y factibilidad de las vacunas antitifoi-
testinal y la vescula biliar es causada por el deas. En ensayos prcticos se demostr que
agente patgeno Salmonella enterica, serovarie- la vacuna antitifoidea de clulas enteras inac-
dad Typhi, sumamente restringido al husped tivada con calor y conservada con fenol, de-
humano. La tasa de letalidad de la enfermedad sarrollada independientemente por Almoth
era cercana a 15% antes de que Woodward y Wright en Inglaterra y por Richard Pfeiffer en
colegas (1) descubrieran que el tratamiento Alemania a fines del siglo XIX, confera un
con cloramfenicol poda reducir esa tasa a grado moderado de proteccin. Sin embargo,
menos de 1%. Despus de ese descubrimiento, era sumamente reactgena (fiebre, malestar),
el tratamiento se convirti en una medida por lo que su uso generalizado era poco popu-
prctica de control, eficaz en funcin del costo, lar entre las autoridades sanitarias. En el dece-
para disminuir la mortalidad por fiebre tifoi- nio de 1960, la Organizacin Mundial de la
dea en los pases en desarrollo. Sin embargo, la Salud (OMS) patrocin en varios pases, in-
endeble naturaleza de esa medida de control cluso en Guyana, ensayos prcticos aleatoriza-
se observ por primera vez con la aparicin dos controlados de las vacunas antitifoideas
de cepas resistentes al cloramfenicol (2) y, en parenterales de clulas enteras inactivadas con
fecha ms reciente, con el surgimiento de calor y conservadas con fenol y las inactivadas
cepas de S. Typhi portadoras de plsmidos con con acetona (46). El ensayo realizado en Am-
el factor R, codificadores de resistencia al clo- rica del Sur fue singular en el sentido de que se
ramfenicol, a la trimetoprima con sulfameto- mantuvo la vigilancia durante siete aos (6),
xazol y a la amoxicilina (3). Estos aconteci- perodo en el que se observ una eficacia de
mientos han reavivado el inters en el posible 65% con dos dosis espaciadas de la vacuna
uso de vacunas contra la fiebre tifoidea para inactivada con calor y conservada con fenol, y
controlar esa enfermedad en los pases en de- la vacuna inactivada con acetona present una
sarrollo afectados. eficacia de 89% para la prevencin de fiebre ti-
foidea confirmada por anlisis bacteriolgico.
1 Director, Centro para el Desarrollo de Vacunas, Fa-
Los extensos brotes de fiebre tifoidea resistente
cultad de Medicina, Universidad de Maryland, Balti- al cloramfenicol ocurridos en Mxico (1972),
more, EUA. Viet Nam (1973) y Per (1980) estimularon el

131
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132 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el clera

desarrollo de una nueva generacin de vacu- de agua para producir una mezcla para va-
nas contra esa enfermedad, incluso de las pre- cuna (12); con ambas formulaciones, cada
paradas con la cepa atenuada Ty21a, empleada dosis de vacuna contena 109 unidades forma-
como vacuna oral de microorganismos vivos, doras de colonias.
y con el polisacrido Vi purificado, empleado Los estudios controlados con placebo he-
como vacuna parenteral. chos en Santiago, Chile, establecieron inequ-
vocamente la inocuidad de Ty21a y su eficacia
Ty21a para prevenir la fiebre tifoidea, as como la fac-
tibilidad de los arreglos logsticos exigidos
Esta cepa vacunal fue obtenida a comienzos de para la vacunacin masiva de escolares. En
los aos setenta por Germanier y Furer (7) a total, participaron en los ensayos ms de
partir de la cepa Ty2 del tipo salvaje (patgena 534.000 escolares de 5 a 19 aos de edad en el
para el ser humano segn se ha comprobado momento de la inscripcin y recibieron por lo
en estudios de inoculacin en voluntarios) por menos una dosis de vacuna o un placebo. El
mutagnesis qumica inespecfica y seleccin ensayo ms pequeo se realiz con 91.000 su-
de un mutante estable con inactivacin de galE jetos y el ms grande, con 215.692. El perodo
y sin produccin de polisacrido capsular Vi. mnimo de seguimiento en cualquiera de los
Los ensayos controlados de fase 1 y 2 hechos ensayos fue de tres aos. Esos ensayos fueron
en voluntarios adultos en Amrica del Norte una actividad de colaboracin entre el Minis-
demostraron la inocuidad de Ty21a y propor- terio de Salud de Chile, el Centro para el De-
cionaron pruebas preliminares de que podra sarrollo de Vacunas de la Facultad de Medi-
prevenir la fiebre tifoidea (8). Despus se rea- cina de la Universidad de Maryland, la OMS y
liz un ensayo prctico en Alejandra, Egipto, la OPS.
en 32.388 nios escolares de 6 y 7 aos de En los tres aos de seguimiento, la formula-
edad, con una formulacin inicial de Ty21a cin de Ty21a en cpsulas con revestimiento
que consisti en un tratamiento previo con bi- entrico tuvo una eficacia de 67% en un ensayo
carbonato seguido varios minutos despus de prctico en el rea Norte de la ciudad (10) y la
ingestin de una mezcla lquida que contena formulacin lquida, una de 79% en un en-
la vacuna liofilizada reconstituida. Se adminis- sayo prctico realizado sobre todo en el rea
traron tres dosis (cada una con 109 unidades Suroriente (12). Una de las caractersticas ms
formadoras de colonias) cada tercer da. Se de- importantes de los ensayos prcticos realiza-
mostr una eficacia de 96% en un perodo de dos en Santiago fue el mantenimiento de las
seguimiento de tres aos (9). actividades de seguimiento de dos ensayos
Por desgracia, a pesar de los resultados tan durante 5 y 7 aos, respectivamente. Esto per-
prometedores en cuanto a eficacia, la formula- miti evaluar la duracin de la eficacia de
cin empleada en Egipto no se pudo fabricar Ty21a. Por ende, en el ensayo realizado en el
en gran escala. Por eso se realizaron en San- rea Norte, la formulacin en cpsulas con re-
tiago, Chile, cuatro ensayos prcticos de Ty21a vestimiento entrico confiri una proteccin
en gran escala en los que se examin la inocui- de 62% en un perodo de siete aos y en el
dad y eficacia de otras formulaciones de rea Suroriente, la formulacin lquida confi-
Ty21a, dos de las cuales se autorizaron ulte- ri una proteccin de 78% en cinco aos de se-
riormente para empleo en muchos pases (10 guimiento (14). El hecho de saber cunto du-
13). Esas formulaciones incluyeron cpsulas raba la proteccin conferida por una vacuna
con revestimiento entrico que contenan la permiti a las autoridades de salud pblica
vacuna liofilizada (10) y una formulacin l- evaluar ulteriormente la necesidad de vacuna-
quida mejorada que consisti en una bolsita cin de refuerzo y tambin facilit la evalua-
de polvo amortiguador y otra de vacuna liofi- cin del costo-efectividad de los programas de
lizada mezcladas simultneamente con 100 ml vacunacin.
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Levine 133

Tambin se realiz un ensayo de efectividad Polisacrido Vi


en gran escala en el rea Sur de Santiago, en el
que se compar la factibilidad de administrar En el decenio de 1950 se intent purificar el po-
entre dos y cuatro dosis de vacuna en un pe- lisacrido Vi y usarlo como vacuna parenteral
rodo de 8 das y se estudi la incidencia de (18). Sin embargo, los mtodos de purificacin
fiebre tifoidea en cada grupo (13). Los recepto- disponibles en aquel entonces desnaturaliza-
res del rgimen de cuatro dosis tuvieron una ban el antgeno en forma inadvertida. Poste-
incidencia de fiebre tifoidea mucho menor que riormente, se descubri que el detergente bro-
quienes recibieron tres dosis (13). A partir de muro de hexadeciltrietilamonio permita la
esos datos, a la larga se recomend un pro- purificacin de Vi no desnaturalizado obtenido
grama de cuatro dosis en Amrica del Norte y de S. Typhi y Citrobacter freundii (19, 20). Des-
se adopt uno de tres dosis en el resto del pus de los estudios iniciales de fase 1 en adul-
mundo (15). tos en los Estados Unidos y Francia (21), se rea-
Durante el decenio en que se realizaron en- liz en Chile la primera evaluacin clnica de
sayos prcticos de Ty21a en Chile, las pruebas una vacuna de Vi en una poblacin de un pas
epidemiolgicas indicaron que la vacunacin en desarrollo, donde se demostr la inocuidad
en gran escala con Ty21a (como resultado de e inmunogenicidad de la vacuna de Vi en un
los ensayos prcticos) produjo inmunidad co- ensayo clnico de fase 2 (21). Despus se reali-
lectiva (16). En realidad, se observ una reduc- zaron dos ensayos prcticos en gran escala de
cin de la tasa de incidencia de fiebre tifoidea la vacuna de Vi (una sola dosis de 25 g) en
en el grupo testigo que recibi placebo en los 6.438 escolares y adultos de 5 a 44 aos en
primeros ensayos prcticos en el rea Norte Nepal (22) y en 11.384 escolares de Sudfrica
cuando se realizaron los ensayos prcticos en (99% de ellos tenan de 5 a 16 aos de edad)
otras zonas administrativas de la ciudad (16). (23), lo que estableci la eficacia de la vacuna
Junto con los ensayos prcticos de eficacia de Vi. En los 17 meses de seguimiento en
de Ty21a en Chile, se midieron dos respuestas Nepal, se observ una eficacia de 72% (22) en
inmunitarias correlacionadas con la protec- los casos de fiebre tifoidea confirmados por
cin, incluida la respuesta de anticuerpos O cultivo y en el ensayo prctico realizado en Sud-
IgG en suero determinada con la prueba frica se registr una proteccin de 64% (23) en
ELISA (16) y la enumeracin de las clulas un perodo de seguimiento de 21 meses. Du-
productoras de anticuerpos O IgA detectadas rante los tres aos de seguimiento realizado en
en clulas mononucleares de la sangre perif- Sudfrica, se observ una eficacia de 55% (24).
rica (17). Levine y colaboradores (16) descu- La proteccin conferida por la vacuna de Vi
brieron que los regmenes con Ty21a que pro- se produce por medio de anticuerpos en suero
vocaban una mayor respuesta de anticuerpos contra Vi. Como sucede con varias otras vacu-
O IgG mostraron un mayor grado de protec- nas de polisacridos que son antgenos timoin-
cin. Kantele (17) inmuniz a adultos jvenes dependientes, Vi tiene un bajo grado de inmu-
finlandeses con formulaciones, lotes y crono- nogenicidad en lactantes (25).
gramas de inmunizacin idnticos a los em-
pleados en los ensayos prcticos chilenos y ob- Vacunas de nueva generacin
serv que las mayores respuestas de clulas contra la fiebre tifoidea
productoras de anticuerpos O IgA se obtu-
vieron con las formulaciones y los regmenes Las vacunas de polisacridos Ty21a y Vi son
que haban conferido la mxima proteccin bien toleradas y cada una confiere un grado
en los ensayos prcticos. Como era de espe- moderado de proteccin contra la fiebre ti-
rarse, Ty21a no produce una respuesta de anti- foidea. Por ende, representan un importante
cuerpos contra Vi (puesto que no expresa ese adelanto en relacin con la antigua vacuna pa-
polisacrido). renteral de clulas enteras muertas de alta
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134 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el clera

reactogenicidad. No obstante, Ty21a y Vi pre- una vacuna oral atenuada de microorganis-


sentan ciertos inconvenientes. Por ejemplo, mos vivos elaborada con tcnicas de ingeniera
Ty21a exige de 3 a 4 dosis para producir una gentica pasarn a formar parte de los produc-
proteccin considerable y Vi tiene poca inmu- tos de venta autorizada.
nogenicidad en los lactantes y nios de corta
edad. Por esa razn, se trabaja en el desarrollo CLERA
de vacunas antitifoideas de nueva generacin.
Varios grupos han fabricado nuevas vacunas Tres extraordinarios sucesos epidemiolgicos
candidatas atenuadas contra S. Typhi con tc- ocurridos a finales del siglo XX demuestran
nicas de ingeniera gentica en la bsqueda por qu el clera atrae la atencin de las auto-
de una cepa que sea tan bien tolerada como ridades de salud pblica hoy en da:
Ty21a, pero mucho ms inmungena para que
pueda servir de vacuna oral de microorganis- La reaparicin del clera en Amrica Latina
mos vivos de una sola dosis. Las cepas de va- en 1991, despus de un siglo de ausencia, y
cunas candidatas orales de microorganismos su rpida propagacin, causante de ms de
vivos que han terminado los ensayos de fase 1 milln de casos en 1994 (34).
1 con resultados alentadores comprenden CVD El explosivo brote de clera El Tor en refu-
90-8htrA (26), Ty800 (27), X4073 (28) y ZH9 giados de Rwanda en Goma, Zaire, en 1994,
(29). La cepa CVD 908-htrA tambin se ha eva- causante de unos 70.000 casos y 12.000 de-
luado en un ensayo de fase 2 con resultados funciones (35).
prometedores (30). La aparicin del clera epidmico en el pe-
A partir del xito de las vacunas conjugadas rodo 19921993 en el subcontinente indio,
de polisacridos y protena para convertir a causado por primera vez por el serogrupo
Haemophilus influenzae tipo b y los polisacri- V. cholerae distinto de O1, llamado Bengala
dos neumoccicos y menigoccicos en antge- O139 (36).
nos timodependientes que sean inmungenos
para los lactantes de corta edad y produzcan En teora, los posibles destinatarios de las
memoria inmunitaria, Szu y colegas (31) pre- vacunas contra el clera comprenden personas
pararon vacunas candidatas conjugadas de Vi de todas las edades que viven en zonas de alto
y demostraron su inocuidad e inmunogenici- riesgo durante epidemias de clera, nios (y
dad para producir anticuerpos IgG en suero tal vez adultos) que viven en zonas muy end-
contra Vi (32). Se evalu la eficacia de la admi- micas y viajeros de los pases industrializados
nistracin de dos dosis de una vacuna pre- que visitan zonas del mundo en desarrollo
parada con Vi conjugado a la exotoxina A donde el clera es endmico o epidmico.
de Pseudomonas aeruginosa, a intervalos de seis
semanas, en un ensayo prctico aleatorizado Vacunas orales contra el clera
controlado, en gran escala, hecho en Viet Nam
en 11.091 nios de 2 a 5 aos de edad (33). Du- Las autoridades de reglamentacin han auto-
rante 27 meses de seguimiento, una activa vi- rizado el uso de dos modernas vacunas ora-
gilancia (deteccin de casos de fiebre tifoidea les contra el clera en muchos pases. Una es
por medio de visitas domiciliarias semanales) una vacuna de microorganismos muertos ela-
revel una eficacia de 91,5% (IC de 95%, 77,1 borada con V. cholerae O1 inactivado, adminis-
96,6%) (33). trada junto con la subunidad B de la toxina
del clera (BS-WCV) (37). La otra vacuna es
Resumen sobre las vacunas antitifoideas una cepa atenuada de V. cholerae O1, CVD 103-
HgR, elaborada con tcnicas de ingeniera
Se prev que en los prximos aos la vacuna gentica, empleada como vacuna oral de mi-
conjugada de polisacridos Vi y por lo menos croorganismos vivos, de una sola dosis (38).
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Levine 135

Amrica Latina y Asia han sido sitios de im- vacunados y 714 testigos tratados con placebo)
portantes ensayos clnicos y prcticos de esas un alto grado de proteccin a corto plazo (efi-
vacunas. cacia protectora de 86%) contra el clera epi-
dmico en casos de exposicin a un vehculo
Vacuna BS-WCV de transmisin de una fuente comn (encon-
trado poco despus de la vacunacin), que
Esta vacuna oral contiene V. cholerae O1 inacti- ocasion una alta tasa de incidencia de clera
vado con calor y con formalina con un conte- en los receptores de placebo (41). En cambio,
nido de 1011 UFC (una mezcla de los micro- en el segundo ensayo prctico de eficacia con-
organismos Inaba clsico, Ogawa clsico, El trolado con placebo, mucho ms extenso, efec-
Tor Inaba y El Tor Ogawa), administrado junto tuado en Lima, Per, con nios y adultos, las
con 1,0 mg de la subunidad B y un amortigua- dos dosis de la vacuna rBS-WC administradas
dor. Tres dosis espaciadas de una formulacin con dos semanas de intervalo no confirieron
anterior de la vacuna (distinta de la formu- un importante grado de proteccin contra la
lacin comercial de uso corriente) confirieron enfermedad en los casos hospitalizados (detec-
85% de proteccin durante los seis meses ini- tados mediante vigilancia pasiva) ni en los
ciales de vigilancia y 50% de proteccin en un casos observados sobre el terreno (detectados
perodo de seguimiento de tres aos en un en- mediante vigilancia activa) durante un pe-
sayo prctico aleatorio en gran escala rea- rodo de seguimiento de 12 meses (42). Sin
lizado en Bangladesh a mediados del decenio embargo, despus de la administracin de la
de 1980 (39). La manifestacin en Matlab Ba- tercera dosis de vacuna un ao ms tarde,
zar, Bangladesh, de una de las mayores epide- se observ un importante grado de proteccin
mias estacionales de clera jams registradas (61%) contra la enfermedad en el ao siguiente
poco despus de terminar la vacunacin, per- de observacin, incluso en los casos hospitali-
miti hacer una evaluacin definitiva de la efi- zados (82% de eficacia) y en los observados
cacia de esa formulacin previa de la vacuna sobre el terreno (49% de eficacia).
BS-WCV. Otro ensayo prctico en gran escala del rgi-
La formulacin comercial de uso corriente, men de dos dosis de la formulacin comercial
rBS-WCV, utiliza un BS recombinante (para de rBS-WCV se inici en Arequipa, Per, ciu-
ayudar a disminuir los costos de produccin) dad que haba tenido altas tasas de incidencia
(40) y es fabricada por SBL Vaccin AB en Esto- de clera en los tres aos anteriores al inicio del
colmo, Suecia. Se vende con las marcas Duko- ensayo prctico. Durante los dos primeros aos
ral y Colorvac y es bien tolerada por adultos de seguimiento despus de la vacunacin, casi
y nios cuando se administra como rgimen no se observaron casos de clera, lo que impi-
de inmunizacin de dos dosis, con un inter- di hacer cualquier evaluacin de la eficacia de
valo de 10 a 14 das. la vacuna. El clera resurgi luego en Arequipa
Se realizaron tres ensayos controlados alea- y ocurrieron varias docenas de casos de esa en-
torios, de doble ciego, en Amrica Latina para fermedad entre los participantes en el ensayo
evaluar la eficacia del rgimen de dos dosis de prctico tres aos despus de la vacunacin.
la formulacin comercial; uno de esos ensayos Los anlisis de los casos no mostraron pruebas
prcticos tambin proporciona datos sobre la de eficacia de la vacuna en esa situacin (C. La-
eficacia protectora de un rgimen poco comn nata, comunicacin personal) (43).
de tres dosis (con una dosis extra de refuerzo
administrada 12 meses despus de las dos pri- CVD 103-HgR
meras). En el primer ensayo, relativamente
pequeo, dos dosis de la vacuna rBS-WC, ad- La vacuna contra el clera CVD 103-HgR es
ministradas a intervalos de dos semanas, con- una vacuna oral recombinante, de microorga-
firieron a un grupo de soldados peruanos (710 nismos vivos, de una sola dosis; se fabric con
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136 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el clera

tcnicas de ingeniera gentica al suprimir en Norte de Yakarta, Indonesia, 67.503 nios y


la cepa 569B Inaba clsica del Vibrio cholerae O1 adultos recibieron una sola dosis de vacuna o
del tipo salvaje 94% del gene codificador de la de un placebo de idnticas caractersticas (60).
subunidad A de la toxina del clera e insertar En general, en los cuatro aos de seguimiento,
en el locus de hemolisina A un gen codificador la vacuna no confiri proteccin importante a
de resistencia a los iones de mercurio (44, 45). largo plazo en ese lugar (13,5% de eficacia de
La vacuna CVD 103-HgR es fabricada por la vacuna en general). Sin embargo, ocurrieron
Berna Biotech y se vende en el comercio con muy pocos casos durante los cuatro primeros
las marcas Mutacol y Orachol. meses de seguimiento despus de la vacuna-
Se ha determinado la inocuidad e inmu- cin para permitir una comparacin vlida
nogenicidad de una sola dosis oral de esta con los estudios de inoculacin experimental
vacuna en sujetos con una edad mnima de 3 (7 en total; 5 en los testigos; 2 en los vacuna-
meses de edad (46) y una mxima de 65 aos, dos, con una eficacia de la vacuna de 60%)
incluso en sujetos VIH-positivos (47), me- (43). La disparidad est en que, con excepcin
diante un extenso nmero de ensayos clnicos de uno, todos los estudios de inoculacin ex-
aleatorios,, controlados con placebo, de doble perimental se haban realizado durante menos
ciego, con vigilancia activa (hechos con ms de 4 meses despus de la vacunacin. En un
de 7.000 sujetos). Esos ensayos clnicos se rea- anlisis relacionado con el grupo sanguneo se
lizaron en frica, Asia, Europa, Amrica La- observaron ciertas pruebas de eficacia a largo
tina y Amrica del Norte (4656). La vacuna plazo obtenidas en el ensayo de Yakarta. En un
CVD 103-HgR se autoriz sobre la base de las anlisis de la intencin de vacunar para eva-
pruebas de eficacia obtenidas en estudios de luar la eficacia de la vacuna en relacin con el
inoculacin experimental con el microorga- grupo sanguneo, las personas del grupo san-
nismo causante del clera en voluntarios adul- guneo O (un importante factor de riesgo de
tos en Amrica del Norte. Una sola dosis de manifestacin de clera grave para el hus-
CVD 103-HgR confiere a los voluntarios adul- ped) tuvieron un modesto grado de proteccin
tos un alto grado de proteccin contra la por la vacuna (p = 0,06; eficacia de la vacuna =
inoculacin experimental con V. cholerae O1 pa- 45%) (60).
tgeno de cualquier biotipo o serotipo (45, 57 En el curso de un extenso brote de clera en
59). Cabe sealar que se confiri proteccin un archipilago del Pacfico donde los arreglos
casi completa (>95%) contra la diarrea mode- logsticos limitaron el uso de la vacuna a un
rada y grave causada por El Tor o el biotipo rgimen de una sola dosis, la Organizacin
clsico. En estos estudios de inoculacin expe- Mundial de la Salud realiz una evaluacin de
rimental, la proteccin (contra V. cholerae O1 la factibilidad y efectividad del control del c-
del tipo salvaje de El Tor o del biotipo clsico) lera con una sola dosis oral de CVD 103-HgR
fue evidente 8 das despus de la vacunacin y en personas mayores de 2 aos, despus de
dur por lo menos 6 meses (que son los inter- que se haba otorgado la licencia (61). Calcul
valos mnimo y mximo sometidos a prueba). una efectividad de la vacuna de 79% (IC,
La eficacia de una sola dosis y el rpido co- 7285%) para el uso de CVD 103-HgR en esa
mienzo de la proteccin son caractersticas situacin.
atractivas de CVD 103-HgR. No est claro por qu una sola dosis de CVD
Hasta ahora, se ha realizado solamente un 103-HgR no confiri proteccin a largo plazo
ensayo prctico aleatorio, en gran escala, con- en el ensayo de Yakarta, ya que se observ un
trolado con placebo, de doble ciego, en un pas alto grado de proteccin por lo menos de 6
en desarrollo para evaluar la eficacia de una meses de duracin en voluntarios norteameri-
sola dosis de CVD 103-HgR para prevenir el canos participantes en los estudios de inocu-
clera en condiciones de inoculacin natural lacin experimental. Puede haber una im-
en una zona endmica. En ese ensayo, en el portante clave en la menor respuesta de
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Levine 137

anticuerpos vibriocidas observada en los suje- teamericanos y europeos (48, 49). Por ende,
tos vacunados con CVD 103-HgR en los pases existe una barrera mal entendida para la exi-
en desarrollo, en comparacin con los vacuna- tosa inmunizacin intestinal con vacunas ora-
dos en los pases industrializados (50, 51, 56). les de microorganismos vivos de los nios de
Se ha demostrado que tres factores modulan la los pases menos desarrollados.
respuesta de anticuerpos vibriocidas. El pri- Dos factores que pueden contribuir a formar
mero es el grupo sanguneo O (62); las perso- esa barrera comprenden la hiperprolifera-
nas de este grupo sanguneo (un importante cin bacteriana en el intestino delgado y un
factor de riesgo de manifestacin de clera alto grado de infestacin por helmintos intesti-
grave para el husped) (62, 63) presentan una nales. Las personas que viven en situacin de
respuesta ms fuerte, especialmente aquellas pobreza en los pases en desarrollo tienen que
cuyo sistema inmunitario no ha estado en con- enfrentar un medio ambiente con contami-
tacto previo con V. cholerae O1 (64). El segundo nacin fecal. Los nios pequeos manifiestan
es la exposicin previa a V. cholerae O1; por lo a menudo hiperproliferacin bacteriana en el
general, los sujetos con ttulos bsicos altos no intestino delgado y enteropata ambiental
suelen presentar aumento del nmero de ttu- (6971). Se investig la relacin entre la hi-
los (50, 51, 53, 56, 65). En tercer lugar, el nivel perproliferacin bacteriana y la respuesta
socioeconmico es un factor determinante b- vibriocida a CVD 103-HgR en escolares chile-
sico; las poblaciones que viven en condiciones nos de 5 a 9 aos de edad sometidos a pruebas
de marginalidad manifiestan un menor n- de medicin de H2 en aire espirado con inges-
mero de ttulos en la media geomtrica, inde- tin de lactulosa para detectar casos de hi-
pendientemente del grupo sanguneo o del perproliferacin bacteriana en la regin proxi-
contacto previo con V. cholerae O1 (56, 65). mal del intestino delgado un da antes de
Se observ que varias vacunas vricas orales tomar CVD 103-HgR (72). Se encontr una re-
de microorganismos vivos, incluso la Sabin lacin inversa entre la produccin de H2 en el
contra la poliomielitis y la RIT contra rotavirus intestino delgado y la seroconversin a anti-
bovino, eran menos inmungenas cuando se cuerpos vibriocidas (72).
administraban a nios pequeos que vivan en Los cidos grasos de cadena corta elabora-
precarias condiciones socioeconmicas en los dos por la flora producida por la hiperprolife-
pases menos desarrollados que a nios de racin bacteriana en el intestino delgado pue-
los pases industrializados (6668). Las posi- den inhibir la multiplicacin de V. cholerae O1
bles explicaciones de esta menor inmunogeni- (73) y atenuar la respuesta vibriocida a CVD
cidad incluyen interferencia de enterovirus, 103-HgR. Por otra parte, la arquitectura anor-
anticuerpos SIgA en la leche materna y una ca- mal del intestino y la mayor celularidad obser-
dena de fro poco fiable causante de prdida vada en la mucosa de los nios con hiperproli-
de potencia de las vacunas. Este fenmeno feracin bacteriana en el intestino delgado (69,
tambin se observ en estudios de fase II de la 70) pueden eliminar la respuesta inmunitaria.
vacuna CVD 103-HgR oral de microorganis- Cooper y colaboradores (74) mostraron que
mos vivos contra el clera en adultos y nios un alto grado de infestacin por helmintos
que viven en condiciones de marginalidad intestinales disminuye la respuesta de anti-
en Asia y Amrica Latina (50, 51, 56, 65). Con cuerpos vibriocidas observada en personas
el fin de lograr altas tasas de seroconversin a que viven en condiciones de marginalidad
anticuerpos vibriocidas en nios indonesios y en los pases menos desarrollados. Los nios
adultos peruanos que viven en condiciones de ecuatorianos de grupos sanguneos distintos
marginalidad, se hizo necesario administrar del O tratados con el antihelmntico albenda-
una dosis 10 veces mayor (5  109 UFC) de zol mostraron una respuesta de anticuerpos
CVD 103-HgR (50, 56) que la dosis que es cons- vibriocidas mucho mayor que los tratados pre-
tantemente inmungena (5  108 UFC) en nor- viamente con placebo (74).
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138 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el clera

Otras vacunas contra el clera resistant and chloramphenicol-sensitive ty-


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Se han ensayado varias cepas atenuadas de 6. Ashcroft MT, Singh B, Nicholson CC, Ritchie
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viajeros y a la vacunacin de poblaciones ex-
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puestas a alto riesgo durante epidemias de c- 292296.
lera. En esas situaciones, las vacunas BS-WCV 10. Levine MM, Ferreccio C, Black RE, Germanier
y CVD 103-HgR han demostrado ser valiosas. R. Large-scale field trial of Ty21a live oral ty-
Han surgido dos preguntas fundamentales du- phoid vaccine in enteric-coated capsule formu-
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rante los ensayos clnicos, a saber, por qu son 11. Black RE, Levine MM, Ferreccio C, Clements
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el clera en las poblaciones pobres de los pases two doses of Ty21a Salmonella typhi vaccine in
en desarrollo que en las poblaciones industria- enteric-coated capsules in a controlled field trial.
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lizadas y cmo se podra aumentar la inmuno-
84.
genicidad sin administrar ms dosis de la va- 12. Levine MM, Ferreccio C, Cryz S, Ortiz E. Com-
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PROGRESO EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA SHIGELLA
Karen L. Kotloff 1

INTRODUCCIN mnimo de 10 microorganismos puede produ-


cir la infeccin (5) y se propaga con rapidez
La familia bacteriana Shigella es la causa cl- de una persona a otra por transmisin fecal-
sica de la disentera bacilar, un sndrome ca- oral en condiciones subptimas de higiene y
racterizado por fiebre, clico, diarrea, deposi- saneamiento (6). Segundo, un serotipo, S. dy-
ciones sanguinolentas escasas y tenesmo. senteriae tipo 1, causa verdaderas pandemias
Entre las manifestaciones proteicas de este mi- con altas tasas de ataque y de letalidad en
crobio estn el sndrome hemoltico-urmico todos los grupos de edad (7). Tercero, la predi-
causado por cepas de S. dysenteriae tipo 1 pro- leccin de Shigella por adquirir resistencia a
ductoras de la toxina Shiga (1) y artritis reac- varios antibiticos ha limitado la disponibili-
tiva postinfecciosa (2). Adems, esta bacteria dad de antibiticos eficaces en algunos lugares
invasora de las clulas epiteliales suele causar (8). Por ltimo est la tendencia de hiperende-
lesiones intestinales permanentes que ocasio- micidad de Shigella en las zonas donde preva-
nan enteropata con prdida de protena, dia- lece el VIH y el microorganismo tiene acceso
rrea persistente y malnutricin (3). a un conjunto de huspedes sumamente sus-
ceptibles (9). La carga real de la enfermedad
CARGA DE LA ENFERMEDAD se agrava por la amenaza del posible empleo
de Shigella como arma biolgica debido a sus
A partir de un anlisis de los estudios publica- diversas propiedades microbianas, clnicas y
dos, se ha estimado que hay 160 millones de epidemiolgicas (10, 11).
casos de shigelosis en el mundo anualmente,
que ocasionan alrededor de 1,5 millones de de- FACTIBILIDAD DE DESARROLLAR
funciones (4). En su mayora, estos casos y de- UNA NUEVA VACUNA
funciones ocurren en nios menores de 5 aos
en los pases en desarrollo. Varios factores con-
Las observaciones hechas en varios lugares
tribuyen a que este microorganismo produzca
han demostrado que la exposicin natural o
una carga de enfermedad tan alta. Por una
experimental a los antgenos de Shigella pro-
parte, Shigella es sumamente contagiosa un
voca inmunidad clnica y eso indica la factibi-
lidad de desarrollar una vacuna eficaz contra
1 Profesora de Pediatra y Medicina, Centro para el
Shigella como forma de controlar esta enferme-
Desarrollo de Vacunas, Facultad de Medicina, Univer- dad. Por ejemplo, los monos experimental-
sidad de Maryland, Baltimore, EUA. mente infectados con S. flexneri 2a tuvieron

142
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Kotloff 143

proteccin completa en una nueva inoculacin negativos (21). Un anlisis de varios estudios
con la misma cepa, pero todos los que se rei- recientes efectuados en voluntarios indica asi-
nocularon con S. sonnei (12) o S. flexneri 6 (13) mismo una correlacin entre la respuesta de
se enfermaron. En el ser humano se ha demos- anticuerpos antilipopolisacridos (en particu-
trado inmunidad homotpica en el modelo de lar las concentraciones de clulas secretoras de
inoculacin de voluntarios con S. sonnei (14) y anticuerpos IgA) despus de la inoculacin
S. flexneri 2a (15) como cepas de prueba. Ade- oral con antgenos de S. flexneri 2a (ya sea por
ms, un estudio de una cohorte de nios resi- medio de vacunacin o de inoculacin con el
dentes en una zona de Chile donde Shigella es tipo salvaje) y proteccin contra la enfermedad
endmica mostr que una infeccin inicial con despus de la inoculacin experimental con el
S. sonnei confera un alto grado de proteccin serotipo homlogo (cuadro 2) (22, 23). La valo-
(72%) contra la enfermedad despus de la rein- racin de clulas secretoras de anticuerpos se
feccin con S. sonnei (16). Los estudios centi- realiza con la prueba ELISPOT y mide el n-
nela realizados por Mel y colaboradores en mero de clulas mononucleares en la sangre
Yugoslavia en los aos setenta sealan la capa- perifrica, secretoras de anticuerpos, especfi-
cidad potencial de las vacunas contra Shigella cas de determinados antgenos que circulan
(cuadro 1). Estos investigadores mostraron en la corriente sangunea. Se considera que las
que varias formulaciones de las vacunas orales respuestas (que alcanzan un valor mximo siete
contra Shigella dependiente de estreptomicina, das despus de la inoculacin) son indicio de
de microorganismos vivos no invasores, confe- que ha ocurrido induccin intestinal.
ran un alto grado de proteccin contra la en- Una notable excepcin que indica que la in-
fermedad clnica cuando se administraban en munidad contra Shigella no puede explicarse
varias dosis (de 3 a 5) con un alto nmero de por completo por medio del antgeno O es la
inculos (ms de 1010 UFC) (1720), seguidas experiencia con la vacuna T32-Istrati en ensa-
de un refuerzo anual (20). yos prcticos en gran escala en Rumania (24) y
En los ejemplos que acaban de citarse, la in- en China (25). La T32-Istrati es una vacuna oral
munidad fue especfica de los serotipos, lo que contra S. flexneri 2a no invasora, de microorga-
ha llevado a reconocer que la fraccin O del li- nismos vivos, que se administra con un alto
popolisacrido es un antgeno de importancia nmero de inculos en varias dosis, como su-
crtica para inclusin en una vacuna contra cede con las cepas dependientes de estrepto-
Shigella. La idea de que el polisacrido O con- micina. Se ha informado que la vacuna T32-
fiere proteccin se ve respaldada adems por Istrati confiere de 80% a 85% de proteccin
las observaciones hechas en varios soldados is- contra la enfermedad causada por S. flexneri 2a
raeles desplegados en un rea. Los soldados y de 63% a 89% de proteccin contra las cepas
que ya tenan anticuerpos antilipopolisacri- heterlogas de Shigella, incluida S. sonnei (25,
dos en suero presentaron una probabilidad 26). Se notificaron resultados similares con la
mucho menor de enfermarse con la exposicin vacuna bivalente FS, desarrollada en el Ins-
al serotipo homlogo de Shigella que los sero- tituto de Productos Biolgicos de Lanzhou a

CUADRO 1. Eficacia protectora de las vacunas monovalentes y bivalentes contra Shigella dependiente
de estreptomicina.
No. Dosis No. de Eficaciaa
Cepa progenitora de sujetos Grupo de edad (UFC) dosis (%)
S. flexneri 2a (17, 18) 675 Adultos 24  1010 5 84100
S. flexneri 2a & 3 (18) 278 Adultos 46  1010 5 85
S. flexneri 1 & 2a (19) 3,624 Nios de 28 aos 24  1010 34 91
S. flexneri 3 & S. sonnei (19) 3,663 Nios de 28 anos 24  1010 34 82
a Eficacia contra los serotipos de Shigella que contiene la vacuna.
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144 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

CUADRO 2. Respuesta inmunitaria despus de la inoculacin oral con la cepa 2457T del tipo salvaje
o cepas vacunales de S. flexneri 2a e inmunidad protectora despus de la inoculacin con la cepa del
serotipo homlogo del tipo salvaje en voluntarios.
Sujetos con respuesta de anticuerpos anti-LPS (%)
Inculo ASC IgG/106 PBMC Anticuerpos IgG Eficacia
Inmungeno (UFC) (media geomtrica mxima) en suero protectora
S. flexneri 2a 2457T (15) 103 92 (239) 50 70
EcSf2a-2 (59) 109 100 (59) 53 48
SC602 (23) 104 58 (26)a 10 50
EcSf2a-2 (22) 108 100 (16) 19 27
a El valor mximo de la media geomtrica de la respuesta de clulas secretoras de anticuerpos despus de la vacunacin fue de 43

clulas/106 clulas mononucleares en sangre perifrica en los sujetos sometidos a inoculacin.


Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacridos, ASC, clulas secretoras de anticuerpos; PBMC, clulas mono-
nucleares en la sangre perifrica.

partir de T32-Istrati, con genes para expresin en que el antgeno O de S. sonnei, S. flexneri 2a
del polisacrido O proveniente de S. flexneri 2a o S. dysenteriae tipo 1 se conjuga con una exo-
y de S. sonnei (26). En los aos noventa, en la protena A recombinante (rEPA) de Pseudomo-
ciudad de Changge, China, se realizaron dos nas aeruginosa. Estas vacunas provocan una
ensayos de eficacia de la vacuna FS, de doble slida respuesta inmunitaria en adultos y
ciego, controlados con placebo. Durante seis nios. En un ensayo, 90% de un grupo de
meses de vigilancia se observ una eficacia adultos israeles a quienes se aplic la vacuna
protectora de 61% a 65% contra S. flexneri 2a y intramuscular de rEPA de S. sonnei mostraron
de 50% a 72% contra S. sonnei. La eficacia con- un aumento cuatro veces mayor en los anti-
tra las cepas heterlogas de Shigella spp. fue cuerpos IgG antilipopolisacridos despus de
de 48% a 52% (27). La base inmunitaria de esta una sola dosis, lo mismo que 73% de los adul-
proteccin heterloga no est clara. Se necesi- tos inoculados con el conjugado de rEPA de
tan otras investigaciones de las vacunas T32- S. flexneri 2a (28). Una segunda inoculacin al
Istrati y FS para elucidar estas observaciones cabo de seis semanas no reforz la respuesta.
hechas sobre el terreno. En comparacin, ms de 95% de los nios pre-
sentaron seroconversin despus de recibir
MTODOS DE DESARROLLO DE VACUNAS estas vacunas (29). Los nios demostraron una
respuesta a la vacuna contra S. flexneri 2a con
Este captulo cubrir tres mtodos para el de- el refuerzo, pero no a la vacuna contra S. son-
sarrollo de vacunas contra Shigella que estn nei. En un ensayo prctico de eficacia de fase
en proceso activo de investigacin: 1) vacunas 3 realizado en soldados israeles, se encontr
parenterales conjugadas de polisacridos es- que una sola inyeccin intramuscular de rEPA
pecficos de O; 2) vacunas nasales de proteoso- de S. sonnei confiri 74% de proteccin contra
mas transportadores de lipopolisacridos de shigelosis (28% a 100% con un intervalo de
Shigella; y 3) vacunas de mutantes invasores confianza de 95%; p = 0,006) durante un breve
vivos atenuados de Shigella creados por supre- perodo de seguimiento (de 2,5 a 7 meses) (30).
sin para administracin oral. Una eficacia de 43% se observ 17 das des-
pus de la vacunacin. En la actualidad estos
Vacunas parenterales conjugadas investigadores tratan de optimizar la inmuno-
genicidad de las vacunas conjugadas de po-
Robbins, Schneerson y colaboradores, en los lisacridos mediante succinilacin de la pro-
Institutos Nacionales de Salud de los Estados tena portadora (31) y uso de conjugados de
Unidos, han desarrollado una serie de vacunas sacridos sintticos (32).
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Kotloff 145

Vacunas nasales de proteosomas gn sujeto se cuadruplic el nmero de anti-


cuerpos IgG antilipopolisacridos en suero.
Otro mtodo interesante que se ha instituido Con la dosis mxima, la media geomtrica del
en los ltimos aos es la administracin de recuento de clulas secretoras de anticuerpos
lipopolisacridos de Shigella en proteosomas. IgA antilipopolisacridos fue de 26,4 clulas
Los proteosomas son protenas purificadas de por 106 clulas mononucleares en la sangre
la membrana externa de los meningococos que perifrica y en 20% de los sujetos se cuadru-
forman una estructura vesicular multimolecu- plic el nmero de anticuerpos IgG antilipo-
lar en la que el antgeno forma un complejo no polisacridos en suero. De 4 a 6 semanas des-
covalente mediante interacciones hidrofbicas. pus de la vacunacin, se inocul a los sujetos
Adems de su funcin de portadores, se cree con 500 UFC de la cepa 2457T tipo salvaje de S.
que los proteosomas confieren propiedades flexneri 2a. Si bien no se observ eficacia apa-
coadyuvantes a la mucosa. En estudios clni- rente contra el criterio primario de valoracin
cos, la inmunizacin intranasal parece ser ms (diarrea, disentera, fiebre y tratamiento tem-
inmungena que la oral. Se realiz un ensayo prano), hubo cierto indicio de que la vacuna-
de fase 1 en que se inocul a voluntarios con la cin redujo la gravedad de la enfermedad (34).
vacuna de lipopolisacridos de S. flexneri 2a
con proteosomas mediante aerosol intranasal Vacunas orales de microorganismos
en los das 0 y 14 (33). Se evaluaron cuatro con- vivos atenuados
centraciones de dosis (segn el contenido de
protena). Se observ una respuesta aparente a El ltimo mtodo por explicar es el desarrollo
la dosis, en la cual 40% de los sujetos notifica- de vacunas mediante creacin de mutantes
ron rinorrea pasajera de menos de un da con de Shigella por supresin, vivos y atenuados.
la dosis mnima (0,1 mg) y 90% manifestaron Como se resume en el cuadro 3, todas las cepas
rinorrea con una duracin media de tres das que se pretende describir contienen el antgeno
con la dosis mxima (1,5 mg). La media geo- O y expresan el fenotipo de invasividad con el
mtrica del recuento de clulas secretoras de fin de aumentar al mximo la magnitud y du-
anticuerpos IgA antilipopolisacridos fue de racin de la respuesta inmunitaria. Se han
4,8 clulas por 106 clulas mononucleares en la usado dos estrategias de atenuacin. Un m-
sangre perifrica con la dosis mnima y en nin- todo consiste en inactivar la bacteria creando

CUADRO 3. Ejemplos de vacunas atenuadas orales de microorganismos vivos contra Shigella evaluadas
en ensayos de fase 1.
Media geomtrica
Algunos inculos % de sujetos de ASC IgA anti-
Vacuna Cepa progenitora Mutaciones ensayados (UFC) con reactogenicidad a LPS/106 PBMCb
WRSS1 (48) S. sonnei Mosley virG 103106 1433 99233
SC602 (23) S. flexneri 2a 454 virG, iuc 104105 2060 26154c
CVD 1203 (51) S. flexneri 2a 2457T aroA, virG 106109 080 13175
CVD 1207 (53) S. flexneri 2a 2457T guaBA, virG, 1061010 020 0.135
sen, set
CVD 12044 S. flexneri 2a 2457T guaBA 107109 Pendiente Pendiente
CVD 12084 S. flexneri 2a 2457T guaBA, 107109 Pendiente Pendiente
sen, set
a Definida generalmente como fiebre, diarrea o disentera.
b Medida siete das despus de la vacunacin.
c La eficacia protectora fue de 50% entre los receptores de 104 UFC sometidos a inoculacin con la cepa progenitora del tipo salvaje.

Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacridos, ASC, clulas secretoras de anticuerpos; PBMC, clulas mononu-
cleares en la sangre perifrica.
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146 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

supresiones en los genes que rigen los procesos grado de reactogenicidad y causa fiebre y dia-
metablicos vitales, como los genes cromos- rrea leves en aproximadamente 20% de los
micos reguladores de la biosntesis de los ami- sujetos, pero provoca una notable respuesta
nocidos aromticos esenciales (aro) (35), las inmunitaria, con una media geomtrica del
purinas (gua) (36) o la aerobactina (iuc) (37), lo recuento de clulas secretoras de anticuerpos
que permite que el microorganismo busque y IgA antilipopolisacridos de 26 por 106 clulas
absorba hierro. La segunda estrategia consiste mononucleares en la sangre perifrica. Al ino-
en desactivar a Shigella mediante la mutacin cularlos con la cepa progenitora del tipo sal-
de los genes que codifican determinados facto- vaje, los receptores de 104 UFC de la vacuna
res de virulencia, por ejemplo, virG (tambin SC602 (cuya media geomtrica del recuento de
conocido como icsA), un gen de plsmidos que clulas secretoras de anticuerpos IgA antilipo-
regula la propagacin de Shigella de una clula polisacridos fue de 43 por 106 clulas mono-
a otra (38, 39); set, un gen cromosmico que co- nucleares en la sangre perifrica) sufrieron una
difica la enterotoxina 1 de Shigella (ShET1) (40), reduccin de 50% en la tasa de incidencia de
que se encuentra solamente en S. flexneri 2a shigelosis. La colonizacin intestinal con estas
(41), y sen, un gen de plsmidos que desenca- cepas fue intensa en voluntarios, que arrojaron
dena la sntesis de ShET2 (42) y se encuentra el microorganismo en la materia fecal durante
en casi todos los serotipos de Shigella. En estu- 10 das en promedio y 5% de ellos, por ms de
dios del asa ileal de conejo y con la cmara cuatro semanas.
de Ussing, se han identificado enterotoxinas Alentados por los prometedores resultados
de Shigella como posibles mediadores de la dia- de los ensayos clnicos hechos en adultos en
rrea acuosa observada a menudo en casos de Amrica del Norte, estos investigadores inicia-
shigelosis (40, 42). Las cepas de la vacuna ate- ron estudios con la vacuna SC602 en nios de
nuada contra S. dysenteriae tipo 1 deben conte- Bangladesh (45). La vacuna fue bien tolerada
ner supresiones en el gen stx para prevenir la cuando se administr a grupos de edad meno-
elaboracin de la toxina Shiga fisiolgicamente res, incluso de 1 a 3 aos. Por desgracia, no se
activa. Las cepas con mutaciones en msbB, que detect eliminacin fecal ni respuesta inmuni-
regula la acilacin del lpido A, estn en pro- taria en esos nios pequeos. Las razones de la
ceso de desarrollo en el laboratorio de Sanso- respuesta inmunitaria deficiente a esta vacuna
netti y colaboradores en el Instituto Pasteur y en nios de un pas en desarrollo siguen sin
representan un mtodo interesante para la eli- explicarse, pero se ha observado un fenmeno
minacin de los efectos adversos de la infec- similar con otras vacunas mucosas (46). Sin
cin por Shigella que guardan relacin con la embargo, en vista de la prometedora respuesta
produccin de endotoxinas (43). a la vacuna SC602 en adultos de Amrica del
Norte, se planea realizar ensayos de fase 2
Vacunas con una mutacin fundamental para evaluar esta vacuna candidata en solda-
en virG dos israeles.
WRSS1 (cepa Mosley de S. sonnei con su-
SC602 (cepa 454 de S. flexneri con supresin presin en virG). A partir de observaciones
en virG y iuc). SC602 es una vacuna de- en modelos animales acerca de que la adicin
sarrollada por Sansonetti y colaboradores a de iuc a virG proporcionaba poca atenua-
partir de la cepa 454 de S. flexneri 2a mediante cin complementaria de S. flexneri 2a ms all
supresiones en virG y iuc (44). Se realizaron es- de la suministrada por virG solo, los inves-
tudios de fase 1 de dosis-respuesta de SC602 tigadores del Instituto Walter Reed elaboraron
en el Instituto de Investigaciones del Ejrcito una serie de vacunas candidatas contra Shi-
Walter Reed y se consider aceptable un in- gella que contienen una sola mutacin por
culo de 104 UFC para el futuro desarrollo supresin en virG. El desarrollo de la S. son-
de vacunas (23). Este inculo tiene un cierto nei con supresin en virG, designada como
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Kotloff 147

WRSS1, desarrollada por Hartman, Venkate- reactogenicidad de la vacuna 1203 fue inacep-
san y colaboradores (47), se someti a prueba table. A manera de respuesta, se desarrollaron
en ensayos de fase 1 en el Centro para el Desa- otras cepas atenuadas con la esperanza de que
rrollo de Vacunas y mostr un perfil clnico si- fueran mejor toleradas con un mayor nmero
milar al de SC602, con reactogenicidad leve y de inculos.
muy buenas respuestas de clulas secretoras
de anticuerpos IgA antilipopolisacridos (48). Vacunas con mutaciones fundamentales
Se observaron reacciones adversas en 14%, 0%, en guaBA
30% y 33% de los receptores de 103, 104, 105 y
106 UFC, respectivamente. La correspondiente CVD 1207 (cepa 2457T de S. flexneri 2a con
media geomtrica del recuento de clulas supresiones en guaBA, virG sen y set).
secretoras de anticuerpos IgA antilipopolisa- La siguiente vacuna desarrollada por el Cen-
cridos fue de 99, 39, 278 y 233 por 106 clulas tro para el Desarrollo de Vacunas sometido a
mononucleares en la sangre perifrica, respec- prueba fue la CVD 1207, que contiene supre-
tivamente. En el futuro, esta cepa se someter siones en virG, guaBA y en los genes de ente-
a ensayos de fase 2 en Israel y posiblemente rotoxinas sen y set. En estudios preclnicos,
a un ensayo de inoculacin para determinar guaBA es ms atenuante para S. flexneri 2a
su eficacia en los Estados Unidos. Los investi- que aroA (52). Cuando se administr a volun-
gadores del Instituto Walter Reed iniciarn tarios, la vacuna CVD 1207 fue sumamente
pronto ensayos de fase 1 con una cepa vacunal bien tolerada en inculos que variaron de 106 a
de S. dysenteriae tipo 1 que contiene supresio- 1010 UFC; la reactogenicidad se limit a diarrea
nes en virG y en todo el gen stx (49). leve en un sujeto en cada una de las dos dosis
ms altas (53). La magnitud de las respuestas
Vacuna atenuada a partir de auxotrofia de clulas secretoras de anticuerpos IgA anti-
aromtica y una mutacin en virG lipopolisacridos aument con el tamao del
inculo, pero se logr una media geomtrica
CVD 1203 (cepa 2457T de S. flexneri con mu- de solo 35 clulas secretoras de anticuerpos por
taciones en aroA, virG). El resto de este de- 106 clulas mononucleares en la sangre perif-
bate se concentrar en las vacunas candidatas rica con la dosis mxima (1010 UFC). Estos re-
contra Shigella desarrolladas en el Centro para sultados indican que la vacuna CVD 1207 es el
el Desarrollo de Vacunas a partir de la cepa derivado ms atenuado de 2457T que nosotros
2457T de S. flexneri 2a del tipo salvaje. La va- u otros investigadores hayan podido preparar
cuna CVD 1203 fue preparada por Noriega y hasta la fecha. De hecho, la vacuna CVD 1207
colaboradores y contiene mutaciones en aroA y quiz est sobreatenuada y exija 1010 UFC para
virG (50). Esta cepa fue bien tolerada en estu- producir una respuesta modesta de clulas se-
dios de fase 1 cuando se administr en una cretoras de anticuerpos. Por tanto, lanzamos la
dosis de 106 UFC, lo que prueba los efectos ate- hiptesis de que podra lograrse un equilibrio
nuantes de aro y virG (51); en cambio 103 ms satisfactorio entre la aceptabilidad clnica
UFC de la cepa 2457T de S. flexneri 2a del tipo y la inmunogenicidad con las vacunas CVD
salvaje provoca shigelosis en cerca de 90% de 1204 o CVD 1208.
los sujetos (15). Sin embargo, la media geom- CVD 1204 (guaBa) y CVD 1208 (guaBa,
trica posvacunacin del recuento de clulas se- sen, set) (cepa 2457T de S. flexneri 2a). La
cretoras de anticuerpos IgA antilipopolisacri- CVD 1204 y la CVD 1208 son cepas isognicas
dos (13 por 106 clulas mononucleares en la con una supresin atenuante fundamental
sangre perifrica) fue menor que la deseada. en guaBA. La CVD 1204 tiene una sola supre-
Lamentablemente, en mayores dosis (108 y 109 sin en guaBA (52) y la CVD 1208 tiene supre-
UFC), con las que se obtuvieron vigorosas res- siones en guaBA, as como en los genes de en-
puestas de clulas secretoras de anticuerpos, la terotoxinas sen y set (observaciones inditas).
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148 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

Hace poco termin un ensayo comparativo de WRSS1 y CVD 1208. No obstante, para lograr
fase 1 en que los voluntarios internados como la meta de desarrollar una vacuna utilizable
pacientes se aleatorizaron para recibir (con un en los pases industrializados y en desarrollo
mtodo de doble ciego) las cepas CVD 1204, es preciso optimizar los sistemas de entrega,
CVD 1208 o un placebo. Esta comparacin nos sobre todo los destinados a lactantes y nios
permiti determinar el grado de atenuacin pequeos que viven en zonas endmicas. Ade-
atribuible a la mutacin guaBa sola (CVD 1204) ms de mejorar la inmunogenicidad, se nece-
y la atenuacin adicional fue conferida por su- sita crear mtodos de administracin de vacu-
presiones en los genes codificadores de ShET1 nas bacterianas orales de microorganismos
y ShET2 (CVD 1208) y la inmunogenicidad vivos, que tengan un sabor agradable para los
relativa de estas dos construcciones. Grupos lactantes y los nios pequeos (54). La necesi-
secuenciales de voluntarios recibieron concen- dad de tener vacunas para la prevencin de la
traciones de dosis ms altas de cepas de la va- shigelosis, una enfermedad con repercusiones
cuna, es decir, 107, 108 y 109 UFC. mundiales, debe transmitirse al sector privado
Los resultados preliminares muestran clara- con el fin de atraer el apoyo de la industria
mente que la CVD 1204 es atenuada en com- para el desarrollo comercial de vacunas candi-
paracin con su progenitor del tipo salvaje datas prometedoras. Para orientar el desarrollo
(mediante comparacin retrospectiva); sin em- y el uso prctico de vacunas se necesitan ms
bargo, no estaba suficientemente atenuada datos para determinar el costo-beneficio de las
para servir como vacuna oral de microorganis- vacunas contra Shigella y entender la distribu-
mos vivos en seres humanos (observaciones cin de los serotipos con mayores detalles.
inditas). Por ende, la mutacin guaBA sola no Un gran desafo en el desarrollo de vacunas
basta para crear una cepa para una vacuna oral consiste en proporcionar cobertura para los nu-
de microorganismos vivos clnicamente acep- merosos serotipos de Shigella que parecen tener
table. No obstante, al inactivar la capacidad de importancia epidemiolgica. Casi todos los ex-
producir ShET1 y ShET2 se atena la accin de pertos estn de acuerdo en que para tener una
Shigella en una proporcin mucho mayor de lo vacuna contra Shigella de impacto mundial,
que se puede lograr con guaBA sola. En reali- dicha vacuna debe conferir proteccin contra
dad, la dosis completa de CVD 1208 fue bien S. dysenteriae tipo 1 (la causa de la disentera
tolerada y, por lo tanto, se planea perfeccionar epidmica y pandmica causada por Shiga),
esta vacuna. S. sonnei (el principal grupo serolgico encon-
trado en los pases industrializados) y los 15 se-
DIFICULTADES FUTURAS rotipos clsicos de S. flexneri (la causa principal
de enfermedad endmica en los pases en de-
Sigue habiendo varias dificultades en la bs- sarrollo). Aunque S. flexneri 2a es el serotipo
queda de una vacuna inocua y eficaz contra ms comn de ese microorganismo causante
Shigella que produzca inmunidad duradera. Es de enfermedad alrededor del mundo, los sero-
alentador el ensayo inicial que demuestra la tipos restantes de S. flexneri tambin revisten
eficacia a corto plazo de la vacuna parenteral importancia. El serotipo predominante entre
de polisacridos O contra S. sonnei y espera- los dems serotipos de S. flexneri vara en las
mos con inters los resultados de otras investi- diferentes regiones geogrficas (4).
gaciones clnicas. Si bien el dbil equilibrio Sera muy poco prctico si la vacuna de mi-
existente entre la inocuidad y la inmunogenici- croorganismos vivos tuviera que incluir todos
dad ha obstaculizado durante varios aos los los serotipos de S. flexneri. De conformidad
esfuerzos hechos para desarrollar vacunas ora- con ello, hemos mostrado que un compuesto
les atenuadas contra Shigella, se abriga la espe- de tres serotipos de S. flexneri, incluidos S. flex-
ranza de haber podido lograr un equilibrio sa- neri 2a, 3a y 6, confiere proteccin cruzada con-
tisfactorio con las cepas recientes, tales como tra los 12 serotipos restantes de ese microorga-
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Kotloff 149

nismo (55). La razn inmunolgica se centra 4. Kotloff KL, Winickoff JP, Ivanoff B, Clemens JD,
en que entre esos serotipos hay un tipo o un Swerdlow DL, Sansonetti PJ, et al. Global
burden of Shigella infections: implications for
antgeno especfico de un grupo comn a cada
vaccine development and implementation. Bull
uno de los 15 serotipos de S. flexneri. La activi- World Health Organ 1999;77(8):651656.
dad funcional de esas reacciones serolgicas 5. DuPont HL, Levine MM, Hornick RB, Formal
cruzadas se demostr en estudios de protec- SB. Inoculum size in shigellosis and implica-
cin cruzada en que se hizo una inoculacin tions for expected mode of transmission. J Infect
Dis 1989;159(6):11261128.
con la prueba de Sereny en cobayas inmuniza- 6. Goma Epidemiology Group. Public health im-
das por medio de la mucosa (55). pact of Rwandan refugee crisis: what happened
El plan definitivo consiste en desarrollar una in Goma, Zaire, in July, 1994? Goma Epidemiol-
vacuna pentavalente que contenga cinco sero- ogy Group. Lancet 1995;345(8946):339344.
tipos de Shigella: S. sonnei, S. dysenteriae tipo 1 7. Gangarosa EJ, Perera DR, Mata LJ, Mendizabal-
Morris C, Guzmn G, Reller LB. Epidemic Shiga
y S. flexneri 2a, 3a y 6. La experiencia adquirida bacillus dysentery in Central America. II. Epi-
recientemente indica que la gama de mutacio- demiologic studies in 1969. J Infect Dis 1970;
nes empleadas para atenuar la cepa CVD 1208, 122(3):181190.
es decir, guaBa, sen y set (para S. flexneri 8. Ries AA, Wells JG, Olivola D, Ntakibirora M,
Nyandwi S, Ntibakivayo M, et al. Epidemic
2a), se adapta bien para el desarrollo de los
Shigella dysenteriae type 1 in Burundi: panresis-
cuatro serotipos restantes de Shigella que for- tance and implications for prevention. J Infect
marn parte de nuestra vacuna multivalente Dis 1994;169(5):10351041.
(nuestra cepa S. dysenteriae 1 tendr otra muta- 9. Clerinx J, Bogaerts J, Taelman H, Habyarimana
cin por supresin en stxA). La respuesta cl- JB, Nyirabareja A, Ngendahayo P, et al. Chronic
diarrhea among adults in Kigali, Rwanda: as-
nica a CVD 1208 tambin indica que las cinco
sociation with bacterial enteropathogens, recto-
cepas atenuadas de Shigella con que se elabo- colonic inflammation, and human immunodefi-
rar la vacuna pentavalente son prometedoras ciency virus infection. Clin Infect Dis 1995;21(5):
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Kotloff 151

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152 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

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VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO


Ian H. Frazer 1

En este captulo se discuten brevemente el cn- llo. Esta situacin presenta un contraste con
cer cervicouterino, su historia natural y la muchos otros tipos de cncer para los cuales
forma de intervencin del virus del papiloma hay poca diferencia o en donde la carga es
humano (VPH) en su desarrollo. Despus se mayor en el mundo desarrollado. El cncer
presentan las vacunas que se pueden emplear cervicouterino es la causa ms comn de mor-
para prevenir la infeccin por el VPH y para talidad por cncer en el mundo en desarrollo.
tratar la infeccin en curso. Se han descubierto muchas fuentes distintas
Varias investigaciones han demostrado que del virus del papiloma en el cncer cervicoute-
el VPH interviene en la produccin de cncer rino; el VPH-16 es el tipo predominante en el
ginecolgico. Puesto que anualmente mueren cncer cervicouterino en casi todos los pases
de cncer cervicouterino cerca de 250.000 mu- del mundo. Cuando se analizan 12 tipos dife-
jeres, este es un grave problema de salud p- rentes del virus del papiloma, casi 95% de los
blica. La Organizacin Mundial de la Salud casos de cncer cervicouterino arrojan resulta-
(OMS) reconoce ahora que el cncer cervico- dos positivos en el examen de deteccin de ese
uterino es causado bsicamente por la infeccin virus. Esto reviste suma importancia en el de-
con el virus del papiloma humano; en efecto, sarrollo de vacunas para prevenir la infeccin
la infeccin persistente por ese virus acarrea el por el virus del papiloma y, por ende, el cncer
riesgo de cncer. La incidencia de cncer cervi- cervicouterino.
couterino no tiene una distribucin uniforme Los virus del papiloma no son citolticos y
alrededor del mundo. El problema es mayor no destruyen las clulas que infectan, sino ms
en frica y Asia y afecta a Europa y a Amrica bien activan su proliferacin. Producen verru-
del Norte en menor grado. Esta diferencia se gas, pero tambin transformaciones premalig-
debe en parte a los mejores programas de de- nas de las superficies epiteliales. En la actuali-
teccin de calidad existentes en los pases de- dad, no hay ninguna vacuna para prevenir la
sarrollados para detectar el estado precance- infeccin por el virus del papiloma por la im-
roso del cuello uterino. Como consecuencia, la posibilidad de producir este tipo de virus en
mayor carga de la mortalidad por cncer cer- cultivo celular, que es la base de produccin
vicouterino recae sobre el mundo en desarro- de casi todos los virus vacunales. Hay cuatro
grandes grupos de virus del papiloma; un
grupo en particular causa cncer ginecolgico;
1Director, Centro de Investigaciones sobre Inmuno- VPH-16 y VPH-18 son prototipos de ese
loga y Cncer, Universidad de Queensland, Australia. grupo. Es importante sealar que cada uno de

153
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154 Virus del papiloma humano

los genotipos tambin es un serotipo y, por gundo lugar, podemos considerar que algunas
ende, tiene caractersticas inmunitarias distin- personas ya infectadas por ese virus no han
tas, que producen una reaccin inmunitaria di- evolucionado al estadio en que causa proble-
ferente en cada caso. mas en el epitelio (por ejemplo, cambios pre-
Por desgracia, es imposible predecir qu malignos). En este punto, el examen de detec-
portadora del VPH tendr cncer cervicoute- cin y el tratamiento de la infeccin por el
rino. Sin embargo, se entiende claramente virus del papiloma o los cambios premalignos
cmo el VPH promueve el desarrollo del cn- propiamente dichos la base del examen de
cer, para lo cual se requiere persistencia del deteccin del cncer cervicouterino en la ac-
tipo de alto riesgo. Por otra parte, en promedio tualidad deben permitir el tratamiento y la
transcurren unos 15 aos entre el momento en prevencin del cncer. El frotis de Papanico-
que se contrae la infeccin y el desarrollo del laou permite identificar clulas anormales.
cncer. Muchas personas que contraen infec- Tambin se pueden realizar pruebas de detec-
cin por tipos del VPH que acarrean un riesgo cin del virus del papiloma. De lo contrario,
an mayor no manifiestan infeccin a largo donde no se ofrecen programas de deteccin
plazo ni estn expuestas al riesgo de cncer. por medio del frotis de Papanicolaou, la ins-
Por ende, la meta es prevenir la infeccin por peccin visual del cuello uterino es otra forma
el virus causante de cncer, aunque la vasta de diagnosticar la infeccin por el VPH, con
mayora de las personas infectadas por el tratamiento cauteloso de las lesiones anorma-
mismo nunca manifestarn la enfermedad. les. En este punto, podramos intervenir con
El riesgo de manifestacin de cncer cervi- una vacuna inmunoteraputica con el fin de
couterino puede determinarse claramente por eliminar la infeccin en pacientes con el virus.
la edad del primer coito: cuanto menor sea la Tambin se debe tener presente que, indepen-
edad en el primer coito, mayor ser la proba- dientemente del plan de intervencin, casi
bilidad de que la infeccin se convierta en cn- todas las infecciones por el virus del papiloma
cer causado por el virus del papiloma. El taba- desaparecen espontneamente y que cual-
quismo y el uso de pldoras anticonceptivas quiera que sea la intervencin en esta etapa no
son otros factores relacionados con un mayor debe comprometer la salud de la paciente.
riesgo. Una variacin particular del VPH-16
guarda relacin tambin con un mayor riesgo. VACUNAS PROFILCTICAS
No obstante, cada uno de esos factores au-
menta solo levemente el riesgo general de con- La primera generacin de vacunas profilc-
traer la infeccin por el VPH-16 y existe un ele- ticas contra el virus del papiloma se basa en
mento fortuito muy importante. partculas similares a virus. Estas partculas se
Cmo podemos intervenir con vacunas ensamblan con tecnologa de ADN recombi-
para prevenir el cncer cervicouterino? En pri- nante, con la protena L1, la principal protena
mer lugar, podemos tratar de prevenir la infec- del virus. Esta protena se ensambla espont-
cin por el virus del papiloma por medio de neamente dentro de este virus, en forma de
inmunizacin con una vacuna profilctica. Po- partculas expresadas en los sistemas de ex-
dramos promover tambin otras formas de presin eucaritica del codn de iniciacin de
control de la propagacin de las infecciones de ATG correspondiente. Estas son vacunas muy
transmisin sexual, puesto que los virus del convencionales porque llevan a producir anti-
papiloma causantes de cncer se propagan por cuerpos neutralizantes, que es la forma en que
esa va. Hay pocas pruebas de que esos con- obran todas las vacunas de uso actual. En un
troles surtirn efecto, dada la infectividad va- principio se expresaron por medio del virus de
riable de ese virus y el nmero de parejas se- vaccinia pero tambin pueden emplearse va-
xuales que se requieren para que sea alta la rios otros sistemas de expresin. Las partculas
probabilidad de contraer la infeccin. En se- son similares a los virus en sus caractersticas
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Frazer 155

fsicas e inmunitarias. El sistema inmunitario sentaron pruebas de infeccin por el VPH y se


reacciona a ellas de la misma forma en que asignaron al azar para recibir la vacuna VPH-
reaccionara a la infeccin natural por un vi- 16 o un placebo, administrado tres veces en un
rus. Las partculas vricas empleadas en vacu- perodo de seis meses. Se reclut a un gran n-
nas se producen actualmente en sistemas de mero (2.392) de mujeres de 16 a 23 aos para
levaduras o en clulas de insectos con un vec- este estudio y se evalu a cerca de dos terceras
tor vrico vacuolar. Estas partculas podran partes en el anlisis primario. Se excluy a va-
emplearse para serologa, pero solamente alre- rias mujeres por ser seropositivas al VPH-16 en
dedor de la mitad de las infectadas por el virus algn momento comprendido entre la fecha de
del papiloma llegan a ser seropositivas des- inscripcin y el sptimo mes del estudio, o por-
pus de la infeccin natural. Por consiguiente, que se perdieron durante el seguimiento. Las
el examen de deteccin de la infeccin por mujeres que continuaron se sometieron a se-
el virus del papiloma a partir de partculas guimiento por unos 17 meses despus de ter-
similares a virus tiene pocas posibilidades de minar el rgimen de vacunacin. Casi todas las
ser til para controlar el cncer causado por el mujeres inmunizadas tuvieron una intensa
virus del papiloma. En los modelos animales, respuesta de anticuerpos, como ocurri en los
estas partculas protegen contra la inoculacin ensayos clnicos de la fase 1. Por ende, estas va-
con el virus vivo. Varios animales pueden in- cunas tienen un alto grado de inmunogenici-
fectarse por el virus del papiloma, incluso co- dad para producir anticuerpos neutralizantes
nejos, perros y vacas, y la vacuna contra el en el ser humano y los animales.
virus del papiloma elaborada con partculas Entre las 768 mujeres que recibieron la va-
similares a virus ha tenido xito en cada uno cuna no hubo casos de infeccin persistente
de esos modelos. La proteccin que confiere es por el VPH-16, en comparacin con 41 casos
muy particular del tipo de virus en los mode- de infeccin persistente por el VPH en las 765
los animales y no confiere ninguna proteccin mujeres del grupo tratado con placebo, inclui-
cruzada contra otros tipos de virus, como po- dos cinco casos de neoplasia intraepitelial del
dra pronosticarse a partir de anlisis serol- cuello uterino de grado 1 (CIN 1) y cuatro de
gicos en seres humanos. La proteccin exige CIN 2, que es la lesin precancerosa inmediata
anticuerpos contra los factores determinantes que normalmente exige tratamiento. Por con-
de conformacin en la cpside del virus: si se siguiente, considerando la infeccin persis-
destruye la estructura de la partcula vrica, las tente como criterio primario de valoracin, la
protenas desnaturalizadas de la cpside ya vacuna tuvo una eficacia de 100%. Se detecta-
no obran como vacuna. Los anticuerpos trasla- ron solo seis casos de infeccin transitoria por
dados de un animal protegido despus de la el VPH-16 en una consulta en el grupo inmu-
vacunacin a otro desprotegido confieren pro- nizado, en comparacin con 27 en el grupo tra-
teccin, lo que significa que estas son vacunas tado con placebo, con una eficacia general de
muy convencionales. 91% segn ese criterio. En resumen, si el resul-
tado est en funcin de la infeccin persis-
Eficacia de la vacuna tente, la vacuna tuvo una eficacia de 100%; si
est en funcin de cualquier infeccin, transi-
En un ensayo de fase 2 de una vacuna de part- toria o persistente, la vacuna tuvo una eficacia
culas similares a las del virus VPH-16 realizado de 91%. Estos datos son muy alentadores. Las
por Koutsky et al., se busca determinar si una participantes en el estudio se mantienen en se-
vacuna del tipo del virus del papiloma ms co- guimiento y el estudio contina todava.
mnmente relacionado con el cncer cervico- Tambin estn en marcha varios ensayos de
uterino conferir proteccin contra la infeccin fase 3 de vacunas polivalentes, incluso vacu-
y el estado precanceroso (1). Las mujeres inclui- nas de los tipos vricos VPH-16 y VPH-18. Ser
das en el anlisis primario de eficacia no pre- de suma importancia determinar la duracin
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156 Virus del papiloma humano

de la proteccin y la posible forma de empleo este momento, una vacuna teraputica es su-
de esas vacunas para prevencin del cncer mamente deseable, puesto que un intervalo
cervicouterino en el mundo desarrollado ms corto entre la introduccin de la vacuna y
(donde hay programas de deteccin estableci- la reduccin de la tasa de incidencia de cncer
dos) y tambin en el mundo en desarrollo. La cervicouterino pondra de manifiesto con ms
Fundacin Bill y Melinda Gates ha expresado rapidez sus beneficios para la salud pblica.
inters en esas vacunas y en su distribucin en Varias vacunas teraputicas se someten ac-
los pases en desarrollo. tualmente a ensayos clnicos de fase temprana.
Tambin es preciso considerar las vacunas Una vez que se determina qu fragmentos del
de segunda generacin, puesto que podran virus deben incorporarse a una vacuna tera-
ser ms fciles de usar en el mundo en desa- putica, puede emplearse una amplia gama de
rrollo, ya sea porque su fabricacin, distribu- sistemas de administracin. Es preciso identi-
cin o entrega se realizan con ms facilidad o a ficar a la poblacin destinataria de la vacuna y
menor costo o porque tienen un espectro de determinar los mtodos de prueba de su efica-
cobertura ms amplio o ms pertinente para cia, teniendo en cuenta que an no se ha demo-
los tipos de virus existentes en un determi- strado en el ser humano el efecto de estos sis-
nado pas. Tambin podra considerarse la po- temas de preparacin de vacunas, pese a que
sibilidad de uso conjunto de vacunas profilc- se ha determinado que cada uno de ellos surte
ticas y teraputicas. Los ensayos clnicos en efecto por lo menos en un modelo animal.
marcha de vacunas contra el VPH se realizan La vacuna sometida a ensayo clnico se basa
sobre todo en las Amricas, pero la principal en dos protenas no estructurales del virus del
carga de enfermedad se encuentra en Asia y papiloma, expresadas en clulas infectadas,
frica. Por eso, la OMS est muy interesada en pero no presentes en el virus. Se administra con
introducir esas vacunas al mundo en desarro- ISCOMATRIX, un coadyuvante, que desenca-
llo lo ms pronto posible. Tiene varias metas dena la respuesta de linfocitos T citotxicos
que quisiera alcanzar si se pretende facilitar necesaria para curar la infeccin vrica exis-
la introduccin de esas vacunas al mundo en tente. Este estudio fue un ensayo de ajuste de la
desarrollo y una de las ms importantes es dosis, controlado con placebo. Se administr
entender la situacin en materia de infeccin una vacuna a las mujeres que ya tenan CIN 3,
por el VPH en cada uno de los pases donde una lesin precancerosa del cuello uterino. Se
podran emplearse las vacunas. Eso, a su vez, comprob que esta vacuna es sumamente in-
podra llevar a ensayos controlados en los mungena. Empleamos una prueba cutnea
pases en desarrollo donde la prevalencia del para determinar la hipersensibilidad demo-
VPH es alta, con el fin de determinar la inocui- rada como medida de la inmunidad celular.
dad e inmunogenicidad locales. Antes de la inmunizacin, la prueba cutnea
fue negativa; despus, los sujetos adquirieron
VACUNAS TERAPUTICAS hipersensibilidad demorada por tipo a las pro-
tenas E6 y E7 del VPH-16. Para ensayos de
Aunque las vacunas profilcticas servirn para eficacia teraputica, se necesita un marcador
prevenir infecciones, no sern tiles para tra- indirecto de eficacia, ya que obviamente no po-
tar las ya existentes. Ms bien, se emplearan demos proponer el estudio de la probabilidad
vacunas teraputicas contra el VPH para tra- de que la lesin CIN-3, presente en el momento
tar las infecciones existentes, lo que es impor- de reclutamiento de los sujetos, se convierta
tante, dado el extenso nmero estimado en 5 en cncer cervicouterino. Para este estudio, el
millones de mujeres ya infectadas por el marcador indirecto escogido fue un cambio en
virus del papiloma con posibilidad de desarro- la carga del virus del papiloma en el cuello ute-
llar cncer cervicouterino si no se tratan. Aun rino. Esta es una forma de medir la cantidad de
si se dispusiera de una vacuna profilctica en virus existentes en cada clula del cuello ute-
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Frazer 157

rino. Observamos una reduccin de la carga v- uso racional en el futuro. Los ensayos de fase
rica en cada una de las pacientes que recibieron temprana de varias vacunas teraputicas utili-
la vacuna activa y cerca de la mitad de ellas zables para tratar las infecciones en curso por
perdieron todos los virus detectables. No obs- el VPH producen resultados alentadores y hay
tante, hubo tambin prdida del virus en algu- muchas otras vacunas potenciales que se some-
nas de las pacientes controladas con placebo en tern a ensayos clnicos. Sin embargo, todava
los ensayos, lo que hace algo difcil la interpre- no se ha determinado el resultado deseable de
tacin de este descubrimiento. Durante las 12 una vacuna teraputica para la salud ni se sabe
semanas en que el comit de tica nos permiti qu vacuna resultara eficaz, si hay alguna.
observar a esas mujeres antes de administrar
el tratamiento, no se registr ningn cambio en AGRADECIMIENTOS
la apariencia del cuello uterino en la colposco-
pia ni en el examen histolgico de una biopsia Quisiera expresar mis profundos agradeci-
de tejido del cuello uterino. Esto destaca un mientos al Consejo Nacional de Investigaciones
asunto de importancia para el diseo de futu- Sanitarias y Mdicas de Australia, a CLS Limi-
ros estudios de las vacunas teraputicas contra ted y al Fondo de Cncer de Queensland por el
el VPH: por cunto tiempo se pueden observar financiamiento de las investigaciones de labo-
los sujetos sin intervencin para determi- ratorio y los dos ensayos que hemos realizado.
nar la eficacia de la vacuna.
En conclusin, las pruebas de ensayos de
REFERENCIAS
vacunas profilcticas contra el VPH prepara-
das con partculas similares a virus indican que
1. Koutsky LA, Ault K, Wheeler C, Brown D, Barr E,
esas vacunas podran prevenir la infeccin Alvarez F, et al. A controlled trial of a human pa-
por el VPH, quiz con bastante eficacia. Por lo pillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;
tanto, debemos determinar cmo planear su 347(12):16451651.
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XITO LOGRADO EN LA VACUNACIN


CONTRA HELICOBACTER PYLORI
Steven J. Czinn1

Hace apenas un poco ms de 20 aos, en 1982, croorganismo ha estado en el estmago hu-


Barry Marshall y Robin Warren descubrieron mano por centenares de miles de aos. Hoy en
la bacteria Helicobacter pylori en Perth, Austra- da, H. pylori es una infeccin comn en los
lia (1, 2). El microorganismo es un bacilo gram- nios de muchos pases de las Amricas. En el
negativo alojado en la mucosa de revesti- Brasil y Costa Rica, por ejemplo, casi toda la
miento del epitelio gstrico, productor de poblacin infantil est infectada y tiene una
grandes cantidades de la enzima ureasa, que elevada tasa de incidencia de gastritis e infla-
neutraliza el cido gstrico e intensifica la via- macin estomacal. En los Estados Unidos, al-
bilidad del microorganismo en el estmago rededor de 30% de los nios son portadores de
humano (3, 4). la infeccin (5) (figura 1).
Se cree que H. pylori es una de las infeccio- Casi todas las infecciones por H. pylori se
nes bacterianas ms comunes en el ser hu- contraen en la niez y se vuelven crnicas si
mano. En el estmago humano siempre pro- no se tratan. Los factores de riesgo de contraer
duce gastritis y, en algunas de las personas esta infeccin parecen estar relacionados con el
infectadas, desempea una importante fun- hacinamiento, como el observado en los nios
cin en la patognesis de la enfermedad cau- atendidos en guarderas, orfanatos y hogares
sada por lcera pptica y cncer gstrico. Hay de acogida; las precarias condiciones de hi-
pruebas indicativas de que H. pylori ha estado giene, y las condiciones socioeconmicas defi-
presente en el ser humano por lo menos du- cientes durante la infancia (6). Adems, en los
rante 2.000 aos. El paciente ms anciano de Estados Unidos hay varios estudios que indi-
que se tiene noticia es una momia surameri- can que los afroestadounidenses e hispanos
cana de 1.700 aos de antigedad, de la que se parecen tener mayor riesgo de contraer esta in-
obtuvieron muestras de materia fecal que con- feccin, aun en condiciones socioeconmicas
tenan antgenos de Helicobacter. Obviamente, similares en todos los grupos de estudio.
H. pylori no solo ha estado presente en Am- El nico reservorio conocido de esta infec-
rica del Sur por miles de aos, sino que hay cin es el estmago humano. Se ha intentado
pruebas genticas indicativas de que este mi- identificar fuentes ambientales de esta infec-
cin, como el agua, los gatos, las ovejas y hasta
las moscas caseras, pero el estmago humano
es el nico reservorio definitivo de este agente
1 Divisin de Gastroenterologa y Nutricin Peditri-
patgeno (7). La transmisin parece realizarse
cas, Rainbow Babies and Childrens Hospital, Sistema
de Salud del Hospital Universitario, Case Western Re- de una persona a otra por la va oral/oral,
serve University, Cleveland, EUA. fecal/oral o gstrica/oral (8).

158
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Czinn 159

FIGURA 1. Tasas de prevalencia especficas por edad de la infeccin


por H. pylori en personas de 10 a 20 aos.

Suecia, Estocolmo
Nueva Zelandia, Dunedin
Japn
Nueva Zelandia, Maori
Irlanda del Norte
Reino Unido, zonas rurales
Estados Unidos
Italia, Campo
Taiwn
Nueva Zelandia, poblacin islea
Rusia
Turqua
Estonia
Mxico
Nepal, zonas urbanas
Chile, Iquique
Costa Rica
Brasil

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Prevalencia (%)

Fuente: Torres J et al. A comprehensive review of the natural history of Helicobacter pylori infection in children.
Arch Med Res 2000;31:431469.

Se ha establecido un vnculo claro entre las En fecha ms reciente, en un estudio reali-


lceras gstricas y duodenales y la infeccin zado en el Japn se analizaron tres poblaciones
por H. pylori y si se previene o erradica esta l- diferentes de pacientes (13). Uemura y colabo-
tima, las lceras desaparecen o nunca se mani- radores evaluaron a 1.246 personas con infec-
fiestan (9). Tambin se ha establecido una rela- cin por H. pylori y 36 de ellas manifestaron
cin entre el carcinoma gstrico y la infeccin cncer gstrico durante el perodo del estudio.
por H. pylori (1012). Una interesante observa- Los 280 pacientes del grupo testigo que pre-
cin radica en que las tasas de incidencia de sentaron resultados negativos en la prueba de
cncer gstrico son paralelas a las tasas de in- deteccin de H. pylori no manifestaron cncer
feccin por H. pylori en muchos pases. En va- gstrico. Reviste particular inters el ltimo
rios estudios epidemiolgicos tambin se ha grupo de 253 pacientes que tuvieron resulta-
demostrado que hay un aumento de 3 a 8 veces dos positivos en la prueba de deteccin de H.
del riesgo de manifestacin de cncer gstrico pylori y fueron tratados con xito con tres anti-
en personas infectadas por H. pylori. Por l- microbianos; ninguno de ellos manifest cn-
timo, la Organizacin Mundial de la Salud exa- cer gstrico. Este estudio indica que la preven-
min todos estos datos hace varios aos y cla- cin de la infeccin o la erradicacin de una
sific a H. pylori como un carcingeno del tipo antigua infeccin crnica an despus de mu-
1, una verdadera causa de cncer. chos aos puede prevenir 70% de los casos de
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160 xito logrado en la vacunacin contra Helicobacter pylori

CUADRO 1. Resultados de un estudio para esos medicamentos. Por ltimo, la erradicacin


examinar la relacin entre Helicobacter pylori de H. pylori con agentes antimicrobianos no
y el cncer gstrico y la prevencin de este produce inmunidad duradera y la poblacin
ltimo mediante tratamiento de la infeccin. tratada queda expuesta al riesgo de reinfeccin
Estado de infeccin Tamao de Casos de si vive en una regin endmica.
por H. pylori la muestra cncer gstrico
Las vacunas contra H. pylori se han conside-
Con infeccin rado seriamente solo desde 1993; por lo tanto,
por H. pylori 1.246 36
la mayora de los estudios sobre vacunacin
Sin infeccin
por H. pylori 280 0 contra esa bacteria se han realizado en mode-
Tratados con xito los animales, sobre todo en ratones. Los inten-
contra H. pylori 253 0
tos de vacunacin iniciales fueron mediante
Fuente: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, inmunizaciones oral (en la mucosa) adminis-
Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ.
Helicobacter pylori infection and the development of gastric can-
trada con el fin de promover una respuesta in-
cer. N Engl J Med 2001;345(11):784789. munitaria localizada en la mucosa gstrica. Se
logr mucho xito con una simple inmuniza-
cin oral con un lisado bacteriano de H. pylori
y una toxina del clera como coadyuvante mu-
cncer gstrico, que sigue siendo un cncer de coso (16) (figura 2).
importancia en todo el mundo (cuadro 1). En los ltimos 10 aos se ha mejorado este
Tambin se ha establecido un vnculo entre mtodo varias veces. Hoy en da se dispone de
varias otras manifestaciones de enfermedad y diversos antgenos de vacunas candidatas con-
la infeccin por H. pylori. Ahora se ha demos- tra H. pylori, purificados o recombinantes, que
trado categricamente que la anemia ferro- se han empleado con xito en modelos anima-
pnica est relacionada con la infeccin por
H. pylori. Adems, en varios estudios hechos
en Alaska y Corea del Sur se ha demostrado
FIGURA 2. Proteccin con inmunizacin oral
que las personas con anemia ferropnica resis-
con un sonicado de H. felis + toxina del clera.
tente al tratamiento con hierro pueden curarse
de la anemia sencillamente al erradicar H. py- 100
lori (14). La diarrea crnica es algo polmica,
pero hay datos que indican que durante la
80 n = 18
etapa inicial de infeccin por H. pylori, que
ocurre en la infancia, hay un perodo transito-
Ratones infectados (%)

rio en que el estmago no produce cido gs-


60
trico, lo que permite que otros agentes patge-
nos entricos infecten a los nios y les causen
enfermedad diarreica. 40
El tratamiento actual para la erradicacin
de H. pylori exige tres medicamentos tomados n = 17
durante 2 a 4 semanas para lograr un nivel 20
aceptable de curacin (15). Lamentablemente,
puede haber complicaciones con este trata-
miento, la primera de las cuales es la farmaco- 0
rresistencia. H. pylori no solamente adquiere Ji cuadrado p = 0,001
resistencia a los antibiticos, sino que si se tra-
Inmunes Testigos
tara a un gran porcentaje de la poblacin del
mundo con agentes antimicrobianos con el fin
Fuente: Czinn SJ, Cai A, Nedrud JG. Protection of germ-free
de erradicar esta bacteria, otros agentes pat- mice from infection by Helicobacter felis after active oral or pas-
genos tambin adquiriran ms resistencia a sive IgA immunization. Vaccine 1993;11(6):637642.
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Czinn 161

les para prevenir o curar la infeccin por ese vacunas. La inmunizacin oral s activa la pro-
microorganismo (17). Los nuevos coadyuvan- duccin de anticuerpos IgA e IgG especficos
tes mucosos utilizados tambin han reducido contra Helicobacter en el medio gstrico. Ade-
la toxicidad en el ser humano. En cuanto a los ms, la inmunizacin pasiva lograda al admi-
sistemas de administracin, los intranasales y nistrar grandes cantidades de anticuerpos mo-
rectales se han usado con xito y han reducido noclonales al estmago de animales infectados
drsticamente la cantidad de antgeno purifi- tambin puede prevenir esa infeccin (16). A
cado necesario en comparacin con la inmuni- pesar de algunos estudios que sugieren que los
zacin oral (17). anticuerpos tienen una funcin protectora, la
Para poder trasladar estos estudios al ser inmunizacin de ratones totalmente deficien-
humano, es importante entender el meca- tes en produccin de anticuerpos confiere ex-
nismo de proteccin desencadenado por la va- celente proteccin. Por lo tanto, parece que no
cuna contra la infeccin. En un principio era se necesitan anticuerpos como mediadores de
razonable suponer que los anticuerpos IgA la proteccin contra la infeccin por H. pylori
mucosos eran la causa de proteccin con esas despus de la inmunizacin (18) (cuadro 2).

CUADRO 2. Funcin de los anticuerpos en la inmunidad contra Helicobacter provocada por la vacuna.
Pros Contras
La inmunizacin oral activa la produccin de Los ttulos de anticuerpos no guardan una buena
anticuerpos IgA e IgG especficos contra Helicobacter correlacin con la proteccin y solo alcanzan concen-
traciones importantes despus de la confrontacin.

La administracin pasiva gstrica o backpack La inmunizacin teraputica da razones en contra del


de anticuerpos monoclonales especficos contra bloqueo de la infeccin por anticuerpos preexistentes.c
Helicobacter puede prevenir la infeccin.a

Se observan cambios cualitativos en la especificidad de Proteccin contra la infeccin despus de la inmuni-


los anticuerpos despus de la inmunizacin protectora.b zacin de ratones con deficiencia en produccin de
anticuerpos, sometidos a recombinacin homloga.d
Fuentes:
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162 xito logrado en la vacunacin contra Helicobacter pylori

Aunque H. pylori no es un microorganismo in- REFERENCIAS


vasivo, la inmunidad celular parece desempe-
ar una funcin clave en la proteccin despus 1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved ba-
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tud de la infeccin y la inflamacin (19, 20). 4. Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S.
Estos estudios sugieren que la proteccin des- Essential role of urease in pathogenesis of gas-
pus de la infeccin es mediada por el sistema tritis induced by Helicobacter pylori in gnoto-
inmunitario celular y no por el sistema inmu- biotic piglets. Infect Immun 1991;59(7):24702475.
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nitario humoral. De hecho, si la proteccin es
JC, Gold BD, Harris PR, et al. A comprehensive
mediada por el sistema inmunitario celular, review of the natural history of Helicobacter py-
quiz sea posible encontrar una vacuna sist- lori infection in children. Arch Med Res 2000;
mica para prevenir o curar la infeccin por H. 31(5):431469.
pylori o para lograr ambos objetivos. La inmu- 6. Malaty HM, Graham DY. Importance of child-
hood socioeconomic status on the current prev-
nizacin parenteral con alumbre como coad-
alence of Helicobacter pylori infection. Gut 1994;
yuvante junto con antgenos de Helicobacter 35:742745.
ocasiona principalmente una respuesta inmu- 7. Klein PD, Graham DY, Gaillour A, Opekun AR,
nitaria celular TH2 y confiere un alto grado de Smith EO. Water source as risk factor for Heli-
proteccin contra la infeccin, lo que demues- cobacter pylori infection in Peruvian children.
Gastrointestinal Physiology Working Group. Lan-
tra que es posible usar una inmunizacin sist- cet 1991;337(8756):15031506.
mica para lograr proteccin (21, 22). Un anli- 8. Gold BD, Colletti RB, Abbott M, Czinn SJ, Elit-
sis cuidadoso de los animales inmunizados y sur Y, Hassall E, et al. Helicobacter pylori infection
despus inoculados indica que la inmuniza- in children: recommendations for diagnosis and
cin (oral, intranasal o sistmica) es un mtodo treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31(5):
490497.
viable para proteger al husped contra la in- 9. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in
feccin crnica por H. pylori (23). peptic ulcer disease. NIH Consensus Develop-
En resumen, en los ltimos 20 aos hemos ment Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer
aprendido que la proteccin de los ratones Disease. JAMA 1994;272(1):6569.
10. Forman D, Webb P, Parsonnet J. H. pylori and
contra la infeccin por H. pylori puede ocurrir
gastric cancer. Lancet 1994;343(8891):243244.
independientemente de la produccin de anti- 11. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, Vogel-
cuerpos. Para lograr proteccin se necesitan man H. Risk of gastric cancer in people with
linfocitos T CD4+, pero no linfocitos CD8. La CagA positive or CagA negative Helicobacter py-
vacunacin se puede usar no solamente para lori infection. Gut 1997;41(3):297302.
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prevenir la infeccin sino tambin para erradi-
Agency for Research on Cancer. Infection with
car o curar la infeccin crnica. Por lo tanto, a Helicobacter pylori. En: Schistosomes, Liver Flukes
partir de los estudios disponibles en la actuali- and Helicobacter pylori. Lyon: IARC; 1994:177
dad, la inmunizacin sistmica (intramuscu- 241. (IARC Monograph Vol. 61).
lar) con alumbre y antgenos de H. pylori puede 13. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Mat-
sumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. He-
ser un mtodo barato y eficaz para proteger a licobacter pylori infection and the development
los nios contra la infeccin por esa bacteria y of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345(11):784
curar a los adultos con infeccin crnica. 789.
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Czinn 163

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HEPATITIS C
Stephen Coates,1 Qui-Lim Choo,1 George Kuo,1 Kevin Crawford,1 Christine
Dong,1 Mark Wininger,1 Amy Weiner,1 Sergio Abrignani 1 y Michael Houghton1

INTRODUCCIN cia vara de 2,5% a 5%. En los Estados Unidos


de Amrica, la prevalencia de infeccin por el
El virus de la hepatitis C (VHC) se clasifica VHC es aproximadamente de 1,3%. Los geno-
dentro del gnero Hepacivirus de la familia Fla- tipos varan segn el pas. Por ejemplo, en los
viviridae. Otros miembros de la familia com- Estados Unidos, predominan los genotipos 1a
prenden los gneros Flavivirus y Pestivirus. El y 1b; en el norte de frica predomina el geno-
VHC contiene un genoma de ARN de cadena tipo 4, y en China, el genotipo 1b (figura 1).
positiva de unos 9.600 nucletidos que codi-
fica un precursor de lipoprotenas de gran ta- EPIDEMIOLOGA
mao, segmentado simultneamente con el
En los pases desarrollados, el uso de drogas
proceso de co y post-traslacin para producir
por va intravenosa es el factor de riesgo pre-
protenas particulares estructurales y no es-
dominante para contraer la infeccin por el
tructurales. Hasta ahora, se ha hecho la identi-
VHC. Los Centros para el Control y la Pre-
ficacin filogentica de por lo menos seis ge-
vencin de Enfermedades de los Estados Uni-
notipos bsicos, con ms de 100 subtipos. Esta
dos de Amrica han demostrado que en ese
heterogeneidad refleja la gran diversidad del
pas, aproximadamente 70% de las infecciones
genoma del VHC, que presenta algunas difi-
guardan relacin con el uso comn de agujas
cultades obvias para el desarrollo de vacunas.
y jeringas empleadas para inyeccin (2). Otros
Por ejemplo, dentro de los genes gpE1 y gpE2
factores de riesgo notificados comprenden
de la glucoprotena de la envoltura, la diversi-
varias parejas sexuales, precarias condiciones
dad de los nucletidos es hasta de 50% entre
socioeconmicas, trabajadores de salud (2),
los diferentes genotipos.
nios cuya madre tiene una alta carga vrica o
El virus se encuentra en todas partes y se es-
infeccin simultnea por el VIH (3), procedi-
tima que hay unos 170 millones de portadores
mientos mdicos que entraan exposicin a
alrededor del mundo (1). En Mongolia y la
sangre o hemoderivados infectados (4), recibo
regin septentrional y central de frica se re-
de rganos de un donante infectado (5) y, en
gistran algunas de las mayores tasas de preva-
general, cualquier exposicin parenteral a san-
lencia. Algunos pases de Amrica del Sur
gre infectada (esto podra incluir el tatuaje del
tambin tienen elevadas tasas de prevalencia,
cuerpo con equipo sin esterilizar, la perfora-
por ejemplo, el Brasil, donde la seroprevalen-
cin de las orejas con instrumentos sin esterili-
zar y, posiblemente, el uso comn de pajillas
para inhalar cocana, etc.) (6). En los pases en
1 Chiron Corporation, Emeryville, EUA. desarrollo, la infeccin por el VHC guarda re-

164
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Coates et al. 165

FIGURA 1. Distribucin aproximada de la prevalencia y distribucin genotpica del VHC.

2b, 3a, 1
1a, 3a, 2
1a, 1b, 2, 3 1b, 3a, 2
1b, 1a, 2, 3
1b, 2a

4 1b, 6
3a, 1b, 1a

1a, 3a, 1b
5, 1b, 3a

< 1% 2,54,9%
12,4% 5% No hay datos

Fuente: Ebeling F. Epidemiology of the hepatitis C virus. Vox Sang 1998;74(suppl 2):143146.

lacin con los mismos factores de riesgo que VHC, en este caso tambin por el uso histrico
en los pases desarrollados pero, adems, la de agujas y de otro equipo sin esterilizar (7).
transfusin de sangre de donantes no someti-
dos a examen de deteccin del VHC puede ser HISTORIA NATURAL
un importante factor de riesgo. En cambio, la
introduccin de tcnicas de inmunodiagns- La figura 2 muestra las diversas enfermedades
tico especficas del VHC y de pruebas de cido hepticas y extrahepticas causadas por la
nucleico en los bancos de sangre de los pases infeccin por el VHC. La infeccin aguda re-
desarrollados ha eliminado casi por completo ciente suele ser asintomtica, pero al menos en
el problema de la hepatitis C despus de la 50% de los casos el virus persiste durante toda
transfusin. la vida, a menos que se haya tratado con xito
Por desgracia, en muchos pases, la acepta- segn las pautas de atencin vigentes (una
cin de sangre de voluntarios a menudo ha lle- mezcla de interfern alfa pegilado con riba-
vado a la infeccin del donante por falta de virina). A la larga, esa infeccin persistente
equipo esterilizado. Adems, una campaa na- por el VHC puede causar enfermedades crni-
cional en Egipto para controlar la esquistoso- cas del hgado, como hepatitis crnica, cirrosis
miasis mediante inyecciones masivas ha oca- del hgado y carcinoma hepatocelular. Aunque
sionado un alto nmero de infecciones por el muchas personas infectadas se mantienen
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166 Hepatitis C

FIGURA 2. Resumen de las posibles secuelas clnicas de la infeccin por el VHC.

Enfermedades hepticas
Infeccin aguda Ictericia (~25%)


Alanina transaminasa persistente (~50%)
Enfermedades extrahepticas (%)
Hepatitis crnica persistente
Crioglobulinemia mixta
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Hepatitis crnica activa Porfiria cutnea tarda

Cirrosis heptica (~20%)

Insuficiencia Carcinoma
heptica (~20%) hepatocelular primario (%)

Fuente: Houghton M. Hepatitis C. viruses. En: Fields BN, Knipe DM, Howley PM et al., eds. Fields Virology.
3a ed. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1996:10351058.

asintomticas, una minora puede evolucionar cientes de un grado considerable de inmuni-


tpicamente despus de muchos aos o de- dad protectora contra el VHC. Primero, varios
cenios de infeccin a varias formas de enfer- investigadores han demostrado que los chim-
medad crnica del hgado. pancs recuperados de la inoculacin experi-
Se ha estimado que hasta 20% de las perso- mental con el VHC presentaron inmunidad en
nas con hepatitis C crnica pueden evolucio- una nueva inoculacin. Es importante sealar
nar a alguna forma de cirrosis del hgado (8). que esa inmunidad se extendi a ciertos subti-
No se sabe a ciencia cierta qu controla esta pos y genotipos vricos (1315). Si bien no se
evolucin de la enfermedad, aunque est claro manifest inmunidad esterilizante despus de
que el consumo de alcohol, la infeccin simul- la primera infeccin, los animales inoculados
tnea por otros virus hepatotrpicos y la infec- nuevamente mostraron una clara mejora en
cin simultnea por el VIH son todos cofacto- la reinfeccin, generalmente conducente a una
res muy importantes de enfermedad heptica infeccin transitoria incompleta (1315). Asi-
(9, 10). mismo, se ha demostrado que los usuarios de
Las enfermedades extrahepticas, como la drogas intravenosas que resolvieron la pri-
crioglobulinemia mixta, la glomerulonefritis y mera infeccin por el VHC tenan una posibili-
la porfiria cutnea tarda, tambin estn estre- dad 12 veces menor de manifestar infeccin
chamente vinculadas con la infeccin crnica crnica despus de la reexposicin que los to-
por el VHC (11). xicmanos que sufran su primera infeccin
(16). En comparacin con la primera infeccin,
INMUNIDAD NATURAL los toxicmanos que se inyectaban por va in-
travenosa reinfectados mostraron reduccin de
Aunque los estudios iniciales en el modelo de la viremia y la hepatitis indicativa de inmu-
infeccin por el VHC en chimpancs indicaron nidad de memoria protectora. Con todo, cabe
falta de inmunidad protectora contra ese virus sealar que, como en el caso de los chimpancs
(12), varios estudios muy recientes en chim- sometidos a una nueva inoculacin, no todas
pancs y seres humanos ofrecen pruebas feha- las personas reinfectadas pudieron eliminar
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Coates et al. 167

el virus, lo que demuestra que la inmunidad rinica (30). Despus de la extraccin en un


natural al VHC obviamente no es tan fuerte detergente sin iones y de la purificacin, se
como la inmunidad a los virus de la hepatitis usaron glucoprotenas de la envoltura junto
A y B. Sin embargo, este trabajo indica la exis- con composiciones coadyuvantes de aceite y
tencia de un alto grado de inmunidad natural agua para inmunizar a chimpancs sin va-
a la infeccin por el VHC que, por ende, apoya cunar. Se probaron varios programas de inmu-
el desarrollo de vacunas. nizacin pero, tpicamente, las vacunas se ad-
Si bien no hay correlaciones bien estableci- ministraron a los 0, 1 y 7 meses, despus de lo
das de inmunidad a la infeccin por el VHC, se cual se inocul por va intravenosa dos o tres
ha observado ampliamente que la resolucin semanas ms tarde con un VHC-1 homlogo.
de las infecciones agudas en el ser humano Al parecer, 5 de los 7 vacunados quedaron es-
guarda relacin con respuestas tempranas y terilizados contra el virus inoculado, puesto
amplias de linfocitos T CD4+ y CD8+ a varias que no se pudo detectar ARN vrico en ningn
protenas del VHC (1721). Los ttulos de anti- momento en la sangre, en las clulas mononu-
cuerpos contra la envoltura (medidos con cleares de la sangre perifrica ni en el hgado
pruebas del inmunosorbente ligado a enzima) despus de la inoculacin, con mtodos sensi-
no guardan una relacin con la resolucin de bles de reaccin en cadena de la polimerasa y
la infeccin aguda (22, 23). Sin embargo, los transcripcin inversa (31). En cambio, todos
anticuerpos contra gpE2 que pueden bloquear los animales testigos sometidos a una inocula-
el enlace del VHC al receptor propuesto del cin similar tuvieron viremia. Los dos vacuna-
VHC, CD81 (24, 25), se correlacionan con casos dos restantes tambin tuvieron viremia, pero
raros de recuperacin espontnea de una in- solo transitoria. La infeccin se resolvi y el
feccin crnica por el VHC. Cabe recalcar que virus se elimin al cabo de algunos meses. En
el VHC no puede propagarse in vitro, de ma- cambio, 7 de 10 animales testigos se convirtie-
nera que no hay una prueba convencional para ron en portadores persistentes del VHC des-
los anticuerpos neutralizantes contra el virus. pus de inoculaciones similares con el VHC-1
La definicin de la funcin de los anticuerpos (31). En respuesta a la vacuna, los dos vacuna-
neutralizantes en la recuperacin de la infec- dos que presentaron infeccin transitoria pro-
cin por el VHC espera la creacin de una dujeron ttulos de anticuerpos contra gpE1 y
prueba de esa naturaleza. Sin embargo, se ha gpE2 menores que los de los cinco con pro-
demostrado que varias preparaciones de in- teccin completa contra la inoculacin (en los
munoglobulina humana que contienen anti- que no se detect nunca ningn virus). La pro-
cuerpos contra el VHC previenen la infeccin teccin completa no guard relacin con los
crnica por ese virus (2628). ttulos de anticuerpos contra gpE1 ni con los t-
tulos de anticuerpos contra la regin hiperva-
MTODOS DE PREPARACIN DE VACUNAS riable, terminal N, de gpE2 que, segn se ha
demostrado, contiene eptopos de neutraliza-
Hace muchos aos iniciamos un programa de cin del virus (32). Sin embargo, la proteccin
preparacin de vacunas basado en el uso de completa guard relacin directa con los ttu-
las glucoprotenas gpE1 y gpE2 recombinantes los de anticuerpos contra gpE2 que bloquea-
de la envoltura, obtenidas de clulas de mam- ron el enlace de gpE2 al CD81, el receptor can-
feros. Cuando se expresan conjuntamente, las didato del VHC (25, 33).
dos glucoprotenas se trasponen a la luz del re- Otros cinco vacunados se inocularon con el
tculo endoplsmico, donde forman un hetero- VHC-1, pero todos tuvieron una respuesta de-
dmero no ligado a dislfido ntimamente ad- ficiente. Tres sufrieron infecciones transitorias
herido a la membrana (29). Se considera que incompletas y los dos restantes se convirtieron
este heterodmero es una conformacin na- en portadores crnicos del virus. Sin embargo,
tural de la envoltura de la estructura previ- uno de los dos portadores tuvo la peor res-
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168 Hepatitis C

puesta de todo el grupo vacunado, mientras peracin despus de la infeccin aguda en


que el otro recibi apenas una dosis de vacuna seres humanos y chimpancs ha guardado re-
despus de la induccin con un virus vivo de lacin con amplias respuestas de linfocitos T
vaccinia recombinante con expresin de gpE1 auxiliadores CD4+ y linfocitos T citotxicos
y gpE2. En conclusin, de un total de 12 vacu- CD8+ al virus (1721). Histricamente, ha re-
nados, solamente dos se convirtieron en porta- sultado difcil inducir los linfocitos T CD8+
dores crnicos, por contraste con 7 de 10 testi- con antgenos de protena con coadyuvante.
gos (P = 0,027), lo que indica la eficacia de la Sin embargo, al emplear como coadyuvante el
vacuna. complejo inmunoestimulante (ISCOM) (34)
En otro trabajo recientemente hecho con esta hemos podido inducir una fuerte respuesta de
vacuna, los chimpancs vacunados se inocula- linfocitos T CD4+ y CD8+ al antgeno del n-
ron con un virus heterlogo del subtipo 1a, cleo del VHC recombinante en monos rhesus
predominante en los Estados Unidos (la va- (35). Este coadyuvante consta de partculas que
cuna se prepar a partir del VHC-1, que tam- contienen colesterol, fosfolpidos y saponinas
bin es un subtipo 1a). En resumen, aunque naturales. Al formar un complejo con la longi-
ninguno de los 10 vacunados inoculados con tud total del ncleo del VHC, obtenido de E.
el VHC-H heterlogo fueron esterilizados con- coli, fue posible producir linfocitos especficos
tra la inoculacin, solamente uno se convirti T auxiliadores y citotxicos despus de inmu-
en portador crnico del virus. Todos los dems nizar a monos en los meses 0, 1, 2 y 6 con 2550
sufrieron solamente viremia transitoria de g de antgeno del ncleo (35). Las respuestas
aproximadamente uno a cuatro meses de du- de CD8+ duraron ms tiempo que las suscita-
racin. En comparacin con los testigos, el das en otros animales con virus de vaccinia
portador nico tambin experiment una in- recombinantes con expresin del ncleo del
feccin aguda mitigada, caracterizada por una VHC. En la actualidad, se han hecho intentos
reduccin de la carga vrica y la hepatitis. En por producir una amplia respuesta de linfoci-
cambio, siete de nueve animales testigos que tos T en chimpancs mediante vacunacin con
recibieron una inoculacin similar con VHC-H una formulacin del ISCOM que contiene ms
heterlogo se convirtieron en portadores cr- dominios de protena del VHC no pertenecien-
nicos (P = 0,005; datos inditos). Puesto que tes a la envoltura. Estos chimpancs vacunados
la patogenicidad de la infeccin por el VHC se inocularn con un virus heterlogo con el fin
guarda relacin con secuelas clnicas de infec- de determinar la eficacia profilctica. Si llega a
cin crnica persistente, estos datos muestran tener xito, este tipo de formulacin puede ser
la eficacia potencial de esta vacuna para pre- un profilctico eficaz solo o junto con los ant-
venir la enfermedad heptica crnica rela- genos gpE1 y gpE2 citados antes. Esas formu-
cionada con el VHC. En la actualidad se reali- laciones tambin pueden tener valor terapu-
zan ensayos clnicos con el antgeno vacunal tico para los pacientes con infeccin crnica
gpE1/gpE2. Se necesitan ms estudios en que tpicamente tienen una respuesta inmuni-
chimpancs y sujetos humanos para determi- taria celular muy dbil al virus (36).
nar el grado de proteccin cruzada conferido
por esta vacuna contra otros genotipos del CONCLUSIONES
VHC. Es posible que se necesite una mezcla de
antgenos de gpE1/gpE2 de diferentes genoti- Hay motivos para un optimismo cauteloso con
pos para proteccin regional y mundial. respecto al desarrollo de vacunas contra el
Otros mtodos de preparacin de vacunas virus de la hepatitis C, por lo menos de efica-
comprenden el uso de antgenos no pertene- cia parcial, a partir de las pruebas sobre un alto
cientes a la envoltura con el fin de preparar grado de inmunidad natural a la infeccin por
una respuesta protectora de inmunidad celular. el VHC y la capacidad de proteger a los chim-
Esta meta es pertinente en vista de que la recu- pancs vacunados. La mayora de los animales
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Coates et al. 169

vacunados con gpE1/gpE2 recombinante que- 9. Maier I, Wu GY. Hepatitis C and HIV co-
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ADELANTOS EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA LA INFLUENZA
John Treanor 1

Hay muy buenas perspectivas con respecto a trado que tambin en esos grupos la vacuna
la vacuna contra la influenza. De hecho, el fu- previene las complicaciones. Se ha establecido
turo de esa vacuna est en el presente porque la eficacia en diversos resultados, que com-
estamos a punto de obtener la licencia en los prenden desde la prevencin de la muerte por
Estados Unidos y quiz en otros pases para la la enfermedad hasta la ausencia laboral du-
primera vacuna contra la influenza realmente rante varios das (3, 4). Por lo tanto, esta es una
nueva en los ltimos 50 aos. vacuna que claramente funciona y es bien tole-
El virus de la influenza se identific como rada, por lo que debe fomentarse su uso en va-
causa de esa enfermedad en 1933 y poco des- rios grupos en la medida de lo posible.
pus se demostr que la inyeccin subcutnea Un cambio reciente es la constante amplia-
de una forma inactivada del mismo poda esti- cin de la lista de personas a quienes se les re-
mular la produccin de anticuerpos neutrali- comienda la vacuna. Los grupos destinatarios
zantes. Ya a comienzos de la dcada de 1940 se estn formados por personas con alto riesgo
haba demostrado que la influenza poda pre- de presentar complicaciones. Por ello, la prin-
venirse en el ser humano con la administra- cipal estrategia para el uso de la vacuna se cen-
cin intramuscular de preparaciones inactiva- tra en la prevencin de las complicaciones
das del virus (1) y, aparte de las mejoras en de la influenza mediante su administracin a
materia de produccin y formulacin, nuestro los grupos de alto riesgo. Estos grupos se han
principal enfoque en la prevencin no ha cam- identificado durante varios aos por medio de
biado mucho desde entonces. estudios epidemiolgicos y comprenden per-
Una de las razones es el alto grado de efica- sonas mayores de 65 aos; residentes en me-
cia de la vacuna, especialmente en adultos dios institucionales con alto riesgo de transmi-
sanos que pueden responder bien a la misma, sin, y las llamadas personas de alto riesgo,
sobre todo cuando hay un buen grado de com- como quienes padecen enfermedades crnicas
patibilidad entre la vacuna y la cepa epidmica que amplan la posibilidad de hospitalizacin
circulante (2). Hay menores grados de eficacia o muerte por un episodio de influenza.
en algunos grupos expuestos a alto riesgo, en Adems, la vacuna se usa para prevenir la
particular en los ancianos, pero se ha demos- transmisin entre los individuos de alto riesgo
y las personas con quienes mantienen estrecho
contacto, a saber, trabajadores de salud y fami-
liares u otros en el hogar.
1 Profesor Asociado de Medicina, Centro Mdico de Se han agregado varios grupos a la lista de
la Universidad de Rochester, Rochester, EUA. destinatarios de la vacuna (5). En los Estados

171
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172 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

Unidos, hace poco se recomend la administra- durante ese tiempo hubo una marcada reduc-
cin rutinaria de la vacuna contra la influenza a cin de la mortalidad por esa causa en el
las personas mayores de 50 aos. Esta recomen- Japn. Es interesante sealar que la reduccin
dacin se ha hecho no porque una persona est fue en una poblacin anciana que no era ob-
expuesta a mayor riesgo de enfermarse de in- jeto del programa de vacunacin (figura 1).
fluenza al cumplir 50 aos de edad, sino porque Cuando se descontinu la poltica de la vacu-
entre las personas de 50 a 65 aos hay muchas nacin escolar hacia finales del decenio de
de alto riesgo que no estn vacunadas con la de- 1980, la tasa de mortalidad por influenza en el
bida eficacia. Se ha demostrado claramente que Japn comenz a aumentar, lo que indica que
las personas VIH-positivas estn expuestas a un la vacunacin de los nios de edad escolar po-
mayor riesgo de complicaciones causadas por dra ser una forma eficaz de prevenir esta en-
la influenza y hay estudios que muestran que, si fermedad en la poblacin en general.
pueden responder a la vacuna, esta es inocua en Aunque es claro que las vacunas actuales
ese grupo y eficaz para prevenir la influenza son muy eficaces y su uso debe ampliarse, to-
(6). Las mujeres en el segundo o tercer trimestre dava hay varios campos en que podra mejo-
de embarazo se han sealado como personas rar su eficacia y se trabaja activamente en todos
expuestas a un riesgo de hospitalizacin mucho ellos. Entre esas actividades cabe citar mejoras
mayor por afecciones cardiopulmonares rela- en la produccin, con un esfuerzo para reducir
cionadas con la influenza. Segn los estudios la dependencia con respecto a huevos embrio-
realizados por Kathy Neuzil y otros investiga- nados como sustrato para la produccin de
dores en la Universidad de Vanderbilt, la tasa la vacuna, as como actividades para mejorar la
de hospitalizacin de las mujeres embarazadas eficacia de la misma, particularmente en gru-
es mucho mayor que la de otras (7); por lo tanto, pos de alto riesgo. En ese sentido, se ha sea-
hoy en da se recomienda la vacuna a las muje- lado que a pesar de la mayor utilizacin de la
res embarazadas o a quienes estn en su se- vacuna en esos grupos, no se ha observado una
gundo o tercer trimestre de embarazo durante disminucin substancial de la mortalidad por
la temporada de influenza. neumona e influenza en los hospitales de los
Otro asunto interesante que ha surgido es si Estados Unidos (9). Esto indica que se pueden
se puede prevenir o no la transmisin de la in- necesitar otras estrategias para controlar debi-
fluenza en las comunidades mediante la vacu- damente este problema. Vemos que la indica-
nacin de los nios. Esta idea se ha debatido cin de esta vacuna podra ampliarse a nuevos
por algn tiempo debido a la funcin singular objetivos dentro de la poblacin, particular-
que desempean los nios en la transmisin mente a los nios y, por supuesto, creemos
de la influenza en una comunidad. La cuestin que an se necesitan estrategias de vacunacin
est en determinar si al vacunarlos rutinaria- para combatir las pandemias.
mente se puede afectar la transmisin a las En el resto del captulo se analizarn algu-
personas de alto riesgo al prevenir la propaga- nas de las nuevas estrategias consideradas
cin de los brotes. para el desarrollo de la vacuna contra la in-
En respaldo de este concepto hay datos pu- fluenza. Algunas de ellas comprenden la po-
blicados en 2001 en los que se examinaron las sibilidad de usar dosis diferentes de las utili-
tasas de incidencia de influenza en el Japn zadas actualmente en la vacuna de virus
durante un perodo en que la vacuna contra inactivados, la adicin de coadyuvantes a esta
esa enfermedad se administraba rutinaria- ltima vacuna, la produccin de la vacuna en
mente a los nios de edad escolar (8). Despus sustratos diferentes de los huevos embriona-
de la pandemia ocurrida en el Japn en 1957, dos y los mtodos de administracin intrana-
los escolares comenzaron a recibir la vacuna sal, en los que se podran usar vacunas de
contra la influenza rutinariamente cada ao y virus vivos e inactivados.
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Treanor 173

FIGURA 1. Mortalidad por neumona e influenza en el Japn


y los Estados Unidos, 19501998.

16 Estados Unidos
Defunciones en exceso por neumona e influenza

Inmunizacin de
14 escolares japoneses Japn

12

10
(por 100.000)

0
1950 1954 1958 1962 1966 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998
Ao

Fuente: Reichert et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. New Engl
J Med 2001;344:889896.

Una cuestin que ha surgido con respecto a gran inters en la posibilidad de mejorar la in-
la relativa escasez de vacuna en 2000 y 2001 es munogenicidad de la vacuna agregando esos
si es necesario o no usar siempre la dosis agentes. En ese sentido, es importante tener
actualmente aceptada de cerca de 15 g de he- presente que hay poco campo para mayor reac-
maglutinina. Hemos examinado cul es la res- togenicidad con cualquier coadyuvante de la
puesta inmunitaria a la vacuna con menores vacuna contra la influenza, puesto que esa es
dosis y se ha demostrado que aun una reduc- tradicionalmente una de las principales razones
cin a 7,5 g produce una reduccin mensura- por las cuales la gente no se vacuna. Adems,
ble de la respuesta inmunitaria (10). El coefi- un coadyuvante ideal no traera como conse-
ciente de ttulos de la media geomtrica entre cuencia un costo substancialmente mayor.
una dosis completa y media dosis es cerca de Se han realizado varios estudios de posibles
20% mayor despus de la vacunacin con la coadyuvantes y se han hecho reformulaciones
dosis completa, y la diferencia en las personas ms potentes de la vacuna. La experiencia cl-
que responden es aproximadamente de 5% nica ms amplia ha sido con la emulsin MF59
a 10% menor en quienes reciben la mitad de de aceite en agua, que recibi la licencia re-
la dosis (figura 2). Ese grado de reduccin es cientemente. La figura 3 muestra los datos
ciertamente mensurable, aunque parece ser descriptivos de la experiencia con MF59 pre-
relativamente pequeo. Esa sera una posibi- sentados por el Dr. A. Podda en la reunin
lidad cuando las existencias de vacunas sean internacional sobre enfermedades infecciosas
limitadas. celebrada en Singapur (11), quien muy gentil-
En la actualidad, las vacunas contra la in- mente me los facilit. La figura muestra la
fluenza se formulan sin coadyuvantes y hay razn, entre vacunas con coadyuvante y sin
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174 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

FIGURA 2. Diferencias en la respuesta inmunitaria con diferentes dosis de vacunacin.

A B C
25 2 25
1,8

Coeficiente de ttulos de la
20 1,6 20

media geomtrica
1,4

Diferencia (%)
Diferencia (%)

15 1,2 15
1
10 0,8 10
0,6
5 0,4 5
0,2
0 0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Diferencias entre los Coeficiente de ttulos Diferencia entre los grupos
grupos que recibieron la de la media geomtrica que recibieron la dosis
dosis completa y media despus de la vacunacin completa y media dosis en
dosis en el porcentaje que entre los grupos que el porcentaje que logr una
logr un ttulo de 1:40 recibieron la dosis completa respuesta del cudruplo
despus de la vacunacin. y media dosis. o ms.

FIGURA 3. Metanlisis de inmunogenicidad de FLUAD:


aumento de la respuesta inmunitaria en ancianos.

Coeficientes de ttulos de la media geomtrica


5,0
B A/H3N2 A/H1N1
3,0

2,0

1,5

1,0

0,5 1a inmunizacin
2a inmunizacin
0,0
3a inmunizacin

Fuente: Podda A. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: Experience with the
MF59-adjuvanted vaccine. Vaccine 2001;19:26732680.

este, de ttulos de la media geomtrica obteni- que por cada uno de los coadyuvantes exami-
dos con la prueba de inhibicin de la hema- nados, la formulacin con MF59 dio como re-
glutinacin despus de la vacunacin en un sultado un aumento modesto pero importante
grupo de sujetos ancianos. Puede observarse de la respuesta.
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Treanor 175

FIGURA 4. Evaluacin de la respuesta inmunitaria a la vacuna preparada


con clulas renales caninas de Madin-Darby (MDCK) en adultos.

1.000 1.000
Ttulos de la media geomtrica

Ttulos de la media geomtrica


Clulas Clulas
despus de la vacunacin

despus de la vacunacin
800 Huevos 800 Huevos

600 600

400 400

200 200

0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Ensayo contra antgeno Ensayo contra antgeno
producido en huevos producido en clulas

Fuente: Halperin SA, Smith B, Mabrouk T, et al. Safety and immunogenicity of a trivalent, inactivated, mam-
malian cell culture-derived influenza vaccine in healthy adults, seniors, and children. Vaccine 2002;20:1240
1247.

Las vacunas de uso actual se producen en Una alternativa al uso de clulas de mam-
huevos embrionados de gallina, que presentan feros sera emplear clulas de insectos, con
varios inconvenientes, incluso cierta escasez expresin por medio de vectores de baculovi-
de existencias y la posibilidad de seleccin de rus de alto rendimiento. Esto es especialmente
variantes de la hemaglutinina similares a las atractivo en situaciones en que podra ser peli-
aviares, que podran tener menor eficacia pro- groso manejar el virus vivo de la influenza,
tectora. Por lo tanto, se ha expresado gran in- como ha ocurrido con los virus H5 causantes
ters en desarrollar vacunas en sustratos dis- de infecciones recientes. Cuando se notificaron
tintos de los huevos. La figura 4 muestra la estos casos de influenza mortal causada por
respuesta inmunitaria a una vacuna de virus H5N1 por primera vez en Hong Kong, se ex-
inactivados producida en clulas renales cani- pres inters inmediato en saber si un clon del
nas de Madin-Darby (MDCK), una lnea celu- gen que codifica la hemaglutinina, expresado
lar de mamferos (12). Como puede obser- en clulas de insectos por medio de baculovi-
varse, hay muy pocas diferencias entre esta y rus recombinante, sera un mtodo eficaz para
la vacuna preparada en huevos que podran preparar una vacuna contra H5. Cuando se ob-
mediarse con la respuesta inmunitaria a la va- serv en adultos sanos (figura 5), se descubri
cunacin. Ambas vacunas fueron igualmente que la hemaglutinina obtenida de baculovirus
eficaces para estimular la produccin de anti- era inmunognica y activaba la produccin
cuerpos medida por la prueba de inhibicin de de anticuerpos neutralizantes contra el virus
la hemaglutinacin. Una de las cosas intere- A/Hong Kong/156/97 (H5N1) (13). Sin em-
santes de este estudio fue la falta de diferen- bargo, la vacuna fue relativamente menos in-
cias en estos virus, ya fuera que se ensayaran o munognica de lo que se esperaba y, de hecho,
no contra un antgeno producido en huevos o se necesitaron dosis de antgeno relativamente
en clulas. En parte, esto puede deberse a que altas para activar la produccin de anticuerpos
los virus semilla ya se han seleccionado en neutralizantes. Esto es compatible con nuestra
huevos, de manera que existe la posibilidad de experiencia previa en el uso de hemaglutininas
que un virus seleccionado en clulas MDCK de virus ms convencionales de la influenza,
tenga una especificidad antignica diferente. expresadas en baculovirus. Sin embargo, se ha
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176 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

FIGURA 5. Ttulos de neutralizacin contra la influenza


A/Hong Kong/156/97 (H5N1).

6,5

6
Ttulo expresado en log2

5,5 25 g
45 g
5 90 g
90 g/10 g
4,5 Placebo

3,5
S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7

Fuente: Treanor JJ, Wilkinson BE, Masseoud F et al. Safety and immunogenicity of a recombinant
hemagglutinin vaccine for H5 influenza in humans. Vaccine 2001;19:17321737.

notificado tambin que las vacunas tradiciona- cualquier nueva variante antignica mediante
les preparadas en huevos tienen una inmuno- la produccin de virus que contengan genes
genicidad similarmente baja contra el virus H5 codificadores de atenuacin a partir de un vi-
de la influenza (14). rus principal atenuado y genes codificadores
Un descubrimiento interesante es el con- de la nueva hemaglutinina y la neuraminidasa
cepto del uso del sistema de administracin in- a partir de la variante antignica del tipo sal-
tranasal de la vacuna contra la influenza, que vaje (figura 6).
tiene la ventaja de provocar una respuesta in- Se ha demostrado que estas vacunas reagru-
munitaria mucosal. Se han estudiado dos en- padas adaptadas al fro tienen muchas propie-
foques de vacunas: de virus vivos atenuados dades deseables para una vacuna atenuada
y de virus inactivados. El uso de virus vivos de virus vivos. Presentan grados duplicables
atenuados de la influenza tiene una larga his- de infectividad y atenuacin, que son propie-
toria. El concepto fue recomendado por pri- dades muy importantes cuando se estima ne-
mera vez por Smorodintsev muy poco des- cesario producir nuevas cepas reagrupantes
pus del aislamiento del virus de la influenza cada ao. Adems, no se transmiten eficiente-
y despus de que los experimentos mostraron mente a los contactos susceptibles. Tienen es-
que las personas con infeccin experimental tabilidad fenotpica, aun en perodos prolon-
por el virus de la influenza manifestaron resis- gados de multiplicacin en nios pequeos
tencia a la reinfeccin (15). Despus de muchos porque los genes que codifican la atenuacin
aos de ajustes empricos, el mtodo empleado son mltiples y hay varias mutaciones por ate-
con ms xito ha sido el desarrollo de los lla- nuacin. Sin embargo, es importante tener pre-
mados virus adaptados al fro, por Maassab sente que el grado de infectividad de estos
(16). Estos virus se han usado como virus prin- virus depende, hasta cierto punto, de la edad
cipales de donante. En esta estrategia se apro- del receptor y del grado de inmunidad ante-
vecha la capacidad natural de reagrupacin rior al virus de la influenza.
de segmentos genticos que tienen los virus de Hace varios aos, Robert Belshe y colabo-
la influenza, con el fin de atenuar con rapidez radores obtuvieron los mejores datos que de-
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Treanor 177

FIGURA 6. Atenuacin rpida de las nuevas variantes antignicas


mediante reagrupacin gentica.

PB1 PB1
PB2 PB2
PA PB1 PA
HA PB2 HA
NA PA NA
NP HA NP
M NA M
NS NP NS
M
NS

Virus de donante Variante antignica


adaptado al fro del tipo salvaje
Virus atenuado
de la vacuna

muestran la eficacia protectora de esas va- proporcionar un tipo de inmunidad ms am-


cunas, en un estudio en que se administr la plia que tambin conferira proteccin contra
vacuna del virus salvaje o un placebo intrana- los virus con variacin antignica menor.
sal a nios, sometidos luego a seguimiento En adultos, los datos sobre la eficacia protec-
para determinar la aparicin de la influenza tora no son tan extensos. Hemos realizado al-
(1719). La vacuna confiri un alto grado de gunos estudios con una formulacin trivalente
proteccin contra la influenza A y B en el estu- de la vacuna adaptada al fro, mediante com-
dio, con una eficacia protectora general supe- paracin con una vacuna de virus inactivados
rior a 90% (cuadro 1). En el segundo ao del en un sistema modelo en que se evala la efi-
estudio, se inocul a los nios con un virus de cacia protectora por medio de infeccin arti-
la influenza que era una variacin antignica ficial de los voluntarios con los virus del tipo
menor en relacin con el virus de la vacuna y salvaje. En este estudio examinamos la vacuna
aun as la vacuna proporcion una proteccin adaptada al fro o la vacuna de virus inactiva-
muy slida contra el virus que tuvo esa varia- dos para determinar su capacidad de conferir
cin (cuadro 2). Esta puede ser una caracters- proteccin contra los tres tipos de componentes
tica singular de la vacuna de virus vivos para que contienen las vacunas, mediante inocula-

CUADRO 1. Eficacia protectora de la vacuna trivalente contra la influenza adaptada


al fro en los nios.
No. (y porcentaje) de sujetos documentados en el laboratorio
Grupo No. de sujetos Influenza Aa Influenza Bb Cualquier tipo
Placeboc 532 64 (12,0) 37 (7,0) 95 (17,8)
Vacuna 1.070 7 (0,7) 7 (0,7) 14 (1,9)
a La eficacia protectora contra la influenza A es de 95% (IC95 88%, 97%).
b La eficacia protectora contra la influenza B es de 91% (IC95 79%, 96%).
c Seis nios del grupo que recibi placebo tuvieron influenza A y B.
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178 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

CUADRO 2. Eficacia protectora contra la variante antignica menor, A/Sydney/95.


No. (y porcentaje) de sujetos con enfermedad
causada por los virus A/H3N2
Grupo No. de sujetos Similares a Wuhana Similares Sydneyb Cualquier tipo
Vacuna 917 0 (0) 15 (2) 15 (2)
Placebo 441 4 (1) 51 (12) 55 (12)
a La eficacia protectora contra un virus similar a Wuhan fue de 100% (54%, 100%).
b La eficacia protectora contra un virus similar a Sydney fue de 86% (75%, 92%).

ciones separadas con H1, H3 y los virus B (20). estado examinando otros mtodos. Uno de
La figura 7 muestra los resultados agrupados y ellos sera el uso de tcnicas de gentica in-
la razn de posibilidades de eliminar el virus, versa para el desarrollo de vacunas con muta-
contraer la infeccin o enfermarse de influenza, ciones especficas. En el pasado, este fue un
definida como la presencia de una infeccin procedimiento muy difcil que exigi la cons-
junto con enfermedad clnica despus de re- truccin de segmentos genticos artificiales
cibir una vacuna trivalente o una adaptada al in vitro, pero recientemente se ha descubierto
fro, en comparacin con un placebo. Vimos una nueva forma de hacerlo con un sistema
que ambas vacunas conferan proteccin. En de plsmidos en que, a partir de estos ltimos,
este modelo, la vacuna de virus inactivados pa- se pueden elaborar virus completamente con
rece ser algo mejor que la adaptada al fro, pero cualquier mutacin deseada (21) (figura 8). Al
si se examina el criterio primario de valoracin, eliminar la necesidad de tener un virus au-
que es la manifestacin de la enfermedad cau- xiliador, ahora es posible producir vacunas
sada por la influenza, estos resultados son esta- que tengan varias mutaciones. Una de las pro-
dsticamente significativos. puestas hasta ahora incluye una vacuna con
No obstante, en los adultos mayores, estas mutaciones en el gen NS1, que se ha propuesto
vacunas parecen tener relativamente poca in- como antagonista del interfern (22). Otros
munogenicidad porque no se difunden bien mtodos incluyen virus con supresin de la
cuando hay inmunidad anterior, que suele ser protena NS2 que, por tanto, no son infeccio-
el caso en este grupo de poblacin. As, hemos sos, y virus con cambios en el canal de iones

FIGURA 7. Resultados agrupados de estudios de infeccin experimental en adultos.

Eliminacin del virus Infeccin Enfermedad causada por


el virus de la influenza

0,36 0,14 0,18


Vacuna trivalente
contra la influenza

0,64 0,35 0,10


Vacuna adaptada al
fro contra la influenza

0 1 0 1 0 1
Razn de posibilidades agrupada (IC de 95%) en comparacin con un placebo
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Treanor 179

FIGURA 8. Obtencin de virus a partir de plsmidos.

PA PB1 PB2 NP
PA PB1 PB2 HA

M NS HA NA M1 M2 NS2
NP NA

Plsmidos que Plsmidos que expresan


expresan ARNv protenas vricas

PA

PB1 M1

PB2 NS
NP M1

Nuevo virus

Fuente: Neumann G, Watanabe T, Ito H, et al. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc Nat Acad Sci USA
1999;96:93459350.

M2 o con supresin de neuraminidasa, todos fija muy estrechamente a los ganglisidos que
los cuales parecen ser prometedores. se encuentran en el tejido neural y que poste-
En cuanto a los mtodos de administracin riormente son transportados al bulbo olfatorio,
intranasal de vacunas de virus inactivados, se por lo menos en los roedores (24). No est clara
ha sabido por mucho tiempo que si uno pone la importancia de este descubrimiento en lo
un virus inactivado en la nariz, produce una que respecta a toxicidad en el ser humano,
respuesta inmunitaria, aunque no sea muy efi- pero es motivo de preocupacin con respecto
ciente. Por lo tanto, se han evaluado varios al uso de esas toxinas para mtodos de admi-
coadyuvantes para determinar su capacidad nistracin intranasal en el ser humano.
de generar una respuesta a la vacuna nasal. El Se estudian otros mtodos de administracin
centro de ms atencin ha sido el uso de la to- intranasal de vacunas inactivadas, incluso el
xina del clera que, segn se ha demostrado, uso de proteosomas o molculas de hemaglu-
es un potente coadyuvante mucoso. Adems, tinina formuladas con protenas de la mem-
algunos datos indican que la administracin brana externa de N. meningitides (25). Varios
de una vacuna de virus inactivados por va in- estudios preliminares en sujetos humanos han
tranasal con toxina del clera produce una mostrado que estas vacunas producen una res-
forma de inmunidad con proteccin cruzada puesta sistmica de anticuerpos razonable y
que no depende de los anticuerpos especficos una respuesta mucosa excelente en adultos
contra hemaglutinina, lo que no se entiende sanos; ese mtodo ha sido sometido ahora a
muy bien (23). Este mtodo crea el problema prueba en el modelo de inoculacin experimen-
de que la subunidad beta de estas toxinas se tal por John Oxford y otros investigadores (26).
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180 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

RECUADRO 1. Mtodos de administracin intranasal de la vacuna


contra la influenza.

Vacuna de virus vivos Vacuna de virus inactivados


Sistema de multiplicacin Sistema carente de multiplicacin
Activacin de todas las partes No depende tanto de la inmuni-
del sistema inmunitario dad previa?
Necesidad de ajustar el grado Necesidad de coadyuvante o
de atenuacin e inmunogenicidad formulacin
Inocuidad: estabilidad y Inocuidad: irritacin nasal, tejido
reagrupacin genticas neural?

En el recuadro 1 se resumen las diferencias 4. Nichol KL, Lind A, Margolis KL, et al. The ef-
entre los mtodos de administracin intranasal fectiveness of vaccination against influenza in
healthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:
de vacunas de virus vivos e inactivados. Los
889893.
dos mtodos son similares en muchos aspec- 5. Bridges CB, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Sin-
tos, pero las vacunas de virus vivos son siste- gleton JA, CDC-Advisory Committee on Immu-
mas en proceso de multiplicacin en que la nization Practices. Prevention and control of
respuesta inmunitaria se puede ampliar me- influenza. Recommendations of the Advisory
diante multiplicacin in situ. Por otra parte, las Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-3):131.
vacunas de virus inactivados no se multiplican
6. Tasker SA, Treanor JJ, Paxton WB, Wallace MR.
y, en general, exigen la adicin de coadyuvan- Efficacy of influenza vaccination in HIV infected
tes para ser inmunognicas. Como consecuen- persons: a randomized, double-blind, placebo-
cia, cada mtodo crea un conjunto diferente controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:430
de preocupaciones en materia de inocuidad. 433.
Sin embargo, en definitiva, ambos se destinan 7. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L,
Griffin MR. The impact of influenza on acute
a producir una respuesta inmunitaria mucosa cardiopulmonary hospitalizations in pregnant
en las vas respiratorias superiores. women. Am J Epidemiol 1998;148:10941102.
En conclusin, todava estamos trabajando 8. Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, Glezen WP,
en varias vas para mejorar la eficacia de las Simonsen L, Tashiro M. The Japanese experi-
vacunas contra la influenza. Todos estos acon- ence with vaccinating schoolchildren against in-
fluenza. N Engl J Med 2001;344:889896.
tecimientos revisten importancia crtica por-
9. Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA,
que nos preparan para la prxima pandemia Couch RB. Impact of respiratory virus infections
que pueda amenazarnos en el futuro. on persons with chronic underlying conditions.
JAMA 2000;283:499505.
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PERSPECTIVAS DE DESARROLLO
DE UNA VACUNA CONTRA
EL VIRUS SINCICIAL RESPIRATORIO
Peter F. Wright 1

INTRODUCCIN protena de adhesin G. Se reconocen dos sub-


grupos, a saber, VSR-A y VSR-B, que difieren
El virus sincicial respiratorio (VSR) es una im- muy notablemente en su protena G. Como
portante causa de enfermedad respiratoria en punto a favor del desarrollo de vacunas, no se
lactantes, nios pequeos y ancianos. Se es- produce el cambio antignico progresivo con
tima que anualmente ocurren ms de 2 millo- el tiempo como en el caso de la influenza.
nes de defunciones de nios por infecciones
respiratorias agudas, de los cuales cerca de 64 EPIDEMIOLOGA
millones de casos y 200.000 defunciones son
por el VSR. El camino hacia el desarrollo de La importancia del VSR para la salud pblica
una vacuna para la prevencin del VSR ha en los Estados Unidos est bien definida (1).
sido difcil y las perspectivas en ese sentido si- Alrededor del mundo, las infecciones de las
guen siendo tan desalentadoras que el nico vas respiratorias inferiores son una causa im-
motivo para que los investigadores continen portante de defuncin en los nios (figura 1) y
su bsqueda es el impacto de la enfermedad. el VSR es la causa ms importante de enferme-
Este captulo proporcionar informacin b- dad respiratoria grave en lactantes. La infec-
sica sobre la importancia del VSR como causa cin por VSR se encuentra en todas partes y
de enfermedad, as como una breve historia de afecta a tres cuartas partes de los lactantes en
los intentos para desarrollar una vacuna eficaz el primer ao de vida y a casi todos al final del
y los adelantos logrados hasta la fecha. segundo ao. Se estima que en los Estados
Unidos causa alrededor de 100.000 hospitali-
CARACTERSTICAS BIOLGICAS zaciones y 500 defunciones, con costos mdi-
cos anuales superiores a US$ 300 millones (1).
El VSR es un virus de ARN monocatenario con Hay un marcado patrn estacional de aisla-
dos glucoprotenas de envoltura que han sido dos del VSR, prevalente solo durante los
las principales metas antignicas para el desa- meses de invierno. En la Universidad de Van-
rrollo de la vacuna: la protena de fusin F y la derbilt en Nashville, Tennessee (EUA), hemos
llevado a cabo vigilancia epidemiolgica por
1 Departamentos de Pediatra, Patologa y Micro-
muchos aos, lo que nos ha permitido produ-
biologa e Inmunologa, Centro Mdico de la Univer- cir un grfico compuesto confiable de la enfer-
sidad de Vanderbilt, Nashville, EUA. medad estacional (figura 2). Hay solo una pe-

182
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Wright 183

FIGURA 1. Carga estimada de la enfermedad en los nios menores


de 5 aos en todo el mundo, 2000.

Afecciones perinatales
Infecciones de las
vas respiratorias inferiores
Enfermedades diarreicas

Malaria

Sarampin

Anomalas congnitas

VIH
Tos ferina

Ttanos

Malnutricin

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500


Nmero de defunciones (miles)

Fuente: Organizacin Mundial de la Salud, Global Burden of Disease 2000 Project.

quea variacin temporal en la epidemia de hospitalizacin, pero ocurre una epidemia pre-
un ao a otro y la incidencia mxima ocurre en visible cada ao. No hay claves sobre la ubica-
diciembre, enero o febrero de cada ao. Se ob- cin del virus durante los meses de verano. La
servan pequeas diferencias en la gravedad de epidemicidad en climas tropicales no est tan
un ao a otro, como se indica en las cifras de bien definida. Uno de los objetivos de un estu-

FIGURA 2. Estacionalidad de la infeccin por el virus sincicial respiratorio,


Nashville, Tennessee, EUA.

100 99

90 85
Nmero de aislados del VSR

80 75
70
60
50 44
40
30
20 15 13
10 7
4 2
1 1 1
0
lio to e re e e o o zo il o o
Ju os br ub br br ner er ar Ab
r ay ni
Ag m ct em ciem E br M Ju
p tie O ov
i i Fe M
Se N D
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184 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

FIGURA 3. Porcentaje de infecciones de las vas FIGURA 4. Porcentaje de infecciones de las vas
respiratorias superiores atribuible a virus respiratorias inferiores atribuible a virus
respiratorios cultivables. respiratorios cultivables.
VSR VSR
4% Influenza A y B 17%
6%
Adenovirus Influenza A y B
9% 4%
Adenovirus
Enterovirus y
4%
rinovirus
9% Enterovirus y
Ningn rinovirus
Parainfluenza 5%
Ningn virus
6% Parainfluenza
virus 60%
64% Otros 9%
2% Otros
1%

dio realizado por la Organizacin Mundial de Algunas de las pruebas ms impresionantes


la Salud (OMS), que se describir ms adelante del impacto del VSR provienen de una notable
en este captulo, es comprender mejor las va- relacin temporal de los aislados de ese virus
riaciones de la estacionalidad del VSR. con la hospitalizacin por bronquiolitis y neu-
En Vanderbilt, en un perodo de 25 aos mona en los nios (figura 5). Algunas de esas
hemos examinado los virus respiratorios aisla- enfermedades respiratorias invernales son de-
dos de nios con infecciones respiratorias. La bidas a influenza y es cada vez ms claro que
figura 3 indica los virus aislados de nios con los metapneumovirus humanos pueden imitar
infecciones de las vas respiratorias superiores. al VSR en su aspecto temporal y clnico (2). Sin
El VSR, que representa 4% del total, no parece embargo, la constante superposicin de aisla-
destacarse particularmente y su aislamiento dos del VSR y de casos de bronquiolitis y neu-
es comparable al de los virus A y B de la in- mona que llenan los hospitales en los Estados
fluenza, adenovirus, enterovirus y los grupos Unidos cada invierno hace que sea innegable
de virus de la parainfluenza, o quiz menor la relacin causal del VSR con la enfermedad
que el de todos ellos. Sin embargo, cuando respiratoria grave.
examinamos las enfermedades de las vas res- En un estudio de la incidencia de infeccin
piratorias inferiores (figura 4), vemos que el de las vas respiratorias inferiores por causa
VSR causa 17% de las enfermedades. Es nota- del virus sincicial respiratorio en los nios me-
ble que todava no hayamos podido aislar un nores de 5 aos, apoyado por la OMS, se exa-
virus con mtodos tradicionales de cultivo ti- mina el impacto del VSR en cuatro pases: In-
sular en 60% de los pacientes. No est claro donesia, Mozambique, Nigeria y Sudfrica. La
cundo se podrn obtener mejores claves sobre estacionalidad de la enfermedad parece ser
enfermedades respiratorias de origen descono- idiosincrsica y en varios sitios geogrfica-
cido con la prueba de reaccin en cadena de la mente prximos de la regin oriental de Sud-
polimerasa (PCR) o las tcnicas ms modernas frica y Mozambique la epidemia tiene una es-
de cultivo tisular. Sin embargo, es razonable tacionalidad diferente. La incidencia general
suponer que an hay nuevos virus por descu- de infecciones graves de las vas respiratorias
brir como causa de enfermedad de las vas res- inferiores, particularmente en el primer ao de
piratorias superiores e inferiores en los nios y vida, es mayor en las regiones de los pases en
que la estimacin actual de la carga de la en- desarrollo que en los Estados Unidos, pero las
fermedad causada por virus como el VSR es tasas de incidencia de infecciones respiratorias
apenas una aproximacin mnima. graves causadas por el VSR son bastante com-
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Wright 185

FIGURA 5. Correlacin de las hospitalizaciones peditricas por bronquiolitis


y neumona con aislados del virus sincicial respiratorio, representativa de cuatro
aos consecutivos de datos, Hospital de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EUA.

800
Aislados Hospitalizaciones
Nmero de aislados y hospitalizaciones

600

400

200

0
lio re ro il lio re ro il lio re ro il lio re ro il
Ju ctub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr
c c c
O O O O

parables. Un anlisis completo de estos datos y FIGURA 6. Enfermedad subyacente en los nios
los estudios detallados de Weber y colabora- hospitalizados con infeccin por el virus
dores (3) establecern el efecto del VSR en los sincicial respiratorio.
pases en desarrollo. En nuestra opinin, de
estos estudios se desprender que el VSR es Otra enfermedad
una causa de enfermedad tan importante en (23%)
los pases en desarrollo como en los Estados
Unidos, pero que se sobreponen con alguna
enfermedad respiratoria grave en pases como Bajo
Mozambique y Sudfrica, la cual puede ser riesgo
(53%)
una enfermedad bacteriana, potencialmente Prematuridad
(12%)
neumoccica. Ahora se ha comenzado a de-
mostrar que, en pases como Sudfrica, la in-
Cardiopata
feccin por el VIH influye en la epidemiologa congnita
y el impacto del VSR (4). (5%) Displasia
Cuando se examinan las hospitalizaciones broncopulmonar
causadas por el VSR en los Estados Unidos, es (3%)
claro que ese virus causa con ms frecuencia Fuente: Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF, Grif-
un nmero desproporcionado de casos de en- fin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus
fermedad grave en ciertas poblaciones expues- infection among children in Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):
865870.
tas a alto riesgo (figura 6). Sin embargo,
cuando se examinan las hospitalizaciones por
causa del VSR a partir de los datos obteni- otras enfermedades, la concentracin de las ac-
dos en el Estado de Tennessee 53% de los tividades de desarrollo de vacunas o de otras
nios hospitalizados por causa del VSR no medidas de prevencin en personas de alto
presentaban ningn riesgo identificable (5). riesgo quiz no tenga un efecto importante en
Como sucede con la influenza, la hepatitis B y la enfermedad como un todo.
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186 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

DESARROLLO DE VACUNAS gran parte de la prueba de principio de la ad-


CONTRA EL VSR ministracin de una vacuna por va nasal, pero
las vacunas no se atenuaron lo suficiente o fue-
El camino hacia el desarrollo exitoso de una ron genticamente inestables. Luego, pasaron
vacuna para prevenir la infeccin por el VSR cerca de 15 aos en que las actividades de de-
ha sido largo y, aunque no hemos llegado al sarrollo de vacunas estuvieron prcticamente
final, se han hecho descubrimientos y logrado congeladas. A continuacin se hizo un es-
adelantos prometedores. Al principio hubo fuerzo por retroceder y someter el virus adap-
una lamentable experiencia en la que se ob- tado al fro a otro proceso de mutagnesis, lo
serv intensificacin de la enfermedad des- que dio lugar a los grupos de virus pasados
pus de administrar una vacuna parenteral por fro (cold-passaged RSV) y sensibles a la
inactivada (6). Eso llev a trabajar mucho para temperatura (cpts) que aparecen en la parte
tratar de entender la correlacin de la inmuni- superior de la figura 7. Esos virus se sometie-
dad y la patognesis de la intensificacin de la ron a extensa evaluacin en modelos animales
enfermedad en modelos animales. En sentido para establecer un gradiente de sensibilidad
operativo, eso nos llev a concentrarnos casi creciente a la temperatura, correlacionado con
totalmente en mtodos de produccin de va- atenuacin creciente (9).
cunas atenuadas de microorganismos virus y, La lnea horizontal en la figura 7 representa
en particular, en la administracin intranasal otro adelanto de gran importancia en nuestra
de vacunas. capacidad de desarrollar vacunas atenuadas de
La vacuna desarrollada en un principio fue virus vivos contra el VSR. Este fue el aporte de
una vacuna contra el VSR pasada por fro la gentica inversa y las tcnicas moleculares
(cold-passagedcp) evaluada en adultos y hecho por Peter Collins, que permiti introdu-
nios pequeos (7). En esa poca, examinamos cir mutaciones estabilizadas y suprimir deter-
tambin algunas vacunas contra el VSR sensi- minadas protenas vricas (10). En el genoma
bles a la temperatura (ts) producidas por mu- vrico, hay por lo menos cuatro protenas que
tagnesis (8). Este trabajo preliminar estableci se han suprimido: NS1, NS2, SH y M2. Se han

FIGURA 7. Obtencin de vacunas atenuadas contra el virus sincicial


respiratorio de virus vivos.

Cepas obtenidas de sustancias biolgicas:

Wt RSV A2

cp RSV

cpts 248 cpts 530

cpts 248/955 cpts 248/404 cpts 530/1009 cpts 530/1030

Cepas recombinantes: rA2cp248/404/SH


rA2cp248/404/1030/SH
rA2cp248/404/1030
rA2cp248/404/NS2
rA2cp530/1009/NS2
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Wright 187

mantenido las mutaciones del material original Examinamos luego a los nios seronegati-
pasado por fro marcado cold-passagedcp) vos de 4 a 24 meses de edad. En ese grupo,
e introducido otras. Ahora tenemos una colec- vemos una considerable eliminacin del virus,
cin de vacunas atenuadas y podemos exami- en la que influye el grado de atenuacin rela-
nar el proceso de su evaluacin como candida- tiva de la vacuna (figura 8). Este es un impor-
tas apropiadas para uso humano. tante indicio de inmunidad al VSR, puesto que
la infeccin natural anterior por el virus inva-
EVALUACIN DE LA VACUNA lida casi por completo la eliminacin del virus
CONTRA EL VSR vacunal, que de lo contrario se observa en
nios seronegativos en proporcin de 45 logs
La evaluacin de cualquier vacuna para lac- del virus por ml de lavado nasal durante va-
tantes es un proceso que consume mucho rios das. La figura 8 muestra el efecto de otras
tiempo. Es posible evaluar a los adultos con re- mutaciones para reducir la eliminacin del
lativa facilidad y lo mismo a los nios seropo- virus: la vacuna 248/404, presentada en la
sitivos. Hemos establecido un criterio para lnea superior, se atena ms con la supresin
una vacuna infantil contra el VSR, que no se adicional de SH y la mutacin 1030 para for-
debe multiplicar en adultos ni en nios sero- mar el virus designado como 248/404/1030/
positivos, si esperamos una atenuacin apro- SH. Ambas vacunas, la 248/404 y la 248/
piada para nios seronegativos. Hemos visto 404/1030/SH, parecieron ser totalmente ino-
pocas diferencias entre un nio infectado por cuas en este grupo de edad en estudios de fase
el VSR y un adulto que se ha infectado muchas 1 de tamao moderado. La respuesta humoral
veces por ese virus, en lo que respecta a su re- y mucosa de anticuerpos a las vacunas atenua-
sistencia a la infeccin por una vacuna ate- das contra el VSR en este grupo de edad fue
nuada contra el VSR. amplia y bastante constante. Se ha conside-

FIGURA 8. Patrones de recuperacin del virus despus de la inoculacin


intranasal de dos vacunas contra el virus sincicial respiratorio, 248/404
y 248/404/1030/SH, en nios seronegativos de 4 a 24 meses de edad.

4,5

4
Ttulo de los virus eliminados (log10 ufp/mL)

3,5
3.5
248/404/SH-
248/404/1030/SH-
3

2,5
2.5

1,5
1.5

0,5
0.5
0 3 5 7 8 9 10 12 14 17/21
Das de estudio
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188 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

rado la posibilidad de tratar de autorizar el cin del virus de la vacuna en las vas respira-
uso de una vacuna, como la 248/404, para li- torias superiores. Se ha hecho la misma obser-
mitar el efecto de infecciones secundarias por vacin en casos de infeccin natural (12).
el VSR, con otitis media como resultado inme- En los nios de 1 a 2 meses, los anticuerpos
diato y enfermedad de las vas respiratorias in- maternos produjeron una clara modulacin
feriores espordicamente. descendente de la respuesta inmunitaria. En
Sin embargo, puesto que el VSR causa la en- particular, este grupo de edad no mostr una
fermedad ms grave en los tres primeros respuesta de anticuerpos neutralizantes des-
meses de edad, la meta ha sido una vacuna pus de la primera dosis de la vacuna. Pudi-
que pueda aplicarse en los primeros meses de mos detectar una respuesta de IgA en suero a
vida. Se han administrado dos vacunas a este la protena G. De particular inters fue el hecho
grupo de edad, a saber: 248/404 cpts y 248/ de que, a pesar de la ausencia de una respuesta
404/1030/SH cpts, (11). Con la vacuna 248/ de anticuerpos neutralizantes a la primera
404, se observ enfermedad leve de las vas dosis de la vacuna, casi no se observ elimina-
respiratorias superiores de menos de 1 da de cin del virus despus de administrar una se-
duracin entre 8 y 10 das despus de la admi- gunda dosis de 1 a 6 meses ms tarde (figura
nistracin de la vacuna. No se observ enfer- 9). La proteccin al administrar una segunda
medad con la vacuna 248/404/1030/SH ms dosis de la vacuna pareci guardar relacin
atenuada. En los nios de 1 mes de edad, el pa- con la respuesta de IgA a la protena G (11).
trn de eliminacin parece ser casi el mismo Aun con la segunda dosis de vacuna, la res-
que en los nios de 6 a 24 meses de edad puesta mensurable ms coherente se observ
(datos omitidos). Por ende, la concentracin de en la clase IgA en suero y la segunda dosis no
anticuerpos maternos no influye en la elimina- produjo un ttulo mensurable de anticuerpos

FIGURA 9. Recuperacin del virus con la primera y la segunda dosis


de la vacuna 248/404 contra el virus sincicial respiratorio
en lactantes de 1 a 2 meses de edad.

7
Mxima eliminacin en lactantes vacunados
de 4 a 12 semanas de edad
6
Mximo ttulo vrico en log10

0
Dosis 1 Dosis 2

Fuente: Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, Crowe JE Jr, Boyce TG et al. Evaluation of
alive, cold-passaged, temperature sensitive, respiratory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect Dis
2000;182:13311342.
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Wright 189

neutralizantes. Eso no es diferente de lo que vigilancia, tenemos indicios de que, a pesar de


ocurre con la infeccin natural por el VSR en un la imposibilidad de prevenir la reinfeccin por
nio de 1 a 2 meses. Solo alrededor de 30% a el VSR, en el futuro prximo tendremos una
50% de los nios enfermos y hospitalizados por vacuna con capacidad para modular conside-
causa de infeccin por el VSR, a pesar de pre- rablemente la gravedad de la enfermedad y, de
sentar un alto grado de eliminacin del virus, esa forma, prevenir la pesada carga de la hos-
demostrarn tener una respuesta de anticuer- pitalizacin causada por ese virus.
pos neutralizantes a la infeccin primaria (12).
Hubo algunos nios que no eliminaron el REFERENCIAS
virus con la primera dosis de la vacuna, pero s
con la segunda, lo que indica el valor de una 1. Shay DK, Colman RC, Roosevelt GE, Clarke MJ,
segunda dosis para completar el esquema de Anderson LJ. Bronchiolities-associated mortal-
vacunacin. ity and estimated respiratory syncytial virusas-
La supresin de NS2 altera la virulencia de sociated deaths among US children, 19791997.
una forma desconcertante. Esa protena su- J Infect Dis 2001;183(1):1622.
2. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J,
prime la respuesta al interfern (13). La supre-
Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, et al. A
sin de NS2 tiene un efecto muy impresio- newly discovered human pneumovirus isolated
nante en la supresin de la multiplicacin del from young children with respiratory tract dis-
virus aun en nios seronegativos. Por lo tanto, ease. Nat Med 2001;7(6):719724.
esta supresin es una va muy atractiva que 3. Weber MW, Miligan P, Giadom B, Pate MA,
debe seguir explorndose. Kwara A, Sadiq AD, et al. Respiratory illness
after severe respiratory syncytial virus disease
En vista de la intensificacin de la enferme- in infancy in The Gambia. J Pediatr 1999;135(6):
dad observada con las vacunas inactivadas, a 683688.
lo largo de toda esta va de desarrollo exami- 4. Madhi SA, Venter M, Madhi A, Petersen MK,
namos muy cuidadosamente todas las enfer- Klugman KP. Differing manifestations of respi-
medades observadas en el perodo de vigilan- ratory syncytial virus-associated severe lower
cia despus de la vacunacin. En toda la respiratory tract infections in human immuno-
deficiency virus type 1-infected and uninfected
experiencia con vacunas atenuadas de virus children. Pediatr Infect Dis J 2001;20(2):164170.
vivos, no hay nada parecido a la intensifica- 5. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF,
cin de la enfermedad observada despus de Griffin MR. Rates of hospitalization for respira-
administrar la vacuna inactivada. De hecho, tory syncytial virus infection among children in
pese a no haberse buscado especficamente, Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):865870.
6. Kim HW, Canchota JG, Brande CD, et al. Respi-
hay pruebas de la proteccin conferida por
ratory syncytial virus disease in infants despite
estas vacunas (11). poor administration of antigenic inactived vac-
cine. Am J Epidemiol 1969;89:422434.
RESUMEN 7. Kim HW, Arrobio JO, Pyles G, Brandt CD, Ca-
margo E, Chanock RM, et al. Clinical and im-
Se ha demostrado que el VSR tiene un efecto munological response of infants and children
to administration of low-temperature adapted
considerable en los pases en desarrollo y en
respiratory syncytial virus. Pediatrics 1971;48(5):
el mundo industrializado. Gran parte de su 745755.
efecto se produce en nios de otro modo 8. Wright PF, Shinozoki T, Fleet W, et al. Evaluation
sanos. Creemos que las vacunas intranasales of a live, attenuated recombinant respiratory
de virus vivos siguen siendo el mtodo de pre- syncytial virus vaccine in infants. J Pediatrics
vencin ms prometedor. Disponemos de ins- 1976;88:931936.
9. Crowe JE Jr. Respiratory syncytial virus vaccine
trumentos poderosos para lograr un grado
development. Vaccine 2001;20(Suppl 1):S32S37.
apropiado de atenuacin. A partir de la admi- 10. Collins PL, Murphy BR. Respiratory syncytial
nistracin de una segunda dosis de la vacuna virus: reverse genetics and vaccine strategies.
y de la proteccin observada en el perodo de Virology 2002;297(2):204211.
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190 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

11. Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, pitalized with bronchiolitis caused by respira-
Crowe JE Jr, Boyce TG, et al. Evaluation of a live, tory syncytial virus. J Infect Dis 2002;185(8):1011
cold-passaged, temperature-sensitive, respira- 1018.
tory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect 13. Schlender J, Bossert B, Buchholz U, Conzelmann
Dis 2000;182:13311342. KK. Bovine respiratory syncytial virus nonstruc-
12. Wright PF, Gruber WC, Peters M, Reed G, tural proteins NS1 and NS2 cooperatively an-
Zhu Y, Robinson F. Illness severity, viral shed- tagonize alpha/beta interferon-induced antivi-
ding, and antibody responses in infants hos- ral response. J Virol 2000;74(18):82348242.
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PARTE IV
LA BSQUEDA
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UNA NUEVA GENERACIN DE VACUNAS


ANTITUBERCULOSAS
Michael J. Brennan 1

INTRODUCCIN cuestiones crticas, como su uso en poblaciones


infectadas por el Mtb y el VIH, con enferme-
Los recientes adelantos en genmica y prote- dad tuberculosa activa o vacunadas con BCG.
mica y nuestra comprensin de la inmunologa La bsqueda del desarrollo de nuevas vacunas
de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) han lle- eficaces contra la tuberculosis y de su intro-
vado a preparar una nueva generacin de va- duccin a los pases ms necesitados depen-
cunas candidatas para la prevencin y el trata- der del esfuerzo conjunto de muchos asocia-
miento de la tuberculosis. Se ha comenzado a dos en la comunidad interesada en preparar
hacer estudios clnicos en sujetos humanos vacunas antituberculosas y, lo que es ms im-
sobre algunas de las nuevas vacunas antituber- portante, del compromiso del personal de
culosas y contina la caracterizacin de ms salud en las naciones donde la tuberculosis es
antgenos protectores, pruebas preclnicas y endmica.
desarrollo de nuevas tcnicas de administra-
cin de estas vacunas. Aunque est claro que la NECESIDAD DE DISPONER DE NUEVAS
vacuna BCG, de amplio uso, no es eficaz para VACUNAS EFICACES PARA PREVENIR
prevenir la tuberculosis pulmonar en adultos LA TUBERCULOSIS
en muchas regiones del mundo, nuevas inves-
tigaciones clnicas sobre BCG abordan impor- Junto con la necesidad de desarrollar vacunas
tantes interrogantes sobre las correlaciones in- contra la malaria y el SIDA, la bsqueda de
munitarias y la inmunizacin comparativa de nuevas vacunas eficaces contra la tuberculosis
las poblaciones destinatarias. Junto con la en el mundo en desarrollo sigue siendo una de
creacin de la infraestructura de los sitios de nuestros mayores desafos. El riesgo de infec-
evaluacin clnica, esas investigaciones han cin por Mtb y las tasas de mortalidad por tu-
sentado la base para las pruebas de nuevas berculosis han llegado a niveles asombrosos a
vacunas antituberculosas en los pases endmi- escala mundial. Alrededor del mundo mueren
cos. En la evaluacin clnica de nuevas vacunas de tuberculosis unas 200 personas cada hora y
antituberculosas debern abordarse muchas hay casi ocho millones de nuevos casos de tu-
berculosis al ao (1). La epidemia de SIDA, las
precarias condiciones econmicas, la existen-
1 Centro de Evaluacin e Investigacin de Sustancias
cia de Mtb farmacorresistente y la falta de tra-
Biolgicas, Administracin de Alimentos y Medica- tamientos disponibles estn entre los factores
mentos de los Estados Unidos, Bethesda, EUA. contribuyentes a esas desconcertantes tasas de

193
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194 Una nueva generacin de vacunas antituberculosas

incidencia de tuberculosis. Aunque la admi- mientras se siguen descubriendo otras vacunas


nistracin de un tratamiento con antibiticos novedosas por medio de programas de investi-
por medio del programa STOP TB DOTS gacin bsica y de ensayos preclnicos.
(Detener la tuberculosis mediante el trata-
miento breve bajo observacin directaDOTS) LECCIONES QUE PUEDEN APRENDERSE
ha ayudado a controlar la tuberculosis en mu- DE LOS ESTUDIOS DE LA VACUNA BCG
chas regiones, es claro que sin un programa
de inmunizacin eficaz ser difcil detener la Todava podemos aprender mucho de nuestra
transmisin de la tuberculosis. Para apoyar investigacin sobre la vacuna BCG en estudios
esa afirmacin, en estudios de modelado se ha clnicos. Muchos pases inmunizan con la va-
pronosticado que una vacuna antituberculosa cuna BCG al nacer y hay pruebas convincentes
con una eficacia de solo 50% salvara miles de de que esa vacuna surte efecto en la reduccin
vidas en los prximos 10 aos (2, 3). de las complicaciones por tuberculosis en lac-
Despus de un resurgimiento de la tubercu- tantes (5). Se han realizado varios ensayos para
losis en los pases desarrollados a comienzos determinar la eficacia de la vacuna para preve-
del decenio de 1990, ha habido un rpido au- nir la tuberculosis pulmonar en adultos (6, 7).
mento del financiamiento para investigaciones En estudios clnicos como los realizados en el
sobre esa enfermedad. Un enfoque de investi- Reino Unido y en la regin central y occidental
gacin se ha centrado en la inmunopatognesis de los Estados Unidos de Amrica, se ha de-
del Mycobacterium tuberculosis, que ha llevado a mostrado que la vacuna BCG tiene una efica-
descubrir varios antgenos nuevos prometedo- cia superior a 80% para prevenir la tubercu-
res como componentes de nuevas vacunas an- losis. Otras pruebas, por ejemplo, el extenso
tituberculosas. La bsqueda de nuevas vacu- ensayo de eficacia realizado en la India, han
nas eficaces contra la tuberculosis tambin ha indicado que la vacuna BCG es totalmente ine-
impulsado a la comunidad de salud pblica y ficaz. Una interpretacin de las diferencias ob-
llevado a formar nuevos programas para acele- servadas entre varios ensayos de la vacuna
rar y coordinar el desarrollo de nuevas vacu- BCG radica en que la vacuna muestra menos
nas antituberculosas. Se han lanzado iniciati- eficacia en poblaciones expuestas a bacterias
vas sobre nuevas vacunas de esa clase en los ambientales (8). En un reciente estudio de la
Institutos Nacionales de Salud de los Estados vacuna BCG, se emple la misma vacuna BCG
Unidos, la Organizacin Mundial de la Salud y para inmunizar a adultos jvenes en Malawi y
en la Unin Europea. Varias organizaciones no el Reino Unido (9). Aunque la vacuna fue muy
gubernamentales, como la Fundacin Sequella eficaz (~ 80%) para prevenir la tuberculosis en
Global TB (recientemente renombrada Aeras el Reino Unido, fue ineficaz (0%) en Malawi.
Global TB Vaccine Foundation) y la Funda- La medida de la liberacin de IFN en mono-
cin Bill y Melinda Gates han movilizado re- citos en sangre perifrica (PBMC) estimulada
cursos para facilitar las pruebas preclnicas y con la administracin del derivado protenico
clnicas de vacunas antituberculosas. Varios in- purificado (PPD) de tuberculina en los sujetos
vestigadores, mdicos, socios industriales y de estudio mostr una diferencia significativa
miembros del personal de atencin de salud de entre los sujetos antes y despus de la inmuni-
las naciones en desarrollo se han reunido re- zacin en el Reino Unido, como podra espe-
cientemente para trazar una estrategia para rarse de una vacuna eficaz. Sin embargo, las
acelerar el desarrollo de vacunas antitubercu- concentraciones de citocina antes de la inmu-
losas (4). Entre las recomendaciones hechas nizacin en los sujetos de estudio en Malawi
por la comunidad interesada en preparar vacu- fueron tan altas que ocultaron cualquier au-
nas antituberculosas est la propuesta de co- mento debido a la vacunacin. Estos datos
menzar pruebas clnicas de las vacunas candi- apoyan la idea de que la exposicin previa a
datas ms prometedoras contra la tuberculosis, micobacterias ambientales en la poblacin afri-
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Brennan 195

cana obstruye la inmunidad provocada por la tgeno 85A de micobacterias purificadas junto
vacuna BCG y bloquea cualquier beneficio de con los coadyuvantes MPL-A e IL-2, se redujo
la misma (10). considerablemente la proliferacin de Mtb en
Brandt y colaboradores (11) han proporcio- los pulmones, en comparacin con animales
nado pruebas experimentales de esta hiptesis inmunizados con BCG o la vacuna de subuni-
de exposicin previa. Esos investigadores de- dades solamente. Esta estrategia de refuerzo
mostraron que las cobayas expuestas a mico- inductor se ha sometido a prueba en estudios
bacterias no tuberculosas (MOTT), incluida M. clnicos de fase 1 con sujetos humanos en el
avium, antes de la inmunizacin con la vacuna Reino Unido, donde las personas previamente
BCG, no controlan la proliferacin de Mtb vacunadas con BCG reciben un refuerzo con el
en los tejidos pulmonares tan bien como las antgeno 85 obtenido a partir de un vector de
inmunizadas solamente con la vacuna BCG. vaccinia (14).
Tambin han mostrado que la persistencia del
BCG vivo en cobayas previamente expuestas NUEVAS VACUNAS CANDIDATAS CONTRA
a MOTT se reduce considerablemente y, por LA TUBERCULOSIS
ende, disminuye la inmunidad efectiva provo-
cada por la vacuna BCG. La hiptesis de la En el verano de 2001, el Comit Consultivo
interferencia de MOTT tiene importantes re- sobre la Vacuna Antituberculosa de la OMS de-
percusiones para la prueba e introduccin de safi a la comunidad interesada en preparar
nuevas vacunas. Proporciona pruebas experi- vacunas antituberculosas a probar un mnimo
mentales para apoyar la antigua idea de que la de cinco vacunas novedosas en estudios de
revacunacin con BCG tiene poco efecto para fase 1 y 2 en 2005 (4). Es notable que, a fines
prevenir la tuberculosis en adultos; de hecho, de 2003, seis nuevas formulaciones de vacu-
los resultados del estudio de revacunacin hu- nas antituberculosas tuvieran posibilidades de
mana con BCG en el Brasil (12) mostraron que pasar a pruebas clnicas de fase 1 (cuadro 1).
una segunda inmunizacin con BCG adminis- Adems de la vacuna de Ag85 preparada en
trada a los nios de edad escolar confiere un vector de vaccinia que se cit antes, pronto
grado de proteccin contra la tuberculosis pul- deben comenzar las pruebas clnicas de dos
monar que no es mejor que el de la inmuniza- vacunas de subunidades. Una vacuna de pro-
cin primaria administrada al nacer. Esa hip- tena de fusin preparada con el antgeno
tesis tambin ha permitido comprobar la falta Mtb39a (15) y un antgeno 43kDa que, segn
de eficacia de la vacuna BCG en poblaciones se ha demostrado, estimulan una respuesta de
con ms posibilidades de exposicin a MOTT. linfocitos T humanos, est en proceso de pro-
Adems ofrece justificacin para el uso de sub- duccin y ensayo por Corixa, Inc. (S. Reed, co-
unidades no viables o de vacunas de ADN municacin personal). Otra vacuna polivalente
para reforzar la vacuna BCG. de subunidades, que posiblemente pronto se
Una estrategia de refuerzo inductor, con em- ensayar en sujetos humanos, es una construc-
pleo de novedosas vacunas de subunidades cin de la fusin de los antgenos ESAT6 y 85A,
para reforzar la vacuna BCG, presenta una tc- que han sido bien caracterizados por el labora-
tica prctica para introducir nuevas vacunas torio de Peter Andersen (16). Se ha demostrado
antituberculosas a las muchas regiones del que estas dos vacunas provocan respuestas in-
mundo que inmunizan con BCG al nacer. munitarias eficaces del tipo TH1 y confieren
Brooks y colaboradores (13) han mostrado que proteccin contra una confrontacin con Mtb
esta estrategia puede producir resultados efi- en ms de un modelo animal de tuberculosis.
caces en un modelo animal de tuberculosis. Puesto que estas vacunas se han combinado
Con cobayas inmunizadas con la vacuna BCG, con coadyuvantes sobre los cuales hay poca ex-
descubrieron que despus del refuerzo a los 9 periencia en sujetos humanos, es posible que se
y 15 meses con una vacuna compuesta del an- necesiten otras pruebas de inocuidad y toxici-
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196 Una nueva generacin de vacunas antituberculosas

CUADRO 1. Formulaciones de vacunas con cia de la vacuna en estudios preclnicos. Se


posibilidades de pasar a pruebas clnicas de fase ha demostrado que una vacuna BCG recombi-
1 a fines de 2003. nante de microorganismos vivos que exprese
Tipos de vacunas Candidatas en exceso el antgeno 85 es ms eficaz que una
vacuna BCG en un modelo de inoculacin del
Mtb de microorganismos Mtb pan1
vivos atenuados microorganismo causal de la tuberculosis (18).
BCG recombinante BCGr + Ag 852 Puesto que esta es una vacuna de BCG vivo,
Vacuna de microorganismos M. vaccae quiz no sea til como vacuna de refuerzo,
muertos inactivada3
Vector vrico MVA + A4 pero podra servir de sustituto en programas
Vacuna de protena Ag85-ESAT65 de inmunizacin primaria si se demuestra que
Protena de fusin es ms eficaz que las vacunas BCG de uso ac-
726
Vacuna de ADN ADN Hsp657 tual. Sin embargo, como la vacuna BCG suele
1 Sambandamurthy VK, Wang X, Chen B, Russell RG, Derrick estar contraindicada para uso en personas in-
S, Collins FM et al. A panthotenate auxotroph of Mycobacterium munodeficientes, es poco probable que se em-
tuberculosis is highly attenuated and protects mice against tuber- plee en poblaciones con una alta incidencia de
culosis. Nat Med 2002;8(10):11711174.
2 Horwitz MA, Harth G, Dillon BJ, Maslesa-Galic S. Recombi- SIDA. Se ha sometido a prueba, con poco xito,
nant bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccines expressing the una vacuna preparada con M. vaccae inactivada
Mycobacterium tuberculosis 30-KDa major secretory protein in- por calor, como auxiliar inmunoteraputico
duce greater protective immunity against tuberculosis than con-
ventional BCG vaccines in a highly susceptible animal model.
del tratamiento antituberculoso con antibiticos.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1385313858. Esta preparacin de microorganismos muertos
3 Von Reyn CF, Vuola JM. New vaccines for the prevention of
es objeto de estudio actualmente en un ensayo
tuberculosis. Clin Infect Dis 2002;35:465-474.
4 McShane H, Brookes R, Gilbert SC, Hill AV. Enhanced im- clnico de fase 2, como vacuna para prevenir
munogenicity of CD4 (+) T-cell responses and protective efficacy la tuberculosis en pacientes VIH-positivos en
of a DNA-modified vaccinia virus Ankara prime-boost vaccina- Tanzana (19).
tion regimen for murine tuberculosis. Infect Immun 2001;69:
681686.
Se han clasificado ms de 200 vacunas can-
5 Weinrich Olsen A, van Pinxteren LA, Meng Okkels L, Birk didatas contra la tuberculosis por medio de
Rasmussen P, Andersen P. Protection of mice with a tuberculosis programas de pruebas preclnicas, incluido el
subunit vaccine based on a fusion protein of antigen 858 and
ESAT-6. Infect Immun 2001;69:27732778.
contrato de pruebas en animales del Instituto
6 S. Reed, comunicacin personal. Nacional de Alergia y Enfermedades Infeccio-
7 Tascon RE, Colston MJ, Ragno S et al. Vaccination against tu-
sas (NIAID) de los Institutos Nacionales de
berculosis by DNA injection. Nat Med 1996;2:888892.
Salud (20). Como resultado, es posible que
pronto estn listas muchas ms vacunas intere-
santes contra la tuberculosis para pruebas
dad durante los ensayos con sujetos humanos. en sujetos humanos. Entre esas vacunas hay
Se ha conjugado una vacuna de varios ppti- cepas vivas atenuadas de Mtb que tienen su-
dos de antgenos micobacterianos selecciona- presiones genticas estables conducentes a
dos para que contengan dominios de la clase II una considerable reduccin de la virulencia y
del complejo mayor de histocompatibilidad que, al mismo tiempo, proporcionan inmuni-
(MHC) humano, de interaccin promiscua, dad eficaz por ejemplo, mutantes auxotrofos
con un novedoso coadyuvante para pruebas en (21) o cepas de Mtb carentes de la regin RD1,
sujetos humanos (17). Una limitacin de este una supresin de importancia encontrada en
mtodo es la dificultad para obtener datos per- las cepas de BCG (22). La poblacin destinata-
tinentes sobre inmunologa y eficacia en mode- ria y el uso de estas vacunas de cepas de Mtb
los animales de tuberculosis, puesto que los vivas en el ser humano es polmico, pero se ha
pptidos se han designado para interaccin es- demostrado que son inocuas y eficaces contra
pecficamente con eptopos humanos. En esas la tuberculosis en modelos animales. Cabe se-
circunstancias, quiz sea necesario adoptar la alar que no hay ningn proceso aceptado para
decisin de seguir adelante con las pruebas cl- seleccionar qu vacunas candidatas contra la
nicas en sujetos humanos, sin pruebas de efica- tuberculosis deben pasar a programas de ensa-
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Brennan 197

yos clnicos en sujetos humanos. Tampoco hay durante el desarrollo de vacunas antitubercu-
un conjunto de parmetros de inocuidad ni de losas para uso en pases endmicos. Primero,
inmunologa para determinar el xito de una puesto que la vacuna BCG es eficaz para preve-
nueva vacuna antituberculosa en investigacio- nir complicaciones de la tuberculosis en lactan-
nes clnicas de fase 1 y 2 en sujetos humanos, ni tes, particularmente la meningitis tuberculosa,
criterios para la seleccin subsiguiente de vacu- cmo se puede emplear una nueva vacuna an-
nas para prueba en extensos ensayos de fase 3. tituberculosa como sustituto de la vacuna BCG
El establecimiento de criterios normalizados existente? Este problema tiene repercusiones
para seleccionar las mejores candidatas para para las pruebas clnicas de nuevas vacunas
pruebas de fase 3 sigue constituyendo una gran antituberculosas en poblaciones peditricas y
necesidad dentro de la comunidad dedicada a para la introduccin de una nueva vacuna anti-
preparar vacunas antituberculosas. tuberculosa a las regiones donde la OMS sumi-
nistra vacunas BCG de bajo costo. Segundo,
VACUNAS ANTITUBERCULOSAS PARA puede desarrollarse una vacuna inocua y efi-
POBLACIONES ESCOGIDAS caz despus de la infeccin que prevenga la tu-
berculosis pulmonar en adultos? Por ltimo,
Para poder reducir la incidencia y transmisin es posible desarrollar vacunas antituberculo-
de la tuberculosis, las nuevas vacunas contra sas utilizables en forma segura y eficaz en po-
esa enfermedad deben ser inocuas y, al mismo blaciones VIH-positivas? Est claro que se nece-
tiempo, estimular la inmunidad protectora en sitar coordinacin entre los diversos grupos
varias poblaciones destinatarias diferentes. Si se interesados en preparar vacunas y la comuni-
utilizan en pases donde la tuberculosis es en- dad de salud pblica para hacer frente a estos
dmica, esas vacunas llegarn a emplearse con desafos. Conviene establecer una red de ensa-
el tiempo en los siguientes grupos de poblacin: yos clnicos para prueba de la vacuna antitu-
berculosa, que incorpore nuevos medios de
Personas ya infectadas por Mtb.
diagnstico de la tuberculosis e ideas de otros
Personas que pueden tener tuberculosis
programas de desarrollo de vacunas, como los
activa.
de malaria y SIDA. Lo que es ms importante,
Personas infectadas por MOTT.
en los ensayos de vacunas deben participar tra-
Personas infectadas por el VIH.
bajadores de salud de los pases endmicos
Personas inmunizadas con BCG al nacer.
para realizar una actividad de vacunacin siste-
Recin nacidos y lactantes.
mtica y sostenida. Quiz se necesite tambin
El posible uso de vacunas en personas infec- un nuevo programa de inmunizacin de adul-
tadas por Mtb o con enfermedad activa no de- tos basado en el modelo del Programa Am-
tectada asigna importancia a la prueba de esas pliado de Inmunizacin. Las naciones desarro-
vacunas en ensayos que permitan evaluar la lladas que tengan ms recursos, necesitan hacer
posibilidad de reacciones de Koch provocadas ms. Dentro de la comunidad mundial, cabe re-
por la vacuna (23) u otras reacciones inmunita- conocer que si no se descubren nuevas vacunas
rias que puedan exacerbar la enfermedad. Las y tratamientos para la tuberculosis, que se pre-
pruebas clnicas de las vacunas antituberculo- senta sobre todo en las naciones pobres, pronto
sas en poblaciones previamente inmunizadas todos estaremos en riesgo.
con BCG dificultan (o quiz impiden) el uso de
la prueba de reactividad cutnea PPD como AGRADECIMIENTOS
medida de infeccin por Mtb. Se necesitan nue-
vos instrumentos de diagnstico para hacer Deseo expresar mis ms profundos agradeci-
una distincin entre la vacunacin con BCG y la mientos a Sheldon Morris y a Margaret Bash
infeccin por Mtb, as como la inmunizacin del Centro de Evaluacin e Investigacin de
con la vacuna de prueba. Habr que abordar Sustancias Biolgicas, Administracin de Ali-
por lo menos tres interrogantes de importancia mentos y Medicamentos, por su esmerada re-
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198 Una nueva generacin de vacunas antituberculosas

visin de este manuscrito y sus observaciones zilian BCG-REVAC trial against tuberculosis: a
al respecto. large, simple randomized community trial to
evaluate the impact on tuberculosis of BCG
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UNA NUEVA VACUNA CONTRA


LA POLIOMIELITIS?
Jernimo Cello,1 Nidia De Jess,1 Konstantin Chumakov,2 Jiang Yin,1
Aniko V. Paul,1 Matthias Gromeier 3 y Eckard Wimmer 1

INTRODUCCIN las personas carentes de inmunidad humoral


pueden excretar cepas de poliovirus vacunal
El poliovirus est a punto de erradicarse alre- por perodos prolongados (que van desde al-
dedor del mundo (1). Se ha logrado la elimina- gunos meses hasta 10 aos) (9, 10). Estos des-
cin casi total de los poliovirus del tipo salvaje cubrimientos indican claramente la posibili-
(wt) por medio del uso generalizado de dos dad de resurgimiento de la poliomielitis
excelentes vacunas: la antipoliomieltica oral derivada del virus de la VPO, en una pobla-
(VPO) y la antipoliomieltica inactivada (VPI) cin carente de inmunidad cada vez mayor en
(2, 3). Debido a este xito, la Organizacin el perodo posterior a la erradicacin.
Mundial de la Salud ha propuesto el uso de En vista de estas posibles complicaciones, la
las vacunas VPO y VPI en las etapas finales de VPI, actualmente empleada en la mayora de
la erradicacin del poliovirus, as como en la los pases desarrollados (2), ofrece grandes
contencin de un brote de poliomielitis en el ventajas en relacin con la VPO. No causa po-
perodo posterior a la erradicacin (4). Sin em- liomielitis paraltica relacionada con la vacuna,
bargo, hay razones convincentes para el desa- no puede circular y de ese modo producir
rrollo de una nueva vacuna antipoliomieltica, variantes de poliovirus neurovirulentos deri-
sobre la base de las siguientes observaciones. vados de la vacuna, y no causar infecciones
En primer lugar, se descubrieron brotes de persistentes en personas con trastornos de in-
poliomielitis relacionados con un poliovirus munodeficiencia (2). No obstante, la VPI aca-
vacunal en Egipto (5), Hait y la Repblica rrea un riesgo diferente. Los virus semilla em-
Dominicana (6), las Filipinas (7) y Madagascar pleados actualmente para la produccin de
(8). En segundo lugar, se ha documentado que VPI son cepas wt (Wild Type), es decir, precisa-
mente los virus virulentos que se erradican a
un gran costo. Hay casos documentados de la
reintroduccin de cepas wt, de un estableci-
1 Departamento de Gentica Molecular y Microbio- miento de produccin a la comunidad (11). Por
loga, Universidad del Estado de Nueva York, Stony lo tanto, el poliovirus wt podra causar una ca-
Brook, EUA.
2 Centro de Evaluacin e Investigacin de Sustancias tstrofe en el perodo posterior a la erradica-
Biolgicas, Administracin de Alimentos y Medicamen- cin y a la vacunacin si se liberara en forma
tos de los Estados Unidos, Rockville, EUA. accidental o intencional de un establecimiento
3 Departamento de Gentica Molecular y Microbiolo-
ga, Centro Mdico de la Universidad de Duke, Dur- de produccin de VPI a la poblacin con in-
ham, EUA. munidad mnima o nula al virus.

199
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200 Una nueva vacuna contra la poliomielitis?

Con esos antecedentes, es aparente que hay proliferacin (3, 19). El virus entra a la clula
riesgos relacionados con el uso de la VPO y la despus de adherirse al receptor celular CD155
VPI, ya sea en las etapas finales de la erradica- (20, 21). Inmediatamente despus de entrar y
cin del poliovirus o en caso de que se necesite de perder la envoltura dentro de la clula, el
contener un brote de poliovirus en el perodo ARN del genoma vrico se traslada bajo el con-
posterior a la erradicacin. Se afirma que es trol del sitio interno de entrada al ribosoma
demasiado tarde para planear el desarrollo (IRES) (22, 23). El IRES, que fija los ribosomas
de una nueva vacuna contra el poliovirus (10). al ARNm vrico independientemente de la es-
Si bien esto puede ser verdad en el caso de la tructura del extremo 5, es parte de la regin
VPO, nuestro argumento se centra en la nece- NTR 5 no solamente de los poliovirus, sino
sidad de desarrollar substratos sumamente ate- tambin de otros picornavirus y del virus de la
nuados para la VPI. hepatitis C (3, 24). Estas entidades genticas se
Se han utilizado cepas de poliovirus de la va- han reconocido por su funcin, no por su es-
cuna Sabin como sustratos para la VPI (12, 13). tructura. En realidad, los elementos del IRES
Sin embargo, las vacunas resultantes demostra- de diferentes virus pueden tener una homolo-
ron tener menor potencia que la VPI convencio- ga aparente menor, si llegan a tenerla (3, 25,
nal (14, Dr. K. Chumakov [comunicacin per- 26); con todo, son intercambiables de un virus
sonal]). La explicacin ms probable de esta a otro, lo que lleva a producir nuevos virus in-
comprobacin est en que las mutaciones en las fecciosos quimricos (16, 27, 28).
protenas de la envoltura de las cepas de Sabin Hemos construido quimeras poliovricas in-
que alteran las propiedades de la cpside vrica tergenricas, de las cuales el PV1 (RIPO) es el
(en comparacin con la cpside del wt) tambin prototipo (16, 17). En esta quimera, el IRES
influyen en la produccin e inmunogenicidad cognado del poliovirus del tipo 1 (Mahoney)
de la VPI derivada de las cepas de poliovirus [PV1 (M)] se reemplaz con el del rinovirus
Sabin (15). Una forma de evadir ese problema humano del tipo 2 (HRV2). El PV1 (RIPO) mos-
consiste en producir cepas de poliovirus suma- tr un crecimiento reducido (16) y un fenotipo
mente atenuadas, sin modificar la secuencia de sensible a la temperatura (ts) (Cello J, De Jess
aminocidos de la cpside del virus wt. De con- N, Welker R, Gromeier M y Wimmer E, datos
formidad con este mtodo, nuestras investi- inditos) en clulas de neuroblastoma SK-N-
gaciones de los ltimos aos muestran que la MC (una lnea celular humana de origen neu-
neuropatogenicidad de los poliovirus puede ate- ronal) (figura 1). Estos resultados nos llevan a
nuarse con modificaciones genticas en la re- la conjetura de que los genomas quimricos de
gin no traducida 5 (NTR 5) sin modificar el poliovirus, trasladados bajo el control del IRES
marco de lectura abierta (ORF: open reading del HRV2, pueden expresar una virulencia su-
frame) del genoma del poliovirus (1618). En mamente disminuida en las neuronas motoras.
este captulo se describen varios de esos deriva- Esto se confirm al comparar la neuropatoge-
dos de cepas de poliovirus atenuados utiliza- nicidad del PV1 (RIPO), el PV1 (M) y la cepa
bles como sustratos para una nueva VPI. 1 de Sabin en ratones PVR21 transgnicos (tg)
CD155 que expresaban el receptor del poliovi-
CEPAS EXPERIMENTALES PARA UNA rus humano (CD155) (15). Los resultados mos-
VACUNA DE POLIOVIRUS INACTIVADO traron que el PV1 (RIPO) era de 100 a 10.000
veces menos neurovirulento que la cepa del
Cepas producidas mediante intercambio poliovirus atenuado (Sabin 1) y el PV1 (M) wt,
del sitio interno de entrada al ribosoma respectivamente. Asimismo, un nmero consi-
del poliovirus con sus homlogos del derable de los ratones inoculados con el PV1
rinovirus humano del tipo 2 (RIPO), en comparacin con los inoculados con
las cepas wt y vacunales, sobrevivi y se recu-
El poliovirus emplea uno de los sistemas gen- per de parlisis transitoria. Adems, se obtu-
ticos ms sencillos conocidos para efectos de vieron resultados similares al someter a prueba
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Cello et al. 201

FIGURA 1. Curvas de crecimiento despus de un paso del poliovirus tipo


salvaje (PV) 1 (M) y PV1 (RIPO) a 37C y a 39,5C en clulas SK-N-MC.

1.E+09

1.E+08
Ttulo vrico (UFP/ml)

1.E+07

1.E+06 PV1 (M) a 37C


PV1 (M) a 39,5C
PV1 (RIPO) a 37C
1.E+05 PV1 (RIPO) a 39,5C

1.E+04
0 5 10 15 20 25 30
Horas despus de la infeccin

un recombinante del IRES entre el HRV2 y el positivas y negativas llev primero a obtener
poliovirus neurovirulento Len/37 wt del tipo un ADN bicatenario especfico del poliovirus
3 en un modelo de ratones (15). (ADN complementario o ADNc), que tiene
Por ltimo, se realiz una prueba integral de aproximadamente 7.500 pares de base de lon-
neurovirulencia del PV1 (RIPO) en primates gitud. Para determinar la identidad de la se-
no humanos segn las pautas para la evalua- cuencia sintetizada del poliovirus, preparamos
cin de neurovirulencia de las cepas de polio- con tcnicas de ingeniera gentica 27 sustitu-
virus vacunales atenuados establecidas por ciones de nucletidos en el ADNc del PV1s
la Organizacin Mundial de la Salud (15). La (M) como marcadores genticos. El ADNc sin-
puntuacin media de la lesin histolgica de ttico se transcribi luego con polimerasa del
monos inoculados con el PV1 (RIPO) (0,92 ARN T7 al ARN vrico (29). La incubacin del
0,42) fue similar al valor obtenido con monos ARN sinttico en un extracto carente de clu-
que recibieron el inculo de referencia de neu- las HeLa no infectadas produjo un virus sin-
rovirulencia de Sabin de los Estados Unidos ttico con las caractersticas bioqumicas y pa-
(0,87 0,38). Estos resultados validaron el fe- tognicas de los poliovirus. Sin embargo, en
notipo no neuropatgeno del PV1 (RIPO). forma inesperada, el poliovirus sinttico [lla-
mado PV1s (M)] fue 10.000 veces menos neu-
Cepas generadas por alteraciones rovirulento que el PV1 (M) wt en el modelo de
genticas de la regin comprendida entre ratones tg CD155 (18). Con excepcin de una
la estructura en trbol y el sitio interno mutacin, ninguna de las 27 sustituciones de
de entrada al ribosoma del poliovirus nucletidos producidas con tcnicas de inge-
niera gentica en el genoma vrico sinttico
Hace poco demostramos que es posible produ- dieron como resultado un cambio en la se-
cir el poliovirus infeccioso a partir de sntesis cuencia de aminocidos de las protenas vri-
qumico-bioqumica in vitro (18). El ensamblaje cas. La excepcin es una cartografa de las
de oligonucletidos de polaridad de cadenas mutaciones en la regin de codificacin del
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202 Una nueva vacuna contra la poliomielitis?

polipptido 2B, donde lleva a una sustitucin Aparentemente, el par G102G103 en el locus
de aminocidos. No obstante, antes se haba 102/103 atena el virus en ratones tg CD155,
demostrado que este cambio no tena ningn pero su influencia en la proliferacin en cultivo
efecto en el fenotipo de multiplicacin del tisular es poca o nula (18, 31). La base molecu-
poliovirus en cultivo tisular (30). Dos de las lar de este asombroso fenotipo de atenuacin
mutaciones (U102A103G102G103) se cartogra- es objeto de investigacin en la actualidad.
fiaron en una secuencia en la regin NTR 5 Se observ otra diferencia significativa entre
entre la estructura en trbol y el IRES. En estu- estas cepas vricas cuando se realizaron experi-
dios previos se haba determinado que esas mentos con la curva de crecimiento despus de
mutaciones tampoco tenan ninguna influen- un pasaje en clulas SK-N-MC. La proliferacin
cia en la proliferacin en tejido celular (31). Por del PV1s (M) se vio bastante obstaculizada a
lo tanto, fue sorprendente que las 27 sustitu- una temperatura de 39,5C, en tanto que la
ciones introducidas al genoma del PV1s (M) cepa revertida [GAPV1s (M)] se multiplic
ejercieran una influencia tan grande en el fe- bien y mostr caractersticas de crecimiento
notipo de neuropatogenicidad del virus. Para similares a las del PV1 (M) wt (figura 2) (Cello
identificar la mutacin o las mutaciones que J, De Jess N y Wimmer E, datos inditos).
influyen en el fenotipo de neurovirulencia del En conjunto, estos resultados indican que
PV1s (M) en ratones, determinamos toda la los dos cambios de los nucletidos en el locus
secuencia de nucletidos de virus aislados de 102/103 en la regin NTR 5 atenan mucho la
la mdula espinal de ratones paralizados. Una neurovirulencia del PV1 (M) wt. Nuestros des-
comparacin de esta secuencia de nucletidos cubrimientos tambin indican que estas muta-
con la del PV1s (M) revel solamente un cam- ciones atenuantes son inestables una vez rea-
bio. Como se indic, el PV1s (M) es portador lizado el proceso de multiplicacin, puesto
de las sustituciones U102A103G102G103 en la que todas las variantes genticas aisladas de la
regin NTR 5. En virus aislados del sistema mdula espinal de ratones paralizados tuvie-
nervioso central de ratones paralticos, el locus ron un solo cambio de nucletidos en el locus
102/103 volvi a convertirse parcialmente en 102/103. Estas variantes mostraron fenotipos
G102G103 (Cello J, Paul AV y Wimmer W, datos de neurovirulencia similares a los del PV1 (M)
inditos). wt. A partir de estas observaciones, creemos
Cuando se inocul el virus revertido [lla- que es posible producir un fenotipo de atenua-
mado GAPV1s (M)] por va intramuscular a cin ms estable mediante insercin de gran-
ratones tg CD155, los animales manifestaron des secuencias de nucletidos en el locus
parlisis al cabo de tres das. Se observ un 102/103. Para probar esta hiptesis estamos
perodo de incubacin similar (2,8 das) con examinando en la actualidad un mutante deri-
animales inoculados por va intramuscular con vado del PV1 (M), en que se ha insertado una
el PV1 (M) wt. En cambio, los ratones inocula- secuencia de elementos de multiplicacin en
dos por va intramuscular con el PV1s (M) ma- cis, para efectos de rescate entre la estructura
nifestaron sntomas de neuropatogenicidad so- en trbol y el IRES (32). Los resultados preli-
lamente despus de un perodo de incubacin minares mostraron que el virus es viable y que
de cinco das. Aislamos luego el virus de rato- la parte insertada se retiene en el genoma v-
nes tg CD155 que fueron inoculados por va in- rico despus de seis pasos en clulas HeLa.
tramuscular con el PV1s (M) y determinamos
la secuencia de su genoma. Es interesante se- CONCLUSIONES
alar que se observ de nuevo una variacin
gentica en el locus 102/103. Sin embargo, esta Hay dos vacunas antipoliomielticas suma-
vez G102 haba cambiado a A102, es decir, la mente eficaces e inocuas, empleadas con xito
variacin producida fue G102G103A102G103 por ms de 40 aos. Por ende, el desarrollo de
(Cello J, Paul AV y Wimmer E, datos inditos). nuevas vacunas es una empresa cuestionable,
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Cello et al. 203

FIGURA 2. Curvas de crecimiento despus de un paso del poliovirus tipo


salvaje (PV wt) 1 (M), PV1s (M) y GAPV1s (M) a 39,5C en clulas SK-N-MC.

1.E+08

1.E+07
Ttulo vrico (UFP/ml)

1.E+06

1.E+05 PV1 wt (M)


PV1s (M)
GAPV1s (M)

1.E+04
0 5 10 15 20 25 30

Horas despus de la infeccin

sobre todo por causa de la necesidad de de- los procedimientos de aislamiento y el modo
mostrar inocuidad y eficacia comparables a las de inactivacin de las nuevas cepas de poliovi-
de las vacunas existentes. Sin embargo, la posi- rus deben ser tambin muy similares, si no
bilidad de resurgimiento de la poliomielitis en idnticos, a los aplicados a las cepas de polio-
el perodo posterior a la erradicacin a partir virus wt de uso actual para la produccin de
de cepas derivadas de la VPO o de introduc- VPI. Como se prev que la vacunacin contra
cin intencional o no intencional de poliovirus el poliovirus puede cesar entre 2010 y 2012
wt, ya sean provenientes de los establecimien- (33), quiz haya suficiente tiempo para el desa-
tos de produccin de vacunas o de los labora- rrollo de una nueva VPI, aun para el perodo
torios, ha suscitado nuevas preocupaciones. posterior a la erradicacin. Creemos que ese
Por causa de estas circunstancias, hoy en da adelanto es sumamente deseable.
est claro que se debe considerar la posibilidad
de desarrollar una nueva vacuna antipoliomie- REFERENCIAS
ltica. A partir de nuestra experiencia creemos
que se podran desarrollar cepas de poliovirus 1. World Health Organization. Progress towards the
sumamente atenuadas en que se conjuguen los global eradication of poliomyelitis, 2001. Wkly
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204 Una nueva vacuna contra la poliomielitis?

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LA BSQUEDA DE UNA VACUNA


PREVENTIVA CONTRA EL VIH/SIDA
Jos Esparza 1

LA URGENTE NECESIDAD DE UNA VACUNA das. Las tasas de prevalencia del VIH en adul-
CONTRA EL VIH tos en varios pases del Caribe son sobrepasa-
das solo por las de frica al sur del Sahara, lo
Apenas 20 aos despus de su reconocimiento, que coloca al Caribe en el segundo lugar entre
el VIH/SIDA se ha convertido en la enferme- las regiones ms afectadas del mundo. Hait es
dad infecciosa de mayor importancia; es la el pas ms afectado en las Amricas, con una
principal causa de defuncin en frica al sur prevalencia nacional del VIH en adultos esti-
del Sahara y la cuarta causa ms comn alre- mada en ms de 6%.
dedor del mundo. De los cerca de 60 millones A pesar de los intensos esfuerzos nacionales
de personas que se han infectado por el VIH e internacionales por controlar la epidemia de
desde el comienzo de la epidemia, 20 millones SIDA, el VIH sigue propagndose en propor-
ya han muerto de SIDA, alrededor de 3,1 mi- cin de casi 15.000 nuevas infecciones diarias,
llones solo en 2002. Hoy en da, se estima que 95% de ellas en los pases en desarrollo. Esto
hay 42 millones de personas con VIH/SIDA, represent ms de 200.000 nuevas infecciones
95% de ellas en los pases en desarrollo, en par- en Amrica Latina y el Caribe solo en 2002.
ticular en frica al sur del Sahara, donde resi- Estas tasas sostenidas de transmisin resaltan
den ms de 29 millones de las personas infec- la necesidad de crear otros instrumentos bio-
tadas. La prevalencia promedio del VIH en la mdicos y preventivos que sean sencillos, efi-
poblacin adulta en frica al sur del Sahara es caces y asequibles, como microbicidas y vacu-
de 8,8%. Hay siete pases, todos ellos en el nas preventivas (3, 4).
cono meridional de frica, donde ms de 20%
de los adultos ya estn infectados por el VIH. DESAFOS EN EL DESARROLLO DE UNA
La epidemia en Amrica Latina y el Caribe VACUNA CONTRA EL VIH
est bien establecida, con una cifra estimada
de 1,9 millones de adultos y nios con VIH/ En el desarrollo de vacunas contra el VIH se
SIDA (1, 2). Doce pases de la Regin tienen han encontrado varias dificultades financieras
una prevalencia estimada de infeccin por el y logsticas. Esas dificultades guardan relacin
VIH de 1% o ms entre las mujeres embaraza- con una inversin pblica y privada relativa-
mente baja en investigacin sobre la vacuna
1 Iniciativa OMS-ONUSIDA para la Vacuna contra el
contra el VIH (4), as como con la complejidad
VIH, Iniciativa de Investigacin sobre Vacunas, Organi- de realizar varios ensayos en sujetos humanos,
zacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. en particular en los pases en desarrollo (5). Sin

206
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Esparza 207

embargo, los principales obstculos para el de- M (o mayor) del VIH-1 que, a su vez, se di-
sarrollo de una vacuna contra el VIH son sobre vide por lo menos en nueve subtipos o clades
todo de naturaleza cientfica (6). genticos puros (A-D, F-H, J y K). Los virus de
subtipos diferentes tambin pueden recombi-
Correlaciones inmunitarias narse entre s y producir recombinantes con
de la proteccin genomas en mosaico entre los subtipos y den-
tro de ellos. Los virus en mosaico con ms
Una grave dificultad para el desarrollo racio- xito se establecen como formas recombinan-
nal de vacunas contra el VIH ha sido la falta de tes circulantes (CRF), que guardan relacin con
informacin sobre la correlacin inmunitaria varias epidemias establecidas o emergentes en
de la proteccin contra el VIH/SIDA. En el diferentes partes del mundo (10).
caso de la mayora de las enfermedades inmu- Los subtipos puros del VIH-1 y las CRF tie-
noprevenibles, la respuesta inmunitaria natu- nen una distribucin geogrfica desigual (11).
ral (o provocada por la vacuna) guarda rela- La mayora de las infecciones alrededor del
cin con la proteccin contra la infeccin o mundo son causadas por el subtipo C, preva-
la enfermedad. En cambio, aunque casi todas lente en frica meridional y la India. Adems
las personas infectadas por el VIH manifiestan de los virus del subtipo C, los subtipos A y D
una amplia gama de respuestas inmunitarias y una CRF (CRF02_AG) son la causa de la
contra el virus, en la mayora de los casos esas epidemia en frica. En las Amricas, el sub-
respuestas no controlan la infeccin ni previe- tipo B es la causa de casi todas las infecciones,
nen la evolucin a la enfermedad. La historia aunque tambin se han identificado varias
natural y los experimentos de proteccin he- formas recombinantes BF en algunos pases
chos en animales no han permitido obtener re- de Amrica del Sur (1218), incluso una CRF
sultados concluyentes, aunque casi todos los (CRF12_BF), relacionada con la transmisin
investigadores cientficos creen que se puede heterosexual en la Argentina.
necesitar una respuesta inmunitaria tanto hu- Aunque se sabe mucho sobre la variabilidad
moral como celular para lograr proteccin efi- gentica del VIH, no est claro cmo podra re-
caz (que, a la vez, podra mejorar si se agregara lacionarse con la posible proteccin conferida
un componente inmunitario mucoso) (79). Las por la vacuna. Por ejemplo, no se sabe si los
estrategias en curso para el desarrollo de una subtipos genticos definen tipos inmunitarios
vacuna contra el VIH se concentran en estos o si se necesitar disear vacunas especficas
dos tipos principales de respuesta inmunitaria. para cada subtipo. Los resultados de futuros
ensayos con vacunas candidatas basadas en di-
Variabilidad gentica del VIH ferentes subtipos, realizados con sujetos huma-
nos, pueden dar la respuesta a esa pregunta.
El anlisis gentico de las cepas del VIH-1
aisladas de diferentes partes del mundo ha re- Experimentos de proteccin en animales
velado que varios genes del VIH presentan
una extensa variabilidad en las secuencias, Varias vacunas candidatas han conferido dife-
particularmente en el gen env, que codifica las rentes grados de proteccin en modelos en pri-
glucoprotenas de la envoltura vrica (el pre- mates, incluso en chimpancs confrontados
cursor gp160, que luego se segmenta en gp120 con el VIH-1 o en macacos confrontados con el
y gp41) (figura 1). virus anlogo de inmunodeficiencia de los si-
Esta variabilidad gentica se ha usado para mios (SIV) o con virus quimricos del SIV/
clasificar las cepas del VIH-1 en grupos y sub- VIH (SVIH). Una importante observacin ra-
tipos. La mayora de las infecciones por el VIH dica en que casi ninguna de las vacunas can-
son causadas por virus pertenecientes al grupo didatas ensayadas en macacos ha conferido
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208 La bsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA

FIGURA 1. Estructura del virin y del genoma del VIH-1.

complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC)
gp120

gp41 de
la envoltura
doble capa
de lpidos
matriz

ncleo

transcriptasa
inversa (TI)

ARN

vpu nef
gag vif env
pol vpr tat
secuencia secuencia
terminal repetida rev terminal repetida
larga (LTR) 5 larga (LTR) 3

Nota: Cada virin del VIH-1 tiene dos molculas de ARN genmico encerradas en un ncleo de protena, rodeado de una doble capa
de lpidos. La envoltura del virus contiene dos glucoprotenas, a saber, gp120 y gp41, ambas provenientes de un precursor de gp160.
Las protenas de la envoltura y del ncleo son codificadas por los genes env y gag, respectivamente, y constituyen los dos objetivos prin-
cipales para el desarrollo de una vacuna. El genoma del virus tambin codifica una transcriptasa inversa (TI) y varias protenas (regula-
doras) no estructurales, dos de las cuales (tat y nef ) tambin se emplean como antgenos vacunales.

plena proteccin contra la infeccin (inmuni- EVOLUCIN DE LOS PARADIGMAS


dad esterilizante). Ms bien, las vacunas son DE DESARROLLO DE VACUNAS
mediadoras de una infeccin atenuada, con re- Y ENSAYOS CLNICOS
duccin de la carga vrica y evolucin ms
lenta hacia la enfermedad en animales inmuni- A pesar de la incertidumbre cientfica discu-
zados que se infectan despus de la inocula- tida antes, se han desarrollado varias vacunas
cin. Los experimentos hechos en animales candidatas en el laboratorio, sometidas a
tampoco han proporcionado informacin clara prueba en modelos animales. Los productos
sobre las posibles correlaciones inmunitarias ms prometedores han pasado a ensayos clni-
de la proteccin. Adems, no est claro si los re- cos en sujetos humanos (19). El primer ensayo
sultados obtenidos en animales permitirn pro- de fase 1 de una vacuna contra el VIH se rea-
nosticar la proteccin conferida por la vacuna liz en los Estados Unidos en 1987. Desde en-
en el ser humano. Esa informacin solo podr tonces, ms de 10.000 voluntarios sanos han
obtenerse de ensayos en sujetos humanos. participado en ms de 80 ensayos de fases 1 y
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Esparza 209

RECUADRO 1. Las tres olas de los paradigmas y los ensayos clnicos


de la vacuna contra el VIH.

Primera ola: Induccin de anticuerpos neutralizantes


Glucoprotena gp160 recombinante producida en un sistema de baculovirus
Glucoprotena gp160 recombinante producida en clulas de mamferos
Glucoprotena gp120 recombinante producida en clulas de mamferos
Pptidos sintticos segmentados del anillo V3
Protena recombinante del anillo V3 producida en un sistema bacteriano

Segunda ola: Induccin de inmunidad celular


Vectores del virus de la vaccinia
Vectores del virus de la viruela del canario (ALVAC-VIH)
Vectores de la cepa Ankara atenuada del virus de la vaccinia modificado
(MVA)
Construcciones de ADN
Construcciones de lipopptidos
Vectores de BCG de primera generacin
Combinaciones de induccin-refuerzo (vectores vivos y antgenos de la
envoltura)

Tercera ola: Una respuesta inmunitaria mejor y ms amplia


Vectores de adenovirus
Replicones del virus de la encefalitis equina venezolana
Vectores del virus de la viruela aviar
Vectores del virus de la estomatitis vesicular
Vectores del virus adenoasociado (VAA)
Vectores de levadura
Vectores de BCG de segunda generacin
Vectores de Salmonella
Nuevas construcciones diferentes de ADN
Nuevos pptidos multiepitpicos
Nuevas construcciones de protena de la envoltura
Protenas reguladoras (tat, nef )
Varias combinaciones de induccin-refuerzo de algunos de los anteriores

2 de ms de 30 vacunas candidatas diferentes. conferir proteccin. Eso llev al diseo de va-


Se han ensayado varios mtodos (o conceptos) cunas candidatas basadas en las glucoprotenas
de preparacin de vacunas en tres olas suce- de la envoltura del VIH (especialmente gp120)
sivas superpuestas, dominadas por diferentes o en pptidos sintticos que representaban
paradigmas de desarrollo (4) (recuadro 1). el anillo V3 de gp120. La primera generacin
de vacunas de la envoltura comprendi sobre
Primera ola: induccin de anticuerpos todo molculas monomricas obtenidas de
neutralizantes cepas del VIH (cepas X4) adaptadas en el labo-
ratorio y producidas con tcnicas de ingeniera
La primera ola de vacunas candidatas contra gentica en clulas de mamferos (20). Con el
el VIH y ensayos clnicos se bas en el concepto esclarecimiento del uso de receptores conjuntos
de que los anticuerpos seran suficientes para por diferentes cepas del VIH-1, tambin se in-
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210 La bsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA

cluyeron envolturas de aislados primarios (ce- Se han hecho extensas pruebas de diferentes
pas R5) del VIH en el diseo de las nuevas va- construcciones de ALVAC-VIH en ensayos cl-
cunas candidatas de la envoltura (21). nicos, generalmente en regmenes de refuerzo
Se observ que las vacunas candidatas de inductor junto con vacunas de gp120 (23). Es-
envoltura eran inocuas e inmungenas en dife- tos ensayos han demostrado que las combi-
rentes poblaciones y estimulaban la produc- naciones de induccin y refuerzo son inocuas
cin de anticuerpos neutralizantes esencial- y bien toleradas y provocan una respuesta pro-
mente en 100% de los voluntarios, pero no de liferativa (sobre todo a gp120) en 50% a 100%
linfocitos T citotxicos (LTC CD8+). Una limi- de los voluntarios. Se estimula la unin de an-
tacin de las vacunas de envoltura existentes ticuerpos a gp120 y de anticuerpos neutrali-
en la actualidad est en que los anticuerpos zantes a la cepa MN del VIH-1 esencialmente
que producen se dirigen sobre todo a cepas del en 100% de los voluntarios, aunque la neutra-
VIH adaptadas en el laboratorio, con una capa- lizacin detectada de aislados primarios del
cidad para neutralizar aislados primarios poca VIH ha sido poca o nula. Los regmenes de re-
o nula. Adems, en seal de la variabilidad de fuerzo inductor tambin pueden provocar res-
las molculas gp120, esos anticuerpos neutra- puestas de linfocitos T citotxicos a diferentes
lizantes son especficos de cada subtipo, con protenas del VIH-1 en 15% a 20% de los vo-
poca reactividad cruzada con otros subtipos. luntarios en cualquier momento, con diferen-
tes estimaciones de respuestas acumulativas
Segunda ola: induccin con el tiempo. En esos ensayos se ha demos-
de inmunidad celular trado que algunos voluntarios vacunados ma-
nifiestan respuestas de linfocitos T citotxicos
La segunda ola de investigaciones sobre la que presentan una reaccin cruzada contra di-
vacuna contra el VIH comenz a mediados del ferentes subtipos del VIH-1 y eso es alentador
decenio de 1990, con el reconocimiento de la en cuanto a la posibilidad de desarrollar vacu-
importancia de la respuesta inmunitaria celular nas que confieran amplia proteccin (28, 29).
en el control de la infeccin por el VIH (22). Este
paradigma llev al desarrollo (o perfecciona- Tercera ola: una respuesta inmunitaria
miento) de vectores vricos recombinantes mejor y ms amplia
vivos, especialmente vectores del virus de la
viruela, capaces de transportar antgenos del La tercera ola de vacunas contra el VIH co-
VIH-1 en el marco de la va de clase I del com- menz con el nuevo siglo XXI y la mayor parte
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC). del trabajo se dirigir a optimizar la respuesta
Los antgenos expresados por estas vacunas inmunitaria por medio de las vacunas candi-
candidatas incluyen productos del gen env, datas existentes o pendientes de desarrollo.
pero ms especficamente de gag y de dos genes Las metas de esta nueva ola de investigacio-
reguladores del VIH-1 (tat y nef ). Los principa- nes sobre la vacuna contra el VIH son desarro-
les ejemplos de este mtodo han sido las dife- llar vacunas que puedan estimular la produc-
rentes construcciones de vectores recombinan- cin de anticuerpos capaces de neutralizar las
tes del virus de la viruela del canario-VIH de cepas primarias (R5) de todos los subtipos del
multiplicacin deficiente, conocidos colectiva- VIH-1 y un alto grado de respuesta duradera
mente como ALVAC-VIH de Aventis-Pasteur de linfocitos T citotxicos con reaccin cruzada
(23). Otras vacunas candidatas ms recientes contra diferentes protenas estructurales y re-
desarrolladas bajo el paradigma de la inmuni- guladoras del VIH-1. De hecho, algunos inves-
dad celular, comprenden diferentes tipos de tigadores creen que una vacuna eficaz contra
construcciones de ADN (24), vectores de la el VIH deber estimular al sistema inmunita-
cepa Ankara atenuada del virus de la vaccinia rio innato y producir una alta concentracin
modificado (MVA) (25, 26) y lipopptidos (27). de anticuerpos neutralizantes, una fuerte res-
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Esparza 211

puesta inmunitaria celular e inmunidad mu- Por supuesto, contina la investigacin sobre
cosa (30). Esa no es una tarea fcil de realizar. el desarrollo de combinaciones de induccin y
Est en proceso de desarrollo una amplia refuerzo ms eficaces, el uso de coadyuvantes
gama de novedosas vacunas candidatas para a base de citocinas (49) y diferentes sistemas
hacer frente a ese desafo y algunas ya han pa- de administracin. Se esperan con inters los
sado a ensayos en sujetos humanos. Una de resultados de los ensayos clnicos con estas no-
esas nuevas vacunas candidatas est represen- vedosas vacunas candidatas.
tada por un vector de adenovirus del tipo 5 de
multiplicacin deficiente que expresa gag (en ENSAYOS CLNICOS EN PASES
proceso de desarrollo por Merck) que, en un r- EN DESARROLLO
gimen de induccin con ADN y refuerzo con
adenovirus en el modelo de macacos inocula- Se necesitan ensayos clnicos en los pases en
dos con el SVIH, produjo altas concentraciones desarrollo por las siguientes razones:
de linfocitos T citotxicos; esto ltimo dio como
resultado una infeccin sumamente atenuada La gran mayora de las infecciones por el
despus de la inoculacin (31). Estn en mar- VIH ocurre en esos pases, donde ms se ne-
cha varios ensayos clnicos de fase 1 de ADN y cesita una vacuna eficaz.
el vector de adenovirus del tipo 5, solo o en una Es preciso realizar ensayos de fase 3 en po-
combinacin de induccin y refuerzo. Adems, blaciones con alta incidencia de infeccin
los resultados de experimentos con primates por el VIH, muchas de las cuales estn en
indican que un rgimen heterlogo de refuerzo los pases en desarrollo.
inductor, con el vector de adenovirus del tipo 5 La variabilidad del VIH puede exigir prue-
seguido de un vector de ALVAC-VIH, puede bas de vacunas candidatas en diversas re-
provocar un alto grado de respuesta antivrica giones del mundo donde prevalecen dife-
de linfocitos T. Este mtodo pasar pronto a rentes subtipos y cepas.
evaluacin clnica de fase 1 (32). Otras novedo- Quiz sea necesario evaluar la forma en que
sas vacunas candidatas ya en ensayos clnicos diferentes vas o cofactores de transmisin
incluyen diferentes construcciones de ADN y antecedentes genticos del husped po-
que contienen gag y pol del clade B y env de los dran influir en la proteccin conferida por
clades A, B y C (en proceso de desarrollo por el la vacuna.
Centro de Investigacin sobre Vacunas de los
Institutos Nacionales de Salud de los Estados El primer ensayo de una vacuna contra
Unidos) (33, 34), regmenes mixtos de ADN- el VIH en un pas en desarrollo se realiz en
MVA (25, 26, 35) y una combinacin de gp120 y 1993 y, desde entonces, se han hecho 20 ensa-
la protena de fusin NefTat formulados en el yos de fases 1 y 2 y uno de fase 3 en esos pa-
coadyuvante AS02A (de GlaxoSmithKline) so- ses (cuadro 1).
metido a ensayos clnicos (36). El primer ensayo se realiz en China con
Otras vacunas candidatas en proceso de de- una vacuna de pptidos sintticos representa-
sarrollo preclnico incluyen diferentes configu- tiva de parte de la gp120 (el anillo V3), seguida
raciones de glucoprotenas de la envoltura del rpidamente en 1994 de otros ensayos con la
VIH (3740), inmungenos de varios eptopos misma vacuna candidata en el Brasil y Tailan-
reconocidos por los linfocitos Th (41), vacunas dia, dos de los pases con planes nacionales de
preparadas con Tat (42, 43) y varios novedosos desarrollo de vacunas contra el SIDA (National
vectores bacterianos y vricos, incluso Salmone- AIDS Vaccine Plans) patrocinados por la OMS
lla y Shigella (44), el bacilo de Calmette-Gurin (5, 50). La mayora de los ensayos subsiguien-
(45), el virus de la viruela aviar (46), el virus de tes realizados en los pases en desarrollo entre
la estomatitis vesicular (47) y replicones del 1995 y 2000 se efectuaron en Tailandia, con la
virus de la encefalitis equina venezolana (48). prueba de diferentes vacunas de la envoltura
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212 La bsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA

CUADRO 1. Ensayos de las vacunas contra el VIH en los pases en desarrollo.


Ao(s) de iniciacin Vacunas candidatas Subtipo del VIH Pases
19931996 Vacunas candidatas de la envoltura B Brasil, China, Cuba y Tailandia
(gp120, pptidos V3 y protena V3)
19971998 Vacunas candidatas de la envoltura B, E Tailandia
(gp120)
19992002 Vectores del virus de la viruela B, E, A Brasil, Hait, Kenya, Per, Tailandia,
del canario y vectores de la cepa Trinidad y Tabago y Uganda
Ankara del virus de la vaccinia
modificado, construcciones de ADN
y combinaciones de induccin-
refuerzo
2003 (propuesto) Vacuna de ADN de varios eptopos, B Varios pases de frica, Asia y las
vector de gag de adenovirus Amricas

hechas con gp120 obtenida de los subtipos B y didata de ADN de varios eptopos fabricada
E del VIH-1 (21, 51, 52), uno de los cuales entr por Epimmune (41), y en varios pases en de-
en evaluacin en un ensayo de fase 3 en 1999 sarrollo de frica, las Amricas y Asia, con el
(53). Mientras tanto, otros pases en desarrollo vector del clade B de adenovirus del tipo 5 fa-
tambin iniciaron ensayos de fases 1 y 2 y en bricada por Merck.
1996 se ensay en Cuba una vacuna candidata
de polipptidos multiepitpicos V3 (54). Ensayos de eficacia de las vacunas
La segunda ola de vacunas contra el VIH contra el VIH
lleg al mundo en desarrollo en 1999, cuando
Uganda, otro pas con un plan nacional de de- Como se discuti antes, los ensayos de fase 3
sarrollo de vacunas contra el sida patrocinado en gran escala representan la nica forma de
por la OMS, realiz su primer ensayo clnico evaluar la eficacia de vacunas candidatas para
(auspiciado por los Institutos Nacionales de prevenir la infeccin o la enfermedad. Los pri-
Salud de los Estados Unidos) con el ya bien es- meros ensayos de fase 3 de una vacuna candi-
tudiado subtipo B ALVAC vCP205, en un mo- data contra el VIH se iniciaron en Amrica del
mento en que se haba comenzado a reconocer Norte en junio de 1998 y en Tailandia en marzo
la reactividad cruzada de los linfocitos T cito- de 1999 con dos tipos diferentes de vacunas
txicos a otros subtipos (55). Desde entonces, candidatas bivalentes de gp120, basadas en
se han realizado (o estn en marcha) dos series subtipos de prevalencia local del VIH-1 (BB
de ensayos de fases 1 y 2 de refuerzo inductor en el ensayo en Amrica del Norte y BE para el
con ALVAC-VIH en Tailandia y en las Amri- ensayo en Tailandia), producidos por VaxGen
cas (Brasil, Hait, Per y Trinidad y Tabago) (21, 53). En el ensayo realizado en Amrica
con vacunas candidatas basadas en subtipos E del Norte, que comprendi sitios en el Canad
o B del VIH-1. Otro concepto de preparacin y los Estados Unidos, adems de los Pases
de vacunas en evaluacin desde 2001 en dos Bajos, se inscribieron 5.095 hombres que tenan
pases africanos (Kenya y Uganda) es impul- relaciones sexuales con otros hombres y 308
sado por la Iniciativa Internacional por una mujeres expuestas a un alto riesgo de infeccin
Vacuna contra el SIDA (IAVI) y se basa en una por el VIH. En el ensayo realizado en Tailandia
combinacin de induccin y refuerzo con va- se inscribieron 2.545 voluntarios, todos ellos
cunas candidatas de ADN y MVA que expre- usuarios de drogas inyectables en recupera-
san varios genes de un clade de una cepa A del cin, realizado con la colaboracin de la Ad-
VIH-1 (25, 26, 56). ministracin Metropolitana de Bangkok y los
Se espera comenzar otros ensayos de fases 1 Centros para el Control y la Prevencin de En-
y 2 en 2003 en Botswana, con una vacuna can- fermedades de los Estados Unidos (57). El en-
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Esparza 213

sayo de Amrica del Norte y Europa termin a boracin entre el Ministerio de Salud Pblica
fines de 2002 y el de Tailandia concluir a fines de Tailandia y el Programa de Investigaciones
de 2003. sobre el VIH de las Fuerzas Militares y los
Institutos Nacionales de Salud de los Estados
Resultados preliminares del primer Unidos. Este ensayo se ha planeado en el m-
ensayo de eficacia bito comunitario, con 16.000 voluntarios en las
provincias de Rayong y Chon Buri, en la re-
Los resultados preliminares del ensayo norte- gin central de Tailandia, para determinar la
americano/europeo de fase 3 de la vacuna pre- eficacia de una combinacin de induccin y re-
parada con gp120 BB fabricada por VaxGen se fuerzo con el vector recombinante del clade E
anunciaron en febrero de 2003. El estudio mos- de ALVAC-VIH (vCP1521 de Aventis-Pasteur)
tr que la vacuna candidata era ineficaz en y gp120 BE (de VaxGen). Los resultados de
general, con una tasa de infeccin en el grupo este ensayo estaran a disposicin de los inte-
vacunado que no fue significativamente dis- resados en 2008.
tinta de la observada en el grupo tratado con
placebo. Sin embargo, un anlisis preliminar Futuros ensayos de eficacia
de subgrupos de menos de 10% de los volun-
tarios inscritos indic eficacia de la vacuna en Con el fin de acelerar el desarrollo de nuevas
voluntarios negros y esos resultados no pare- vacunas contra el VIH y el futuro acceso a las
cen haberse debido a aleatorizacin errnea mismas, es indispensable ampliar los esfuerzos
de los sujetos. Los datos preliminares tambin desplegados por llevar ms vacunas candidatas
indican que las mujeres produjeron mayores a ensayos clnicos, incluso a los de fase 3. Hay
concentraciones de anticuerpos que los hom- una urgencia especial por desarrollar y ensayar
bres y que los voluntarios vacunados excluye- vacunas pertinentes para uso en frica y en
ron de manera preferencial los virus parecidos otras zonas del mundo sumamente afectadas.
a antgenos vacunales (tamizado de virus) (58). Con los recursos disponibles en la actualidad,
Lo que no est claro hasta el momento (abril de en el mejor de los casos habr posibilidades de
2003) es si esos resultados son estadsticamente introducir tres vacunas candidatas a un ensayo
correctos y significativos. Se necesitar una eva- clnico de fase 3 en 20042005, incluso un vector
luacin cuidadosa de todos los datos para po- de adenovirus del clade B-gag del VIH (en fase
der adoptar decisiones sobre cualquier trabajo de desarrollo por Merck); una combinacin de
futuro con esa vacuna candidata. induccin y refuerzo con varios clades de ADN
Los resultados del ensayo en marcha de fase (A, B, C) y un vector de adenovirus-VIH (en
3 en Tailandia con la vacuna candidata gp120 fase de desarrollo por el Centro de Investiga-
BE de VaxGen, previstos para finales de 2003, cin sobre Vacunas de los Institutos Nacionales
pueden proporcionar alguna informacin de Salud de los Estados Unidos) y una com-
complementaria pertinente para el concepto binacin de induccin y refuerzo del clade A
de desarrollo de la vacuna gp120. Con todo, es de ADN y un vector del MVA-VIH (en fase de
importante reconocer que como las vas de desarrollo con apoyo de la IAVI).
transmisin del VIH-1 de los voluntarios tai-
landeses son diferentes de las observadas en FUTURO ACCESO A VACUNAS CONTRA
los voluntarios norteamericanos y europeos, EL VIH
quiz no sera apropiado extrapolar los resul-
tados de una poblacin a otra. La planificacin temprana es indispensable para
facilitar sin demora futuras vacunas eficaces
El prximo ensayo de eficacia contra el VIH a todas las poblaciones necesi-
tadas. Para ese fin, es preciso realizar varias
Tambin se planea realizar en Tailandia el pr- actividades, tales como formular polticas y es-
ximo ensayo de fase 3, como actividad de cola- trategias de introduccin y uso de la vacuna en
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214 La bsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA

diferentes comunidades, pases y regiones, y cin sobre la capacidad que tienen las vacu-
preparar estimaciones de necesidades y de nas candidatas de conferir proteccin con-
consumo de la vacuna, segn diferentes clcu- tra diferentes subtipos del VIH-1 y distintas
los de su eficacia (59, 60). Es de particular im- vas de transmisin del VIH, y en poblacio-
portancia asegurarse de que la introduccin de nes con posibles diferencias en sus antece-
una futura vacuna est coordinada con toda dentes genticos o estado de salud.
la actividad general de prevencin del VIH/ 6. Prestar la debida atencin a los aspectos de
SIDA y la complemente. tica, la participacin de la comunidad y las
necesidades y expectativas de los pases en
DESAFOS ACTUALES Y LECCIONES desarrollo (61, 62).
APRENDIDAS
En conclusin, se necesitar un esfuerzo bien
Quedan por responder dos importantes pre- coordinado para acelerar el desarrollo de vacu-
guntas en materia de investigacin sobre va- nas eficaces contra el VIH y eso debe incluir la
cunas contra el VIH: plena participacin de los pases en desarrollo.
Una vez que se desarrollen una o varias vacu-
Alguna de las vacunas candidatas actuales nas, ser indispensable contar con la solidari-
confiere proteccin? dad internacional para facilitarlas a todas las
Podemos mejorar el diseo de vacunas? poblaciones y los pases que las necesiten.

Para responder a las preguntas anteriores se RESUMEN


necesitar un mtodo sistemtico para recono-
cer los desafos especficos, las lecciones apren- La mayor esperanza a largo plazo para contro-
didas y las posibilidades de avanzar: lar la pandemia de VIH/SIDA es una vacuna
preventiva, eficaz, segura y asequible. No obs-
1. Realizar ms investigaciones bsicas y clni- tante, en el desarrollo de esa vacuna se han
cas para poder formular de una manera ra- encontrado dificultades cientficas sin prece-
cional nuevos conceptos de desarrollo de dentes, incluso falta de informacin sobre las
vacunas y nuevas vacunas candidatas. correlaciones inmunitarias de la proteccin, la
2. Efectuar varios ensayos con diferentes va- variabilidad gentica del VIH-1 y las limitacio-
cunas candidatas con el fin de obtener in- nes de los modelos animales disponibles. A
formacin sobre el tipo de respuesta inmu- pesar de esa incertidumbre, desde 1987 se han
nitaria necesaria para conferir proteccin realizado ms de 80 ensayos clnicos de fases 1
(anticuerpos, linfocitos T citotxicos, linfo- y 2 de 30 vacunas candidatas diferentes. En su
citos T auxiliadores o combinaciones de di- mayora, esos ensayos se han realizado en los
ferentes respuestas inmunitarias). Estados Unidos y Europa, pero tambin en al-
3. Establecer, normalizar y validar mejores gunos pases en desarrollo (incluso varios de
valoraciones de laboratorio para evaluar la las Amricas, como el Brasil, Cuba, Hait, Per
respuesta inmunitaria provocada por las y Trinidad y Tabago). Los resultados prelimi-
vacunas. nares del primer ensayo de fase 3 con la va-
4. Disear ensayos clnicos con el tamao de cuna candidata gp120 indicaron que careca de
muestra y los criterios de valoracin apro- eficacia general para prevenir infecciones por
piados, con el fin de obtener informacin el VIH. Con todo, 15 aos de investigacin
sobre la eficacia de las vacunas candidatas sobre la vacuna contra el VIH han dejado im-
para prevenir la infeccin, la enfermedad y portantes lecciones que se pueden utilizar para
la transmisin del VIH. adoptar decisiones sobre estrategias futuras.
5. Realizar ensayos en diferentes poblaciones No obstante, est claro que para acelerar el de-
alrededor del mundo para obtener informa- sarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH,
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Esparza 215

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VACUNAS CONTRA EL DENGUE


David W. Vaughn 1

Las tasas de enfermedad por dengue en el tr- trataba de escalofros comunes. Los dolores
pico han aumentado drsticamente a partir de que acompaaban la fiebre eran sumamente
la Segunda Guerra Mundial. Ms de 2,5 millo- severos en la cabeza, la espalda y las extremi-
nes de personas estn en riesgo de contraer el dades. Los dolores de cabeza solan afectar la
dengue, dado que residen en zonas infectadas parte posterior y, en otras instancias, solo los
con los principales mosquitos vectores, Aedes globos oculares. Unos cuantos se quejaban de
aegypti y A. albopictus. Todos los aos se pre- que sentan su carne adolorida al tacto, en
sentan aproximadamente de 50 a 100 millones todo el cuerpo. El nombre general por el que se
de casos, de los cuales medio milln corres- conoca a esta enfermedad en las diferentes
ponde a dengue hemorrgico (DH) (1). clases sociales era la fiebre quebrantahuesos.
El programa de desarrollo de vacunas con- El dengue en la actualidad se manifiesta con
tra el dengue del Departamento de Defensa de la misma fiebre, dolor de cabeza, dolor ocular,
los Estados Unidos gira en torno a la formula- mialgia y artralgia.
cin de una vacuna tetravalente para los viaje- Las iniciativas de investigacin llevadas a
ros. No obstante, las personas ms vulnerables cabo por el ejrcito de los Estados Unidos se
al dengue son los mil millones de nios que iniciaron enseguida despus de la guerra entre
residen en las zonas endmicas. Se espera Espaa y Estados Unidos, suscitadas por las
identificar a la brevedad una vacuna apropiada muchas vctimas del dengue en las Filipinas.
para ambos grupos. En 1900 se estableci una comisin de dengue
y Ashburn y Craig partieron rumbo a las Fili-
UNA PERSPECTIVA HISTRICA pinas con el propsito de determinar la etiolo-
ga de esta afeccin y formular medidas en
Por muchas razones la historia del dengue se contra. Mediante una serie de experimentos
inicia en las Amricas. El Dr. Benjamin Rush dedujeron que el dengue era producido por un
realiz la primera descripcin clnica ade- agente ultramicroscpico y no filtrable, o un
cuada del dengue (2). Tena a su cargo hospi- virus (3). Fue apenas el segundo agente pat-
tales que dependan del General George Wash- geno vrico humano identificado despus del
ington en el Ejrcito Continental y describi el virus de la fiebre amarilla descrito por Walter
brote de dengue que se present en Filadelfia Reed (4). Ashburn y Craig confirmaron que el
en 1780. Esta fiebre generalmente se manifes- virus poda ser transmitido de persona a per-
taba con escalofros, pero en raras ocasiones se sona tanto por mosquitos como por jeringas;
describieron minuciosamente la enfermedad e
1 Director del Programa Militar de Investigacin de
incluyeron la leucopenia. Demostraron la in-
Enfermedades Infecciosas, Comando de Investigacin
Mdica y Material del Ejrcito de los Estados Unidos, munidad absoluta despus de la infeccin, lo
Fort Detrick, EUA. cual fue importante para el desarrollo de va-

218
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Vaughn 219

cunas; en voluntarios sanos solo pudieron in- cuna derivada de cerebro de ratn vivo, al fi-
ducir la enfermedad una vez. nal se abandon este sistema.
En 1929, Simmons et al. desarrollaron la pri- En la dcada de 1950, la fisonoma del den-
mera vacuna experimental del Ejrcito contra gue se modific drsticamente con el reconoci-
el dengue (5). Alimentaron a 2.000 mosquitos miento generalizado del DH. El Ejrcito y la
A. aegypti por medio de voluntarios en estado Fuerza Area enviaron al Dr. Bill Hammonds
febril y, por tanto, virmicos (6). Permitieron la a las Filipinas con el propsito de investigar
replicacin del virus en los mosquitos durante el brote de fiebre hemorrgica en 1956. Junto a
dos semanas antes de triturarlos e inactivar el cientficos filipinos y tailandeses aisl DEN-3 y
virus con fenol y formalina. El lquido sobre- DEN-4 (8). El proceso patolgico ms impor-
nadante se administr en forma de una vacuna tante que diferencia el DH del dengue es la ex-
al cabo de estudios minuciosos que garantiza- travasacin del plasma que puede producir el
ron la esterilidad. Los cinco voluntarios vacu- choque y la muerte. Ejemplos de extravasacin
nados no estaban protegidos contra el dengue comprenden el derrame pleural y la ascitis. La
cuando se los inocul con el virus de tipo sal- combinacin de ascitis y derrame pleural lleva
vaje, si bien informaron sntomas ms leves al compromiso respiratorio. El DH no tratado
que los usuales. Esta vacuna podra haber sido tiene una tasa de mortalidad aproximada de
satisfactoria. Primero, los investigadores ad- 10%. Sin embargo, con el manejo cuidadoso
ministraron dos dosis de la vacuna, lo cual fue del exudado, las tasas de mortalidad se redu-
apropiado para una vacuna inactivada, pero lo cen a menos de 1% (9). El DH puede manifes-
hicieron con un intervalo de tan solo cuatro tarse en cualquier grupo de edad, pero es ms
das. Este perodo no propici buenas respues- comn entre los nios que residen en zonas
tas inmunitarias primarias ni de refuerzo. En hiperendmicas, es decir aquellas donde cir-
segundo lugar, inocularon a los voluntarios culan simultneamente mltiples serotipos del
solo una semana despus de la inmunizacin; virus del dengue.
una vez ms, tal vez no permitieron que trans-
curriera el tiempo suficiente para que se ma- VIROLOGA, SEROLOGA Y PATOGNESIS
nifestara una respuesta inmune madura. En
la actualidad, el Instituto de Investigacin del El virus del dengue es un miembro de la fami-
Ejrcito Walter Reed sigue un enfoque similar. lia Flaviviridae y del gnero Flavivirus, como
Durante la Segunda Guerra Mundial, el son los virus de la fiebre amarilla, la encefalitis
Japn y los Estados Unidos de Amrica tenan japonesa, la encefalitis transmitida por garra-
grandes programas de investigacin del den- patas y la fiebre del Nilo occidental. Se trata de
gue. El Dr. Hotta y el Dr. Kimura en el Japn un virus de genoma ARN de cadena sencilla
aislaron el serotipo 1 del virus del dengue con algo menos de 11.000 bases que codifican
(DEN-1), un poco antes de que lo hicieran el para tres protenas estructurales (protena de
Dr. Sabin y el Dr. Schlesinger en Hawaii. Sabin la envoltura, protena de la membrana y pro-
y Schlesinger fueron los primeros en aislar tena de la cpside) y siete protenas no estructu-
DEN-2. El Dr. Sabin produjo la primera va- rales. Hay cuatro serotipos del virus del den-
cuna eficaz contra DEN-1 con virus vivos ate- gue llamados tipos 1, 2, 3 y 4 (10). Cada uno de
nuados mediante el pasaje seriado del virus los cuatro serotipos puede producir todo el es-
en ratones (inoculacin intracerebral). Des- pectro de gravedad de las enfermedades clni-
pus de pasarlo siete veces, el virus perdi la cas: de la infeccin subclnica (la ms comn) a
capacidad para inducir la enfermedad. Los vo- la extravasacin de plasma grave, el choque, la
luntarios padecieron una erupcin leve y leu- hemorragia y, en algunos casos, la muerte (6).
copenia, pero por lo dems permanecieron en Desde el punto de vista serolgico, se puede
buen estado (7). No obstante, debido a preocu- distinguir la primera infeccin por el virus
paciones sobre agentes adventicios en una va- del dengue de las subsiguientes mediante los
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220 Vacunas contra el dengue

serotipos heterlogos. Durante una infeccin incluirn a decenas de miles de nios prove-
primaria por el virus del dengue, la respuesta nientes de zonas endmicas.
del anticuerpo IgM predomina sobre la res- El cuadro 1 resume muchas de las iniciativas
puesta del anticuerpo IgG. Al cabo de una in- activas para el desarrollo de la vacuna contra
feccin por el virus secundaria o secuencial, se el dengue. Los mtodos se ordenan segn el
manifiesta un rpido incremento anamnsico nmero de genes que se presentan al receptor
en el anticuerpo IgG (11). de la vacuna. La justificacin es que un n-
En 1973, Scott Halstead public su teora mero ms alto de genes debiera resultar en una
sobre el mejoramiento inmunitario de la pato- respuesta inmunitaria ms amplia y, en con-
gnesis del dengue (12). Escribi que el anti- secuencia, mejor proteccin. Otra hiptesis es
cuerpo del dengue de reaccin cruzada por que los mtodos con virus vivos deben ser su-
una infeccin anterior por el virus poda unir periores a los mtodos a base del genoma o la
pero no neutralizar el nuevo serotipo infec- subunidad. Por otra parte, los mtodos con
cioso. Este complejo virus-anticuerpo ingresa virus no vivos potencialmente ofrecen ven-
ms fcilmente a clulas con receptores Fc, tajas en cuanto a la inocuidad, la tolerancia
como monocitos y macrfagos. La replicacin y el almacenamiento de la vacuna. Debido a
afianzada del virus exagera la respuesta inmu- preocupaciones tericas sobre el mejoramiento
nitaria con el potencial de producir la extrava- inmunitario, las vacunas contra el dengue de-
sacin de plasma en algunos casos (13). ben ser tetravalentes para proteger simult-
neamente contra los cuatro serotipos del virus
INICIATIVAS PARA EL DESARROLLO del dengue. En el cuadro 1 se mencionan pri-
DE VACUNAS mero los mtodos con vacunas vivas atenua-
das (VVA), seguidos por los de vacunas vivas
No se han establecido buenos modelos anima- quimricas, luego ADN, virus inactivado y los
les de la enfermedad del dengue. La secuencia basados en la subunidad recombinante.
tpica en el desarrollo de la vacuna es evaluar
la inmunogenicidad de la vacuna experimental Vacunas vivas atenuadas
en ratones; la proteccin contra la viremia en
monos, y finalmente la inocuidad, la reactoge- Las vacunas vivas atenuadas, desarrolladas en
nicidad y la eficacia protectora en las personas. la Universidad Mahidol en Bangkok, Tailan-
Si se inocula a monos rhesus con el virus del dia, son producidas comercialmente por Aven-
dengue de tipo salvaje, no se enfermarn pero tis Pasteur (15). Estos virus de vacunas fueron
se tornarn virmicos. Si una vacuna experi- atenuados por el pasaje seriado en clulas pri-
mental previene la viremia en los monos, segu- marias de rin canino para DEN-1, 2 y 4, y en
ramente prevendr la enfermedad en humanos. clulas renales primarias de monos verdes y
Recientemente, el Instituto de Investigacin del clulas pulmonares de rhesus fetal para DEN-
Ejrcito Walter Reed reformul un modelo de 3. Se han completado varios ensayos clnicos
inoculacin humana para el virus del dengue. de fase 1 y 2, ms recientemente un ensayo en
Se han identificado vacunas experimentales Tailandia entre 103 nios de 5 a 12 aos de
contra DEN-1 y DEN-3 que sistemticamente edad, a quienes se les administraron dos dosis
enferman a las personas, quienes padecen fie- de la vacuna, con intervalo de 3 a 5 meses entre
bre, dolor de cabeza e indisposicin durante las dosis, y una dosis de refuerzo casi 12 meses
tres das aproximadamente. Iniciativas simila- despus de la segunda dosis. Se evaluaron dos
res no han sido satisfactorias hasta la fecha para formulaciones tetravalentes conjuntamente
DEN-2 y DEN-4 (14). Un modelo humano de la con un grupo testigo vacunado con la vacuna
eficacia protectora de la vacuna puede evitar antirrbica. Hasta el presente, esta vacuna ha
que una vacuna subptima avance hasta llegar demostrado ser inocua, si bien hay cierta reac-
a los ensayos sobre el terreno, que seguramente togenicidad que incluye fiebre, dolor de cabeza
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Vaughn 221

CUADRO 1. Lista parcial de iniciativas para el desarrollo de la vacuna contra el dengue.


Nmero de genes del virus
del dengue administrados al
Mtodo receptor por serotipo Condicin (promotores)d
Vivo atenuado, PRPa 10 Tetravalente, ensayos de fase 2 (Universidad
Mahidol y AvP)
Vivo atenuado, PRhFb 10 Tetravalente, ensayos de fase 2 (WRAIR y
GSK)
3 mutacin 10 Preclnica (FDA y WRAIR)
Quimera DENc-4 Quimera 2 + 8 Fase 2 para DEN-4 (NIH)
Quimera DENc-2 Quimera 2 + 8 Preclnica (CDC)
Quimera fiebre amarilla Quimera 2 Fase 1 para DEN-2 (Acambis/AvP)
ADN 2 ms Preclnica (NMRC, WRAIR, JHU, CytoPulse,
Powderject, Maxygen)
Inactivado purificado 3 Preclnica (WRAIR)
Envoltura DENc-2 recombinante <1 Preclnica (HGI, WRAIR, NMRC, IP)
a PRP, clulas primarias de rin de perro.
b PRhF, clulas de pulmn de rhesus fetal.
c DEN, virus del dengue.
d AvP, Aventis Pasteur; WRAIR, Instituto de Investigacin del Ejrcito Walter Reed; GSK, GlaxoSmithKline Biologicals; FDA, Administra-

cin de Alimentos y Medicamentos; NIH, Institutos Nacionales de Salud; CDC, Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades;
NMRC, Centro de Investigacin Mdica Naval; JHU, Universidad Johns Hopkins; HBG, Hawaii Biotechnology Incorporated; IP, Instituto
Pasteur.

y erupciones. Una nia de 13 aos de edad pa- tetravalente se aproxim a 100% con la tercera
deci fiebre durante casi tres das, bsicamente dosis.
una fiebre del dengue leve. El grupo confor- El Instituto de Investigacin del Ejrcito Wal-
mado por Mahidol y Aventis emplea un ndice ter Reed se ha asociado con GlaxoSmith-
de sntomas para calificar el poder reactgeno, Kline Biologicals a fin de crear una vacuna te-
que consiste en valorar sntomas especficos travalente similar contra el dengue (16). Los
del 1 al 3 en cuanto a la gravedad y multipli- virus para la vacuna fueron atenuados por el
carlos por el nmero de das de manifestacin. pasaje seriado en clulas primarias de rin
El equipo considera aceptable una evaluacin canino y se concluy en clulas de pulmn de
inferior a 20 puntos. El ndice medio de los rhesus fetal. Se administran dos dosis con un
sntomas despus de la primera dosis fue de intervalo de seis meses y a la fecha esta vacuna
10. Se observ que las dos formulaciones de ha sido inocua en 160 voluntarios. El grupo
la vacuna tetravalente contra el dengue eran formado por el Instituto de Investigacin del
ms reactognicas que la vacuna antirrbica. El Ejrcito Walter Reed y GlaxoSmithKline Biolo-
poder reactgeno de la vacuna contra el den- gicals tambin utiliza un ndice para los snto-
gue se redujo drsticamente con la segunda mas con una puntuacin media alrededor de
y la tercera dosis, posiblemente debido al 10, si bien el sistema es levemente diferente
componente de DEN-3, para el cual hay mayor al utilizado por Aventis Pasteur. Del mismo
poder reactogenicidad y seroconversin de modo, la reactogenicidad disminuye con la se-
100% con la primera dosis. El poder reactgeno gunda dosis. Las tasas de seroconversin son
tal vez se reduzca con la segunda dosis y dosis similares tambin al producto de Aventis, con
sucesivas, dado que el componente de DEN-3 una tasa tetravalente de 83% al cabo de dos
se neutraliza rpidamente. Esta es una teora. dosis. La vacuna protege a los monos contra la
En trminos de la inmunogenicidad, la vacuna viremia y en un estudio finalizado reciente-
es precariamente inmunognica al cabo de la mente protegi a un nmero pequeo de vo-
primera dosis. No obstante, la seroconversin luntarios adultos contra la enfermedad. Los
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222 Vacunas contra el dengue

planes a corto plazo para esta vacuna com- mia al cabo de la inoculacin con el tipo sal-
prenden la inclusin en las pruebas de lactan- vaje, incluso 17 meses despus de una dosis
tes y adultos parcialmente inmunes. nica de la vacuna.
Existen dos inquietudes con las VVA y el
posible mejoramiento inmunitario. En primer Vacunas quimricas vivas
lugar, si se administra virus vivo de la vacuna
contra el dengue a alguien que tiene un anti- En los Institutos Nacionales de Salud se estn
cuerpo preexistente del dengue, se expone a adoptando dos criterios moleculares para una
mayor reactogenicidad a raz de la replicacin vacuna tetravalente contra el dengue. Las ini-
aumentada de los virus de la vacuna. En el ciativas comenzaron con la creacin del primer
Instituto de Investigacin del Ejrcito Walter clon infeccioso, de longitud completa, de un
Reed, se administr VVA a 15 voluntarios par- virus del dengue para DEN-4 a comienzos de
cialmente inmunes que tuvieron exposicin a la dcada de 1990 (18). Se extrajeron 30 nucle-
la fiebre amarilla, la encefalitis japonesa o el tidos de este clon para atenuar el virus (delta
virus del dengue sin aumento en el poder 30 DEN-4) a fin de producir una vacuna contra
reactgeno (16). No obstante, se trata de un el DEN-4 que se ha administrado a ms de 100
nmero pequeo de voluntarios y el dengue personas (19). Las tasas de seroconversin se
grave ocurre solo en una proporcin pequea han aproximado a 100%. A la fecha, la vacuna
de los infectados. Este riesgo deber evaluarse es inocua y bien tolerada en voluntarios. Un
empricamente en mayor nmero de volunta- mtodo para una vacuna tetravalente es intro-
rios parcialmente inmunes al virus del dengue. ducir la mutacin delta 30 y otras mutaciones
La otra inquietud con las vacunas contra en los otros tres serotipos para producir cuatro
el dengue (mediante cualquier mtodo) es que VVA, como se present en la seccin anterior
despus de la administracin, si la proteccin (20). El otro mtodo comprende la utilizacin
tetravalente no es prolongada, el anticuerpo de DEN-4 como vehculo molecular para pro-
de la vacuna podra amplificar la replicacin ducir tres virus quimricos con la codificacin
de un virus del dengue encontrado natural- de los genes para la protena de la membrana
mente aos despus. y la protena de la envoltura de DEN-4 y la co-
La Administracin de Alimentos y Medica- dificacin de los genes para las mismas pro-
mentos de los Estados Unidos (FDA), en cola- tenas de los otros serotipos. La vacuna tetra-
boracin con el Instituto de Investigacin del valente final comprende un virus atenuado
Ejrcito Walter Reed, est adoptando un crite- DEN-4 y 3 virus quimricos.
rio molecular para formular VVA. En el trabajo Los Centros para el Control y la Prevencin
con DEN-2, la FDA realiz una serie de virus de Enfermedades siguen un mtodo quim-
quimricos entre el virus del dengue y el virus rico similar (21). Sin embargo, en lugar de uti-
del Nilo occidental. La quimera solo incluye lizar DEN-4 como el vehculo estn utilizando
los ltimos 90 nucletidos del virus del den- el VVA del DEN-2 de la vacuna producida por
gue (17). Una quimera especfica, conocida Mahidol y Aventis, y reemplazan los genes es-
como Mutante F, o mutF, tuvo un crecimiento tructurales en la produccin de virus de la va-
restringido en clulas de insectos, pero creci cuna quimrica para DEN-1, 3 y 4 (22). Esto se
normalmente en clulas de mamferos. En la est evaluando en la actualidad en monos, y
actualidad, se han formulado clones infeccio- an no se cuenta con datos en personas.
sos de DEN-1, 2, 3 y 4 y se ha introducido la Acambis est utilizando el virus altamente
mutacin mutF en cada uno de los clones. Se satisfactorio de la vacuna 17D contra la fiebre
complet una serie de experimentos en monos amarilla como el vehculo y reemplaza los
con la vacuna en estudio con mutF para DEN- genes estructurales para producir quimeras
1. Las tasas de seroconversin han sido de contra la fiebre amarilla y el dengue. Se realiz
100% con proteccin uniforme contra la vire- una prueba de principio con una vacuna simi-
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Vaughn 223

lar como proteccin contra la encefalitis japo- cito Walter Reed est cultivando virus del
nesa (ChimeriVaxTM_JE) (23). La vacuna contra dengue a un ttulo alto y luego los inactiva en
la encefalitis japonesa ha sido inocua e inmu- formalina para utilizarlos como vacunas (va-
nognica en voluntarios humanos. Se logr cunas inactivadas purificadas o VIP) (29). Sim-
una vacuna tetravalente contra el dengue que mons utiliz mosquitos vivos para hacer cre-
protege a los monos contra cada uno de los cer el virus, pero el grupo en Walter Reed est
cuatro serotipos del virus del dengue (24). Re- utilizando clulas Vero. Esta vacuna debe ini-
cientemente finaliz el primer ensayo de la ciar los ensayos de la fase 1 en 2004.
fase 1 con una vacuna monovalente contra el Por ltimo, estn las vacunas de protenas
dengue 2. Los resultados iniciales indican que a base de subunidades proteicas recombinan-
la vacuna es inocua, bien tolerada e inmuno- tes. Hawaii Biotechnology Incorporated ha creado
gnica. Se ha planificado un ensayo para va- una protovacuna tetravalente que comprende
cuna tetravalente de fase 1. una porcin de la protena de la envoltura del
virus del dengue. Un microgramo de la va-
Vacunas de ADN cuna contra DEN-2 protegi a los monos con-
tra la viremia. Existen inquietudes tericas en
Otras vacunas experimentales an deben so- torno a los mtodos VIP y a base de subunida-
meterse a la evaluacin clnica. Estas incluyen des recombinantes, en el sentido de que la
vacuna a base de ADN, que estn en estudio en proteccin tal vez sea relativamente de corto
el Centro de Investigacin Mdica Naval (25) y plazo, dado que el anticuerpo neutralizante
en el Instituto de Investigacin del Ejrcito disminuye de niveles protectores a niveles de
Walter Reed (26), con la colaboracin de varias amplificacin potencial. Estos enfoques pue-
empresas asociadas. Las vacunas de ADN ofre- den ser aceptables como vacunas para viajeros
cen ventajas importantes en relacin con las o como parte de una estrategia de induccin-
VVA, dado que es improbable que su adminis- refuerzo para vacunas de ADN.
tracin produzca una enfermedad similar al
dengue; tambin deberan ser ms estables, CONCLUSIN
con lo cual se limitan los requisitos de la ca-
dena de fro. No obstante, existen algunos La incidencia de la enfermedad del dengue
obstculos por superar. A la fecha, la neutrali- ha aumentado drsticamente a partir de la Se-
zacin de la produccin de anticuerpos en pri- gunda Guerra Mundial. Las iniciativas para el
mates no humanos ha tenido titulacin relati- desarrollo de la vacuna contra el dengue han
vamente baja y de corta duracin, al igual que crecido tambin a medida que los productores
la proteccin contra la viremia. Se est traba- comerciales de vacunas han unido esfuerzos
jando con el propsito de agregar adyuvantes para poner en el mercado una vacuna tetrava-
moleculares, a fin de identificar sistemas de en- lente contra el dengue que proteja tanto a las
trega ms eficaces y de evaluar las estrategias personas que residen en zonas endmicas
de induccin-refuerzo para vacunas inactiva- como a los que viajan a esas zonas. Algunas va-
das (27, 28). Maxygen, en colaboracin con el cunas en estudio se encuentran en pruebas de
Centro Nacional de Investigacin Mdica, est fase 2, y otras vacunas estn pasando a ensayos
desarrollando un mtodo de combinacin de clnicos. Un modelo de inoculacin humana
genes para lograr una vacuna de ADN mono- permite la seleccin de las vacunas ms promi-
molecular que otorgue proteccin tetravalente. sorias antes de llegar a grandes ensayos de
eficacia sobre el terreno. Los retos para el de-
Vacunas inactivas sarrollo de una vacuna satisfactoria contra el
dengue son muchos, entre ellos la inexistencia
Mediante un enfoque similar al de Simmons de un modelo animal, la necesidad de cuatro
en 1929, el Instituto de Investigacin del Ejr- vacunas en lugar de una simplemente y la preo-
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224 Vacunas contra el dengue

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VACUNA CONTRA LA MALARIA:


PROGRESOS HASTA LA FECHA
Regina Rabinovich1

INTRODUCCIN junto, estos sntomas representan las manifes-


taciones ms graves de la malaria (3).
Cuarenta por ciento de la poblacin del Por tanto, cabe preguntarse por qu no se
mundo est en riesgo de contraer malaria, en- cuenta con una vacuna contra la malaria en la
fermedad que ocasiona de 300 a 500 millones actualidad, si la malaria afecta a tantas perso-
de casos anuales y entre 1,4 y 2,7 millones de nas y se la ha reconocido desde hace muchos
muertes por ao (1). Esta afeccin ha sido re- aos. En general, dos percepciones errneas
conocida como prioridad para la investigacin han obstaculizado el desarrollo de una vacuna:
y el desarrollo tanto de una vacuna como de
frmacos que superen la farmacorresistencia. 1. Las vacunas contra la malaria no son viables
La enfermedad en las personas es producida desde el punto de vista tcnico e, incluso si
principalmente por parsitos Plasmodium: P. fal- lo son, presentan un riesgo alto como pro-
ciparum es responsable por el nmero ms alto yecto de desarrollo.
de defunciones, mientras que P. vivax tiene la 2. Las fuerzas del mercado no pueden respal-
distribucin geogrfica ms amplia. No es dif- dar el desarrollo de una vacuna contra la
cil identificar a un nio con enfermedad clnica malaria.
durante la temporada de lluvias; se encontrar
visiblemente enfermo y, si el caso es grave, No obstante, varias observaciones avalan la
puede estar comatoso con malaria cerebral (2). viabilidad de una vacuna contra la malaria. En
Es ms difcil identificar a los que tienen el primer trmino, desde hace tiempo se sabe que
parsito y son asintomticos, lo cual sucede en regiones endmicas las personas se vuelven
frecuentemente en poblaciones parcialmente clnicamente inmunes y rara vez exhiben sn-
inmunes en zonas muy endmicas. Los nios tomas clnicos (4). La segunda observacin es
pequeos y los lactantes sufren desproporcio- que la transferencia pasiva de anticuerpos pro-
nadamente y tienen probabilidades ms altas tege a los voluntarios humanos que participan
de morir y padecer anemia grave, malaria cere- en la investigacin (5). En el terreno, los anti-
bral y sndrome respiratorio agudo. En con- cuerpos se generan al cabo de mltiples infec-
ciones y cuando la hiperinmunoglobulina se
1 Directora de Enfermedades Infecciosas, Programa transfiere pasivamente a las personas no inmu-
Mundial de Salud, Fundacin Bill y Melinda Gates, Se- nes, se aminora la enfermedad, lo cual indica
attle, EUA. Ex Directora de la Iniciativa en pro de la Va- una vez ms que el sistema inmunitario hu-
cuna Antipaldica, Programa de Tecnologa Sanitaria
Apropiada de la Organizacin Mundial de la Salud, Gi- mano genera una respuesta con anticuerpos
nebra, Suiza. que afectan el proceso de la enfermedad. En

226
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Rabinovich 227

tercer lugar, los esporozoitos irradiados del los prximos aos se iniciarn ensayos en per-
Plasmodium protegen a los voluntarios huma- sonas de otras vacunas en estudio, que repre-
nos de la inoculacin con malaria (6, 7). No sentan todas las etapas del ciclo biolgico del
obstante, no es una exposicin simple. Los es- parsito, con lo cual habr abundante informa-
porozoitos son vivos atenuados y se presentan cin nueva para el anlisis. Algunas de estas ya
en una serie de seis a 10 exposiciones con 1.000 estn formuladas como vacunas combinadas.
picaduras de mosquitos inmunizantes en el
transcurso de muchos meses. Cuando se ino- ASPECTOS ECONMICOS DE LAS VACUNAS
cula a los voluntarios con Plasmodium, hasta CONTRA LA MALARIA
90% est protegido durante un breve perodo.
Este modelo de inoculacin humana se ha va- Tanto en el Norte como en el Sur, las vacunas
lidado para la evaluacin de la eficacia de las contra la malaria no han recibido la misma
vacunas preeritrocticas; se analiz en cuanto a atencin que otras vacunas contra afecciones
la inocuidad y la eficacia y est establecido en que producen enfermedad y muerte; una de
Australia, los Estados Unidos y Europa. Estas las razones es el rendimiento potencialmente
observaciones respaldan el concepto funda- bajo del capital invertido en una vacuna contra
mental de que las personas generan una res- la malaria durante el ciclo de vida del pro-
puesta inmune protectora al Plasmodium me- ducto, en contraste con una vacuna redituable,
diante la vacunacin. como la vacuna conjugada pneumoccica o la
Ms recientemente, los resultados de tres es- vacuna contra la hepatitis B. La industria de las
tudios de vacunas indican cierto nivel de pro- vacunas no logra determinar cmo se cubrirn
teccin, si bien hasta el presente no todas han los costos, mucho menos cmo se generarn
generado proteccin contra la enfermedad cl- ganancias. El desarrollo de las vacunas contra
nica en las personas. La vacuna experimental la malaria no ser menos complejo o menos
ms avanzada es la preeritroctica RTS,S de costoso que el de otras vacunas en las fases de
GlaxoSmithKline (GSK), una partcula similar ensayo preclnico o clnico (11, 12). El mercado
a un virus compuesta por el antgeno del cir- relativamente pequeo de los viajeros o el per-
cunsporozoito y el antgeno de superficie de la sonal militar y el muy extenso mercado indi-
hepatitis B. RTS,S demostr eficacia en nme- gente, aunque dependiente de donantes, para
ros pequeos de voluntarios inoculados con una vacuna contra la malaria no han sido sufi-
Plasmodium (8). Logr proteccin de 70% con- cientes para impulsar las iniciativas industria-
tra la infeccin en el terreno, pero solo durante les de desarrollo de las vacunas (13).
dos meses aproximadamente (9). La vacuna de Al momento de la formulacin de la Inicia-
combinacin B producida en Australia con- tiva en pro de la Vacuna Antipaldica (IVAP)
tiene antgenos MSP1, RESA y MSPA2 en la en 1999, se haba puesto freno al financia-
fase eritroctica y demostr proteccin espec- miento de algunos proyectos fundamentales
fica al genotipo de las variantes allicas inclui- en Australia y en el sector de las vacunas, los
das del Plasmodium (10). La Universidad Ox- cuales estaban buscando financiamiento ex-
ford recientemente ha presentado datos para terno para continuar. Ese ao, la conferencia de
una estrategia de induccin-refuerzo utili- los Institutos Nacionales de Salud de los Esta-
zando dos vectores de la viruela que demos- dos Unidos (NIH), Meeting the Presidents Chal-
traron cierta proteccin en el primer ensayo de lenge on Malaria, HIV, and Tuberculosis Vaccines
inoculacin humana. Se continan realizando (Respuesta al desafo del Presidente en el m-
estudios de las tres vacunas para replicar o bito de las vacunas contra la malaria, el VIH y
evaluar en mayor grado las observaciones. la tuberculosis), traz un plan un tanto ambi-
Mediante la investigacin se estn generando cioso, pero razonable, de lo que sera necesario
vacunas experimentales que permiten identifi- para respaldar iniciativas de investigacin y
car los elementos crticos de la proteccin. En desarrollo para una vacuna contra la malaria.
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228 Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha

Simultneamente, la Unin Europea dio priori- Los NIH aportan el financiamiento anual
dad a las vacunas contra la malaria. Operacin ms importante a la investigacin y el desarro-
Medicamentos antipaldicos (OMA) y la Ini- llo de vacunas contra la malaria, tanto al ex-
ciativa Internacional para la Vacuna contra el terior con un programa de extensin slido,
SIDA (IIVS) ya haban diseado modelos de como al interior con una Unidad para el De-
alianzas entre la industria y el sector pblico. sarrollo de una Vacuna contra la Malaria
No obstante, IIVS gira en torno a una enferme- (UDVM). Otras seis organizaciones de finan-
dad de repercusin mundial ms que geogrfi- ciamiento la Comisin Europea (EC), la Ini-
camente limitada y OMA hace hincapi exclu- ciativa Europea en pro de la Vacuna Antipal-
sivamente en frmacos, los cuales ya tienen dica (IEVAP), IVAP, el Programa Especial de
comprobacin del principio cientfico, un mer- Investigacin y Enseanza sobre Enfermeda-
cado mejor entendido, y por lo tanto funcionan des Tropicales del Programa de las Naciones
bajo algunas presiones diferentes. Unidas para el Desarrollo (PNUD)/Banco
En 20022003, se modificaron una vez ms Mundial/Organizacin Mundial de la Salud,
las prioridades del financiamiento. La buena la Agencia de los Estados Unidos para al Desa-
noticia es que la creacin del Fondo de Vacu- rrollo Internacional (ADI), el Departamento de
nas para las vacunas infantiles destinadas a los Defensa y el Centro de Investigacin Mdica
pases ms pobres confiere credibilidad a la Naval de los Estados Unidos invirtieron
hiptesis de que si alguien produce una va- anualmente un total aproximado de US$ 33 mi-
cuna contra el VIH o la malaria, estarn dispo- llones en investigacin y desarrollo para la va-
nibles los recursos y los mecanismos para que cuna contra la malaria en el transcurso de los
esas vacunas lleguen a la gente. No obstante, la dos ltimos aos. Esta cifra es muy inferior al
investigacin y el desarrollo para la biodefensa compromiso de los NIH de casi US$ 350 millo-
ocupan a muchos de los participantes en el m- nes para la investigacin y el desarrollo en pro
bito de las vacunas. Las personas que trabajan de una vacuna contra el SIDA. Esto no significa
con adyuvantes y tecnologas de plataforma que el monto para el VIH/SIDA sea demasiado
estn ahora estudiando el financiamiento des- grande, sino que el monto para la malaria es
tinado a la preparacin de la biodefensa para muy pequeo para avanzar en las vacunas ex-
desarrollos adicionales. Es de esperar que esto perimentales que debieran evaluarse. Por otra
crear oportunidades para generar datos y tec- parte, el costo de introducir al mercado un me-
nologas aplicables a todas las vacunas. dicamento de venta con receta se ha incremen-
El informe en 2001 de la Comisin sobre tado, impulsado por los costos ms elevados
Macroeconoma y Salud de la Organizacin de los ensayos clnicos y costos de ndole nor-
Mundial de la Salud (OMS), Macroeconoma y mativa, lo cual simplemente exacerba el pro-
Salud: Invertir en salud en pro del desarrollo eco- blema para las vacunas contra la malaria.
nmico, demostr el gran impacto de la malaria
en la estabilidad financiera y el desarrollo eco- CICLO BIOLGICO DEL PARSITO
nmico en frica. Al mismo tiempo, las inicia-
tivas para promover la traduccin de esta in- Con el propsito de intentar explicar lo que
formacin en mayor visibilidad y respaldo en est sucediendo en el campo de la investiga-
el plano mundial son mucho ms slidas para cin sobre la vacuna contra la malaria, es til
el VIH y la tuberculosis que para la malaria y recordar el complejo ciclo biolgico del par-
dems enfermedades que afectan predomi- sito de la malaria. El vector del mosquito in-
nantemente al mundo en desarrollo. Esto se yecta el parsito en el husped humano du-
pone de manifiesto en el compromiso relativa- rante una ingesta de sangre, y en el lapso de
mente dbil del mundo con la investigacin de unos minutos invade el hgado, donde ma-
la malaria, las iniciativas para el desarrollo de dura durante una a dos semanas (12). El mero-
frmacos y vacunas o el control. zoito emerge del hgado e invade los glbulos
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Rabinovich 229

rojos en segundos. Los parsitos crecen, pro- Conceptualmente, se inmunizarn poblaciones


ducen lisis de los eritrocitos y luego ingresan a grandes, como aldeas o zonas geogrficas com-
un ciclo de replicacin en el husped humano. pletas, para reducir la transmisin entre la po-
Con el tiempo, algunos de los parsitos se di- blacin. La vacuna bloqueadora de la transmi-
ferencian en formas sexuales y, cuando son to- sin tiene diferentes puntos fuertes, entre ellos
mados por el prximo mosquito, maduran en un ensayo bastante bien desarrollado que blo-
el intestino del insecto para continuar el ciclo quea la transmisin in vitro y permite la com-
la siguiente vez que piquen a un humano. La paracin y la evaluacin rpida de las vacunas
mala noticia es que el parsito ha evolucio- experimentales. En teora, la presencia de nive-
nado durante miles de aos para superar la les altos de anticuerpos activos en los ensayos
respuesta inmunitaria humana natural y, ms de fase 1 definen una va para la comprobacin
recientemente, los frmacos (14). La buena no- del principio cientfico. Por otra parte, las va-
ticia es que esto puede crear blancos mltiples cunas que bloquean la transmisin pueden re-
para la intervencin del sistema inmunitario. percutir mucho en el control tanto de epide-
Debemos ser lo suficientemente inteligentes mias de malaria como de la enfermedad en
para seleccionar y luego limitar la seleccin zonas de baja endemicidad (con lo cual se
con el propsito de identificar la combinacin reduce el mapa del padecimiento), o tambin
propicia de antgenos blanco. como parte de una vacuna combinada para
El anlisis y discusin de lo que debiera ser la prevenir la liberacin de mutantes. Los NIH y
respuesta inmunitaria deseada contina. La ge- la UDVM estn produciendo las vacunas expe-
nmica ha verificado que depende de la etapa rimentales que se preparan para la evaluacin
(en realidad, los datos protemicos revelan que clnica. Iniciativas compatibles estn en curso
ms antgenos se expresan en etapas mltiples) en Europa, e investigadores del Japn y de la
y es compleja. Probablemente solo es necesario Universidad Johns Hopkins, en los Estados
decir que la respuesta inmunitaria natural es Unidos, estn trabajando en vacunas de ADN
compleja y, para algunas etapas, la percepcin que bloquean la transmisin. El primer ensayo
en este momento es que tanto los anticuerpos de la vacuna en fase 1 de la UDVM est en
como la inmunidad celular son importantes. curso. El punto fuerte de la va del desarrollo
Esto respalda la hiptesis actual de la vacuna para una vacuna independiente bloqueadora
contra la malaria: a fin de lograr la proteccin de la transmisin se complica por la meta final:
eficaz, a largo plazo, se requiere una respuesta la necesidad de inmunizar, no solo vacunar,
inmunitaria amplia a diferentes antgenos. prcticamente a todas las personas en una co-
munidad, independientemente de la edad u
VACUNAS EN INVESTIGACIN otras condiciones, para beneficio no del indivi-
duo sino de la comunidad.
A fin de simplificar el anlisis, cabe considerar A continuacin estn los antgenos de la fase
una separacin un tanto artificial en tres vacu- eritroctica, de los cuales 35 a 40 tienen datos
nas en investigacin, diferentes y nicas: la complementarios que indican que podran ser
primera es la vacuna preeritroctica que, si al- potenciales vacunas experimentales (16). Estas
canza una eficacia de 100%, evitar la enfer- se expresan generalmente sobre la superficie de
medad; la segunda es la vacuna de la fase eri- merozoitos de la fase eritroctica y para muchas
troctica, la cual aminorar la enfermedad, y la de ellas se dispone de datos que documentan la
tercera es la vacuna que bloquea la transmi- proteccin en versiones paralelas en roedores y
sin, en la que los anticuerpos generados en primates contra la malaria especfica a su pro-
las personas evitarn la replicacin del par- pia especie. Diversos ensayos de fase 1 presen-
sito en el mosquito. tados en la Tercera Iniciativa Multilateral para
La vacuna que generalmente recibe menor la Malaria de la Conferencia Panafricana sobre
atencin es la que bloquea la transmisin (15). la Malaria indican avances importantes en el te-
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230 Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha

rreno (17). Ante la falta de una manera para va- comparacin con la situacin tres aos atrs.
lidar la vacuna experimental o los grupos de Este progreso se debe a que varios investiga-
vacunas experimentales que sern eficaces, se dores estn promoviendo sus vacunas experi-
necesitan ensayos sobre el terreno con el pro- mentales y recibiendo respaldo de diferentes
psito de comprobar el valor de las vacunas fuentes, conjuntamente con nuevas fuentes de
experimentales que puedan producirse de financiacin, como la Fundacin Bill y Melinda
acuerdo con prcticas adecuadas de manufac- Gates. Necesitamos planificar para alcanzar el
tura (GMP: Good Manufacturing Practices, lo xito, con un pensamiento progresivo sobre el
cual indica que la produccin es reproducible) impacto de la vacuna, la definicin del mer-
y cuya inocuidad e inmunogenicidad se deter- cado y la formulacin de opciones que garanti-
minen en los primeros ensayos clnicos. cen el acceso y la disponibilidad. Tambin de-
El ltimo tipo de vacuna es la preventiva de bemos considerar alternativas ante el fracaso
la enfermedad para la fase preeritroctica del de aquellas en proyecto. Indudablemente hay
parsito. Varios antgenos, entre ellos antge- una sensacin creciente de importancia.
nos de la fase heptica, se han estudiado en el Al mismo tiempo, es importante recordar las
transcurso de los aos (18, 19). El antgeno del noticias no tan buenas. Si se formularan en tr-
circunsporozoito es el que se ha analizado en mino de las dificultades an existentes, mu-
mayor profundidad. chos de los proyectos de vacunas necesitan de
manera crtica el rigor del desarrollo clnico, no
ENSAYOS DE VACUNAS CONTRA solo de la investigacin clnica, sino del tipo de
LA MALARIA pensamiento propiciado por la industria de las
vacunas en el proceso de desarrollo. Ser nece-
RTS,S, una vacuna desarrollada por GSK y el sario tomar muchas decisiones difciles sobre
Instituto de Investigacin del Ejrcito Walter la seleccin restringida y las vas clnicas y nor-
Reed, ha brindado proteccin en el modelo de mativas. En la actualidad, la cantidad de vacu-
inoculacin humana con una eficacia de 30% nas en proyecto excede los recursos disponi-
a 80%. RTS,S es la vacuna experimental ms bles comprometidos para la investigacin de la
avanzada, dado que fue desarrollada en dife- malaria, especialmente los recursos humanos.
rentes ensayos clnicos en un total de ms de Muchas de las estrategias que se estn eva-
1.000 voluntarios, probablemente porque ofre- luando son complejas y los riesgos tcnicos y
ci la posibilidad de servir como una vacuna de oportunidad para la mayora de los patroci-
para viajeros. La vacuna RTS,S ha mostrado un nadores industriales continan siendo altos.
buen perfil de inocuidad en nios y se planea
evaluarla en un ensayo de fase 2b en Mozam- LA FUNCIN DE LAS ALIANZAS
bique, en 2003. Se prev que los resultados ini-
ciales de ese ensayo estarn disponibles en Aqu es donde entra en juego el concepto de
2004. Otros enfoques estn en desarrollo, como alianzas con el sector pblico. La misin de la
una partcula similar a un virus basado en el IVAP es acelerar el desarrollo de vacunas con-
antgeno nuclear de la hepatitis B. tra la malaria y garantizar su disponibilidad y
Se est evaluando el sistema de administra- accesibilidad para el mundo en desarrollo (20).
cin doble, induccin-refuerzo, al igual que Inicialmente, la IVAP recibi propuestas de in-
varios vectores vricos. En los prximos aos vestigacin excelentes, pero decidi no finan-
se esperan datos e informes sobre su progreso. ciar la investigacin y centrarse en el desarro-
Hay por lo menos ocho vacunas contra la llo, no en el descubrimiento. La ventaja de la
malaria en ensayos clnicos, y muchas ms se malaria es que con 200 a 1.0002.000 volunta-
estn preparando para el primer ensayo de rios se puede obtener un clculo preliminar de
fase 1, lo cual es un progreso sustancial en la eficacia contra la enfermedad clnica, en una
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Rabinovich 231

temporada de transmisin de la enfermedad. El enfoque de la IVAP ha sido crear y gestio-


Esa informacin puede realimentar rpidamente nar alianzas con financiamiento basado en los
el proceso de desarrollo. logros, ya que no son subvenciones, y comits
La ciencia, al igual que las enfermedades in- conjuntos para el desarrollo de vacunas que
fecciosas, no conoce lmites. La IVAP trabaja administren la alianza. La experiencia demues-
con sus aliados para definir el alcance del tra- tra que funciona y que es clave para el proceso
bajo, disear el plan de financiamiento, nego- de desarrollo. A fin de administrar activamente
ciar responsabilidades y obligaciones y seguir la propiedad intelectual para el sector pblico,
los avances. Las vacunas experimentales pro- la IVAP trabaja con otros grupos sobre el ac-
vienen de todo el mundo y la IVAP apoya ceso a derechos de propiedad intelectual para
proyectos en cinco continentes. Varias organi- la formulacin de productos dirigidos a pases
zaciones estn respaldando otras vacunas en en desarrollo. Estos pueden ser temas muy
estudio, entre ellas los NIH, la Iniciativa Euro- complejos. La IVAP intenta ser un intermedia-
pea en pro de la Vacuna Antipaldica, ADI, la rio muy neutral para tecnologa y ciencia y
CE y el Programa Especial de Investigaciones crear estrategias de comercializacin que ayu-
y Enseanzas sobre Enfermedades Tropicales darn a catalizar el campo ms amplio.
del PNUD, el Banco Mundial y la OMS. A estas La publicacin de los genomas humano, de
iniciativas se unirn otras nuevas, como la Plasmodium y de los mosquitos generar mu-
Alianza para Ensayos Clnicos de los Pases chas investigaciones nuevas que pueden ser
Europeos y los Pases en Desarrollo. La cola- sumamente tiles en el largo plazo. El pro-
boracin puede evitar la hiptesis ms pesi- blema es que los enfoques de alto rendimiento
mista en la que cada organismo de financia- recin han comenzado y ya definen potencial-
miento crea y controla el acceso a sitios de mente casi 1.400 protenas. En una etapa nica,
pruebas, lo cual erige una barrera innecesaria a tres cuartos de las 684 protenas definidas son
la prueba de vacunas mltiples en numerosos hipotticas, nunca se han identificado o son
sitios en el futuro. irrelevantes. No estamos seguros an de lo
Por qu se est siguiendo un enfoque para- que tenemos. La genmica ha documentado
lelo en cuanto a las pruebas prcticas y por qu protenas especficas a las fases. Al menos en el
diversas vacunas experimentales estn siendo caso de algo tan complicado como la malaria,
estudiadas en ensayos de eficacia preliminares la pregunta en torno a la vacuna es cmo ana-
(fase 2b)? La funcin que cada vacuna experi- lizar estas protenas cuando se requiere una
mental puede desempear se podr saber evaluacin compleja en sistemas de modelos
hasta que las vacunas, solas o combinadas, humanos o animales.
avancen a ensayos sobre el terreno, especial-
mente las de la fase eritroctica. Los datos clni- CONCLUSIN
cos se introducirn al proceso de desarrollo.
Cuando la meta no es crear una vacuna nica Desde un punto de vista industrial, los desa-
de marca registrada, sino una vacuna til, es fos colectivos consisten en seguir refinando
racional garantizar que la cartera de proyectos los perfiles de los productos, facilitar alianzas,
est lo suficientemente completa para producir y establecer y respetar las decisiones de con-
vacunas experimentales que puedan avanzar tinuar o detenerse. Ser importante contar
en el desarrollo y la obtencin de la licencia. No con la capacidad de adoptar decisiones difci-
obstante, en el proceso de identificacin de pro- les y detener un proyecto cuando no satisfaga
tovacunas vlidas surgen preguntas sobre la los criterios para el xito. Lamentablemente,
manera de garantizar que un establecimiento la historia de las vacunas contra la malaria
de fabricacin cuente con un sistema oportuno ha estado caracterizada por demoras, financia-
que evite demoras en el acceso a las vacunas. miento incierto, incapacidad para tomar estas
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232 Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha

decisiones difciles, falta de colaboracin, e cine regimens against experimental Plasmodium


iniciativas de desarrollo deficientes. En este falciparum malaria. J Infect Dis 2001;183(4):640
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momento, con persistencia, liderazgo, recursos
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LA ANQUILOSTOMIASIS EN LAS AMRICAS:


PROGRESO EN EL DESARROLLO
DE UNA VACUNA CONTRA ESTA ENFERMEDAD
Peter J. Hotez 1

INTRODUCCIN consecuencia, no es una sorpresa que las re-


giones de Amrica Central, el Caribe y las
El presente captulo se centrar en la infeccin zonas tropicales de Amrica del Sur presen-
humana por anquilostomas. Segn la opinin ten la prevalencia y la intensidad ms altas de
de algunos, la infeccin por anquilostomas es las HTS.
la helmintiasis ms importante en las perso- Como se muestra en el cuadro 2, Guatemala
nas, incluso la segunda en importancia entre y Paraguay tienen las tasas nacionales ms
las enfermedades parasitarias humanas, des- altas de la infeccin por uncinaria americana
pus de la malaria. La anquilostomiasis, la as- en la regin (3), pero Brasil y otros pases de
cariasis y la tricuriasis son las tres principales Amrica Latina tambin poseen focos regiona-
helmintiasis transmitidas por el suelo (HTS). les altamente endmicos. Por ejemplo, en algu-
Nueva informacin de la OMS indica que dos nas aldeas del estado de Minas Gerais, en el
mil millones de personas estn infectadas por Brasil, la prevalencia supera 80%, con cargas
HTS. Tanto las infecciones HTS como la es- altas de anquilostomas que llevan a la enfer-
quistosomiasis pueden representar hasta 40% medad clnica. En general, de los 740 millones
de la morbilidad por todas las enfermedades de casos calculados de esta enfermedad en
infecciosas, con exclusin de la malaria (1). En el mundo, 50 millones se manifiestan en las
las Amricas, la prevalencia general de las Amricas (2).
HTS oscila entre 10% y 19% (2), con 84, 100 y El anquilostoma es un nematodo especial-
50 millones de personas infectadas por Ascaris, mente patognico que produce prdida intes-
Trichuris y anquilostomas, respectivamente tinal de sangre. Cada anquilostoma adulto
(cuadro 1). Las tasas ms altas de HTS se ma- puede ocasionar una prdida de sangre de
nifiestan en regiones tropicales y subtropi- hasta 0,2 ml por da. En consecuencia, las per-
cales, especialmente en zonas de pobreza. En sonas infectadas crnicamente por nmeros
altos de anquilostomas padecen deficiencias
en los componentes de la sangre como hierro y
protenas. En zonas rurales pobres, con baja
1 Profesor y Presidente del Departamento de Micro-
ingestin alimentaria de protenas y hierro,
biologa y Medicina Tropical, Universidad George
Washington, Washington, DC; Instituto de Vacunas Al- existe una relacin lineal entre la cantidad de
bert B. Sabin, Washington, DC, EUA. anquilostomas en el intestino de una persona y

233
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234 La anquilostomiasis en las Amricas

CUADRO 1. Prevalencia estimada de infecciones helmnticas transmitidas


por el suelo en las Amricas.
Poblacin Prevalencia
Infeccin transmitida vulnerable de la infeccin Casos totales
por el suelo (en millones) (%) (en millones)
Ascariasis 514 16 84
Tricuriasis 523 19 100
Anquilostomiasis 346 10 50
Fuente: Sobre la base de datos de de Silva N, Brooker S, Hotez P, Montresor A, Engels D, Savioli
L. Soil-transmitted helminth infections: updating the global picture. Trends Parasitol 2003;19(12):
547551.

CUADRO 2. Prevalencia de la anquilostomiasis zonas de superposicin epidemiolgica con


en pases seleccionados de las Amricas. malaria y VIH-SIDA, la infeccin humana por
Prevalencia (%) Pas anquilostomas exacerbar an ms la anemia
4560 Paraguay
producida por estas afecciones. Segn clculos
recientes de aos de vida ajustados en funcin
2545 Guatemala de la discapacidad (AVAD) que incorporan la
525 Belice
asociacin entre la anquilostomiasis y la ane-
Bolivia mia ferropnica, la anquilostomiasis supera a
Brasil la infeccin por hepatitis B, dengue, lepra, es-
Colombia
Cuba
quistosomiasis, enfermedad de Chagas y otras
Ecuador muchas afecciones como causa de la carga de
El Salvador enfermedad (6).
Guyana
Hait
Se considera generalmente que tanto las HTS
Honduras como la esquistosomiasis tienen la prevalen-
Per cia y la intensidad ms altas en los nios, es-
Suriname
Venezuela
pecialmente los en edad escolar. De hecho, la
anquilostomiasis es un problema importante
<5 Argentina entre los nios de este grupo de edad en mu-
Canad
Costa Rica
chas regiones de las Amricas (3). No obstante,
Chile datos inditos de encuestas transversales rea-
Mxico lizadas en el transcurso de la ltima dcada
Nicaragua
Estados Unidos
indican que las curvas de edad y prevalencia
Repblica Dominicana o de edad e intensidad por anquilostomiasis
Uruguay son bastante diferentes de las de otras HTS (7).
Fuente: Sobre la base de datos de de Silva N, Brooker S, Hotez Mientras que las cargas y la prevalencia de la
P, Montresor A, Engels D, Savioli L. Soil-transmitted helminth ascariasis y la tricuriasis alcanzan un pico en
infections: updating the global picture. Trends Parasitol 2003;
19(12):547551. el grupo de edad escolar, las tasas de anquilos-
tomiasis suelen aumentar linealmente con la
edad. La figura 1 incluye datos de China y
el grado de su deficiencia de hierro y anemia el Brasil que indican que la anquilostomiasis
(4). La anquilostomiasis puede ser responsable ha surgido como una infeccin importante en-
por el componente principal de la anemia fe- tre los adultos, e incluso las personas de edad
rropnica en regiones endmicas, especial- avanzada (8, 9).
mente entre poblaciones vulnerables con reser- Se desconoce la base por la cual los anqui-
vas de hierro en el lmite de la normalidad, lostomas establecen enfermedades crnicas
como nios y mujeres en edad fecunda (5). En en las personas y aumentan la intensidad con
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Hotez 235

FIGURA 1. Prevalencia e intensidad de la infeccin con Necator americanus en dos zonas endmicas:
provincia de Hainan, Repblica Popular China, 1999, y Minas Gerais, Brasil, 2000.
RPC Brasil
(n = 591) (n = 602)
1,00 8,00 0,70 5,00

0,60
0,80 4,00
6,00
0,50
Proporcin

Proporcin
In(epg + 1)

In(epg + 1)
0,60 3,00
0,40
4,00
0,40 0,30 2,00
0,20
2,00
0,20 1,00
0,10

0,00 0,00 0,00 0,00


10 20 30 40 50 60 70 80+ 10 20 30 40 50 60 70+
Edad (aos) Edad (aos)

Proporcin infectada In(epg + 1)

Nota: La prevalencia y la intensidad de la infeccin con Necator americanus aumenta con la edad en dos zonas endmicas: la Provin-
cia de Hainan, RPC (1999) y Minas Gerais, Brasil (2000). Datos provenientes de estudios transversales. Los anlisis de la varianza
mostraron que los conteos de huevos fueron significativamente diferentes (P < 0,001) entre los intervalos de edad, y que los 4 intervalos
de edad mayores fueron significativamente diferentes (P < 0,05) de los intervalos de menor edad, pero no hubo diferencias entre ellos.
Fuente: Reproducido de Hotez PJ, Zhan B, Bethony JM, Loukas A, Williamson A, Goud GN, Hawdon JM, Dobardzic A, Dobardzic R,
Ghosh K, Bottazzi ME, Mendez S, Zook B, Wang Y, Liu S, Essiet-Gibson I, Chung-Debose S, Xiao SH, Knox D, Meagher M, Inan M, Correa-
Oliveira R, Vilk P, Shepherd HR, Brandt W, Russell PK. Progress in the development of a recombinant vaccine for human hookworm dis-
ease: the Human Hookworm Vaccine Initiative. Int J Parasitol 2003;33(11):12451258.

la edad. No obstante, estudios inditos lleva- puestas linfoproliferativas no penetrantes y


dos a cabo en colaboracin con los doctores produccin disminuida de IL-4 a los antgenos
Correa-Oliveria y Bethony en el estado de de los esquistosomas. Es interesante que el
Minas Gerais, en el Brasil, bajo el auspicio tratamiento satisfactorio de los pacientes con
de una Junta de Revisin Institucional en quimioterapia antihelmntica (con extirpacin
FIOCRUZ-Belo Horizonte, sealan la posibili- de anquilostomas adultos en los intestinos)
dad de que los anquilostomas inducen un es- restablece la capacidad de algunos huspedes
tado de anergia en el husped. Las clulas mo- para responder a los antgenos de los anqui-
nonucleares de la sangre perifrica obtenida lostomas. En estos pacientes se restauran las
de los pacientes con infeccin anquilostomi- respuestas linfoproliferativas, as como la pro-
sica crnica tienen capacidad linfoproliferativa duccin renovada de IL-4. Es como si la qui-
mnima cuando se estimula las clulas con an- mioterapia contra los anquilostomas reconsti-
tgenos de anquilostomas puros o protenas tuyera el sistema inmunitario de un paciente
anquilostomisicas recombinantes. Las clulas con infeccin anquilostomisica! En la actuali-
producen grandes cantidades de la citoquina dad estamos analizando si la supresin a la
interleucina 10 (IL-10) e IL-5, pero casi nada de respuesta inmunitaria inducida por anquilos-
IL-4. Los pacientes infectados por anquilos- tomas puede tornar susceptible el husped hu-
tomas que estn coinfectados por otros parsi- mano a infecciones intercurrentes, entre ellas
tos como esquistosomas tambin presentan res- la malaria y el VIH-SIDA.
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236 La anquilostomiasis en las Amricas

Se cuenta con varios frmacos antihelmn- desarrollo de vacunas contra el VIH/SIDA, la


ticos para eliminar los anquilostomas del in- tuberculosis y la malaria.
testino humano. Los medicamentos utilizados Los datos probatorios de la viabilidad del
con mayor frecuencia, albendazol y meben- desarrollo de la vacuna contra la anquilosto-
dazol, de la clase de los bencimidazol (o ben- miasis se derivan de tres observaciones (9). En
zimidazol), se unen a sitios nicos en los mi- primer lugar, el trabajo realizado durante las
crotbulos del parsito. En gran medida, los dcadas de 1930 y 1940 en la Facultad de Hi-
frmacos tipo bencimidazol son de bajo costo, giene y Salud Pblica Johns Hopkins (cono-
inocuos y eficaces. No obstante, no han sido cida ahora como la Facultad de Salud Pblica
eficaces hasta el momento en el control de la Bloomberg) demostr que dosis pequeas
anquilostomiasis en todo el mundo, habida de las larvas infectantes de tercer estadio (L3)
cuenta de las tasas altas de reinfeccin que se del anquilostoma canino Ancylostoma caninum,
presentan despus de la quimioterapia anti- inyectadas subcutneamente o administradas
helmntica. Cabe suponer que dada la capaci- oralmente, constituyeron un inmungeno efi-
dad de los anquilostomas para inducir un es- caz que hizo resistentes a los animales de labo-
tado de inmunosupresin, las personas que ratorio a dosis grandes de inoculacin con L3.
viven en zonas endmicas son susceptibles Este principio se utiliz en la creacin de una
a la reinfeccin casi inmediatamente despus vacuna comercial contra la anquilostomiasis
del tratamiento vermfugo antihelmntico. Es- canina, compuesta de dos dosis de L3 atenua-
tudios patrocinados por la OMS indican que en das por radiacin ionizante. Ambas vacunas
el lapso de 4 a 12 meses la reinfeccin alcanza dependieron de la observacin de que los ant-
los niveles previos al tratamiento (10). A pesar genos secretados por L3 durante el ingreso al
de esta observacin, el tratamiento vermfugo husped suministraron inmunidad protectora.
peridico es en la actualidad el nico mtodo En segundo lugar, nuestras investigaciones
principal para el control de las infecciones HTS humanas transversales en la Provincia de Hai-
en prctica en pases en desarrollo. En general nan, China, revelaron que los sujetos con car-
esto tiene lugar a travs de programas esco- gas bajas de anquilostomas, a pesar de expo-
lares dirigidos a los nios con cargas altas de sicin sistemtica y frecuente a anquilostomas
gusanos Ascaris y Trichuris. Sin embargo, los L3, muestran un perfil inmunolgico nico.
programas mencionados ignoran a los adultos Especficamente, estos individuos supuesta-
infectados por anquilostomas, especialmente mente inmunes revelan niveles altos de anti-
los 44 millones calculados de embarazadas con cuerpo IgE circulante dirigido contra uno de
anquilostomas (11). los principales antgenos secretados por L3,
una protena conocida como ASP-2. La ltima
LA BSQUEDA DE UNA VACUNA parte de los datos probatorios para la viabili-
dad del desarrollo de la vacuna contra la an-
Como mtodo alternativo o complementario al quilostomiasis se basa en estudios que revelan
control de los anquilostomas, hemos exami- que es posible vacunar a ovejas con antgenos
nado la viabilidad de desarrollar una vacuna secretados por L3 (incluidos ortlogos de ASP)
contra la anquilostomiasis. Dado que la expo- o antgenos derivados del tracto alimentario
sicin al parsito no confiere inmunidad na- en el parsito adulto del gusano de la sangre
tural, una vacuna exitosa contra la anquilos- ovina Haemonchus cortortus. Este es un nema-
tomiasis necesitar estimular la respuesta todo tricostrongilo de suma importancia eco-
inmunitaria del husped de una manera que nmica y un parsito que se relaciona filoge-
no sucede regularmente en la naturaleza. En nticamente con los anquilostomas.
tal sentido, la produccin de la vacuna re- Segn estas tres posibilidades de viabili-
quiere superar obstculos similares a los en- dad, nos embarcamos en un programa para
frentados por los cientficos que trabajan en el identificar los principales antgenos secretados
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Hotez 237

RECUADRO 1. Principales antgenos de vacunas experimentales de la Iniciativa


para la vacuna contra la anquilostomiasis humana.
Antgenos de larvas infectantes de tercer estadio (L3)
Antgeno Descripcin MW Vector de expresin
ASP-1 Protena 1 secretada por Ancylostoma 45 kDa Levadura (Pichia)
ASP-2 Protena 2 secretada por Ancylostoma 24 kDa Clulas del insecto
MTP-1 Metaloproteasa (tipo astacina) 1 62 kDa Baculovirus

Antgenos del tracto alimentario de anquilostomas adultos


Antgeno Descripcin Vector de expresin
APR-2 Proteasa asprtica (tipo pepsina) 2 Clulas del insecto/baculovirus
MEP-1 Metaloproteasa (tipo neprilisina) 1 Baculovirus
CP-2 Proteasa del cisteinilo 2 Levadura (Pichia)

por anquilostomas L3, as como antgenos del giere que tal vez no desempeen una funcin
tracto alimentario del anquilostoma adulto. El directa en la relacin husped-parsito en los
recuadro 1 enumera los antgenos fundamen- mamferos. No obstante, la observacin de que
tales en estudio, los cuales fueron identifica- tanto ASP-1 como ASP-2 son secretadas in vitro
dos, clonados, secuenciados y finalmente ex- por anquilostomas L3 solo en respuesta a fac-
presados en nuestro laboratorio. tores del suero en el husped podra sugerir lo
Los antgenos ms abundantes liberados contrario (1214). Las ASP de H. contortus son
por anquilostomas L3 son dos protenas secre- antgenos protectores tambin en ovejas y co-
toras ricas en cistena que pertenecen a la su- nejillos de Indias inoculados con L3 homlo-
perfamilia de las protenas relacionadas con gas (9). Otro antgeno secretado por anquilos-
la patognesis y se conocen como protena 1 tomas L3 en respuesta a suero del husped es
secretada por Ancylostoma (ASP-1) y ASP-2 una metaloproteasa de zinc que pertenece a la
(figura 2). Se desconoce su funcin, si bien la clase de astacinas invertebradas de las protea-
identificacin de protenas similares en nema- sas (15). Conocida como MTP-1, la astacina de
todos libres y parasitarios de las plantas su- los anquilostomas participa en la invasin
parasitaria a travs de los tejidos. Adems de
su dominio cataltico funcional, la MTP-1 con-
FIGURA 2. Diagrama esquemtico tiene el factor del crecimiento epidrmico C-
de las estructuras de los dominios proteicos terminal y dominios CUB, que pueden desem-
de ASP-1 y ASP-2. pear una funcin reguladora en la relacin
husped-parsito. Tanto ASP-2 como MTP-1
SP PR-1 MT PR-1 MT son molculas inmunodominantes que son re-
ASP-1 c c c c ccc cccc c cc ccc cccc conocidas por sueros obtenidos de pacientes
PR-1 MT infectados por anquilostomas que manifiestan
SP
ASP-2 c cc ccc cccc cargas bajas de este gusano.
De los anquilostomas adultos, los antgenos
Nota: ASP-1 corresponde a una repeticin heterodimrfica experimentales principales son proteasas que
del dominio nico ASP-2. recubren la membrana con borde en cepillo del
Fuente: Reproducido de Hotez PJ, Zhan B, Bethony JM, tracto alimentario del parsito. Las proteasas
Loukas A, Williamson A, Goud GN, Hawdon JM, Dobardzic A,
Dobardzic R, Ghosh K, Bottazzi ME, Mendez S, Zook B, Wang ayudan al parsito a digerir la hemoglobina
Y, Liu S, Essiet-Gibson I, Chung-Debose S, Xiao SH, Knox D, del husped como nutriente esencial. Estos an-
Meagher M, Inan M, Correa-Oliveira R, Vilk P, Shepherd HR, tgenos se seleccionaron porque los ortlogos
Brandt W, Russell PK. Progress in the development of a recom-
binant vaccine for human hookworm disease: the Human Hook- del H. contortus son vacunas experimentales
worm Vaccine Initiative. Int J Parasitol 2003;33(11):12451258. protectoras (9). Se presume que estos antge-
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238 La anquilostomiasis en las Amricas

nos son buenas vacunas porque los anticuer- Nuestra experiencia con los antgenos de
pos producidos contra ellos en un husped anquilostomas experimentales principales ha
vacunado interferirn con la digestin de he- sido similar a las experiencias de colegas en el
moglobina del parsito. Al menos tres pro- campo del Haemonchus. La mayor parte de
teasas principales de clases diferentes de la los antgenos de E. coli no logran proteger a
MTP-1 trabajan juntas para degradar secuen- animales de laboratorio inoculados con anqui-
cialmente la hemoglobina del husped: una lostomas L3, con excepcin de unos cuantos
proteasa asprtica (APR-2), una proteasa de animales que adquieren ttulos de anticuerpos
cisteinilo (CP-2) y una metaloproteasa (MEP-1) sumamente altos. En algunos casos, la protec-
(1619). Tambin se estn estudiando varias cin se observa solo en animales que desarro-
macromolculas parasitarias secretadas en el llan ttulos de anticuerpos IgE especficos a los
sitio de unin, como una protena fijadora de antgenos. Sin embargo, incluso en estos ani-
cidos grasos (FAR-1), un anticoagulante (AP) males, el anticuerpo adquirido con los antge-
y un inhibidor de tejidos de la metaloproteasa nos expresados por E. coli suele no inmuno-
(TMP), que se presume funcionan en la rela- precipitar el antgeno nativo correspondiente
cin husped-parsito (2022). de los extractos parasitarios. Esto nos indica
Dado que no es posible aislar cantidades que la protena de la expresin de E. coli no
suficientes de antgenos parasitarios naturales se pliega correctamente a fin de producir de-
de los anquilostomas, su desarrollo como ant- terminantes antignicos de conformacin. De
genos de vacunas para pruebas animales o hecho, muchos de los antgenos de anquilosto-
humanas requiere su expresin en un vector mas son muy ricos en cistenas y tienen altos
procaritico o eurocaritico. No obstante, en el nmeros de enlaces de bisulfito. Esta caracte-
caso de los antgenos de H. contortus, es posi- rstica tal vez sea responsable por algunos plie-
ble aislar cantidades suficientes para la prueba gues incorrectos que ocurren durante la expre-
de vacunas. En consecuencia, el sistema Hae- sin por E. coli.
monchus es un paradigma til para la se- Con el propsito de resolver este problema,
leccin de los antgenos de anquilostomas co- hemos invertido en gran medida no solo fon-
rrespondientes. Los estudios en H. contortus dos sino tambin energa humana en la reinge-
llevados a cabo durante las dcadas de 1980 y niera de los principales antgenos experimen-
1990 revelaron que tanto las ASP como las pro- tales en vectores eucariticos. La mayora de
teasas intestinales (hemoglobinasas) son va- los antgenos se expresan en sistemas paralelos
cunas eficaces en la reduccin de las cargas pa- de levadura y baculovirus de las clulas de in-
rasitarias y la produccin de huevos de los sectos, dado que generalmente no es posible
parsitos (2328). En el caso de las ASP, la in- predecir cul ser ms exitoso para expresar
munidad depende de la produccin del hus- cualquier antgeno dado. Nuestra eleccin de
ped de IgE segn el antgeno (29), en gran un vector de expresin de levadura ha sido
medida similar a la situacin en las personas el metanol con el organismo Pichia pastoris, el
con cargas reducidas de anquilostomas en la cual tiene una alta produccin proteica y cos-
China. No obstante, se observ adems que tos ms bajos que otros sistemas de levaduras.
la clonacin y la expresin de estos antgenos (Vase la lista de los antgenos experimentales
de H. contortus en Escherichia coli no lograron principales y su vector de expresin en el re-
producir protenas que se plegaran correcta- cuadro 1.) A la fecha, todas estas proteasas
mente o que reprodujeran la proteccin de la expresadas en cualquiera de los sistemas
vacuna del producto natural (30). Esto indic eucariticos han demostrado actividad enzi-
la necesidad de abandonar la expresin de mtica. De igual manera, el anticuerpo de las
E. coli por vectores de expresin eucaritica ASP expresado en sistemas eucariticos inmu-
de ms alto costo. noprecipita el antgeno nativo de los extractos
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Hotez 239

parasitarios. En consecuencia, la expresin eu- tes con infeccin crnica no respondern a los
caritica nos ha ayudado a superar un obs- antgenos de la vacuna contra la anquilosto-
tculo importante en el desarrollo de la vacuna miasis a menos que se reconstituya primero su
contra la anquilostomiasis humana. sistema inmunitario a travs de quimioterapia
Un segundo obstculo ha sido la inmuno- antihelmntica. Dado que la anquilostomiasis
genicidad modesta de los antgenos expresa- es una enfermedad de los ms pobres en los
dos en sistemas eucariticos frente a protenas pases en desarrollo, el mercado comercial tra-
de E. coli. A la fecha, la mayora de las pruebas dicional es pequeo o inexistente para una
de inmunogenicidad se han realizado utili- vacuna contra esta enfermedad. En consecuen-
zando adyuvantes a base de aluminio, como cia, la fabricacin y la distribucin del pro-
alumbre o alhidrogel. En un intento por au- ducto con prcticas adecuadas dependern
mentar la inmunogenicidad, los antgenos ex- en gran medida del sector pblico o de una
perimentales principales se estn formulando alianza entre los sectores pblico y privado.
con adyuvantes de nueva generacin. Nuestra Pasos innovadores para construir estas alian-
meta es lograr ttulos altos de anticuerpos es- zas se encuentran en marcha en la actualidad.
pecficos para el antgeno, preferentemente del Probablemente las primeras pruebas de efi-
tipo Th2. Una meta secundaria es lograr anti- cacia de la vacuna contra la anquilostomiasis
cuerpos de la subclase IgE, dada la importan- se realizarn en las Amricas. Al momento de
cia de la IgE especfica de ASP en la proteccin redaccin de este documento, se estn consi-
de ovejas contra H. contortus (29) y de las per- derando seriamente varias regiones con ende-
sonas contra los anquilostomas. mia de anquilostomiasis en el Brasil y Amrica
Sobre la base de la reactividad cruzada sero- Central.
lgica humana y las pruebas en animales,
ASP-2 ha surgido como el prototipo principal AGRADECIMIENTOS
para L3. Los estudios in vitro indican que los
anticuerpos anti-ASP-2 bloquean la invasin El autor desea expresar su agradecimiento a
de L3 a travs de la piel, lo cual sugiere una los colegas de la Iniciativa para la vacuna
posible modalidad de accin, si bien no queda contra la anquilostomiasis humana en la Uni-
claro por qu este mecanismo depender de versidad George Washington, entre ellos (en
IgE en lugar de otras clases de inmunoglobu- orden alfabtico) Jeffrey Bethony, Maria Elena
lina. Las principales proteasas experimentales Bottazzi, Lillian Bueno, Ben Datu, Sophia
de anquilostomas adultos estn en evaluacin Chung-Debose, Earl Demery, Vehid Deumic,
en animales de laboratorio, as como en estu- Azra Dobardzic, Rehad Dobardzic, Tegan Don,
dios serolgicos humanos. Nuestra meta in- Jianjun Feng, Ricardo Fujiwara, Idong Essiet-
mediata es ingresar al proceso y fabricar un Gibson, Kashinath Ghosh, Gaddam Narsa
prototipo del antgeno experimental de L3 y Goud, John Hawdon, Doris Hughes, Qun Jin,
un antgeno del anquilostoma adulto, antes de Walter Johnson, Karen Jones, Sen Liu, Yueyuan
las pruebas en personas de fase 1. Est pen- Liu, Alex Loukas, Michael Mannion, Susana
diente tambin un plan de desarrollo clnico. Mendez, Andre Samuel, Michael Smout, Yan
Wang, Angela Williamsson, Bin Zhan y Bern-
CONCLUSIN ard Zook. Tambin deseo agradecer a David
Bedell, Walter Brandt, H.R. Shepherd, Philip
Los obstculos para el desarrollo de una va- Russell, Fran Sonkin y Paul Vilk del Insti-
cuna contra la anquilostomiasis son extra- tuto de Vacunas Sabin, as como a los Dres.
ordinarios. No se ha realizado ningn ensayo Rodrigo Correa-Oliveria, Mehmet Inan, David
clnico en personas con una vacuna de nema- Knox, Michael Meagher, Regina Rabinovich y
todos recombinantes y prevemos que pacien- Shuhua Xiao por sus enormes contribuciones.
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240 La anquilostomiasis en las Amricas

Este trabajo fue financiado por la Iniciativa 10. Albonico M, Smith PG, Ercole E, Hall A,
para la vacuna contra la anquilostomiasis hu- Chwaya HM, Alawi KS, et al. Rate of reinfection
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mana de la Fundacin Bill y Melinda Gates y
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PARTE V
NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO
DE VACUNAS, COADYUVANTES
Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIN
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VACUNAS MUCOSAS PARA PRODUCIR


INMUNIDAD CELULAR CONTRA LA INFECCIN
POR EL VIH Y OTRAS INFECCIONES VRICAS
Jay A. Berzofsky 1 e Igor M. Belyakov 1

INTRODUCCIN en las Amricas (2). La epidemia del SIDA


tambin tiene repercusiones masivas para las
En este captulo se presentan varias estrategias economas de los pases ms gravemente afec-
para el desarrollo de nuevas vacunas estudia- tados, al dejar incapacitado o causar la muerte
das en modelos animales, en este caso ratones de un gran nmero de jvenes y de personas
y monos (macacos rhesus), para el diseo de en edad laboral.
nuevas vacunas mucosas. Nos concentramos Obviamente, se necesita una vacuna pero,
primordialmente en el VIH como ejemplo, cul es la razn para desarrollar una vacuna
aunque tambin mencionamos el virus de la mucosa? El VIH se transmite naturalmente por
viruela porque la inmunidad mucosa es rele- va mucosa, ya sea genital o gastrointestinal, y
vante dado el riesgo que plantea su uso para muchos otros virus, incluso los de la influenza
fines de bioterrorismo. Hay aproximadamente y la viruela, se transmiten a travs de la mu-
42 millones de personas infectadas por el VIH, cosa respiratoria (35). Un importante sitio de
la mayora de ellas ms de 29 millones en replicacin de los virus del SIDA es la mucosa
frica al sur del Sahara. En las Amricas hay gastrointestinal, que contiene ms linfocitos T
ms de 2,5 millones de personas infectadas (1). que cualquiera de los dems rganos linfticos
La infeccin por el VIH es trgica, en particu- en su conjunto (6, 7). Por ende, la concentra-
lar para las personas carentes de los medios cin en el sistema inmunitario mucoso y la in-
necesarios para costear el tratamiento y que duccin de inmunidad en esos sitios mucosos
muy probablemente morirn de SIDA, pero puede revestir importancia crtica para la pro-
tambin para sus familias. Por ejemplo, se es- teccin contra las infecciones vricas o para el
tima que ms de 13 millones de nios han que- control de las mismas (813).
dado hurfanos por causa del SIDA. La gran En el sistema inmunitario mucoso en el in-
mayora de esos hurfanos vive en frica al testino delgado, hay por lo menos dos regiones
sur del Sahara, pero ms de medio milln vive de clulas inmunitarias. La primera est consti-
tuida por las placas de Peyer, rganos linfticos
situados en la pared del intestino que, segn se
1 Seccin de Inmunogentica Molecular e Investi-
cree, son el sitio inductor de la respuesta inmu-
gacin de Vacunas, Unidad de Metabolismo, Instituto
Nacional del Cncer, Institutos Nacionales de Salud de nitaria. El segundo es la lmina propia, donde
los Estados Unidos, Bethesda, EUA. el mecanismo efector del sistema inmunitario

245
http://bookmedico.blogspot.com
246 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

ejerce su accin protectora contra las infeccio- substitutos en ratones. Luego, examinaremos
nes. Queramos averiguar si podramos provo- su aplicacin a primates no humanos (macacos
car inmunidad en estos dos sitos. Empleamos rhesus) en una comparacin de la inmuniza-
las vacunas de pptidos como prototipo; sin cin mucosa y sistmica, seguida de inocula-
embargo, la mayor parte de nuestro debate es cin de la mucosa con un virus real causante
aplicable a casi cualquier tipo de vacuna (14 del SIDA, un VIHS patgeno, que es una qui-
16). Estas vacunas de pptidos se construyeron mera entre el VIH y el virus del SIDA de los si-
con eptopos colaboradores que habamos defi- mios llamado virus de inmunodeficiencia de
nido en partes de la protena de la envoltura los simios. Primero, observamos las diferentes
del VIH y un eptopo de un linfocito T citot- vas de inmunizacin mucosa rectal, intra-
xico (LTC) importante que habamos definido nasal y gstrica, as como la va subcutnea,
tambin (1719). Luego, mejoramos esos mate- con una comparacin de respuestas de LTC en
riales con una modificacin de las secuencias las placas de Peyer (produccin de inmunidad
de aminocidos de algunos de esos eptopos mucosa) y en el bazo (produccin de inmuni-
(20, 21). dad sistmica) (figura 1) (22). La inmunizacin
subcutnea produjo una buena respuesta de
ASIMETRA EN LA INMUNIZACIN MUCOSA LTC en el bazo, pero casi ninguna en el sitio
EN COMPARACIN CON LA SISTMICA mucoso. Las vas mucosas produjeron alguna
respuesta en ambos sitios. La va rectal fue la
Primero, debatiremos la importancia de los mejor para producir LTC mucosos y sistmi-
LTC de las mucosas para la eliminacin de cos, de manera que nos concentramos en eso.
virus y la prevencin de la transmisin mu- Las respuestas a las diferentes vas de inmu-
cosa de los virus de inmunodeficiencia hu- nizacin fueron asimtricas: la inmunizacin
mana y de vaccinia recombinantes, como virus subcutnea produjo inmunidad sistmica, pero

FIGURA 1. Comparacin de las vas de inmunizacin mucosa y subcutnea


para la induccin de linfocitos T citotxicos mucosos o sistmicos.

Placas de Peyer Bazo


(mucoso) (sistmico)

Rectal
Va de inmunizacin

Intranasal

Gstrica

Subcutnea

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60
Lisis especfica en una relacin efector-objetivo de 50:1 (%)
Objetivo especfico Control

Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Derby MA, Ahlers JD, Kelsall BL, Earl
P, Moss B et al. Mucosal immunization with HIV-1 peptide vaccine induces mucosal and systemic cyto-
toxic T lymphocytes and protective immunity in mice against intrarectal recombinant HIV-vaccinia chal-
lenge. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:17091714.
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Berzofsky y Belyakov 247

FIGURA 2. Comparacin de las vas de inmunizacin mucosa (rectal)


y subcutnea con una vacuna de pptidos sintticos contra el VIH para
la induccin de linfocitos T citotxicos (LTC) mucosos (placas de Peyer
y lmina propia) y sistmicos (bazo).

Inmunizacin rectal Inmunizacin subcutnea

Bazo

Placas de Peyer

Lmina propia

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Lisis especfica en una relacin efector-objetivo de 50:1 (%)
Clulas objetivo
pptidos + pptidos

Nota: Se inmuniz a ratones BALB/c cuatro veces con una vacuna de pptidos del VIH-1 y dos se-
manas despus de la ltima inmunizacin; se estimularon las clulas del bazo, las placas de Peyer
y la lmina propia intestinal con pptidos especficos y se sometieron a prueba para determinar la
actividad de los LTC contra las clulas objetivo con un pptido especfico o sin ninguno (control).
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Derby MA, Ahlers JD, Kelsall BL,
Earl P, Moss B et al. Mucosal immunization with HIV-1 peptide vaccine induces mucosal and syste-
mic cytotoxic T lymphocytes and protective immunity in mice against intrarectal recombinant HIV-
vaccinia challenge. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:17091714.

no mucosa, en tanto que la inmunizacin mu- cin, con la cual la inmunizacin sistmica
cosa por va rectal produjo inmunidad sist- en este caso intraperitoneal produce una
mica y mucosa tanto en las placas de Peyer muy buena respuesta sistmica en el bazo,
como en la lmina propia (figura 2) (22). Esta pero ninguna en los sitios mucosos (datos omi-
respuesta asimtrica a una vacuna de ppti- tidos) (23). Por ende, para lograr inmunidad
dos se aplica no solamente a los pptidos, sino mucosa, debemos inmunizar por va mucosa.
tambin a los virus. Por ejemplo, los experi-
mentos con una vacuna del virus de la vacci- LA PROTECCIN CONTRA LA TRANSMISIN
nia recombinante, MVA 89.6, muestran que MUCOSA REQUIERE LTC EN LA MUCOSA
la inmunizacin intraperitoneal produce una
muy buena respuesta de LTC en el bazo, pero Aunque otras vas pueden producir inmuni-
casi ninguna en la lmina propia y en las pla- dad mucosa, es ms eficaz una va mucosa.
cas de Peyer en la mucosa (figura 3) (23). En Dado que no es posible efectuar inoculaciones
cambio, la inmunizacin mucosa por va rectal con el VIH en ratones, las efectuamos por va
produce una muy buena respuesta de LTC en rectal con un virus de la vaccinia recombinante
los tres sitios (figura 3). Esta asimetra se aplica (24) que expresaba el antgeno del VIH (la pro-
no solo a la cepa Ankara del virus de la vac- tena gp160 de la envoltura de la cepa 89.6
cinia MVA incompetente para la replicacin, como aislado primario del VIH-1), como virus
sino a la vaccinia competente para la replica- substituto (23) para determinar si la inmuni-
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248 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 3. Comparacin de la inmunizacin rectal e intraperitoneal


con MVA 89.6 para la produccin de linfocitos T citotxicos (LTC) mucosos
(placas de Peyer y lmina propia) y sistmicos (bazo).
Bazo Lmina propia Placas de Peyer
100
80
Inmunizacin 60
intraperitoneal
Lisis especfica (%)

40
20
0
100
80
Inmunizacin 60
rectal
40
20
0
12.5:1 25:1 50:1 100:1 6:1 12:1 25:1 50:1 6:1 12:1 25:1 50:1
Relacin efector-objetivo
Clulas objetivo
Especficas Controles

Nota: La asimetra entre la inmunizacin mucosa y sistmica se aplica a vacunas de vectores de


virus vivos as como a vacunas de pptidos. Se inmuniz a ratones BALB/c por va intraperitoneal o
rectal con 100 millones de ufp del vector de vaccinia MVA 89.6 incompetente para la replicacin
que expresaba la protena de la envoltura del VIH-1. Cuatro semanas ms tarde, se procedi a re-
estimular las clulas del bazo, las clulas de las placas de Peyer y los linfocitos de la lmina propia
con un pptido especfico por una semana y se sometieron a prueba para determinar la actividad
de los LTC en clulas objetivo especficas (cuadrilteros) o controles (tringulos).
Fuente: Figura basada (con autorizacin) en datos de: Belyakov IM, Wyatt LS, Ahlers JD, Pendle-
ton CD, Kelsall BL et al. Induction of mucosal CTL response by intrarectal immunization with a
replication-deficient recombinant vaccinia virus expressing HIV 89.6 envelope protein. J Virol 1998;
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dad mucosa confera proteccin contra la ino- la inmunizacin mucosa produce LTC tanto en
culacin con el virus. Puesto que este virus el bazo (el compartimiento inmunitario sist-
muestra una preferencia por multiplicarse en mico) como en la mucosa (figura 2). Para de-
el ovario, el ttulo de virus en el ovario se mide terminar si los LTC eran suficientes para con-
en una escala logartmica en ese caso. En com- ferir proteccin, examinamos a los animales
paracin con los ratones no inmunizados, los inmunizados por va subcutnea que tuvieron
inmunizados por va rectal con 108 ufp tuvie- una respuesta sistmica igualmente buena,
ron una reduccin logartmica cudruple en pero carecan de LTC de las mucosas. Si los
el ttulo de virus (figura 4). Esa proteccin LTC sistmicos fueran suficientes para con-
depende por completo de los linfocitos T cito- ferir proteccin, esos animales deberan estar
txicos, cuyo nmero se redujo con un anti- igualmente protegidos, pero si se necesitaran
cuerpo contra CD8, que elimin por completo los LTC de las mucosas para proteccin con-
la proteccin (25). El hecho de que la protec- tra la transmisin mucosa, entonces solo esta-
cin est mediada por LTC no significa que los ran protegidos los ratones inmunizados por
LTC tengan que estar en la mucosa, puesto que va mucosa. Los resultados fueron muy claros,
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Berzofsky y Belyakov 249

FIGURA 4. Proteccin conferida por la inmunizacin mucosa con pptidos


del VIH contra la inoculacin vrica.

1E+09
Ttulo del virus de la vaccinia (log10)

1E+08

1E+07

1E+06

1E+05

1E+04
Ninguna Rectal Rectal Inmunizacin
Ninguno Ninguno Anti-CD8 Tratamiento

Nota: La inmunizacin mucosa con pptidos confiere proteccin contra la inoculacin vrica en
las mucosas, que depende de los linfocitos T CD8+. Se inmuniz a ratones por va rectal y luego
se les someti a inoculacin por va rectal con un virus de la vaccinia recombinante que expresaba
gp160 del VIH-1 como virus substituto, puesto que los ratones no pueden contraer la infeccin por
el VIH propiamente dicho. Seis das despus, se midieron los ttulos del virus en los ovarios, un im-
portante sitio de replicacin de este virus (escala logartmica en el eje de las ordenadas). Se trat a
algunos ratones con anti-CD8 para reducir la concentracin de linfocitos CD8+ antes de la inocu-
lacin con el virus y ese tratamiento elimin la proteccin.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Brandwein BY, Earl P,
Kelsall BL, Moss B et al. The importance of local mucosal HIV-specific CD8+ cytotoxic T lympho-
cytes for resistance to mucosal-viral transmission in mice and enhancement of resistance by local
administration of IL-12. J Clin Invest 1998;102(12):20722081.

puesto que solo los ratones inmunizados por misin. Sin embargo, puesto que la inmuniza-
va rectal quedaron protegidos (figura 5) (25). cin mucosa produce inmunidad mucosa y
Los ratones inmunizados por va subcutnea sistmica, en tanto que la inmunizacin siste-
no tuvieron ninguna proteccin. Por lo tanto, mtica puede producir solo inmunidad sist-
llegamos a la conclusin de que para estar pro- mica, la va ms eficaz para la administracin
tegido contra la transmisin mucosa se debe de una vacuna contra el VIH o el virus de la vi-
tener inmunidad mucosa local. En este caso, ruela puede ser la mucosa.
los LTC deben estar en la mucosa. Hay un
argumento contundente a favor de una va IMPORTANCIA DE LA ELIMINACIN
mucosa para la administracin de la vacuna. DEL RESERVORIO INTESTINAL DEL VIRUS
Hasta ahora hemos llegado a la conclusin de DEL SIDA POR LOS LTC MUCOSOS
que la transmisin natural del VIH y de la vi- PRODUCIDOS EN MACACOS
ruela, por ejemplo, se realiza a travs de su- POR LA VACUNA MUCOSA
perficies mucosas. Para que los LTC preven-
gan la transmisin de un virus a travs de la Para reproducir esos resultados en un primate
barrera mucosa, mostramos que estos deben infectado por un virus real del SIDA, efectua-
existir en la mucosa local en el sitio de trans- mos estudios en macacos rhesus con vacunas
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250 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 5. Inmunizacin mucosa con un pptido del VIH-1 e induccin


de inmunidad protectora contra la inoculacin con el virus
de la vaccinia-VIH recombinante por va rectal.

1E+09
Ttulo del virus de la vaccinia (log10)

1E+08

1E+07

1E+06

1E+05

1E+04
Ninguna Subcutnea Rectal Inmunizacin
vPE16 vPE16 vPE16 Inoculacin

Nota: La proteccin contra la transmisin vrica por las mucosas exige la presencia de linfo-
citos T citotxicos (LTC) en la mucosa local. Para determinar si los LTC en el bazo eran sufi-
cientes para conferir proteccin, se realiz una inoculacin por va rectal en los ratones inmu-
nizados por va subcutnea (sistmica) o rectal (mucosa). Solamente los ratones inmunizados
por va rectal quedaron protegidos, pero no los inmunizados por va subcutnea, lo que indica
que se necesitaban LTC de las mucosas para fines de proteccin.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Brandwein BY, Earl
P, Kelsall BL, Moss B et al. The importance of local mucosal HIV-specific CD8+ cytotoxic T
lymphocytes for resistance to mucosal-viral transmission in mice and enhancement of resistance
by local administration of IL-12. J Clin Invest 1998;102(12):20722081.

de pptidos similares con eptopos colabora- un conjunto de cuatro inmunizaciones, segui-


dores. Empleamos los mismos eptopos cola- das de una biopsia para estudiar la inmuni-
boradores de la protena de la envoltura, pero dad, luego otro conjunto de inmunizaciones,
con diferentes eptopos de LTC provenientes otra biopsia y un refuerzo final dos semanas
de los genes gag o agregados del VIS, escogi- antes de la inoculacin con la cepa patgena
dos porque se encontr que se presentan en la del VIHS (26).
molcula del complejo mayor de histocompa- En el cuadro 1 se resumen las respuestas de
tibilidad (CMH) de la clase I el equivalente cada grupo. En el grupo inmunizado por va
de un antgeno leucocitario humano (HLA) en rectal, todos los animales, excepto uno, tuvie-
sujetos humanos definido en macacos rhesus ron una respuesta de LTC a por lo menos uno
como Mamu-A*01 (26). Se seleccionaron todos de los eptopos peptdicos, tanto en los gan-
los animales para que tuvieran ese tipo de glios linfticos mesentricos como en el colon
CMH. Inmunizamos a tres grupos de animales (es decir, en el sitio mucoso) y tambin en sitios
con una mezcla de esos cuatro pptidos: el distales en la sangre perifrica y en los ganglios
grupo control recibi solamente un coadyu- linfticos axilares. Todos los animales en el
vante, un grupo recibi los 4 pptidos por va grupo inmunizado por va subcutnea tuvie-
subcutnea y el otro grupo recibi los mismos ron una buena respuesta local en los ganglios
4 pptidos por va rectal. Cada grupo recibi linfticos axilares drenantes, pero solamente
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Berzofsky y Belyakov 251

CUADRO 1. Respuestas de linfocitos T citotxicos (LTC) a la inmunizacin rectal y subcutnea en maca-


cos rhesus (con LTC que reconocen por lo menos un eptopo).
Tejido Vacuna rectal Vacuna subcutnea Coadyuvante rectal solamente
Ganglios linfticos mesentricos 4/5 2/4 0/3
Colon 3/4 Sin ensayar 0/3
Clulas mononucleares
en la sangre perifrica 3/4 2/4 0/3
Ganglios linfticos colaboradores 4/5 4/4 0/3
Nota: La inmunizacin rectal y subcutnea de macacos con una vacuna de pptidos estimula la produccin de LTC en varios tejidos,
en comparacin con controles sin inmunizar. La inmunizacin rectal (mucosa) parece estimular la produccin de LTC en una gama ms
amplia de sitios en un mayor nmero de animales.
Fuente: Cuadro modificado con autorizacin, basado en datos de Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA, Ahlers JD, Nacsa J et al.
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dos de cuatro respondieron en otros sitios ms falta de proteccin nos permiti seguir el curso
distales. Ninguno de los animales del grupo de la infeccin en el tiempo. La medicin del
control, que no recibi el pptido, tuvo una res- nmero de copias de ARN vrico por ml de
puesta de LTC. La parte superior de la figura 6 plasma mostr con el tiempo que el grupo in-
muestra una respuesta variable de los linfo- munizado por va rectal tuvo una carga vrica
citos T colaboradores. Eso se debe presunta- mxima tan alta como la de los dems grupos,
mente a que esos animales, a pesar de haberse pero que luego baj y se situ por debajo del l-
seleccionado para que tuvieran la molcula del mite de deteccin y permaneci en ese nivel
CMH de la clase I que presenta el eptopo de durante casi 200 das de seguimiento. En cam-
LTC, eran exogmicos o tenan variantes de la bio, casi todos los animales del grupo control
molcula del CMH de la clase II, como HLA- y del grupo inmunizado por va subcutnea
DR y HLA-DQ, que determina la respuesta de tuvieron cargas vricas persistentes (26). Por
linfocitos T colaboradores CD4 (26). ende, hubo una diferencia en su capacidad de
Un aspecto de inters fue la relacin exis- controlar el virus, que tambin se reflej en el
tente entre la respuesta de los linfocitos cola- mantenimiento de un recuento de linfocitos
boradores, presentada en la parte inferior de la CD4 ms estable y la prevencin de infeccio-
figura 6 en el eje horizontal, y la respuesta de nes oportunistas relacionadas con el SIDA en
LTC, presentada en el eje vertical. La buena co- el grupo inmunizado por va rectal.
rrelacin (r = 0,87 y p = 0,002) muestra que la Si esta vacuna mucosa no fue suficiente-
capacidad de producir una buena respuesta de mente potente para conferir proteccin contra
LTC dependi mucho de esas respuestas va- la transmisin mucosa del virus, por qu re-
riables de los linfocitos colaboradores, lo que dujo la carga vrica en la sangre mejor que
muestra en primates lo que se haba observado la inmunizacin sistmica? Sabamos que la
en ratones, es decir, que es sumamente im- mucosa gastrointestinal es un sitio importante
portante poder producir una muy buena res- para la replicacin de estos virus del SIDA (6).
puesta de linfocitos T colaboradores CD4 para Como se indic antes, en el intestino hay ms
obtener una ptima respuesta de LTC. linfocitos T CD4, que pueden ser el objetivo
Se procedi luego a la inoculacin de los del virus, que en todos los rganos linfticos
animales por va rectal con el VIHS-Ku pat- en su conjunto. Por lo tanto, si este era un re-
geno para determinar si estaran protegidos servorio importante para la replicacin del
contra la transmisin mucosa. Como puede virus que se propagaba en la corriente sangu-
verse por la carga vrica en la sangre (figura 7), nea y si la inmunizacin mucosa produca
ninguno de los grupos result protegido con- una mayor concentracin de LTC en la mu-
tra la transmisin mucosa. Sin embargo, la cosa gastrointestinal, entonces la eliminacin
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252 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 6. Correlacin de la respuesta de linfocitos T colaboradores


con la respuesta de linfocitos T citotxicos (LTC) en macacos vacunados
con pptidos.

694L
695L
697L
698L
Animal

699L

701L
702L
703L
704L
1 2 3 4 5 6
ndice de estimulacin

PCLUS3 PCLUS6.1

100

80
Lisis especfica (%)

60

40
r = 0,87, p = 0,002

20

1 2 3 4 5 6
PCLUS3, ndice de estimulacin

Macacos inmunizados por va Macacos inmunizados por va rectal,


subcutnea, ganglios linfticos axilares ganglios linfticos mesentricos

Nota: Parte superior: respuesta proliferativa de linfocitos T colaboradores a eptopos colaboradores


en la vacuna administrada a macacos inmunizados por va rectal (694L699L) y subcutnea (701L
704L). Parte inferior: correlacin de la respuesta de linfocitos T colaboradores a LTC.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA,
Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7:13201326.

de ese reservorio poda acabar con la fuente de los animales sin ninguna expansin in vitro, y
ese virus y, por ende, reducir indirectamente la la parte inferior muestra la carga vrica en el
carga vrica en la sangre. Para probar esa hip- colon (se han omitido datos similares de mues-
tesis, alrededor del da 200 se sacrificaron los tras del yeyuno). Como se indica en la parte
animales y se realiz una necropsia. La parte superior de la figura, el grupo inmunizado por
superior de la figura 8 registra los LTC en el va rectal present la mxima concentracin de
colon, de muestras tomadas directamente de LTC (con excepcin de un animal, 697L, que
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Berzofsky y Belyakov 253

FIGURA 7. Carga vrica plasmtica en macacos inmunizados con la vacuna


de pptidos y controles despus de infeccin rectal por el virus patgeno
Copias de ARN/mL del SIDA VIHS-Ku2.

1e7
Controles inmunizados con coadyuvantes

1e6

1e5

10.000

0 30 60 90 120 150 180 200


Das despus de la inoculacin
Animal
745L 746L 747L

1e7
Copias de ARN/mL

Inmunizados por va subcutnea


1e6

1e5

10.000

0 30 60 90 120 150 180 200


Das despus de la inoculacin
Animal
701L 702L 703L 704L
Copias de ARN/mL

1e7
Inmunizados por va rectal

1e6

1e5

10.000

0 30 60 90 120 150 180 200


Das despus de la inoculacin
Animal
694L 695L 697L 698L

Nota: Los grupos de macacos controles (parte superior), inmunizados por va subcutnea (parte in-
termedia) y rectal (parte inferior) se inocularon por va rectal con 10 unidades infecciosas del VIHS-
Ku2 patgeno de rhesus, que expresaba la protena de la envoltura IIIB del VIH-1 y las protenas gag
y pol del VISmac239. Se vigil la carga vrica plasmtica (presentada en una escala logartmica) por
medio de amplificacin de secuencias de cido nucleico en un perodo aproximado de 200 das.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA,
Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7:13201326.
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254 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 8. Actividad de los linfocitos rectal se situaron por debajo del lmite de de-
T citotxicos (LTC) ex vivo y carga vrica teccin, mientras que los inmunizados por va
en el colon 200 das despus de la inoculacin subcutnea y los controles tuvieron una carga
por va rectal con VIHS-Ku2 de macacos rhesus vrica con una o dos expresiones logartmicas
inmunizados con la vacuna de pptidos mayores en el colon y el yeyuno (datos omi-
y controles. tidos). Por lo tanto, estos resultados apoyan
60 nuestra hiptesis de trabajo, a saber, que la in-
LTC en el colon duccin de una mayor concentracin de LTC
Lisis especfica (%)

50
en el colon fue ms eficaz para eliminar el
40
virus de los sitios gastrointestinales de propa-
30
gacin a la corriente sangunea (26).
20 Al parecer, en este importante sitio de re-
10 plicacin vrica la inmunizacin subcutnea
0 puede estimular la produccin de LTC en la
745L
746L
747L

701L
702L
703L
704L

694L
695L
697L
698L

Animal sangre, pero no una buena respuesta de LTC


en el intestino, y el alto grado de replicacin
6,3
de copias de ARN por 6 mg

Virus en el colon
del virus en el intestino mantiene la propaga-
Expresin logartmica

cin en la corriente sangunea, con la consi-


5,3 guiente carga vrica elevada en la sangre. Por
otra parte, la induccin de muchos LTC en el
4,3 intestino puede eliminar este importante sitio
de replicacin vrica e interrumpir la propa-
gacin en la sangre. Por consiguiente, llega-
3,3
Control Inmunizacin Inmunizacin mos a la conclusin de que, adems de la posi-
subcutnea rectal bilidad de prevenir la transmisin del virus a
Grupos experimentales de macacos rhesus travs de la barrera mucosa, que por s misma
justifica la inmunizacin mucosa, esta ltima
Nota: Parte superior: la actividad de los LTC se midi directa- y la induccin de LTC son ms eficaces que la
mente ex vivo, sin reestimulacin en el cultivo, en los linfocitos inmunizacin sistmica para controlar la in-
aislados de muestras de tejido colnico obtenidas en la necropsia
de los animales infectados. Parte inferior: la carga vrica en las feccin por el virus del SIDA en un primate
mismas muestras de tejido colnico se midi mediante amplifi- porque reducen la carga vrica en el principal
cacin de secuencias de cido nucleico (presentada en una es- reservorio de replicacin vrica, es decir, en la
cala logartmica). Se obtuvieron resultados similares en muestras
del tejido del yeyuno (datos omitidos). mucosa intestinal (16).
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM,
Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA, Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal SINERGIA DEL FACTOR ESTIMULANTE
AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7: DE COLONIAS DE GRANULOCITOS
13201326. Y MACRFAGOS (GM-CSF) E
INTERLEUCINA (IL)-12 PARA
LA INDUCCIN DE LTC POR UNA VACUNA
aparentemente no manifest viremia y quiz MUCOSA Y PROTECCIN CONTRA
no fue infectado adecuadamente, pero que LA TRANSMISIN VRICA POR VA MUCOSA
tampoco mostr una respuesta significativa de
linfocitos colaboradores ni de LTC); el grupo Para introducir mejoras basadas en esos resul-
control casi no produjo LTC y el grupo inmu- tados, examinamos las combinaciones sinrgi-
nizado por va subcutnea tuvo menores con- cas eficaces de citocinas para intensificar esa
centraciones que el inmunizado por va rectal. respuesta (2731). Observamos que la relacin
Sucedi lo contrario con la carga vrica en el del factor estimulante de colonias de granulo-
colon. Todos los animales inmunizados por va citos y macrfagos (GM-CSF) con la interleu-
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Berzofsky y Belyakov 255

cina (IL)-12 fue sinrgica; provoc una ptima FIGURA 9. Sinergia del factor estimulante
respuesta de LTC en ratones despus de menos de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-
inmunizaciones, en este caso, solo dos dosis de CSF) y de la interleucina (IL)-12 en la induccin
vacuna (figura 9), y confiri proteccin des- de linfocitos T citotxicos (LTC) en placas de
pus de solo dos inmunizaciones (figura 10) Peyer por la vacuna mucosa de pptidos despus
(30). La reduccin de la carga vrica es mucho de dos inmunizaciones rectales.
ms marcada con esta combinacin de citoci- 60
nas despus de solo dos inmunizaciones, en
comparacin con las cuatro inmunizaciones
necesarias para lograr esa misma proteccin
sin las citocinas. Esas citocinas pueden admi-
nistrarse por va mucosa. Al principio, no se
saba si las enzimas bacterianas en un sitio
mucoso degradaran las citocinas, pero des- 40

Lisis especfica (%)


cubrimos que pueden administrarse solo con
DOTAP (un tipo de agente lipoflico catinico
para protegerlas. Por ende, podemos usar cito-
cinas en los coadyuvantes administrados en la
mucosa para mejorar la respuesta a la vacuna.
20
FORMA DE SUPERAR LA INMUNIDAD
PREVIA AL VIRUS DE LA VIRUELA PARA USO
DE VACUNAS DEL VECTOR DEL VIRUS
DE LA VACCINIA APROVECHANDO
LA ASIMETRA ENTRE LA INMUNIZACIN
MUCOSA Y SISTMICA
0

Tambin tratamos de determinar si podamos 6:1 12.5:1 25:1 50:1


aprovechar las respuestas asimtricas produci- Relacin efector-objetivo
das por la inmunizacin mucosa en compara-
cin con la subcutnea para alcanzar todava Inmunizacin
otra meta. Muchos investigadores han creado PCLUS3-18IIIB
vectores vacunales a partir de virus de la vi-
PCLUS3-18IIB + GM-CSF + IL-12
ruela como el de la vaccinia. Sin embargo, casi
todas las personas nacidas antes de 1970 han PCLUS3-18IIB + IL-12
sido inmunizadas con vaccinia en la vacuna PCLUS3-18IIB + GM-CSF
contra la viruela y, as, podran ser resistentes Smbolos abiertos = clulas objetivo sin
a las vacunas preparadas con el virus de la pptidos
vaccinia debido a inmunidad previa al vector.
Si esas personas vacunadas hubieran recibido
Nota: Se inmuniz a ratones BALB/c por va rectal con una va-
la vacuna contra la viruela por una va que no cuna de pptidos preparada de la protena de la envoltura del
confiriera inmunidad mucosa sino confiriera VIH, junto con GM-CSF o IL-12, o ambos, en DOTAP, un agente
solo inmunidad sistmica (por ejemplo, sub- lipoflico catinico. Despus de solo dos inmunizaciones, se ob-
serv una clara sinergia en la induccin de LTC en las placas de
cutnea), como se ha demostrado en ratones Peyer por la combinacin de GM-CSF e IL-12.
(figura 2), entonces el sistema mucoso podra Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov
carecer todava de inmunidad previa y permi- IM, Ahlers JD, Clements JD, Strober W, Berzofsky JA. Interplay of
cytokines and adjuvants in the regulation of mucosal and syste-
tirnos inmunizar a esas personas por va mu- mic HIV-specific cytotoxic T lymphocytes. J Immunol 2000;165:
cosa. Sin embargo, como se observa en la fi- 64546462.
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256 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 10. Proteccin contra la transmisin viral mucosa conferida


por el tratamiento de las mucosas con el factor estimulante de colonias
de macrfagos y granulocitos (GM-CSF) e interleucina (IL)-12 administrado
con una vacuna de pptidos del VIH.

1.0E+109
Ttulo del virus de la vaccinia (log10)

1.0E+108

1.0E+107

1.0E+106

1.0E+105

1.0E+104
Ninguno Ninguno GM-CSF IL-12 GM-CSF+IL-12 Tratamiento
Ninguna Rectal Rectal Rectal Rectal Inmunizacin

Nota: Se inmuniz a ratones BALB/c por va rectal con una vacuna de pptidos preparada de la pro-
tena de la envoltura del VIH, junto con GM-CSF o IL-12, o ambos, en DOTAP, un agente lipoflico ca-
tinico. Despus de apenas dos inmunizaciones, se inocul a los ratones por va rectal con un virus
substituto, a saber, el virus de la vaccinia que expresaba la glucoprotena gp160 del VIH-1. Seis das
despus, se midieron los ttulos del virus en el ovario, el sitio preferencial de replicacin del virus (pre-
sentado en una escala logartmica). Se observ una clara sinergia para la proteccin contra la trans-
misin mucosa del virus con la combinacin de GM-CSF e IL-12.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Clements JD, Strober W,
Berzofsky JA. Interplay of cytokines and adjuvants in the regulation of mucosal and systemic HIV-
specific cytotoxic T lymphocytes. J Immunol 2000;165:64546462.

gura 2, la inmunizacin mucosa provoca una al virus de la vaccinia (32). Medimos luego la
respuesta no solamente en la mucosa, sino respuesta al antgeno del VIH transportado
tambin sistmica, de manera que podemos por la segunda vacuna del virus de la viruela
aprovechar esa asimetra y la falta de inmuni- (MVA 89.6).
dad previa del sistema mucoso despus de la Como se indica en la parte izquierda de la
inmunizacin sistmica para aplicar la vacuna figura 11, los ratones sin inmunidad previa al
por va mucosa y obtener una nueva respuesta virus de la vaccinia a los que se administr por
sistmica. va subcutnea la vacuna mucosa contra el
Para averiguar si este mtodo surtira efecto, VIH basada en el virus de la vaccinia tuvieron
realizamos un experimento bastante complejo. una respuesta de LTC perfectamente buena,
Se hizo una comparacin de los ratones inmu- pero los animales con inmunidad previa al
nizados por primera vez con la vacuna control virus de la vaccinia no mostraron ninguna res-
de la vaccinia (para conferir inmunidad) y puesta, al igual que las personas con inmu-
luego con una vacuna basada en la vaccinia nidad previa a la vaccinia tienen una menor
con expresin de la protena de la envoltura respuesta de CTL a esas vacunas de vectores
del VIH (MVA 89.6) por va subcutnea, rectal de la vaccinia. La parte derecha de la figura 11
o intranasal, en ratones sin inmunidad previa muestra que al administrar la vacuna del vec-
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Berzofsky y Belyakov 257

FIGURA 11. Respuesta esplnica de linfocitos T citotxicos (LTC) especficos del VIH a la vacunacin
rectal con vaccinia recombinante en ratones inmunes al virus de la viruela.

Vacunacin secundaria subcutnea (MVA 89.6) Vacunacin secundaria rectal (MVA 89.6)
80 80

Lisis especfica (%)


Lisis especfica (%)

60 60

40 40

20 20

0 0
12.5:1 25:1 50:1 100:1 12.5:1 25:1 50:1 100:1
Relacin efector-objetivo Relacin efector-objetivo

Vacunacin
primaria subcutnea Objetivos
vSC8 P18-89.6R10
vSC8 Ninguno
Ninguna P18-89.6R10
Ninguna Ninguno

Nota: La vacunacin mucosa (rectal) supera la barrera de la inmunizacin con vectores de la vaccinia causada por inmunidad previa
al virus de la viruela. Los ratones BALB/c permanecieron sin vacunar (crculos) o fueron inmunizados por va subcutnea con un virus con-
trol de la vaccinia (vSC8), que expresaba solamente beta-galactosidasa para producir inmunidad previa al vector del virus de la vaccinia
(cuadrilteros). Un mes despus, se inmuniz a esos ratones con una vacuna del vector de la vaccinia que expresaba la protena gp160
de la envoltura del VIH-1 (MVA 89.6), ya fuera por va subcutnea o rectal. Tres semanas despus de la segunda vacunacin, se recolec-
taron las clulas del bazo, se estimularon por una semana en cultivo con un pptido especfico y se sometieron a prueba para determinar
la actividad de los LTC contra objetivos especficos (smbolos cerrados) o controles (smbolos abiertos). Solamente la inmunizacin por va
rectal (parte inferior) logr provocar una respuesta de LTC especficos de la envoltura del VIH en los ratones con inmunidad previa a la
vaccinia, en tanto que la inmunizacin subcutnea y rectal tuvo xito en los ratones sin inmunidad previa (crculos negros slidos).
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov IM, Moss B, Strober W, Berzofsky JA. Mucosal vaccination overcomes the
barrier to recombinant vaccinia immunization caused by preexisting poxvirus immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:45124517.

tor de la vaccinia por va mucosa, en este caso inmunizar a los animales inmunes a la vac-
por va rectal, los animales sin inmunidad pre- cinia por va subcutnea (es decir, sistmica),
via pueden quedar protegidos y los animales pudimos hacerlo por va intranasal o rectal,
con inmunidad previa a la vaccinia logran casi aunque esta ltima fue ms eficaz (32).
el mismo grado de proteccin (32). Por ende,
esto muestra que podemos evitar la inmuni- CONCLUSIONES
dad previa a la vaccinia aprovechando la res-
puesta asimtrica a las dos vas de inmuniza- La transmisin natural del VIH y muchos otros
cin y usar una va mucosa. Ocurri lo mismo virus, incluido el de la viruela, ocurre por me-
con la inmunizacin con vaccinia incompe- dio de las superficies mucosas; para que los
tente para la replicacin (MVA 89.6) (figura 12, LTC prevengan la transmisin mucosa del
parte superior) y con la inmunizacin con vac- virus, deben estar presentes en la mucosa en el
cinia competente para la replicacin (vPE 16) sitio de transmisin. Adems, la mucosa intes-
(figura 12, parte inferior). Aunque no pudimos tinal es un importante sitio de replicacin del
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258 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infeccin por el VIH

FIGURA 12. Eficacia de la inmunizacin rectal virus del SIDA, que puede ser controlada ms
en comparacin con la intranasal para superar eficazmente por los LTC en la mucosa intesti-
la inmunidad sistmica previa. nal que por los LTC sistmicos solos. La inmu-
nizacin mucosa confiere inmunidad mucosa
Lisis especfica en una relacin efector-objetivo

MVA 89.6 y sistmica y, as, permite tener doble protec-


80
cin, en tanto que la inmunizacin subcutnea
puede producir solo inmunidad sistmica. Por
60 ende, la va mucosa puede ser la ms eficaz
para la administracin de una vacuna contra el
de 50:1 (%)

VIH, el virus de la viruela o el de la influenza.


40 Adems, la inmunizacin mucosa tambin
puede proporcionar una forma de evitar la in-
20
munidad previa al virus para permitir un uso
ms eficaz de las vacunas basadas en vectores
del virus de la viruela. Por lo tanto, la inmuni-
0 zacin mucosa tiene muchas ventajas, como las
Subcutnea Intranasal Rectal de superar la inmunidad previa a los vectores,
Va de administracin
evitar la transmisin vrica a travs de la ba-
Lisis especfica en una relacin efector-objetivo

vPE16 rrera mucosa y eliminar un importante reser-


80 vorio de replicacin viral. Por eso, en general,
la administracin mucosa debe considerarse la
va de inmunizacin ms eficaz al formular es-
60
trategias de preparacin de vacunas.
de 50:1 (%)

40 AGRADECIMIENTO

20 Este trabajo se realiz con muchos de los cola-


boradores citados en las referencias.

0
Subcutnea Intranasal Rectal
REFERENCIAS
Va de administracin
1. Programa Conjunto de las Naciones Unidas
Clulas objetivo P815 sobre el VIH/SIDA, Organizacin Mundial de
+ pptido pptido la Salud. Resumen mundial de la epidemia de VIH/
SIDA, Diciembre de 2002. Ginebra: ONUSIDA;
Nota: La vacunacin rectal es ms eficaz que la vacunacin
intranasal para superar la barrera de la inmunidad previa al virus
2002. Disponible en: www.unaids.org/html/pub/
de la viruela. Los ratones BALB/c se infectaron por el virus con- publications/irc-pub03/epiupdate2002_sp_pdf.
trol de la vaccinia vSC8 para conferir inmunidad previa al virus pdf.
de la viruela. Un mes ms tarde, recibieron una vacuna subcu- 2. United States Agency for International Develop-
tnea, intranasal o rectal con vectores del virus de la viruela que
expresaban protenas de la envoltura del VIH-1, ya fuera MVA
ment, Joint United Nations Program on HIV/
89.6 incompetente para la replicacin (parte superior) o vPE16 AIDS, United Nations Childrens Fund. Children
competente para la replicacin (parte inferior). Tres semanas on the Brink 2002. A Joint Report on Orphan Esti-
despus, se midi la actividad de linfocitos T citotxicos en el mates and Program Strategies. Washington, DC:
bazo con una relacin efector-objetivo de 50:1 (E:T) contra las
clulas objetivo con pptido (barras oscuras) o sin este (barras
USAID; 2002. Disponible en: www.usaid.gov/
claras). Se obtuvieron resultados similares con relaciones efector- pop_health/aids/Publications/docs/children
objetivo de 25:1 y 12,5:1 (datos omitidos). brink.pdf.
Fuente: Figura modificada (con autorizacin) de: Belyakov 3. Neutra MR, Pringault E, Kraehenbuhl J-P. Anti-
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INMUNIZACIN MATERNA
W. Paul Glezen1

INTRODUCCIN pronta consideracin. La mayora de las de-


funciones ocurren en lactantes menores de 6
En lugar de abordar tecnologas nuevas, este meses, lo cual hace que estas afecciones sean
captulo analizar estrategias para emplear tec- las mejores candidatas para la prevencin por
nologas ya disponibles que pueden implan- inmunidad pasiva que podra afianzarse con
tarse hoy. La inmunizacin materna es una es- la inmunizacin materna. Cuatro causas prin-
trategia que se ha utilizado durante muchos cipales de enfermedades de las vas respirato-
aos para combatir el ttanos neonatal y puer- rias inferiores en nios son la gripe, el virus
peral, que puede adaptarse para evitar otras sincicial respiratorio (VSR), el virus de la pa-
enfermedades serias. rainfluenza y los neumococos. Analizar algu-
Un trabajo reciente en Journal of the American nos enfoques para la prevencin de cada una,
Medical Association resumi las principales cau- comenzando con la gripe.
sas de los aos de vida ajustados en funcin de
la discapacidad (AVAD) para la poblacin mun- Gripe
dial (1). Cuatro de las siete causas principales
de la carga de la enfermedad mundial tienen el En varios estudios se ha documentado el im-
potencial de mejorar por medio de vacunas ad- pacto de la gripe en la enfermedad de las vas
ministradas durante el embarazo (cuadro 1). La respiratorias en la niez. Un estudio de la Uni-
lista est encabezada por: 1) infecciones de las versidad Vanderbilt es especialmente impor-
vas respiratorias inferiores, seguidas por 3) afec- tante porque mostr el riesgo de hospitali-
ciones perinatales, 4) enfermedades diarreicas zacin para los nios que por lo dems eran
y 7) enfermedades prevenibles mediante vacu- sanos y sin condiciones crnicas subyacentes
nacin. Estas afecciones representan ms de 10 (2). Por otra parte, los investigadores realizaron
millones de defunciones por ao y casi todas todos los esfuerzos para excluir casos que po-
ocurren en nios menores de 5 aos de edad. dran atribuirse al VSR, el cual tiende a circular
a mediados de invierno junto con la gripe. Las
INFECCIONES DE LAS VAS RESPIRATORIAS tasas de hospitalizacin atribuibles a la gripe
INFERIORES para nios menores de 2 aos de edad son
comparables a aquellas para pacientes de edad
La enfermedad de las vas respiratorias infe- avanzada, de alto riesgo, y ciertamente ms
riores es la causa principal de AVAD y merece altas que aquellas para nios mayores con afec-
ciones crnicas subyacentes como asma, a quie-
1 Profesor, Departamento de Virologa Molecular y
nes actualmente se les recomienda la admi-
Microbiologa, Colegio de Medicina Baylor, Houston, nistracin de la vacuna antigripal. El Comit
EUA. Consultivo sobre Prcticas de Inmunizacin (3)

261
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262 Inmunizacin materna

CUADRO 1. Causas primordiales de aos de vida ajustados en funcin


de la discapacidad (AVAD), en todo el mundo, 1999.
Clasifi- AVAD Defunciones
cacin Causa (cada 1.000) (cada 1.000)
1 Infecciones de las vas respiratorias inferiores 96.682 3.963
2 Virus de inmunodeficiencia humana 89.819 2.673
3 Afecciones perinatales 89.508 2.356
4 Enfermedades diarreicas 72.063 2.213
5 Depresin, principal unipolar 59.030 1
6 Cardiopata isqumica 58.981 7.089
7 Enfermedades prevenibles mediante vacunacin 54.638 1.554
8 Enfermedades cerebrovasculares 49.856 5.544
9 Malaria 44.998 1.086
10 Deficiencias nutricionales 44.539 493
Fuente: Adaptacin de Michaud CM, Murray CJ, Bloom BR. Burden of diseaseimplications for future re-
search. JAMA 2001;285(5):535539.

y el Comit sobre Enfermedades Infecciosas de munidad pasiva a travs de la vacunacin de


la Academia de Pediatra de los Estados Uni- sus madres durante el embarazo.
dos promueven la vacunacin de nios de 6 a En los Estados Unidos se recomienda la va-
23 meses de edad; no obstante, el riesgo ms cuna antigripal para las mujeres en el segundo
grande de hospitalizacin, segn se observa o en el tercer trimestre del embarazo durante la
en la figura 1, es para lactantes menores de 6 temporada de gripe (3). La indicacin primaria
meses de edad. La respuesta a la vacuna anti- para la vacuna es prevenir la hospitalizacin de
gripal en este vulnerable grupo de edad es mujeres embarazadas por neumona. Los estu-
impredecible; por lo tanto, no se aconseja la va- dios han demostrado que las mujeres se tornan
cuna para el grupo con mayor riesgo de hospi- cada vez ms vulnerables a la hospitalizacin
talizacin y muerte. La nica posibilidad de a medida que avanza el embarazo durante la
proteccin de los lactantes pequeos es la in- temporada de gripe. Al trmino del embarazo,

FIGURA 1. Hospitalizaciones en exceso cada 10.000 nios/ao.a

110 104
100
Hospitalizaciones en exceso

90
cada 10.000 nios/ao

80
70
60 50
50
40
30
19
20 9
10 4
0
<6 meses 6 a <12 meses 1 a <3 aos 3 a <5 aos 5 a <15 aos
Edad del paciente
a
Los valores son promedios ponderados de hospitalizaciones anuales en exceso para una
poblacin de 10.000 personas dentro del grupo de edad especfico.
Fuente: Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF Jr., Griffin MR. The impact of gripe
on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med
2000;342(4):225231.
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Glezen 263

el riesgo es cinco veces ms alto que durante difcil inmunizar activamente a lactantes antes
el primer trimestre. Las observaciones durante de la exposicin a la infeccin por el virus sin-
las pandemias de gripe han demostrado que cicial respiratorio, incluso si existiera una va-
las embarazadas tienen una tasa alta de morta- cuna. La inmunizacin pasiva con anticuerpos
lidad por neumona fulminante. Un beneficio monoclonales especficos del virus sincicial
secundario de la inmunizacin materna sera la respiratorio es eficaz para reducir el riesgo de
prevencin en el hijo de enfermedades de las hospitalizacin por este virus para lactantes
vas respiratorias inferiores debidas a la gripe prematuros o con enfermedad pulmonar cr-
durante los primeros meses de vida (4). Los es- nica (8). Sin embargo, esta profilaxis requiere
tudios han revelado que los lactantes nacidos inyecciones mensuales que cuestan alrededor
con anticuerpos maternos contra los virus gri- de US$ 5.000 para cada nio protegido durante
pales circulantes estn protegidos contra las la temporada del virus sincicial respiratorio.
enfermedades de las vas respiratorias infe- No es una solucin prctica en el caso de los
riores durante los primeros meses de vida. La lactantes nacidos a trmino.
edad al momento de la infeccin con cultivo Estamos explorando una estrategia alterna-
positivo se relaciona directamente al nivel de tiva para la proteccin de los lactantes en los
anticuerpos maternos al nacimiento. La vacuna primeros meses de vida mediante un refuerzo
antigripal es bien tolerada durante el segundo de los anticuerpos maternos con una vacuna
y el tercer trimestre del embarazo y los anti- contra el virus sincicial respiratorio inactivada
cuerpos se transmiten fcilmente al lactante (5). a base de la subunidad. Estudios anteriores
La nica parte de la ecuacin que est ausente han demostrado que los lactantes con niveles
tiene que ver con datos probatorios directos de altos de anticuerpos naturales contra el virus
que la inmunizacin materna evita la hospitali- estuvieron protegidos de una infeccin seria
zacin de los lactantes durante los primeros durante los primeros meses de vida (9). El re-
meses de vida. Hay estudios en curso para pro- fuerzo de los niveles maternos por vacunacin
curar esa informacin. durante el embarazo tiene el potencial de pro-
teger a todos los lactantes durante los prime-
Virus sincicial respiratorio y virus ros 4 a 5 meses de vida, cuando son ms vul-
de la parainfluenza nerables a enfermedades graves. Se ha llevado
a cabo un pequeo ensayo controlado en mu-
Desde 1992 hasta 1996, la tasa de hospitaliza- jeres en el tercer trimestre del embarazo me-
cin de lactantes durante la epidemia anual diante una vacuna con PFP-2, la protena de
del virus sincicial respiratorio en Houston,
Texas, promedi 2,4% (6). La tasa fue conside- FIGURA 2. Tasa media de hospitalizacin
rablemente ms alta para lactantes menores de para lactantes <6 meses de edad durante epi-
6 meses de edad, con 3,4% (figura 2). Aproxi- demia de virus sincicial respiratorio, Condado
madamente la mitad de los lactantes prove- de Harris (Houston), Texas, 19921996.
nan de hogares de bajos ingresos y el riesgo
5
de hospitalizacin era de 5,0%, en compa-
racin con solamente 1,8% para lactantes de 4
Tasa por 100

grupos de ingresos medios. Estas tasas son


3
aproximadamente dos veces ms altas que las
calculadas 15 aos antes para la misma pobla- 2
cin. La tasa de hospitalizacin por bronquio-
litis aument de manera similar de 1980 a 1996 1
en los Estados Unidos (7). El punto crtico de 0
las admisiones hospitalarias se manifiesta en Medicaid No Medicaid Todos los
el segundo mes de vida. Por tanto, ser muy lactantes
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264 Inmunizacin materna

fusin purificada del virus sincicial respirato- meses de edad (12). Tambin es una causa im-
rio (10). La vacuna fue bien tolerada y no se portante de neumona. Una vacuna conjugada
atribuyeron eventos graves adversos al PFP-2, proteica obtuvo la licencia para su uso en lac-
que es menos reactgeno que la vacuna anti- tantes en los Estados Unidos, pero contiene
gripal inactivada. Se midieron respuestas mo- solo siete serotipos que representan casi la
destas de los anticuerpos neutralizantes en las mitad de las infecciones sistmicas en los lac-
mujeres y la transmisin de la IgG materna tantes en todo el mundo. Esta vacuna conju-
a los lactantes fue excelente. Se realiz el se- gada escasea y es prohibitivamente costosa
guimiento de los lactantes durante un ao en para los pases en desarrollo. Un enfoque al-
cuanto al desarrollo y a las enfermedades res- ternativo a la profilaxis es administrar a muje-
piratorias agudas. El desarrollo de los lactan- res embarazadas la vacuna neumoccica de
tes cuyas madres recibieron PFP-2 fue igual polisacridos valente 23. Hemos demostrado
que el de aquellos cuyas madres recibieron transferencia de altos niveles de anticuerpos
placebo; los lactantes de madres vacunadas opsonizantes a lactantes de mujeres vacuna-
sufrieron menos enfermedades respiratorias das (13). Por otra parte, la vacunacin durante
agudas y ms leves durante la temporada del el embarazo o la lactancia generar anticuer-
virus sincicial respiratorio, en comparacin pos IgA especficos en la leche materna. Bajo
con los lactantes cuyas madres recibieron el estas circunstancias, se puede retardar el trans-
placebo. Los ttulos generados por PFP-2 ex- porte nasal de neumococos en lactantes, con lo
tienden la proteccin durante aproximada- cual disminuye el riesgo de infeccin en los
mente un mes. Es posible producir una vacuna primeros meses de vida. La vacuna neumo-
ms inmungena y debe lograr una media ccica de polisacridos es considerablemente
geomtrica del ttulo neutralizante srico de menos costosa que las vacunas conjugadas, su-
1:512. Esto permitir la proteccin contra una ministra cobertura de serotipos ms amplia y
enfermedad grave durante los primeros 4 a 5 permitira la inmunizacin activa de lactantes
meses de vida, es decir el perodo de mayor mayores, con lo cual se reducen las dosis nece-
riesgo. Adems del aumento en el ttulo neu- sarias para la proteccin. A medida que se pro-
tralizador srico, observamos un incremento ducen nuevas vacunas conjugadas con 9 y 11
importante de anticuerpos en la leche materna. serotipos neumoccicos, es importante explo-
Algunos estudios han demostrado que la lac- rar las probabilidades de inmunizacin ma-
tancia materna disminuye el riesgo de una en- terna a fin de retardar la inmunizacin activa y
fermedad grave de las vas respiratorias infe- reducir la cantidad de dosis necesarias para la
riores en los lactantes. proteccin.
El virus de la parainfluenza tipo 3 tambin
infecta a lactantes a una edad temprana, pero Afecciones perinatales
produce enfermedad de las vas respiratorias
inferiores con menor frecuencia que el VSR Estreptococo del grupo B
(11). Los anticuerpos maternos modifican la
gravedad de la infeccin por el virus de la pa- Los estreptococos del grupo B (EGB) consti-
rainfluenza tipo 3 en la primera etapa de la in- tuyen una causa comn de septicemia neona-
fancia, y podra utilizarse una estrategia simi- tal y meningitis en el primer perodo de la in-
lar de inmunizacin materna para este virus. fancia (14). La enfermedad por EGB de inicio
temprano se presenta en la primera semana de
Neumococos vida y se manifiesta generalmente mediante
septicemia fulminante y la muerte. Habitual-
Streptococcus pneumoniae es la causa ms co- mente es producida por los serotipos Ia, III y
mn de septicemia en lactantes menores de 3 V. Las mujeres embarazadas carecen uniforme-
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Glezen 265

mente de anticuerpos a estas cepas de EGB. Enfermedades diarreicas


Para evitar estas infecciones se han utilizado
satisfactoriamente antibiticos profilcticos, Rotavirus
pero los mtodos de seleccin de las mujeres
que necesitan tratamiento durante el parto no Se est estudiando la inmunizacin materna
son perfectos y se necesitan muchos trata- contra el rotavirus, el cual constituye una de
mientos para evitar cada infeccin. La profi- las causas ms importantes de gastroenteritis
laxis ininterrumpida con antibiticos llevar grave en lactantes. La mayora de las infeccio-
al surgimiento de EGB resistente. La profilaxis nes serias ocurren en el segundo trimestre de
con antibiticos durante el parto no evita la en- vida, pero la vacuna recombinada de rhesus
fermedad de inicio tardo, que generalmente recientemente retirada produjo invaginacin
ocurre en el transcurso de las primeras 4 se- intestinal cuando se administr a nios meno-
manas de vida. La enfermedad se manifiesta res de 6 meses de edad (17). La inmunizacin
con meningitis comnmente producida por el materna con una vacuna a base de la subuni-
serotipo III. Se ha determinado que las vacu- dad, como las partculas parecidas a virus que
nas conjugadas para cinco serotipos diferentes podran administrarse oralmente, permitira a
de EGB son inocuas e inmungenas en muje- los lactantes estar inmunizados activamente
res en edad fecunda (15). La Dra. Carol Baker, ms adelante con una vacuna ms inocua.
del Colegio de Medicina Baylor, ha realizado
un estudio piloto de una vacuna conjugada Enfermedades prevenibles
tipo III de EGB en mujeres embarazadas. La mediante vacunacin
vacuna fue bien tolerada y altamente inmu-
ngena. Se necesitan estudios de vacunas de Tos ferina
combinacin con mltiples serotipos de EGB.
Adems de producir amnionitis e infecciones Desde 1998 a 2000, ms de 5.000 casos notifica-
de las vas urinarias en mujeres embaraza- dos de tos ferina (un tercio de todos los casos
das, EGB tambin es una causa comn de de los Estados Unidos) se presentaron en lac-
septicemia en adultos mayores con afecciones tantes menores de 6 meses de edad (18). Ms
bsicas como diabetes. EGB sigue a los neu- de la mitad de las neumonas y de las encefa-
mococos en este aspecto y una vacuna con- lopatas notificadas se incluyeron en estos n-
jugada contra este virus podra tener indica- meros, as como 80% de las hospitalizaciones y
ciones similares a aquellas para la vacuna 90% de las defunciones atribuidas a la tos fe-
neumoccica de polisacridos. rina. El actual esquema de inmunizacin pri-
maria a los 2, 4 y 6 meses de edad no protege a
Ttanos los lactantes menores de 6 meses. Adems, los
estudios han demostrado que los factores de
Se ha demostrado que la inmunizacin ma- riesgo ms importantes para la tos ferina en
terna reduce los episodios perinatales letales al el lactante son tener una madre adolescente
controlar no solo el ttanos neonatal sino tam- y una madre con tos durante ms de siete
bin el ttanos puerperal contrado en el curso das. Esto indicara que la madre suele ser la
de partos no estriles. La administracin de fuente de la infeccin para el lactante y que
solo dos dosis de toxoide tetnico a las mujeres la inmunidad lograda con la inmunizacin pri-
en edad fecunda ha reducido la mortalidad maria declina en adolescentes y adultos jve-
neonatal 25% en pases en desarrollo, como nes. Dado que las vacunas antitosferinosas de
Bangladesh (16). Los lactantes con ttanos neo- clulas enteras fueron reactgenas en nios
natal en general mueren de 4 a 10 das des- mayores, no se recomendaron refuerzos des-
pus del nacimiento. pus de los 7 aos de edad. No obstante, las
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266 Inmunizacin materna

vacunas antitosferinosas acelulares utilizadas En primer lugar, algunos agentes producen


en la actualidad son mucho menos reactge- infecciones potencialmente mortales en el
nas y se debe permitir la inmunizacin de perodo neonatal antes de que sea posible la
refuerzo para las personas mayores. Se indi- inmunizacin activa. La septicemia por EGB
car la vacunacin durante el embarazo si una de inicio temprano es un ejemplo de ese
mujer acude para recibir atencin prenatal sin tipo de infecciones. Las vacunas conjugadas
un refuerzo anterior. La vacuna antitosferinosa contra el EGB tienen el potencial de contro-
acelular se ha combinado con el toxoide de dif- lar este problema, del mismo modo que el
teria y ttanos (TD), y podra administrarse toxoide tetnico ha sido eficaz en la preven-
con el mismo esquema recomendado en la ac- cin del ttanos neonatal.
tualidad para Td. En segundo lugar, la inmadurez inmunol-
gica evita el desarrollo de la inmunidad ac-
Otras vacunas tiva para algunos virus en los primeros
meses de vida (19). Los anticuerpos mater-
La vacunacin durante el embarazo puede in- nos adquiridos pasivamente son importan-
dicarse para otras enfermedades prevenibles tes para atenuar la enfermedad producida
mediante vacunacin en determinadas cir- por la gripe, el virus sincicial respiratorio y
cunstancias (19). En zonas del mundo con inci- el virus del sarampin. La inmunizacin
dencia habitual de septicemia y meningitis con materna tiene el potencial de extender el
Haemophilus influenzae tipo b (Hib) antes de los tiempo que los lactantes estn protegidos
6 meses de edad, la inmunizacin materna con contra estos virus.
una vacuna conjugada contra Hib suministra En tercer lugar, los lactantes pueden estar
proteccin entre la declinacin de los anticuer- expuestos a algunos agentes antes de que se
pos maternos naturales y el logro de la inmu- logre la inmunizacin activa eficaz, como en
nidad activa. La vacuna antimeningoccica de el caso de la tos ferina. Las vacunas antitos-
polisacridos, la vacuna contra la hepatitis A y ferinosas acelulares se utilizan para reforzar
contra la hepatitis B, las vacunas contra la fie- la inmunidad de los adolescentes y los adul-
bre amarilla, la poliomielitis y la vacuna anti- tos que en el hogar estn en contacto con los
rrbica tambin pueden indicarse en mujeres lactantes recin nacidos, con lo cual se re-
embarazadas vulnerables a la infeccin por duce el riesgo de exposicin en el perodo
estos agentes. previo a la inmunizacin activa adecuada.
Si una mujer acude a recibir atencin prena-
Indicaciones para la inmunizacin materna tal sin el refuerzo pertinente, se indica la va-
cunacin durante el embarazo segn se re-
En resumen, este captulo ha ilustrado varias comienda en la actualidad para Td.
indicaciones para la vacunacin durante el En cuarto lugar, la vacuna antitosferinosa a
embarazo (cuadro 2). base de clulas enteras y la vacuna contra

CUADRO 2. Factores que favorecen estrategias nuevas para el control de enfermedades.


Factor Ejemplos
Infeccin potencialmente mortal en el perodo neonatal EGB (como para el ttanos)
Respuesta inmunitaria precaria en el primer perodo Virus sincicial respiratorio,
de la infancia sarampin, gripe
Exposicin antes de la inmunizacin activa eficaz Tos ferina
Tolerancia en el perodo neonatal Tos ferina a base de vibriones
enteros, PRP-OMP
Costo de la inmunizacin activa Conjugada neumoccica
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Glezen 267

Hib, PRP-OMP, generan tolerancia si se ad- 2. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF
ministran a recin nacidos; es decir, no solo Jr., Griffin MR. The impact of influenza on hos-
pitalizations, outpatient visits, and courses of
dejan de responder a la dosis neonatal, sino
antibiotics in children. N Engl J Med 2000;342(4):
que hay una precaria respuesta de anticuer- 225231.
pos a las dosis posteriores. La inmunidad 3. Bridges CB, Fukuda K, Uyki TM, Cox NJ, Sin-
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que intentar la inmunizacin activa del neo- vention, Advisory Committee on Immunization
Practices. Prevention and control of influenza.
nato para la mayora de las vacunas. El ant-
Recommendations of the Advisory Committee
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VACUNAS DE ADN: UNA REVISIN


Margaret A. Liu1,2

INTRODUCCIN Un conocido proverbio chino dice que si


das pescado a un hombre hambriento lo ali-
Las vacunas de ADN son anillos simples de mentars durante una jornada; si le enseas a
ADN que contienen un gen codificador de un pescar, lo alimentars durante toda la vida. Si
antgeno y un promotor/terminador para que bien esto se ha utilizado a menudo para dise-
el gen pueda expresarse en clulas de mamfe- ar programas de asistencia social, tambin es
ros. Son un nuevo mtodo prometedor para el secreto en que se basa el increble xito de
producir todo tipo de inmunidad deseada, a las vacunas como invencin mdica. En efecto,
saber, linfocitos T citolticos (LTC), linfocitos T las vacunas estn entre los descubrimientos
auxiliadores y anticuerpos, as como tambin mdicos ms eficaces, posiblemente el ms efi-
una tecnologa con posibilidades de uso mun- caz de ellos, porque han permitido eliminar
dial en cuanto a facilidad de fabricacin, ad- con xito de la faz del planeta una enfermedad
ministracin a una numerosa poblacin e ino- de tipo salvaje (la viruela) y acercarse a la erra-
cuidad. En esta revisin se ofrece una visin dicacin de otra (la poliomielitis). El secreto de
panormica de los mecanismos y de la eficacia ese xito est, en gran medida, en la propiedad
preclnica y clnica de las vacunas de ADN, que tienen las vacunas de ensearle al cuerpo
adems de que se sealan las limitaciones de a responder al agente patgeno del tipo sal-
la primera generacin de esas vacunas y algu- vaje, en lugar de tratar directamente la enfer-
nos de los acontecimientos ms prometedores medad, como lo hacen las sustancias terapu-
respecto a las vacunas de segunda generacin. ticas tale como los antibiticos.
Esta tecnologa tambin se utiliza en el campo
de la protemica como instrumento para eluci- NECESIDAD DE NUEVAS VACUNAS
dar la funcin de los genes. Por tanto, la am-
plitud de las aplicaciones de las vacunas de Hasta ahora, las vacunas no han podido conte-
ADN se extiende desde vacunas profilcticas ner varias enfermedades. Millones de perso-
hasta inmunoterapia para las enfermedades nas, incluso millones de nios, mueren cada
infecciosas, el cncer y las enfermedades au- ao de enfermedades infecciosas contra las
toinmunitarias y alrgicas. cuales no existe una vacuna eficaz. Entre ellas
cabe citar nuevas enfermedades emergentes
como el VIH/SIDA y antiguos azotes como la
1 Vicepresidente, Transgene, Estrasburgo, Francia; Pro- malaria. Adems, se necesitan con suma ur-
fesora Visitante SMI, MTC, Instituto Karolinska, Esto- gencia vacunas inmunoteraputicas contra
colmo, Suecia. ciertas enfermedades, por ejemplo, el cncer.
2 Este artculo se public por primera vez en el Jour-
nal of Internal Medicine 2003;253:402410. Blackwell Se cree que la tecnologa antigua no ha per-
Publishing. Reimpreso con la debida autorizacin. mitido desarrollar las vacunas necesarias por

269
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270 Vacunas de ADN: una revisin

causa de los diferentes tipos de respuesta in-


munitaria que deben producirse para deter- RECUADRO 1. Comparacin
minadas enfermedades, incluso por las singu- de la tecnologa de preparacin
lares caractersticas fisiopatolgicas de las de vacunas.
mismas. Adems, aspectos como los requisitos
de fabricacin de algunas vacunas de uso co- Virus vivos atenuados
rriente hacen que las antiguas vacunas repre- Sumamente eficaces
Riesgo potencial de algunos
senten tecnologas menos atractivas a escala
Dificultad de fabricacin
mundial. En fecha ms reciente, se ha agre-
gado un nuevo incentivo para la produccin Protenas recombinantes
de nuevas vacunas: el bioterrorismo. La ame- Potente respuesta inmunitaria
naza del uso indebido de agentes infecciosos de anticuerpos
ha creado la urgencia de desarrollar nuevas Eficaces
vacunas que tengan un mayor perfil de inocui- Formas no naturales a veces
dad y puedan administrarse con facilidad a No estimulan la produccin de linfocitos
grandes poblaciones. T citolticos (LTC)

ASPECTOS INMUNITARIOS RELACIONADOS Vectores vricos


Riesgo potencial
CON LAS VACUNAS
Resistencia/anticuerpos preexistentes
Inflamacin
Las nuevas actividades de desarrollo de vacu-
nas resaltan la necesidad de producir respues- Vacunas de ADN
tas de linfocitos T citolticos (LTC) CD8+ y an- Necesidad de mayor potencia
ticuerpos, debido al reconocimiento cada vez Respuesta inmunitaria especficamente
mayor de la funcin y la necesidad de los LTC diseada (por ejemplo, tipo
en esas vacunas. Asimismo, se han empren- de linfocito T auxiliador)
dido actividades para desarrollar vacunas que Especificidad: evitan los antgenos
puedan producir un tipo especfico de res- perjudiciales o que presentan
puesta de linfocitos T auxiliadores, Th1 o Th2. desviaciones
Estabilidad relativa
Los mtodos tradicionales de desarrollo de va-
Inocuidad
cunas se presentan en el recuadro 1, en que se
Elaboracin genrica
comparan sus caractersticas con las vacunas Ventaja en materia de costos
de ADN. Entre los ejemplos de vacunas vricas
de microorganismos vivos atenuados est la
vacuna mixta contra el sarampin, la parotidi-
tis y la rubola. Esta vacuna es sumamente efi- vacunados, segn se ha demostrado. Aunque
caz y confiere proteccin por lo menos a 95% las vacunas de vectores vricos y de ADN tie-
de los nios contra las tres enfermedades. La nen propiedades comparativas como se indica
eficacia de la vacuna en los Estados Unidos se en el recuadro 1, estn solamente en las prime-
demuestra por la reduccin de casos anuales ras etapas de desarrollo clnico. Por ende, no
notificados de sarampin, de 500.000 al ao hay ejemplos de estos tipos de vacunas como
antes de la licencia de la vacuna antisarampio- productos con licencia.
nosa en 1963 (1) a solamente 86 en 1999 (in- La figura 1 muestra, de una forma simplifi-
cluso en nios sin inmunizacin previa). Las cada, las interacciones intracelulares e interce-
vacunas de protena recombinante tambin lulares necesarias para que un antgeno lleve
son bastante eficaces; un ejemplo son las vacu- a producir respuestas de linfocitos T citotxi-
nas contra la hepatitis B con licencia, las que cos y auxiliadores, adems de anticuerpos. La
confieren proteccin por lo menos a 95% de los razn por la cual las vacunas de protena re-
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Liu 271

FIGURA 1. Representacin de los mecanismos de produccin de respuesta humoral


y celular especfica de antgenos.

Vacuna de ADN

Receptores CD8+
de linfocitos T LTC
Virus
Fragmentacin de la
protena por proteasoma
en pptidos cortos Clase I Citocinas
del MHC (ayuda para una
respuesta de CD8+)
Aparato
Antgeno de Golgi
ARNm CD4+
transmembrana Ncleo
o segregado Antgeno
Linfocitos
citoslico Th
Clase II
Ribosoma del MHC
Citocinas
Endosoma

Anticuerpo Antgeno exgeno


Linfocitos en forma de protena
B
Ayuda para la respuesta
de anticuerpos

Nota: Las clulas presentadoras de antgenos profesionales absorben un antgeno exgeno (por ejemplo, una protena fuera de la c-
lula) en su va de degradacin endolisosmica. La protena se degrada para convertirse en pptidos que se asocian con molculas de la
clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y luego se presentan en la superficie de la clula. Varios linfocitos T auxilia-
dores especficos (linfocitos T CD4+) reconocen este complejo formado por pptidos de antgenos y molculas de la clase II del MHC y
son activados para producir ayuda en forma de citocinas. Estas citocinas tienen una multiplicidad de actividades, segn el tipo, entre
ellas la de ayudar a los linfocitos B a activarse en clulas productoras de anticuerpos y la de ayudar a producir la respuesta de linfocitos
T citolticos. Por lo general, la activacin de los linfocitos T citolticos (linfocitos T CD8+) depende de la va de procesamiento de ant-
genos reservada para protenas intracitoplsmicas que se degradan para convertirse en pptidos que se asocian con las molculas recin
sintetizadas de la clase I del MHC. Estos complejos, cuando aparecen en la superficie de las clulas presentadoras de antgenos junto con
molculas coestimulatorias producen activacin de los propios linfocitos T CD8+. Para efectos de las respuestas de anticuerpos, los lin-
focitos B reconocen a los antgenos y responden a los que estn presentes en el espacio extracelular o estn expuestos en ese espacio por
ser protenas transmembrana.

combinante o de virus inactivados no pueden fectada por virus entra a una va de procesa-
producir la respuesta deseada de LTC es que, miento celular desde el citoplasma, lo que oca-
por lo general, una vacuna de esa naturaleza siona asociacin de los pptidos con molculas
es llevada por una clula procesadora de ant- de clase I del MHC. Estas, a su vez, son reco-
genos al sistema endolisosmico, se degrada nocidas por los linfocitos T citolticos apropia-
para convertirse en pptidos y luego se une dos que luego pueden activarse para destruir
con molculas de clase II del complejo mayor la clula infectada (2). Por lo tanto, si se pu-
de histocompatibilidad (MHC). Estos comple- diera producir un gen codificador de un ant-
jos de pptidos/MHC estimulan la produc- geno a una clula (como hacen los virus du-
cin de linfocitos Th y no de linfocitos T citol- rante la infeccin), la protena (en este caso un
ticos. Con el fin de producir los LTC, una antgeno) que se produce despus de la snte-
protena sintetizada dentro de una clula in- sis estara en el citoplasma, donde parte de ella
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272 Vacunas de ADN: una revisin

entrara a la va de procesamiento intracelular, FIGURA 2. Representacin esquemtica


lo que traera como resultado la presentacin de una vacuna de ADN.
de los pptidos pertinentes en las molculas de
Genes productores
clase I del MHC para el estmulo de los LTC.
de citocina
El uso de un virus vivo puede ser un medio Genes de replicones Genes de molculas
eficaz para lograr este transporte gentico con e antgen coestimulatorias
nes d os
la resultante respuesta de LTC. Sin embargo, Ge
para ciertos virus como el VIH, el uso de un
virus vivo, aun atenuado, se considera dema-

Ter
Promotor

mina
siado arriesgado (3). Puesto que el SIDA es ac-
tualmente una enfermedad mortal, existe la

dor
posibilidad de que la cepa vacunal vrica ate-
nuada se convierta de nuevo en una cepa del
tipo salvaje o virulenta, como puede suceder
en el caso de la vacuna de poliovirus de admi- E st a
ru c t u r a a l t e ra d
t
l
A
e
n
o
b
k
c
a
b

d
e
r
e
t
l
A

nistracin oral. Adems, ciertos virus vivos


han desarrollado mecanismos especficos para
evitar o hacer descender la respuesta inmuni- Nota: Las vacunas de ADN son plsmidos derivados de bacte-
rias que contienen un gen codificador del antgeno deseado. La
taria siguiente. Se han explorado muchas tc- expresin es impulsada por un promotor activo en las clulas de
nicas nuevas para estimular especficamente mamferos (por lo general, un fuerte promotor vrico), un termi-
esta respuesta de LTC restringida a las mol- nador de transcripcin y, a menudo, un gen de resistencia a los
antibiticos que facilita la seleccin del plsmido durante la pro-
culas de la clase I del MHC, sin las preocupa- duccin en bacterias. Se presentan los sitios para intensificar la
ciones y limitaciones inherentes a una vacuna potencia de las vacunas de ADN. Por ejemplo, se pueden agre-
de virus vivo atenuado. gar otros genes codificadores de citocinas o molculas coestimu-
ladoras al gen para el antgeno. Se ha demostrado que los genes
codificadores de replicasa vrica aumentan la potencia de las va-
CARACTERSTICAS DE LAS VACUNAS cunas de ADN. Las alteraciones del plsmido tambin pueden
DE ADN ampliar la produccin de protenas, conducente a una mayor res-
puesta inmunitaria.

Los virus tienen estructuras y mecanismos su-


mamente evolucionados que les permiten in-
troducir su material gentico a las clulas in- traan el retiro de clulas de una persona con
fectadas. Por lo tanto, a pesar de las pruebas el fin de introducirlas por transfeccin in vitro
surgidas en el decenio de 1980, solo hasta antes de su reimplantacin o que exigen ma-
cuando Felgner y colaboradores publicaron in- nipulacin de virus y bacterias (que, en s,
formacin al respecto en 1990 se acept que los son patgenos, inmungenos o ambos), proceso
plsmidos simples de ADN (anillos circulares mucho ms complicado que la manipulacin y
de ADN existentes en las bacterias en un produccin de plsmidos. Sin embargo, se ex-
medio extracromosmico) tienen la capacidad presaron algunas preocupaciones sobre su
de entrar directamente a las clulas de mam- idoneidad y capacidad como vacunas. Una de
feros cuando se inyectan in vivo, con la subsi- ellas surgi a partir de la observacin inicial
guiente sntesis de la protena que codifican hecha por Felgner y colaboradores a efectos de
(4). El plsmido no requiri ninguna otra for- que la introduccin por transfeccin in vivo de
mulacin ni alteracin adems de un promo- clulas era todava un proceso ineficiente (4).
tor activo en clulas de mamferos y no en Adems, los tipos de clulas que con ms efi-
clulas bacterianas (vase la figura 2). Los ciencia absorbieron el ADN y produjeron la
plsmidos de ADN como vehculos de admi- protena codificada fueron los miocitos que,
nistracin de genes tienen varias ventajas en en condiciones normales, no intervienen en la
relacin con otros sistemas (figura 3), que en- produccin de respuestas inmunitarias.
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Liu 273

FIGURA 3. Varios mtodos de administracin de genes.

Vector vrico

Vector bacteriano ADN de


plsmidos
Clulas

ADN de
plsmidos

ADN

Clula
(in vivo)

Nota: Se pueden retirar clulas del husped, transfectar in vitro y luego reimplantar. De otro
modo, se puede modificar un virus o una bacteria de forma que ya no sea virulenta, no se pueda
multiplicar y contenga un gen codificador del antgeno deseado (y a veces otras protenas de vec-
tores vricos o bacterianos). Las vacunas de ADN son el mtodo ms sencillo porque constan de un
plsmido codificador solamente del antgeno.

PRESENTACIN DE ANTGENOS DESPUS y de sintetizar el antgeno codificado, no se


DE LA VACUNACIN CON ADN pudo determinar si el uso de ADN de plsmi-
dos sera eficaz para producir las respuestas
Como se presenta en la figura 4(b), para que deseadas de LTC.
una clula que ha sintetizado un antgeno
pueda presentar con xito un antgeno a un DEMOSTRACIN INICIAL DE LA CAPACIDAD
linfocito T sin estmulo previo, conducente a DE LAS VACUNAS DE ADN
su activacin, debe ocurrir interaccin entre
otras molculas en la superficie del linfocito T Se consider que la publicacin inicial de mis
y del linfocito presentador de antgeno (cono- colegas y ma (5) referente a la propiedad que
cidos colectivamente como molculas coesti- tiene el ADN de plsmidos de activar la pro-
mulatorias), adems del reconocimiento del duccin de LTC CD8+ con restriccin a las
complejo formado por el antgeno y las mol- molculas de la clase I del MHC despus de
culas de la clase I del MHC por el receptor de la inmunizacin in vivo con un plsmido codi-
los linfocitos T. Los miocitos no son clulas ficador de una protena del virus de la in-
presentadoras de antgenos profesionales y, fluenza, y a la capacidad de esa respuesta de
por lo tanto, carecen de las molculas coesti- LTC para proteger a ratones a los que se admi-
mulatorias (figura 4a). Por lo general, si un lin- nistra ulteriormente una confrontacin, de otro
focito T sin estmulo previo se encuentra a una modo, mortal con el virus de la influenza era,
clula portadora del complejo correcto de ant- por lo tanto, una sorprendente demostracin
geno y de molculas de la clase I del MHC sin de la capacidad de este mtodo. El trabajo pos-
que haya molculas coestimulatorias, el linfo- terior permiti demostrar que si bien los mio-
cito T pierde su capacidad de respuesta al an- citos se transfectaban y producan antgeno,
tgeno en el futuro, en lugar de activarse. Por la activacin real de los linfocitos T ocurri
lo tanto, a pesar de la propiedad que tienen los por causa de cebado cruzado de las clulas pre-
miocitos de absorber el ADN de los plsmidos sentadoras de antgenos profesionales (69) (fi-
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274 Vacunas de ADN: una revisin

FIGURA 4. Posibles interacciones celulares en que las vacunas de ADN estimulan la produccin
de linfocitos T citolticos (LTC) CD8+.

(a) Linfocito T (b) Linfocito T


Vacuna de ADN
Vacuna de ADN

Antgeno
Molcula
coestimulatoria

Leucocitos
presentadores de antgenos
Miocito

(c) Linfocito T
Vacuna de ADN

Molcula
coestimulatoria

Miocito
Leucocitos
presentadores de antgenos

Nota: Aunque los miocitos absorben ADN y producen protena ms que otros tipos celulares cuando se inyecta ADN in vivo, por lo ge-
neral carecen de las molculas coestimulatorias necesarias como parte del proceso de activacin de LTC (a). El mecanismo de activacin
de LTC despus de inmunizacin con ADN puede entraar transduccin directa de clulas presentadoras de antgenos profesionales (b).
Otro mecanismo que, segn se ha demostrado, puede ocurrir es la induccin cruzada en que el miocito se transfecta, produce el ant-
geno de protena y luego, de alguna forma, se traslada a una clula presentadora de antgenos profesionales que luego activa directamente
la produccin de LTC (c).

gura 4c) y potencialmente de la transfeccin di- tanto, puede evadir fcilmente las respuestas
recta de las clulas presentadoras de antgenos inmunitarias de anticuerpos producidas por
(figura 4b). las vacunas existentes contra la influenza. Por
La proteccin observada en nuestro trabajo lo general, los anticuerpos son ms eficaces
inicial fue de cepa cruzada, es decir, que los ra- cuando se dirigen contra la superficie o las es-
tones tuvieron proteccin contra una inocula- tructuras de la envoltura y algunos de ellos
cin con una cepa del virus de la influenza que pueden mutar con facilidad sin efectos adver-
era de un subtipo diferente del de la cepa de la sos en la integridad del virus. Las respuestas
cual se haba clonado el gen para la protena de LTC pueden dirigirse a eptopos de cual-
vrica. El virus de la influenza, al igual que el quier protena del virus, independientemente
VIH, sufre mutaciones con facilidad y, por lo de su localizacin dentro del mismo. Por lo
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Liu 275

tanto, puesto que algunas de las protenas in- la categora de enfermedades infecciosas, los
ternas o funcionales proporcionaran eptopos modelos han incluido enfermedades vricas,
para los LTC, una estrategia importante en el bacterianas y parasitarias. La proteccin se ha
desarrollo de las vacunas ha sido producir res- producido por medio de diferentes respuestas
puestas de LTC contra protenas vricas con- inmunitarias segn la enfermedad y el ant-
servadas con el fin de preparar vacunas que geno. Es decir, que se han producido LTC, an-
sean eficaces contra una gama ms amplia de ticuerpos y diferentes tipos de respuestas de
cepas de un virus. Por consiguiente, la demos- linfocitos Th. Se cree que la funcin del tipo de
tracin de que una vacuna de ADN podra linfocito T que ayuda a modular las respuestas
conferir proteccin eficaz contra una cepa v- inmunitarias reviste particular importancia
rica muy diferente (un subtipo distinto de in- para los modelos de autoinmunidad y de en-
fluenza y uno que surgi 34 aos ms tarde) de fermedades alrgicas.
la cepa de la cual se clon el gen abri la
puerta para el desarrollo generalizado de las ENSAYOS CLNICOS DE LAS VACUNAS
vacunas de ADN. DE ADN

EFICACIA PRECLNICA DE LAS VACUNAS Los convincentes resultados preclnicos impul-


DE ADN saron las vacunas de ADN a la fase de ensayos
clnicos para varias enfermedades, a saber, la
Un gran nmero de cientficos y mdicos alre- infeccin por el VIH (como vacuna profilctica
dedor del mundo ha demostrado hoy en da e inmunoteraputica), malaria, influenza, he-
la inmunogenicidad preclnica y la eficacia de patitis B y cncer. Si bien se demostr la ino-
las vacunas de ADN en modelos de enfermeda- cuidad (1315) y la respuesta inmunitaria hu-
des infecciosas, cncer, alergias y enfermeda- moral (13, 14, 1618) y celular (1620), en
des autoinmunitarias (recuadro 2) (1012). En general, la potencia ha sido desalentadora.
Aunque en la mayora de los ensayos se han
utilizado vacunas de ADN inyectadas por va
intramuscular, la vacuna de ADN contra la he-
patitis B se ha sometido a ensayos clnicos me-
RECUADRO 2. Descubrimientos de
diante el uso de cuentas de oro revestidas de
ensayos clnicos de vacunas de ADN.
ADN que luego se impulsan a la epidermis
Bien toleradas, seguras con una pistola gentica. La llamada pis-
Sin integracin de ADN tola gentica fue, en realidad, el primer dis-
Sin autoinmunidad positivo que permiti demostrar en un modelo
Sin tolerancia animal que el ADN poda administrar in vivo
un gen productor de una respuesta de anti-
Respuesta de anticuerpos cuerpos (21). Este dispositivo impulsa las
Aun en pacientes infectados por el VIH cuentas de oro revestidas de ADN directa-
que no produjeron anticuerpos espec- mente a las clulas epidrmicas y se han de-
ficos con la infeccin por el VIH (lin- mostrado respuestas inmunitarias en varios
focitos T citolticos)
sistemas (22, 23). En ensayos clnicos con una
Respuestas de LTC
pistola gentica, todos los vacunados con
En pacientes sin inmunidad previa
Aun en pacientes infectados por el VIH ADN codificador de un antgeno de hepatitis
que no produjeron LTC especficos con B presentaron seroconversin, aun quienes no
infeccin por el VIH haban respondido a la vacuna de protena re-
combinante autorizada (17, 24).
Respuestas de Th (linfocitos T auxiliadores) Es interesante sealar que ciertos pacientes
infectados por el VIH respondieron a las vacu-
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276 Vacunas de ADN: una revisin

nas de ADN contra el VIH con anticuerpos (16) sobre la infeccin por el VIH y la malaria, en
o LTC (25) contra antgenos a los cuales no ha- que una parte del ADN se destina a ser el pri-
ban respondido en ocasiones anteriores, lo cual mer elemento seguido por un vector vrico,
no se haba realizado antes, a pesar de haber como adenovirus o el virus de la viruela codifi-
vivido con altas concentraciones de antgeno cador de los mismos genes de antgenos.
(virus) por causa de su infeccin. Esto subraya
una observacin que se discutir ms adelante VACUNAS DE ADN DE SEGUNDA
que diversos sistemas de administracin de GENERACIN
genes (ya sea infeccin natural, plsmido de
ADN u otro vector vrico) dan como resultado En la actualidad se evala una gran variedad
una respuesta inmunitaria diferente. Esto es de mtodos para intensificar la potencia de las
alentador para el futuro xito del desarrollo de vacunas de ADN (vase la figura 5), mientras
vacunas contra enfermedades como las causa- que todava retienen sus caractersticas atracti-
das por el VIH, en que la infeccin natural vas. Algunos de esos mtodos se basan en
que siempre se haba considerado el patrn dispositivos para ampliar la transfeccin de
de oro para cualquier vacuna quiz no pro- clulas o dirigir el ADN a sitios especficos
duzca de ordinario una respuesta inmunitaria y, al mismo tiempo, proporcionar tambin un
adecuada para eliminar la infeccin o conferir medio para evitar el uso de la jeringa tradicio-
proteccin contra una infeccin subsiguiente nal (con el fin de facilitar la administracin
con una cepa distinta. Estos resultados tambin general). Estos incluyen dispositivos de pro-
abren el camino para otros ensayos clnicos pulsin dirigidos hacia la mucosa o que se

FIGURA 5. Vacunas de ADN de segunda generacin.

Alteraciones de los plsmidos


Dispositivos Expresin gentica
de administtracin Expresin conjunta
Inyectores de moduladores inmunitarios
en la mucosa
Pistola gentica
Electroporacin
Inyectores a presin

Estabilidad Clula presentadora


Mucosa Encapsulacin de antgeno
o piel Formulaciones

Nota: Las vacunas de ADN de potencia ampliada en fase de desarrollo comprenden dispositivos de
administracin de vacunas que las inyectan a la mucosa o a la epidermis sin el uso de agujas. De otro
modo, la absorcin del ADN a las clulas puede aumentarse al agregar pequeas corrientes de ener-
ga elctrica por un proceso llamado electroporacin. El ADN puede encapsularse en micropartculas
para protegerlo contra la degradacin y facilitar su absorcin por las clulas presentadoras de antge-
nos. Los mecanismos celulares de transfeccin, expresin de ADN y procesamiento de antgenos tam-
bin proporcionan objetivos para aumentar la potencia.
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Liu 277

benefician de la transfeccin de las clulas de respuesta inmunitaria (como el tipo de ayuda


Langerhans en la piel. Se ha utilizado un dis- recibida de los linfocitos T).
positivo de inyeccin a chorro en la mucosa en
un ensayo clnico de la vacuna de ADN contra VACUNAS DE MODALIDAD MIXTA
el VIH (26, 27). La ventaja de centrarse en la
mucosa radica en que la mayora de los agen- Una estrategia muy prometedora que co-
tes patgenos entra al cuerpo por medio de la mienza a entrar a la etapa de ensayos clnicos
mucosa, de manera que una vacuna adminis- consiste en mezclar las vacunas de ADN con
trada por esa va puede producir una mejor otros sistemas de administracin de genes. Es
respuesta inmunitaria en la mucosa (en com- interesante sealar que se ha observado en va-
paracin con una solamente sistmica). En la rios sistemas preclnicos que si se administra
actualidad se evalan varios dispositivos de ADN codificador de un antgeno como induc-
electroporacin que aumentan en gran medida tor, seguido de otro sistema vectorial basado
la absorcin de ADN a las clulas y la expre- en genes (como un virus de la viruela o un ade-
sin de protena codificada (28, 29) mediante novirus recombinante) codificador del mismo
la liberacin de pequeas cantidades de co- antgeno, las respuestas inmunitarias y la pro-
rriente elctrica in vivo para causar localmente, teccin son considerablemente mayores que
por un perodo breve, la formacin de orificios si se utilizara cualquiera de los dos vectores
en las clulas con el fin de permitir que entre a para el cebado y refuerzo o si se invirtiera
estas una mayor cantidad del ADN inyectado. el orden de administracin (4042). Si bien to-
La encapsulacin de ADN dentro o sobre dava estn por determinarse los mecanismos
entidades como micropartculas (30, 31) o en productores de esta mayor potencia, el mtodo
bacterias (32, 33) es otra forma de proteger el se aplica a la preparacin de vacunas contra el
ADN contra la degradacin y de mejorar su VIH y la malaria en ensayos clnicos.
absorcin dentro en las clulas presentadoras
de antgenos. Asimismo, se ha demostrado OTRAS APLICACIONES DE LAS VACUNAS
que varios coadyuvantes, como las sales de DE ADN
aluminio, aumentan la potencia de las vacunas
de ADN (34). Es interesante sealar que el Las vacunas de ADN, o sencillamente los pls-
ADN, en s, desempea una funcin en la in- midos, tambin han sido de utilidad como ins-
munogenicidad de las vacunas de ADN, segn trumentos de investigacin. Por ejemplo, si
se ha comprobado (3537). Eso se debe a que bien el campo de la geonmica ha revolucio-
las secuencias de ADN bacteriano hacen que el nado la ciencia con la elucidacin de genomas
plsmido tenga un patrn de metilacin dife- enteros de agentes patgenos y seres vivos,
rente del patrn del ADN de mamferos. una de las limitaciones ha sido convertir la in-
Luego, esas secuencias activan el sistema in- formacin sobre secuencias en conocimiento
munitario innato y causan una mayor inmuni- funcional. La eliminacin de genes especficos
dad especfica de antgenos de la que ocurrira en cepas de ratones es obviamente un mtodo
de otra manera. Sin embargo, hasta la fecha, no til, pero engorroso. La expresin de los genes
se sabe exactamente cmo manipular las se- como protenas in vivo o in vitro puede reali-
cuencias estructurales del plsmido para ex- zarse con los sistemas de administracin de
plotar a cabalidad estas observaciones. La adi- vectores vricos, pero cabe recalcar que estos
cin de genes codificadores de citocinas o de mtodos exigen relativamente mucho tiempo.
molculas coestimulatorias (38, 39) tambin es El ADN de plsmidos se puede utilizar con fa-
una medida prometedora para aumentar la cilidad in vitro o in vivo. En el caso de los genes
potencia de la respuesta inmunitaria, ampliar patgenos, es posible crear bibliotecas de va-
la proteccin observada en modelos de con- cunas de ADN (43) y luego usarlas para deter-
frontacin preclnicos o alterar el perfil de la minar qu genes codifican antgenos protecto-
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278 Vacunas de ADN: una revisin

res sin siquiera saber lo que codifica el gen ni ADN, junto con la comprensin de los com-
la funcin de su protena correspondiente. Las plejos mecanismos inmunitarios y las mani-
vacunas de ADN tambin se han utilizado pulaciones biolgicas moleculares, resulte en
para elaborar anticuerpos policlonales y mo- una tecnologa que sirva de plataforma y sea
noclonales. Esto ha permitido la produccin til para la prevencin de varias enfermedades
de anticuerpos como reactivos sin necesidad (recuadro 3).
de purificar el antgeno, o la produccin re-
combinante y luego la purificacin del ant- REFERENCIAS
geno con el fin de inmunizar al sujeto para el
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VACUNAS ORALES OBTENIDAS


DE PLANTAS TRANSGNICAS
Charles J. Arntzen,1 Richard T. Mahoney,2 Hugh S. Mason 3 y Dwayne D. Kirk 4

RESUMEN ANTECEDENTES

Los fitofrmacos consisten en molculas orgni- Los adelantos en los campos de biologa mole-
cas o protenas recombinantes producidas en cular y fitobiotecnologa han permitido inten-
plantas y empleadas para mantener la salud tar la produccin de vacunas, anticuerpos y
humana o animal. Las vacunas de subunidades otras sustancias teraputicos para uso humano
son una clase de productos fitofarmacuticos y veterinario mediante la expresin gentica
cuya validez se ha demostrado en varios estu- en plantas transgnicas. La publicacin ms
dios, incluso en ensayos clnicos con sujetos antigua sobre el uso de este concepto de fabri-
humanos. En las actividades actuales de formu- cacin de vacunas data de 1990 y se encuentra
lacin de productos se emplean tcnicas de ela- en la solicitud de una patente internacional (1).
boracin de alimentos para convertir los ma- Menos de dos aos ms tarde, en la primera
teriales obtenidos de plantas transgnicas en publicacin en este campo sometida a arbitraje
muestras deshidratadas que pueden adminis- se describi la expresin del antgeno de su-
trarse en dosis por unidades con garanta de perficie del virus de la hepatitis B en papa
uniformidad y calidad del producto. Los ha- transgnica (2). Desde entonces, se han produ-
llazgos de investigacin realizada hasta la fecha cido numerosas publicaciones en que se des-
indican que las vacunas obtenidas de plantas criben antgenos de subunidades provenientes
ofrecen varias ventajas en lo que respecta al pro- de muchos agentes patgenos (36). Se ha pro-
ducto, a saber: administracin oral, termoes- porcionado una lista bastante extensa de ant-
tabilidad, menor costo de fabricacin del prin- genos vacunales producidos en plantas (7).
cipio activo y conveniencia de la tcnica de En el ltimo decenio he trabajado en cola-
fabricacin para uso en los pases en desarrollo. boracin con un equipo de cientficos en la de-
terminacin del valor de las plantas para la
produccin de vacunas. Identificamos cuatro
hechos fundamentales como sellos distintivos
1 Instituto de Diseo Biolgico, Universidad del Es- de nuestros estudios para poder presentar una
tado de Arizona, Tempe, EUA. prueba del concepto en este caso (818).
2 Profesor Investigador, Instituto de Diseo Biol-
gico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, EUA.
3 Profesor Investigador Asociado, Instituto de Diseo Primero, la insercin de genes codificadores
Biolgico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, de protenas antignicas de agentes pat-
EUA.
4 Gerente de Proyecto (Vacunas), Instituto de Investi- genos humanos llev a lograr con xito la
gacin de las Plantas Boyce Thompson, Ithaca, EUA. expresin y el ensamblaje de estructuras de

281
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282 Vacunas orales obtenidas de plantas transgnicas

varios componentes dentro de las clulas cuna comercial inyectada, obtenida de leva-
vegetales. Estas estructuras, que imitan la dura. Aunque la amplitud de la respuesta
accin de los inmungenos naturales, com- inmunitaria a la cpside del VN fue mo-
prenden partculas similares a virus para desta, se logr con tejidos vegetales en es-
el antgeno de superficie del virus de la tado natural (papa cruda) sin ningn coad-
hepatitis B (HBsAg), protena de la cpside yuvante, amortiguador o aditivo; en todos
del virus de Norwalk (cpside del VN) y una los ensayos clnicos con sujetos humanos,
subunidad B oligomrica de la enterotoxina los inmungenos fueron activos simple-
termolbil de E. coli (LT-B), ya sea sola o mente al consumir la muestra vegetal.
junto con la subunidad A activa en enzimas Cuarto, en estudios inditos, hemos obser-
para formar una holotoxina (LT). (Se han vado que la tecnologa de liofilizacin de uso
hecho estudios similares sobre la toxina del corriente en la industria de alimentos puede
clera, TC.) Fuera de la introduccin de los emplearse para varios tejidos vegetales (in-
genes codificadores de los antgenos con un cluso tomate, papa y zanahoria) para pro-
vector apropiado de ADN modificado para ducir polvos termoestables que contienen
optimizar la expresin gentica, no se nece- antgenos. Se ha observado que el polvo de
sit ninguna otra modificacin de las clulas tomate liofilizado que contiene la cpside del
vegetales con tcnicas de ingeniera gentica VN y la LT-B es inmungeno en ensayos pre-
para obtener inmungenos parecidos a las clnicos y ya estn en marcha estudios de
protenas naturales de los agentes patge- otros antgenos. Se pueden mezclar muestras
nos. En estudios ulteriores, que continan en de diferentes lotes para producir dosis uni-
varios laboratorios alrededor del mundo, se formes de antgeno y almacenarlas a la tem-
verifican estas comprobaciones con respecto peratura ambiente sin prdida de antgeno.
a otras protenas antignicas de agentes pa-
tgenos para el ser humano y los animales. El otro hecho trascendental en el desarrollo
Segundo, se demostr la inmunogenicidad de vacunas obtenidas de plantas sern los en-
oral del HBsAg, la LT-B y la cpside del VN sayos clnicos en sujetos humanos y en anima-
al proporcionar directamente a los animales les para mostrar la eficacia de esas vacunas
(como alimento) material vegetal que expre- para producir inmunidad protectora.
saba esos antgenos. Si bien dos de ellos pro- En el ltimo decenio, los investigadores y los
vienen de agentes patgenos entricos que, organismos de financiamiento no comerciales
segn puede preverse, contienen inmun- aprovecharon la oportunidad de modificar di-
genos activos en las mucosas, el virus de la versas plantas con tcnicas de ingeniera ge-
hepatitis B no es un agente patgeno ent- ntica para producir vacunas de subunidades,
rico y, por lo general, no se cree que invada como un nuevo paradigma para la elabora-
el cuerpo por va intestinal. Los resultados cin y administracin de vacunas. Estimo que
que comienzan a obtenerse presagian xito ms de 40 equipos de laboratorio alrededor del
con diferentes tipos de antgenos por medio mundo han explorado la utilidad de la produc-
de inmunizacin oral, aunque con concen- cin de antgenos vegetales empleando genes
traciones de inmungeno mucho mayores codificadores de por lo menos dos docenas de
que las necesarias para inyeccin. antgenos diferentes obtenidos de agentes pa-
Tercero, en ensayos clnicos de fase 1 con su- tgenos infecciosos. Al comienzo, la idea de ad-
jetos humanos se observ que la LT-B y la ministrar vacunas orales a personas de los pa-
cpside del VN estimulan respuestas inmu- ses en desarrollo por medio del consumo de
nitarias humoral y mucosa (segn puede material vegetal se consider como vacunas
comprobarse por la respuesta de anticuer- comestibles. A medida que ha evolucionado
pos en el suero y las mucosas) y el HBsAg el concepto para abarcar la meta de obtener la
dio una marcada respuesta de refuerzo en licencia de los productos bajo estrictos regla-
voluntarios que haban recibido antes la va- mentos para sustancias biolgicas, el enfoque
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Arntzen, Mahoney, Mason y Kirk 283

de nuestra investigacin ha cambiado hacia la cin actual. Varios factores influyen en esas
elaboracin de productos vegetales refinados proyecciones.
que se administrarn como materiales formu- Las dificultades de regulacin en los pases
lados en dosis por unidades. En este captulo se desarrollados, particularmente para la construc-
resaltar el gran potencial que ofrece el empleo cin de instalaciones de produccin y control de
de antgenos expresados en plantas como va- calidad del producto acabado, han aumentado
cunas, los instrumentos de biologa molecu- de manera impresionante en los ltimos aos.
lar empleados para transportar las protenas Casi todas las nuevas vacunas se producen pri-
de subunidades inmunognicas a los tejidos mero en los pases desarrollados, condicin que
vegetales y los esfuerzos recientes por usar tc- exige la prueba de las vacunas candidatas en los
nicas de elaboracin de alimentos para produ- pases de origen segn estrictas normas de re-
cir polvo deshidratado a partir de tejidos de gulacin. (El desarrollo de una vacuna candi-
plantas transgnicas utilizables para formula- data primero en un pas en desarrollo es una
ciones de vacunas en dosis por unidades. nueva estrategia seguida en algunos casos).
Debido en gran parte a que los costos para
NECESIDAD DE NUEVAS TCNICAS resolver los problemas de regulacin son extra-
DE FABRICACIN DE VACUNAS ordinariamente altos, los derechos de propie-
dad intelectual han cobrado importancia crucial.
Segn la Organizacin Mundial de la Salud Muchas nuevas vacunas se producen con mto-
(OMS), las enfermedades infecciosas represen- dos patentados y los titulares de las patentes in-
tan aproximadamente 25% del total de defun- terponen vigorosamente acciones judiciales en
ciones alrededor del mundo, 45% de las defun- defensa de sus derechos u ocultan sus conoci-
ciones en los pases de bajos ingresos y 63% de mientos tcnicos por causa de su valor inherente
las defunciones infantiles alrededor del mundo. a los derechos de propiedad intelectual.
Se ha estimado que aproximadamente 30 millo- En las grandes compaas farmacuticas
nes de nios nacidos cada ao no reciben una multinacionales, las vacunas deben competir
inmunizacin adecuada a juzgar por las nor- por recursos de investigacin y desarrollo con
mas modernas. La OMS ha declarado que la otros productos con gran potencial lucrativo,
mayora de las defunciones por enfermedades como los medicamentos contra la cardiopata y
infecciosas pueden prevenirse con las estrate- el cncer. Por ende, cuando estas vacunas en-
gias existentes, eficaces en funcin del costo. tran al mercado deben producir rendimientos
Esas estrategias comprenden la utilizacin am- comparables.
pliada de las tcnicas disponibles e incipientes Este conjunto de factores y los mayores
de produccin de vacunas. Se enfrentan mu- costos resultantes de las nuevas vacunas han
chos retos en la preparacin e introduccin de causado preocupacin por la posible dispo-
nuevas vacunas para los pobres en los pases nibilidad de esas vacunas para los pobres. Tra-
en desarrollo. En la elaboracin de vacunas se dicionalmente, los gobiernos y los organismos
debe abordar la necesidad de menores costos, de asistencia internacionales y nacionales han
actividad oral, termoestabilidad y eficacia en las tenido que pagar apenas centavos por cada
mucosas, e incluir vacunas combinadas y que dosis de vacuna. Las nuevas vacunas, por
confieran proteccin contra enfermedades co- ejemplo contra Haemophilus influenzae tipo b,
munes sobre todo en los pases en desarrollo. A cuestan US$ 2 o ms por dosis o alrededor de
continuacin se analizan esos factores. 10 a 20 veces ms.

Costos menores Actividad oral

Los costos de produccin proyectados para Se buscan vacunas de actividad oral porque
las futuras vacunas humanas son considera- evitan la necesidad de comprar equipo de in-
blemente mayores que los costos de produc- yeccin, con los consiguientes costos y riesgos
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284 Vacunas orales obtenidas de plantas transgnicas

de una inyeccin peligrosa. La adquisicin, la tecnologa en los pases desarrollados. Como


distribucin, el uso y el desecho de jeringas resultado, el establecimiento de prioridades
y agujas presentan continuos impedimentos se ve invariablemente afectado por la nece-
para la administracin de las vacunas. Es mo- sidad que tienen las compaas de servir a sus
tivo de profunda preocupacin el alto riesgo mercados, lo que ha llevado a desatender va-
de una inyeccin peligrosa causada por la reu- rias enfermedades importantes que afectan a
tilizacin, la esterilizacin deficiente o el uso la poblacin de los pases en desarrollo.
indebido. La actividad oral tambin es impor- Con excepcin de las vacunas combinadas,
tante porque permite la administracin de se ha adelantado poco en la resolucin de las
vacunas por una gama ms amplia de pro- dificultades citadas. El costo de produccin
veedores de servicio y exige un reglamento sigue aumentando. Se realiza poca investiga-
de produccin y formulacin que puede ser cin para preparar vacunas activas por va
menos riguroso que el que rige en el caso de oral. La GAVI ha descubierto el uso de tcnicas
los productos inyectados. de estabilizacin con cristales de azcar para
mejorar la termoestabilidad de las vacunas
Termoestabilidad existentes; sin embargo, esa prctica aumenta
el costo de la vacuna. Estn en proceso de de-
La termoestabilidad es muy apreciada porque sarrollo varias vacunas combinadas, pero no
reduce la necesidad de tener costosos sistemas representan ningn ahorro y, en algunos casos,
de cadena de fro. El mantenimiento del sistema el costo de la vacuna mixta es superior a la
de cadena de fro y la necesidad de llevarlo a suma del costo de las vacunas separadas. Aun-
zonas remotas han sido una dificultad desalen- que se han realizado algunas investigaciones
tadora para asegurar un alto grado de cobertura sobre la administracin de vacunas en las mu-
continua con las vacunas existentes y nuevas. cosas, casi todo el trabajo es todava elemental.

Eficacia en las mucosas Biofabricacin de vacunas


La eficacia en las mucosas es importante por-
Las tcnicas convencionales de fabricacin de
que se considera la forma ms poderosa de
vacunas dependen a menudo de la purifica-
prevenir las enfermedades causadas por infec-
cin de la entidad inmungena proveniente de
ciones en las membranas mucosas.
cultivos de clulas o de tejidos de mamferos,
Vacunas combinadas levadura, vulos fecundados o sistemas de fer-
mentacin bacteriana. El producto resultante
Las vacunas combinadas son de alto valor por- suele exigir refrigeracin durante el transporte
que reducen la necesidad de inyeccin o de al punto final, lo que agrega un elevado costo
administracin mltiple. La operacin inicial al programa de vacunacin. Los extractos de
del Fondo Mundial para Vacunas Infantiles plantas deshidratadas que contienen vacunas
por medio de la Alianza Mundial para Vacu- de subunidades pueden proporcionar una
nas e Inmunizacin (GAVI) ha demostrado solucin por medio de un producto estable a
que los pases en desarrollo asignan mxima la temperatura ambiente, con caractersticas
prioridad a las vacunas combinadas. de almacenamiento y transporte equivalentes
a las de los productos alimentarios deshidra-
Enfermedades comunes en los pases tados. Adems, la produccin de antgenos
en desarrollo en las plantas puede mejorar la inocuidad del
producto al eliminar los contaminantes rela-
Casi todas las investigaciones sobre vacunas cionados con las clulas de animales.
modernas dependen mucho de la colaboracin Las vacunas orales de subunidades (sin pro-
con grandes compaas farmacuticas o de bio- piedades de multiplicacin) todava no han lo-
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Arntzen, Mahoney, Mason y Kirk 285

grado xito comercial con ningn medio de fa- he hecho con mis colegas se ha concentrado en
bricacin. Entre los factores que dificultan la el uso de cultivos en suspensin de clulas de
administracin oral de protenas inmungenas papa (913), tomate (14), zanahoria (datos in-
estn la posibilidad de su degradacin en el ditos) y tabaco, que tienen un menor conte-
intestino y de un mnimo reconocimiento de nido de alcaloides txicos (datos inditos). En
algunos inmungenos en los sitios efectores un principio se escogieron la papa y el tomate
inmunitarios de la mucosa intestinal. Como re- por su amplio uso en la alimentacin mundial
sultado, es posible que se necesiten mayores y la disponibilidad de sistemas de transforma-
concentraciones de inmungeno para la admi- cin fiables y tambin por el perodo compa-
nistracin oral que para la parenteral. Aunque rablemente breve transcurrido entre la trans-
esta es una posible limitacin, el uso de plan- formacin gentica y la obtencin de frutas o
tas como sistema de biofabricacin de pro- tubrculos para anlisis biolgico. La duracin
tenas ofrece ventajas en el sentido de que el de ese proceso puede reducirse a un mnimo
costo de obtencin del producto acabado es de cuatro meses para obtener muestras sufi-
comparativamente bajo. Adems, las pruebas cientes para ensayos preclnicos de alimenta-
empricas acumuladas indican que la encapsu- cin, en tanto que otros sistemas (particular-
lacin de protena inmungena dentro de la mente las plantas monocotiledneas) exigen
matriz de las clulas vegetales durante la ad- perodos mucho ms largos para la obtencin
ministracin confiere proteccin contra la de- de materiales prototpicos. Tambin hemos ex-
gradacin por enzimas gstricas. perimentado con banano como un sistema de
Las mejores candidatas para la produccin produccin novedoso, pero hemos tenido que
de vacunas orales de subunidades con plantas esperar tres aos o ms para obtener la expre-
transgnicas son las protenas que constituyen sin de la protena antignica especfica de la
antgenos primarios en el caso de la infeccin fruta (15). Eso convierte al banano en un can-
natural y que se agregan en formas reconoci- didato con dificultad tcnica para la produc-
bles en los sitios de la mucosa donde se desen- cin de vacunas.
cadena una respuesta inmunitaria. Compren-
den las protenas de la superficie vrica que se TCNICAS DE PRODUCCIN DE VACUNAS
ensamblan conjuntamente para formar part- ORALES OBTENIDAS DE PLANTAS
culas similares a virus y las toxinas bacteria-
nas que se agregan naturalmente para formar La capacidad de producir vacunas orales en
complejos multimricos centrados en las mu- plantas transgnicas y de disminuir al mnimo
cosas. Adems, en varios laboratorios hay acti- el costo de la entrega del producto muy proba-
vidades en marcha para producir una varie- blemente estar relacionada con nuestra ca-
dad de protenas de fusin que se centran en pacidad de obtener productos estables y con-
sitios mucosos productores de una respuesta centrados de tejidos perecederos. La principal
inmunitaria (19, 20). preocupacin es la variabilidad en la expre-
sin, acumulacin y estabilidad de los antge-
Qu plantas sern mejor para nos dentro de los tejidos de la misma planta o
la biofabricacin de vacunas? de sus clones. Si bien se ha observado y seguir
anticipndose variabilidad de expresin en las
En los primeros estudios de vacunas de subu- plantas o aun en los tejidos de una sola planta,
nidades obtenidas de plantas se utilizaron los esto debe superarse con el fin de producir do-
sistemas de transformacin en tabaco (2). La sis uniformes para la administracin. El uso de
toxicidad del tabaco impidi su uso para ad- productos recin cosechados como frutas, tu-
ministracin oral, pero permiti realizar estu- brculos, races, follaje o cualquier otro tejido
dios de inmunogenicidad de extractos parcial- vegetal es limitado debido al perodo de con-
mente purificados (8). Casi todo el trabajo que servacin relativamente breve de esos materia-
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286 Vacunas orales obtenidas de plantas transgnicas

les biolgicos. Por lo tanto, hemos concentrado para los antgenos, que permanecen encapsula-
nuestros esfuerzos en la bsqueda de tecnolo- dos dentro de las clulas vegetales y residuos
ga de estabilizacin de muestras de bajo costo, celulares parcialmente fragmentados.
principalmente mediante la deshidratacin de Nuestros estudios en marcha con tcnicas de
materiales vegetales para producir lotes de ma- elaboracin de alimentos nos permiten con-
terial estable a determinada temperatura que cluir que se puede obtener material uniforme y
se pueda almacenar, enviar o administrar a la estable a la temperatura ambiente de cualquier
temperatura ambiente. Nuestra principal estra- fuente vegetal perecedera. Las etapas de ela-
tegia consiste en utilizar una o ms tcnicas de boracin ofrecen la oportunidad de agregar
elaboracin de alimentos para reducir los teji- excipientes, como adyuvantes, amortiguadores,
dos vegetales recin cosechados que contienen antioxidantes u otros estabilizadores de pro-
antgenos a una formulacin estable, en que la tena, para crear con facilidad una formulacin
protena de inters est encapsulada dentro de final, segn se desee para administracin o al-
la clula vegetal conservada en estado de des- macenamiento. La mezcla de lotes de material
hidratacin. El material resultante nos permite deshidratado podra producir con facilidad va-
estudiar los aspectos de homogeneidad, estabi- cunas polivalentes o de varios componentes.
lidad, concentracin de antgenos y adicin de
coadyuvantes. DESARROLLO Y LICENCIA DE VACUNAS
El destino de las vacunas obtenidas de plan- OBTENIDAS DE PLANTAS
tas depender de la capacidad de proporcionar
una dosis uniforme, con datos clnicos apropia- Segn el mtodo empleado, se estima que el
dos para apoyar las dosis mnima y mxima desarrollo de un solo producto farmacutico
que deben aplicarse. La validez de la fabrica- convencional tiene un precio promedio de
cin de lotes y la garanta de su calidad solo US$ 110 millones a US$ 800 millones y un pe-
pueden verificarse si el material empleado para rodo de espera de 12 a 15 aos para obtener la
la vacuna proporciona una concentracin uni- licencia. El desarrollo de vacunas convenciona-
forme de antgeno dentro de una escala acepta- les puede ser algo menos costoso, aunque es
ble. Una ventaja de aplicar tcnicas de elabo- posible que las nuevas vacunas de subunida-
racin de alimentos es la concentracin de des obtenidas de ADN recombinante produci-
protena que se logra. La masa del material se das en sistemas de fermentacin sean similares,
puede reducir hasta 94% (11% del peso inicial en cuanto a los costos del desarrollo, a los pro-
de la papa y 6% del peso inicial del tomate). ductos farmacuticos elaborados con protena.
Adems, las cualidades fsicas de este material Hasta la fecha, la investigacin sobre la pro-
en polvo permiten tener una formulacin con- duccin de plantas transgnicas como base
veniente para la ingestin oral con mtodos tecnolgica de las vacunas orales tiene ms de
que permitan un sabor agradable, como cpsu- un decenio de historia en materia de desarrollo
las de gelatina o una forma reconstituida como y puede representar una inversin conjunta
lquido. Hemos evaluado varias formulaciones inferior a US$ 30 millones (dividida entre fuen-
que expresan antgenos modelo de inters para tes comerciales y no comerciales), distribuida
lograr la estabilidad de la protena deseada a entre ms de 40 grupos de investigacin alre-
la temperatura ambiente por perodos regula- dedor del mundo. En la actualidad, ninguna de
res hasta de 12 meses. Las preparaciones far- las principales compaas farmacuticas tiene
macuticas de papa o tomate fueron estables una actividad de desarrollo dirigida hacia va-
a la temperatura ambiente y equivalentes a cunas obtenidas de plantas para enfermedades
muestras idnticas almacenadas en condicio- infecciosas. Las razones son las siguientes:
nes secas a 80 C (datos inditos). Esto indica
que la deshidratacin eficiente es una forma Dudas sobre el potencial de rendimiento
eficaz de proporcionar un estado de proteccin importante de la inversin.
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Arntzen, Mahoney, Mason y Kirk 287

Incertidumbre en los procesos reguladores en consideraciones cientficas. Como resultado


para obtener la licencia. de ello, esos debates se han polarizado.
Datos limitados de ensayos clnicos en suje- Puesto que los productos farmacuticos
tos humanos para establecer las dosis nece- obtenidos de plantas no se fabrican con la in-
sarias, el plazo de la entrega y la evaluacin tencin de usarlos con fines alimentarios, los
de posibles efectos inmunitarios adversos. cultivos que los produzcan deben tener un sis-
Falta de personal en las compaas farma- tema especial de gestin para asegurar la con-
cuticas con la experiencia prctica necesa- tencin gentica del cultivo. Adems, las pro-
ria en investigacin y desarrollo en el campo tenas que produzcan tendrn que separarse y
de la biologa vegetal. purificarse en plantas de elaboracin destina-
das nicamente a ese fin. Es preciso redefinir
Dado lo anterior, el desarrollo de vacunas los protocolos que establecen prcticas ade-
obtenidas de plantas como sistema de biofa- cuadas de fabricacin en el caso de los ma-
bricacin es un ejemplo clsico de una situa- teriales vegetales de uso farmacutico y de
cin en que la dependencia con respecto a las las prcticas de fabricacin y manipulacin
fuerzas del mercado lleva al fracaso en la ela- cuando se utilice el producto crudo. El uso
boracin de los productos necesarios para la de especies de cultivos que actualmente sean
salud. El sector pblico y sin fines de lucro parte de las existencias de alimentos para
ser esencial para ofrecer liderazgo y apoyo producir vacunas orales exigir gestin del
para la investigacin con el fin de desencade- cultivo (separacin gentica de las existencias
nar el potencial de las vacunas obtenidas de de alimentos) como parmetro esencial para
plantas. cualquier produccin de esos materiales. Esa
Una justificacin importante para la promo- contencin puede proporcionarse mediante
cin de las vacunas obtenidas de plantas en el instalaciones apropiadas de invernadero o
sector pblico est en las importantes caracte- aislamiento geogrfico de cultivos afines. La
rsticas de esta tcnica para servir de base tec- transferencia de tecnologa para la fabricacin
nolgica preferida para la fabricacin de vacu- en lugares como los pases en desarrollo exi-
nas contra enfermedades raras y desatendidas. gir normas iguales para la gestin de cultivos
La fabricacin de nuevos productos farmacu- con objeto de asegurar la integridad del pro-
ticos para tratar esas enfermedades no reviste ducto y de la tecnologa como un todo. Como
mxima prioridad en las operaciones comer- materiales farmacuticos, todos esos tejidos se
ciales de ms actualidad debido al bajo mar- sometern a estricto control y no podrn libe-
gen de ganancia. rarse como otras plantas transgnicas emplea-
das para la fabricacin de productos agrcolas
Cuestiones referentes a los alimentos modernos. Es probable que las organizaciones
genticamente modificados dedicadas a la salud alrededor del mundo,
como la OPS y la OMS, desempeen una fun-
La produccin de vacunas obtenidas de plan- cin esencial en el proceso de transferencia de
tas es una tcnica que tiene la posibilidad de tecnologa a escala mundial, a medida que se
generar grandes transformaciones. Sin em- introduzcan nuevos marcos reguladores.
bargo, como suele ocurrir con esos descubri-
mientos, el uso de una tcnica similar para AGRADECIMIENTOS
biotecnologa agrcola ha estimulado un con-
siderable debate pblico enfocado sobre todo Los autores agradecen la amabilidad del doc-
en los alimentos genticamente modificados. tor Aluzio Borm y a la Universidade Federal
Los debates pblicos informados son valiosos, de Viosa por permitir el acceso a material pre-
pero los referentes a los alimentos gentica- viamente publicado escrito por Dwayne Kirk:
mente modificados no siempre se han basado Kirk DD. Edible Vaccines: A Decade of Devel-
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288 Vacunas orales obtenidas de plantas transgnicas

opment. Chapter 12. En: Borm A, del Gudice 9. Haq TA, Mason HS, Clements JD, Arntzen CJ.
MP, Costa NMB, eds. Alimentos geneticamente Oral immunization with a recombinant bacterial
modificados. Viosa, Brasil, Editora UFV; 2002. antigen produced in transgenic plants. Science
1995;268:714716.
Tambin agradecen a Guy Cardineau, Liz 10. Mason HS, Ball JM, Shi JJ, Jiang X, Estes MK,
Richter, Amanda Walmsley y Joyce Van Eck, Arntzen CJ. Expression of Norwalk virus capsid
as como a los colaboradores clnicos, Mary protein in transgenic tobacco and potato and its
Estes (Facultad de Medicina de Baylor), John oral immunogenicity in mice. Proc Natl Acad Sci
Clements (Universidad de Tulane), Carol Tack- U S A 1996;93:53355340.
11. Mason HS, Haq TA, Clements JD, Arntzen CJ.
ett y Mike Levine (Universidad de Mary-
Edible vaccine protects mice against Escherichia
land) y Yasmin Thanavala (Instituto de Cncer coli heat-labile enterotoxin (LT): potatoes ex-
de Roswell Park), quienes trabajaron con noso- pressing a synthetic LT-B gene. Vaccine 1998;16:
tros en ensayos con sujetos humanos. Hemos 13361343.
recibido fondos de fuentes pblicas y priva- 12. Richter LJ, Thanavala Y, Arntzen CJ, Mason HS.
das, entre ellas, el Fondo Thrasher, la Fun- Production of hepatitis B surface antigen in
transgenic plants for oral immunization. Nat
dacin Rockefeller, la Fundacin Park, los
Biotechnol 2000;18:11671171.
Institutos Nacionales de Salud, la Fundacin 13. Kong Q, Richter L, Yang YF, Arntzen CJ, Mason
Nacional de la Ciencia, el Departamento de HS, Thanavala Y. Oral immunization with hep-
Defensa, la Organizacin Mundial de la Salud, atitis B surface antigen expressed in transgenic
Axis Genetics (Reino Unido), Marsupial CRC plants. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:11539
(Australia), Landcare (Nueva Zelanda) y Dow 11544.
14. Mor TS, Sternfeld M, Soreq H, Arntzen CJ, Ma-
AgroSciences LLC.
son HS. Expression of recombinant human acetyl-
cholinesterase in transgenic tomato plants.
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16. Tacket CO, Mason HS, Losonsky G, Clements
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3. Mason HS, Warzecha H, Mor T, Arntzen CJ. Ed-
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Natl Acad Sci U S A 1995;92:33583361. cines. Vaccine 2003;21:9971005.
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NUEVOS COADYUVANTES
Nathalie Garon1 y Moncef Slaoui 2

En los ltimos decenios, varios nuevos e im- especficamente a poblaciones expuestas a alto
portantes descubrimientos en la comprensin riesgo, como los ancianos y los enfermos de
de la biologa molecular han permitido que el cncer. Han abierto un camino hacia la posibi-
campo de desarrollo de vacunas se desplace lidad de desarrollar vacunas teraputicas uti-
de una ciencia basada en la observacin y en el lizables para tratar a pacientes con infeccin
ensayo y error, al diseo racional de vacunas. crnica, en particular, agentes patgenos que
Han surgido nuevas generaciones de tcnicas, influyen en la respuesta inmunitaria, tales
todas ellas de inters, pero hasta ahora nin- como el VIH, el virus de la hepatitis B o C, My-
guna ha llevado a elaborar productos que sur- cobacterium tuberculosis y otros. Debido a los di-
tan efecto para la salud pblica. En este cap- versos fines que pueden tener las vacunas, tal
tulo se discuten tres de ms de 25 sistemas vez se necesiten diferentes coadyuvantes para
coadyuvantes fabricados en GlaxoSmithKline atender necesidades particulares.
(GSK) desde 1990. GSK ha diseado varios sistemas coadyu-
Ante todo, el objetivo de un coadyuvante es vantes a partir de un conjunto de inmuno-
intensificar la respuesta inmunitaria a un ant- estimulantes y de vehculos. Los inmuno-
geno vacunal determinado, particularmente estimulantes son molculas con propiedades
a un antgeno nico purificado o producido de inmunomodulacin. Los vehculos pueden
a partir de material recombinante. En varios ser sustancias inertes, como las sales de alumi-
casos, los coadyuvantes pueden ayudar a re- nio (tambin conocidas como alumbre) o tener
forzar la respuesta inmunitaria a subtipos par- propiedades de activacin del sistema inmuni-
ticulares de un agente patgeno determinado. tario debido a su naturaleza particular, tales
Pueden intensificar la respuesta de anticuer- como las emulsiones estables en aceite y agua
pos o la mediada por clulas, o ciertos subtipos o las estructuras liposmicas. En este captulo
de respuesta por mediacin celular. Lo que es se discuten tres de los muchos sistemas coad-
ms importante, los coadyuvantes tambin yuvantes evaluados.
podran permitir la administracin de vacunas El primer inmunoestimulante, el lpido A
monofosforlico (MPL) (1), se obtiene de la
pared celular de Salmonella minnesota. Es una
1 Directora, Formulacin de Vacunas, Sistemas de forma destoxificada de lipopolisacrido que,
Administracin Alternativa y Operaciones Preclnicas, segn se sabe, activa los monocitos. El se-
Investigacin y Desarrollo, GlaxoSmithKline Biologi- gundo, QS21 (2), es una fraccin purificada de
cals, Rixensart, Blgica.
2 Vicepresidente Principal, Desarrollo Mundial de Quil A (extrado de la corteza del rbol Quilla-
Negocios, GlaxoSmithKline, King of Prussia, EUA. ria saponaria) y tiene propiedades de interac-

289
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290 Nuevos coadyuvantes

cin en la membrana que pueden influir en las se confirma mediante la induccin de una in-
propiedades de presentacin de antgenos. El tensa respuesta inmunitaria celular con alta
tercero es una secuencia de ADN enriquecida produccin de interfern gamma (INF- ) (el
con motivos repetidos CpG (3). marcador de la respuesta de linfocitos T TH1)
El primer sistema coadyuvante, que es el y baja produccin de interleucina-5 (IL-5)
ms sencillo, es el sistema 4 (AS04) en que se (el marcador de la respuesta celular de TH2)
mezcla un coadyuvante de uso tradicional, la (figura 2).
sal de aluminio, con MPL. Este sistema se usa Este novedoso sistema coadyuvante tam-
sobre todo para una serie de vacunas en ensa- bin permite tener una mayor respuesta inmu-
yos clnicos de fases 2 y 3; estas vacunas se nitaria protectora en el modelo de cobayas in-
destinan primordialmente a adolescentes y, en fectadas por el virus del herpes genital, donde
particular, se concentran en las infecciones de las hembras tienen una infeccin del conducto
transmisin sexual. genital y, en realidad, manifiestan la enferme-
El segundo es el sistema coadyuvante n- dad. En este modelo se logra muy buena pro-
mero 2 (AS02), en que se mezcla una emulsin teccin con la vacuna formulada (figura 3).
de aceite y agua con MPL y QS21. Se ha de- Se disearon dos ensayos de fase 3 de la ci-
mostrado que MPL y QS21 son sinrgicos para tada vacuna contra el virus del herpes simple
producir anticuerpos y para mejorar la res- con AS04, de forma similar a los ensayos de
puesta de linfocitos TH1 y T citotxicos contra fase 3 realizados simultneamente por Chiron
una protena exgena. Este sistema coadyu- con otra vacuna. En la vacuna de Chiron se
vante es muy potente y se usa en varias vacu- emple un coadyuvante inductor de TH2 lla-
nas contra agentes patgenos sumamente com- mado MF59. Se ha elaborado en una emulsin
plejos, como Plasmodium falciparum, el VIH y estable de aceite y agua con glucoprotena D,
Mycobacterium tuberculosis. mezclada con una segunda glucoprotena de la
El tercer sistema, actualmente llamado ASX, envoltura del virus.
es el ms potente y se usa para el desarrollo En el ensayo de la vacuna contra el virus del
de vacunas teraputicas contra el cncer, entre herpes simple fabricada por GSK, la vacuna no
otras. Cada uno de estos sistemas coadyuvan- confiri proteccin en los hombres inmuniza-
tes ser ejemplificado con las vacunas candi- dos; sin embargo, produjo una concentracin
datas que se estn evaluando en la actualidad muy importante de anticuerpos protectores en
mediante ensayos preclnicos o clnicos. las mujeres (figura 4). Este sorprendente resul-
El primer sistema coadyuvante, AS04, se tado se duplic en un ensayo clnico completa-
emple para el desarrollo de la vacuna contra mente independiente realizado en el Canad
el virus del herpes simple en GSK (4). La va- por GSK Biologicals. Lamentablemente, esos en-
cuna se basa en la glucoprotena recombinante sayos se disearon a partir de la suposicin
de la envoltura del virus glucoprotena D de que seran eficaces tanto para los hombres
mezclada con AS04. Se seleccion este sistema como para las mujeres; no se esperaba que la
coadyuvante porque intensifica la respuesta proteccin fuera especfica para cada sexo. Por
de anticuerpos y predispone la respuesta in- lo tanto, GSK ha realizado un extenso ensayo
munitaria hacia una respuesta de linfocitos T de fase 3 en los Estados Unidos en colabora-
del tipo TH1. En un experimento con ratones cin con los Institutos Nacionales de Salud
en que se compar esta vacuna con la basada (NIH) con el fin de demostrar la eficacia en las
en glucoprotena D solamente con sales de alu- mujeres.
minio, se observa una mejora de la respuesta La segunda vacuna, AS02, es una vacuna
de anticuerpos y un cambio en el coeficiente contra Plasmodium falciparum. Una vez un mos-
isotpico que se produce, lo que indica una quito inyecta en el husped humano los par-
respuesta de linfocitos T TH1 (figura 1). Esto sitos (en forma de esporozotos), estos tienen
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Garon y Slaoui 291

algunos segundos para llegar al hgado. Ah muy bien definida en los sujetos inmunizados
los esporozotos infectan a los hepatocitos, (6 de 7), lo que indica que la proteccin no es-
donde se convierten en merozotos. Luego, los taba relacionada solamente con los ttulos de
merozotos rompen a los hepatocitos, entran a anticuerpos.
la corriente sangunea e invaden los eritrocitos La vacuna RTS,S/AS02 se ha sometido a en-
para iniciar la etapa sangunea causante de la sayo prctico en Uganda y en la actualidad
enfermedad clnica. est en esa fase en Mozambique. En las condi-
La respuesta inmunitaria que se busca con ciones de un ensayo prctico en adultos jve-
la vacuna es impedir que los parsitos lleguen nes, la vacuna candidata produjo resultados
al hgado, lo que es muy difcil por causa del muy prometedores, aunque la proteccin dur
breve perodo en que se puede lograr. Lo ms solamente de tres a cuatro meses. En la actua-
importante es que esta vacuna y, en particular, lidad, GSK trabaja para mejorar la vacuna con
el sistema coadyuvante, tiene por fin provocar el fin de intensificar el perodo de proteccin y
una respuesta de linfocitos T que pueden blo- la ensaya en lactantes y nios menores de 2
quear o eliminar a los hepatocitos infectados aos, un grupo de poblacin expuesto a alto
para impedir que ocurra la fase sangunea. riesgo que sufre hasta 2 millones de muertes al
El antgeno vacunal se dise para aprove- ao. Este trabajo se realiza en colaboracin con
char la experiencia de GSK con el antgeno de la Iniciativa para una Vacuna contra la Malaria
superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg). y con el apoyo de la misma.
El HBsAg se fusion con eptopos de los linfo- El coadyuvante AS02 tambin se ha usado
citos B y T de la protena del circumesporozoto para preparar una vacuna contra el VIH en
de Plasmodium falciparum, la principal protena GSK. Se inmuniz a monos con una mezcla de
de la superficie externa del parsito. Las par- protenas de la envoltura y de otras no estruc-
tculas primarias son muy similares a las del turales y reguladoras de una cepa particular
virus de la hepatitis B y se producen como pro- del VIH. Se inocul a los animales (cuatro por
tena recombinante o partculas en levadura; ya grupo) con una cepa parcialmente heterloga
estn en etapa de produccin industrial. de un virus quimrico, VIHS (el virus de inmu-
Se ha realizado un ensayo en colaboracin nodeficiencia humana y de los simios). El obje-
con el Instituto Walter Reed de Investigaciones tivo de esas formulaciones fue producir una
del Ejrcito, autorizado por la Administracin respuesta de linfocitos T que permitiera mane-
de Alimentos y Medicamentos de los Estados jar la carga vrica y ayudar a los monos a con-
Unidos (5). En este ensayo se compararon tres trolar y potencialmente eliminar la infeccin.
formulaciones de coadyuvantes del antgeno En el grupo control, uno de los cuatro monos
vacunal RTS,S fabricado por GSK: AS04, AS02 manej espontneamente su carga vrica; los
(ambos descritos antes) y AS03 (un sistema co- otros tres tuvieron una carga alta (figura 5). Es
adyuvante de aceite en agua). interesante sealar que el grupo tratado con
En este ensayo, se vacun a voluntarios con AS02 (conocido tambin como AS02A) y una
una de las vacunas candidatas y luego se hizo mezcla de protena similar a la de la envoltura
una inoculacin con P. falciparum por medio de mostr un control sumamente claro de la carga
la picadura de mosquitos infectados. Las tres vrica en un perodo de dos aos y medio
formulaciones de vacunas con coadyuvantes desde que se inici el experimento.
produjeron una respuesta de anticuerpos, que Solamente los animales del grupo vacunado
fue mayor con AS02 y AS03. Las formulacio- con la combinacin completa (gp120/Neftat/
nes de AS04 y AS03 confirieron una proteccin VISnef/AS02A) controlaron su respuesta de
apenas marginal a los sujetos que la recibieron CD4 (figura 6). Este experimento se repiti dos
(1 de 8 y 2 de 7, respectivamente), en tanto que veces. En el primer caso, se obtuvieron los
la formulacin AS02 confiri una proteccin mismos resultados; en el segundo, al usar pri-
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292 Nuevos coadyuvantes

mates de diferente origen, se observaron resul- de inocuidad que es totalmente comparable


tados con menos posibilidades de interpre- con el de la sal de aluminio y GSK los ha ela-
tacin. En la actualidad se realiza un ensayo borado para uso en poblaciones jvenes (en
clnico con voluntarios, en colaboracin con esta fase, en adultos o adolescentes) para produ-
los Institutos Nacionales de Salud. cir una vacuna contra las infecciones de trans-
El nico grupo de animales que sobrevivi misin sexual, tales como las causadas por el
ms de 120 semanas fue el grupo 2, vacunado virus del herpes simple (que est en ensayos
con la formulacin de coadyuvante gp120/ de fase 3), el virus del papiloma humano, el vi-
Neftat/VISnef/AS02A y una mezcla antig- rus de la hepatitis B y otros.
nica, lo que indica que en este modelo solo sur- GSK tambin ha elaborado un sistema coad-
ti efecto la combinacin completa de antge- yuvante AS02 ms potente, que tiene un perfil
nos y coadyuvantes (figura 7). de reactogenicidad local un poco ms intenso,
El ltimo sistema coadyuvante que se discu- pero que es plenamente compatible para uso en
tir es ASX. El objetivo en el desarrollo de esta poblaciones jvenes, incluso en lactantes, segn
formulacin fue aumentar al mximo toda res- lo autorizado por la Administracin de Alimen-
puesta inmunitaria que pueda producirse, con tos y Medicamentos de los Estados Unidos.
el fin de lograr inmunizacin teraputica con- Todos los ensayos realizados, como los de la
tra varias enfermedades infecciosas crnicas malaria en frica, se someten al reglamento
o cncer. Se cre un modelo para el antgeno establecido para nuevos medicamentos en fase
de cncer de mama, prstata o pulmn. Los de investigacin clnica. Esperamos que esos
animales se inmunizaron con antgenos en va- ensayos lleven a desarrollar vacunas contra las
rias formulaciones coadyuvantes y se observ enfermedades en las que todos hemos fraca-
tanto produccin de una respuesta inmunita- sado hasta ahora, tales como la malaria o la
ria como resistencia a la inoculacin con clu- infeccin por el VIH, que son sumamente rele-
las tumorales. vantes para el mundo en desarrollo. Por l-
Al comparar la formulacin AS02 de la va- timo, GSK espera que ASX sea un instrumento
cuna que contena antgeno de cncer de mama til para preparar vacunas contra el cncer y
con otros tres sistemas coadyuvantes (AS01: otras enfermedades.
MPL/QS21, AS07:CpG y ASX), se observ que
todos los sistemas son muy potentes para pro-
vocar respuestas de anticuerpos y muy buenas REFERENCIAS
respuestas linfoproliferativas (figura 8). Esas
respuestas se intensifican an ms con el sis-
1. Baldridge JR, Crane RT. Monophosphoryl lipid A
tema ASX, que mejor mucho la produccin (MPL) formulations for the next generation of
de INF- y redujo la de IL-5. vaccines. Methods 1999;19(1):103107.
El crecimiento tumoral medio observado 2. Kensil CR, Wu JY, Soltysik S. Structural and im-
despus de inmunizar cuatro veces a los ra- munological characterization of the vaccine adju-
tones e inocularlos con clulas de tumores vant QS-21. Pharm Biotechnol 1995;6:525541.
3. Klinman DM. CpG DNA as a vaccine adjuvant.
mamarios mostr que la formulacin ASX con-
Expert Rev Vaccines 2003;2(2):305315.
trol mejor el crecimiento tumoral que la for- 4. Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL,
mulacin AS02 (figura 9). En la actualidad se Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, et al. Glycopro-
realizan ensayos clnicos con ASX para antge- tein-Dadjuvant vaccine to prevent genital her-
nos especficos de tumores causados por cn- pes. N Engl J Med 2002;347(21):16521661.
cer de pulmn, mama y prstata, con el fin de 5. Stoute JA, Slaoui M, Heppner DG, Momin P,
Kester KE, Desmons P, et al. A preliminary evalu-
determinar su potencial en ese campo.
ation of a recombinant circumsporozoite protein
En conclusin, GSK ha desarrollado varios vaccine against Plasmodium falciparum malaria.
sistemas coadyuvantes; en este captulo se dis- RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. N Engl
cutieron tres de ellos. Algunos tienen un perfil J Med 1997;336(2):8691.
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Garon y Slaoui 293

FIGURA 1. Comparacin de las respuestas de anticuerpos y los coeficientes isotpicos producidos


en ratones por vacunas contra el virus del herpes simple basadas en glucoprotena D con diferentes
sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparacin con sal de aluminio con MPL [AS04]).

Respuesta Ig Relacin IgG2a/lgG1 (%)


200.000 38
36
180.000 34
32
Ttulo de Ig anti-gD (UE/ml)

160.000 30
28
140.000

lgG2a/lgG1 (%)
26
120.000 24
22
100.000 20
18
80.000 16
14
60.000 12
10
40.000 8
6
20.000 4
2
0
1 2 1 2
Grupos Grupos

Grupos: (1) gD/alumbre; (2) gD/AS04

FIGURA 2. Comparacin de la respuesta inmunitaria celular y de la produccin de interfern-


y de interleucina-5 en ratones inmunizados con las vacunas contra el virus del herpes simple
preparadas con glucoprotena D con diferentes sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparacin
con sal de aluminio con MPL [AS04]).

Produccin de citocinas (en ratones)


1.800
1.600
Respuesta linfoproliferativa (en ratones) 1.400
1.200
Incorporacin de timidina 3H (cpm)

IFN g (pg/ml)

12.000 Linfoproliferacin 1.000


10.000 800
IFN
600
8.000 400
200
6.000
0
4.000 0 2 4 6
Concentracin de gD
2.000
4.000
0
0 1 2 3 4 5 6 3.500
Concentracin de gD 3.000
IL 5 (pg/ml)

2.500
2.000
1.500
1.000 IL5
gD/alumbre
500
gD/SBA S4
0
0 2 4 6
Concentracin de gD
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294 Nuevos coadyuvantes

FIGURA 3. Comparacin de la proteccina conferida por las vacunas contra el virus del herpes simple
basadas en glucoprotena D con diferentes sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparacin con
sal de aluminio con MPL [AS04]) en cobayas.

35,00
gD/alumbre
Puntuacin acumulativa media

30,00 gD/SBA S4
Control sin tratar
25,00

20,00

15,00

10,00

5,00

0,00
4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo transcurrido despus de la inoculacin (das)
a La proteccin se mide por medio de la disminucin de los ttulos medios acumulativos de lesiones genitales observadas durante el

curso de todo el experimento.

FIGURA 4. Comparacin de la proteccin conferida por la vacuna contra el virus del herpes simple
(VHS) en hombres y mujeres.

Nueva enfermedad por herpes genital: sujetos libres de infeccin por el VHS1 y el VHS2
Ensayo clnico con el VHS-017

100 100
Porcentaje sin herpes genital

Porcentaje sin herpes genital

95 95 Eficacia de la vacuna =
74% (p = 0,02)
Eficacia de la vacuna =
32% (p = 0,47) Placebo
90 90
Placebo Vacuna
Vacuna
85 85
0 10 20 30 0 10 20 30
Perodo de observacin [meses] Perodo de observacin [meses]

Ensayo clnico con el VHS-007


Hombres Mujeres
100 100
Porcentaje sin herpes genital

Porcentaje sin herpes genital

95 95 Eficacia de la vacuna =
73% (p = 0,01)
Eficacia de la vacuna =
Placebo
11% (p = 0,81)
90 90 Vacuna
Placebo
Vacuna
85 85
0 10 20 30 0 10 20 30
Perodo de observacin [meses] Perodo de observacin [meses]
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Garon y Slaoui 295

FIGURA 5. Control de la carga vrica plasmtica despus de la inmunizacin con varias formulaciones
de la vacuna del virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios (AS02A, formulacin de AS06
basada en CpG).

Modelo de inoculacin del VIHS en monos rhesus


Carga vrica plasmtica

Grupo 1: gp120/AS02A Grupo 2: gp120/NefTat Grupo 3: NefTat*/VISNef/AS02A


(VISNef/AS0A)
9 9 9
10 10 10
8 8 8
10 10 10
7 7 7
10 10 10
6 6 6
10 10 10
5 5 5
10 10 10
4 4 4
10 10 10
ARN vrico (copias/ml)

3 3 3
10 10 10

0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120

Grupo 4: gp120/NefTat/VISNef/AS06 Grupo 5: NefTat/VISNef/AS02A Grupo 6: AS02A sin antgeno


9 9 9
10 10 10
8 8 8
10 10 10
7 7 7
10 10 10
6 6 6
10 10 10
5 5 5
10 10 10
4 4 4
10 10 10
3 3 3
10 10 10

0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120

Tiempo (semanas)
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296 Nuevos coadyuvantes

FIGURA 6. Recuento de linfocitos CD4+ despus de la inmunizacin con varias formulaciones


de la vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios.

Modelo de inoculacin del VIHS en monos rhesus


Linfocitos CD4+

Grupo 1: gp120/AS02A Grupo 2: gp120/NefTat/VIS Nef/AS02A


60 60

50 50

40 40

30 30

20 20

10 10
Linfocitos CD4+ (%)

0 0

0 20 40 60 80 120 140 0 20 40 60 80 120 140

Grupo 5: NefTat/VISNef/AS02A Grupo 6: AS02A sin antgeno


60 60

50 50

40 40

30 30

20 20

10 10

0 0

0 20 40 60 80 120 140 0 20 40 60 80 120 140

Tiempo (semanas)

FIGURA 7. Supervivencia de animales inmunizados con varias formulaciones de la vacuna contra


el virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios despus de inoculacin con ese virus.

4 Gr2
Supervivencia (nmero de animales)

2 Gr4

1 Gr1
Gr6

Gr5 Gr3
0
0 20 40 60 80 100 120 140
Tiempo (semanas)
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Garon y Slaoui 297

FIGURA 8. Respuesta inmunitaria de los ratones vacunados con el antgeno del cncer de mama,
pulmn o prstata con diferentes formulaciones de coadyuvantes e inoculacin ulterior con clulas
tumorales respectivas.

Respuesta total de Ig Linfoproliferacin

500.000 25

ndice de estimulacin
Ttulo normal (UE/ml)

400.000 20
Medio
300.000 15 BA 5 g/ml
200.000 10

100.000 5

0 0
PBS BA BA BA BA BA PBS AS01 AS02 AS07 AS X
AS01 AS02 AS07 AS X CTRL BA BA BA BA

IFN-g IL-5
12.000 40
10.000
30
8.000
pg/ml
pg/ml

6.000 20
4.000
10
2.000
0 0
PBS LA LA LA 1 LA LA PBS LA LA+ LA+ LA+ LA+
AS01 AS02 AS07 AS X CTRL AS01 AS02 AS07 AS X

Solucin salina
fosfatada amortiguadora PA en AS07 PA en AS15
35 35 35
30 30 30
% de lisis especfica

% de lisis especfica
% de lisis especfica

TC1 TC1 TC1


25 TC1PA cl7 25 TC1PA cl7 25 TC1PA cl7
20 TC1PA Cl11 20 TC1PA Cl11 20 TC1PA Cl11
15 15 15
10 10 10
5 5 5
0 0 0
100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1 100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1 100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1
Relacin efector:blanco Relacin efector:blanco Relacin efector:blanco

Solucin salina AS07 AS X


fosfatada amortiguadora
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298 Nuevos coadyuvantes

FIGURA 9. Crecimiento medio de tumores mamarios en ratones inmunizados con diferentes


formulaciones de coadyuvantes de la vacuna contra el cncer de mama, despus de inoculacin
con clulas de tumores mamarios.

350
Sin vacuna
Crecimiento tumoral medio (mm2)

300 BA AS02
BA AS01
250 BA AS07
BA AS X
200

150

100

50

0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Das
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ADMINISTRACIN EPIDRMICA DE VACUNAS


DE ADN POR EL SISTEMA POWDERJECT:
UNA NUEVA TCNICA
John Beadle1

INTRODUCCIN que no sea por inhalacin ni ingestin deber


pasar por la epidermis. Por lo tanto, la epi-
Este captulo proporcionar informacin bsica dermis ha tenido una evolucin estructural y
sobre el sistema PowderJect de administracin funcional que la ha convertido en un rgano
epidrmica mediada por partculas para va- inmunitario sumamente eficiente, muy rico en
cunas de ADN, un adelanto tecnolgico que clulas presentadoras de antgenos (CPA) pro-
puede ser desconocido para muchas perso- fesionales. Con un mtodo tradicional de ad-
nas. A continuacin se describir el proyecto de ministracin con aguja y jeringa, las CPA no
PowderJect Pharmaceuticals para la prepara- son accesibles porque la epidermis es una es-
cin de vacunas contra la hepatitis B, realizado tructura muy delgada en relacin con el ta-
en colaboracin con GlaxoSmithKline como es- mao hasta de la aguja de menor calibre. Por lo
tudio de caso para demostrar lo que se ha lo- tanto, la inyeccin de la vacuna de ADN por
grado con esta tcnica en el consultorio mdico va intramuscular, subcutnea o intradrmica
hasta la fecha. En la seccin final, se explorarn evitara el paso por este importante rgano in-
las futuras oportunidades que puede ofrecer munocompetente. Adems, en el caso de las
esta tcnica y el uso de coadyuvantes genticos vacunas de ADN, este ltimo necesita adminis-
con el sistema de PowderJect. trarse por va intracelular con el fin de producir
un efecto, puesto que primero necesita trans-
LA TCNICA POWDERJECT cribirse por va intracelular y luego trasladarse
a las protenas antes de que pueda ser absor-
La epidermis, que sirve de barrera entre el bido y presentado por las CPA. La administra-
cuerpo y el medio exterior, es sumamente cin con jeringa y aguja no permite aplicar las
adaptable para soportar traumatismos exter- vacunas de ADN directamente a las CPA y, por
nos. En realidad, cualquier traumatismo que lo tanto, debe depender de la absorcin pasiva
sufra el cuerpo en el curso normal de la vida de ADN extracelular, ya sea directamente a las
clulas locales o por medio del sistema linf-
tico. Esto tiene importantes repercusiones en la
1 Vicepresidente de Desarrollo de Dispositivos y Pro-
cantidad de ADN que necesita administrarse
ductos Mdicos, PowderJect Pharmaceuticals PLC, Ox- con aguja y jeringa para producir un efecto in-
ford, Inglaterra. munitario. Por lo tanto, un sistema ideal de ad-

299
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300 Administracin epidrmica de vacunas de ADN por el sistema PowderJect: una nueva tcnica

ministracin de vacunas de ADN llevara el mente determinada y las partculas de oro son
ADN directamente a las CPA de la epidermis. arrastradas a la corriente de gas a velocidades
En esencia, eso es lo que hace el sistema de ad- casi supersnicas para bajar por la boquilla del
ministracin de PowderJect. dispositivo. La explosin de las membranas
El sistema de administracin PowderJect causa un ligero estallido, de manera que ese
puede dividirse en dos componentes que ne- dispositivo est dotado de un silenciador para
cesitan optimizarse. El primero es un disposi- disminuir al mnimo el sonido que oye el pa-
tivo activado por gas para administrar en la ciente. (En el dispositivo XR1, el gas se evacua,
epidermis vacunas en polvo a alta velocidad. en este caso por medio del silenciador, pero el
El segundo es una formulacin de la vacuna impulso de las partculas de oro es tal que son
en partculas de tamao y densidad correctos arrastradas a la epidermis viable.)
para penetrar en la epidermis viable. En el Las partculas de oro revestidas con un pls-
caso de las vacunas de ADN de PowderJect, mido de ADN de PowderJect tienen un dime-
esta formulacin est compuesta de partculas tro medio de 1 a 3 m. Deben tener un tamao
de oro microscpicas revestidas con un pls- y una densidad correctos para asegurarse de
mido de ADN. que el impulso las arrastre a travs de la capa
En el dispositivo original reutilizable XR1 crnea y a la epidermis viable, rica en CPA. La
de PowderJect (la X significa fuente de gas optimizacin del sistema de PowderJect ha
externa y la R, reutilizable), en fase experi- exigido una serie de lo que podra llamarse es-
mental, al pulsar el mecanismo de disparo se tudios farmacobalsticos, en que se ha va-
activa la vlvula de solenoide y una explosin riado la presin de impulso del gas, el tamao
de gas de alta presin pasa a travs del car- de las partculas, la densidad y la carga explo-
tucho cilndrico. El cartucho est cubierto con siva con el fin de lograr una configuracin que
una capa de partculas de oro revestidas de asegure la administracin constante a la epi-
ADN. La corriente de gas de alta velocidad dermis viable, por medio de la capa crnea.
que pasa a travs del cartucho arrastra las par- Ahora usamos tpicamente 2 m de ADN con
tculas de oro y las acelera para que bajen por 1 mg de oro por dosis. Esta es una dosis ex-
la boquilla a velocidades casi supersnicas. La cepcionalmente pequea de ADN en compara-
corriente de gas sale por unos espacios al final cin con la cantidad necesaria para la adminis-
de la boquilla, pero la densidad de las partcu- tracin con aguja y jeringa.
las de oro les da un impulso que las arrastra a Como las partculas de oro son tan peque-
la epidermis viable. En el dispositivo XR1, el as, pueden penetrar a las clulas de la epi-
cartucho de ADN se reemplaza despus de dermis viable y algunas partculas penetrarn
cada administracin y el gran suministro ex- directamente al ncleo o al lado del ncleo de
terno de gas hace que ese dispositivo reutiliza- una CPA. Cuando el ADN se separa del oro
ble sea una modalidad til, por ejemplo, para por elucin, ya est en el espacio intracelular o
campaas de inmunizacin en masa. aun intranuclear y listo para trascripcin ce-
En un dispositivo PowderJect ND (la N lular, traduccin y procesamiento de antge-
significa fuente interna de gas y la D, nos, como se indica en la figura 1. Al imitar el
dispositivo desechable), el oro se encuentra procesamiento intracelular de antgenos, el
dentro de una pequea cpsula que tiene una sistema PowderJect de administracin epidr-
membrana delgada en ambos lados. La fuente mica mediada por partculas para vacunas de
de gas en el dispositivo ND es un microcilin- ADN permite estimular la inmunidad humo-
dro de gas helio. Cuando se acciona el botn, ral y celular. La capacidad de estimular una
se rompe el sello del microcilindro de gas y se acentuada inmunidad celular es importante en
acumula la presin del gas con gran rapidez en la bsqueda de vacunas teraputicas para el
la cmara posterior. Las membranas de la cp- tratamiento de enfermedades infecciosas cr-
sula se revientan a una presin de gas previa- nicas, como la causada por el VIH o la hepati-
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Beadle 301

FIGURA 1. Mecanismo de accin del ADN en la vacuna de partculas de oro.

Clula
Ncleo presentadora
Partcula de de antgenos
oro revestida Complejo
de ADN mayor de
histocompa-
tibilidad (CMH)

ADN
Trascripcin
a ARN
Traduccin
a protena
Procesamiento
de pptidos
antignicos
La presentacin
de antgeno vacunal/
CMH produce una
respuesta inmunitaria
celular y de anticuerpos

tis vrica, pero tambin en campos que son to- casos sobre lo que se ha logrado hasta ahora
talmente nuevos para las vacunas, como la on- con el sistema de PowderJect para la adminis-
cologa y las alergias. tracin de vacunas de ADN. En todos los estu-
Adems de sus caractersticas de densidad, dios presentados en esta seccin se ha usado,
el oro elemental tambin es inerte. Lo que es con fines profilcticos, el vector de expresin
ms, como hay un acelerado recambio celular del virus de la hepatitis B, pWRG7128, que co-
en la epidermis, las partculas de oro se elimi- difica todo el antgeno de superficie de ese
nan del cuerpo con mucha rapidez y despus virus (HbsAg), y en todos los estudios se ha
de unos das ya no es posible detectarlo en la empleado el dispositivo XR1.
epidermis. Hasta la fecha se han realizado cinco estu-
dios; aqu se presentarn los datos de tres. El
EL PROYECTO DE PREPARACIN estudio 1A fue lo que podra describirse como
DE VACUNAS CONTRA LA HEPATITIS B un estudio farmacobalstico y fue informado
DE POWDERJECT previamente por Tacket y colaboradores (1). Se
usaron presiones de impulso de gas cada vez
En esta seccin se destacar el proyecto de mayores con el fin de evaluar la tolerancia
estudio de la hepatitis B los programas local. Los resultados de este estudio muestran
ms avanzados de preparacin de vacunas que con la presin y la carga explosiva correc-
de ADN hasta la fecha como un estudio de tas es posible lograr una administracin bien
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302 Administracin epidrmica de vacunas de ADN por el sistema PowderJect: una nueva tcnica

CUADRO 1. Programa de dosificacin para el estudio 1B.


No. de Dosis
Nmero Nmero Concentracin Das de administraciones acumulativa
del grupo de sujetos de la dosis nominal administracin por dosis mxima
0
1 4 0,5 g ADN 56 2 3 g ADN
500 g de oro 112 en 3 mg de oro

0
2 4 1,0 g ADN 56 2 6 g ADN
500 g de oro 112 en 3 mg de oro

0
3 4 1,0 g ADN 56 4 12 g ADN
500 g de oro 112 en 6 mg de oro

tolerada de partculas de oro. Tpicamente, CUADRO 2. Tasas de seroproteccin para el estu-


hay cierto eritema local que comienza al cabo dio 1B despus de cada administracin.
de algunos minutos y dura de tres a cinco das. Tasa de seroproteccin
En trminos generales, en este estudio y en Despus Despus Despus
otros posteriores, se ha demostrado que la ad- Grupo del cebado del cebado 1 del cebado 2
ministracin epidrmica mediada por partcu- 1 0/4 1/4 4/4
las es una forma muy bien tolerada de vacu- 2 0/4 0/4 4/4
nacin con ADN. Ha habido algunos casos de 3 0/4 1/4 4/4
hiperpigmentacin pasajera que desapareci
al cabo de 10 a 60 das.
El estudio 1B consisti en la bsqueda de
una escala de dosificacin apropiada, en el que El cuadro 3 resume las respuestas de inmu-
se examinaron criterios de valoracin de la in- nidad celular encontradas en el estudio 1B. A
munidad humoral y celular con varias concen- partir de esos resultados se observa una tasa
traciones de dosis de ADN en 12 voluntarios. de respuesta de inmunidad celular muy alta
Este estudio ha sido informado antes por Roy en los sujetos sin inmunidad previa y 8/8 suje-
y colaboradores (2). Ninguno de los volun- tos evaluables muestran respuestas de linfoci-
tarios haba recibido antes la vacuna contra tos T despus del segundo refuerzo.
la hepatitis B. La cantidad de ADN aplicado En relacin con el estudio clnico 1C, los da-
vari al alterar la carga explosiva de partcu- tos preliminares fueron notificados antes por
las de oro revestidas de ADN por administra- Poland y colaboradores (3). El diseo del en-
cin y el nmero de administraciones en cada sayo es muy interesante en el sentido de que
punto cronolgico (cuadro 1). Los tres grupos investiga el uso de la vacuna de ADN en per-
recibieron las dosis establecidas en los das 0, sonas que no hayan respondido a las vacunas
56 y 112. Por ende, la dosis mxima acumula- convencionales o cuyos ttulos hayan dismi-
tiva de ADN fue de 3 g para el grupo 1, 6 g nuido despus de la vacunacin convencional.
para el grupo 2 y 12 g para el grupo 3. Los tres grupos examinados incluyeron perso-
El cuadro 2 muestra que se logr la produc- nas con una respuesta previa nula (que haban
cin de anticuerpos humorales seroprotectores recibido una vacuna inyectable en tres dosis
despus de la segunda dosis de refuerzo en los pero no presentaron seroconversin); personas
tres grupos, aunque los niveles absolutos al- con una respuesta nula en alto grado (que re-
canzados no son equivalentes a los observados cibieron antes de 6 a 9 vacunas pero no pre-
normalmente con la vacuna convencional. sentaron seroconversin), y personas con ttu-
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Beadle 303

CUADRO 3. Tasas de respuesta de inmunidad celular en el estudio 1B despus de cada administracin.


Tasas de respuesta
Respuesta Despus Despus Despus
inmunitaria Metodologa del cebado del cebado 1 del cebado 2
Respuestas
de linfocitos
T auxiliadores 3/12 7/12 7/12
(tipo 1) que
Respuestas ELISPOT para medir la frecuencia segregan IFN-
de linfocitos relativa de los linfocitos T que
T auxiliadores segregan IFN-g (Th1) o IL-5 (Th2),
despus del estmulo in vitro con
protena del HbsAg purificado por Respuestas
tres das; determinada en 12 de linfocitos
voluntarios T auxiliadores 0/12 0/12 3/12
(tipo 2) que
segregan IL-2

Respuestas ELISPOT para medir la frecuencia


de linfocitos relativa de los linfocitos especficos
T restringidas de pptidos del HbsAg que segregan
a las clulas IFN-g; determinada en 8 voluntarios
de la clase I con HLA-A2.
del CMH 1/8 1/7 8/8

Respuestas Anlisis de citotoxicidad (liberacin


de linfocitos de cromio) contra los linfocitos
T citotxicos objetivo impulsados con pptidos
del HbsAg; determinada en dos
voluntarios con HLA-A2. 2/2

los en disminucin (que completaron de 2 a 4 COADYUVANTES GENTICOS


vacunaciones con un ttulo > 100 mUI/ml; la
disminucin se define como un ttulo < 10 A medida que seguimos explorando la tecno-
mUI/ml o negativo o < de 50% de sus nive- loga de PowderJect, hemos descubierto otras
les previos). Los datos preliminares muestran interesantes aplicaciones y modificaciones po-
que 28 das despus de recibir una sola admi- sibles para efectos de la vacuna de ADN de
nistracin de la vacuna de PowderJect, se ob- administracin epidrmica mediada por part-
serv seroconversin en 2/6 (33%) de los su- culas. Si bien ninguna de ellas ha llegado al
jetos con una respuesta nula en alto grado y consultorio mdico, hay muchas posibilidades
en 4/4 (100%) de quienes presentaron una res- para el futuro. Quiz la ms interesante de
puesta nula. ellas es el uso de coadyuvantes genticos. As
Para resumir los resultados de los ensayos como en las vacunas ADN se usa un codifica-
clnicos hasta la fecha, la vacuna de ADN de dor del antgeno deseado con el fin de produ-
administracin epidrmica mediada por part- cir inmunidad humoral y celular, esa tcnica se
culas con un plsmido codificador del HbsAg puede emplear tambin con ADN codificador
ha producido respuestas de inmunidad humo- de un coadyuvante para mejorar y modificar
ral y celular con dosis de 20 a 2.500 veces me- la respuesta inmunitaria.
nores que las necesarias para administracin Ya existen datos preclnicos para demostrar
intramuscular con aguja y jeringa (2). Esta es el uso de plsmidos coadyuvantes genticos
una forma de vacunacin eficiente, eficaz y que codifican subunidades de enterotoxinas
bien tolerada. bacterianas. En la figura 2 se presentan datos
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304 Administracin epidrmica de vacunas de ADN por el sistema PowderJect: una nueva tcnica

FIGURA 2. Efecto de los vectores de la toxina del clera y la toxina termolbil en la proteccin
contra la inoculacin con el VHS-2 en ratones.

ICP27 + dosis alta de toxina termolbil


8

7 ICP27 + dosis baja de toxina termolbil


No. de animales sobrevivientes

5
ICP27
4 ICP27 + dosis alta de toxina
solo
del clera
3

2 Sin
inmunidad ICP27 + dosis baja de toxina
1 previa del clera

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Das despus de la inoculacin

de un modelo de inoculacin en ratones con el que es factible usar coadyuvantes genticos


VHS2. En este modelo, todos los ratones sin in- potentes con el sistema PowderJect de admi-
munidad previa inoculados por va nasal mu- nistracin epidrmica mediada por partculas.
rieron al cabo de cuatro das. Al usar un pls- Adems, se ha demostrado que el uso de co-
mido experimental del VHS2 llamado ICP27 adyuvantes genticos tiene el potencial de in-
administrado con un dispositivo PowderJect, tensificar y modificar la respuesta inmunitaria
puede prolongarse la supervivencia, pero aun humoral y celular. Este descubrimiento abre
as todos los ratones mueren al sptimo da. otras posibilidades para el uso de esta tcnica
La administracin del plsmido ICP27 junto en vacunas profilcticas y teraputicas.
con una toxina del clera (TC) codificadora de
plsmidos prolonga an ms la supervivencia CONCLUSIN
a tal punto que a los 15 das despus de la ino-
culacin 2 3 de 8 ratones estn todava vivos, En resumen, el sistema PowderJect de admi-
segn la intensidad de la dosis del plsmido nistracin epidrmica mediada por partculas
de la TC empleado. Es impresionante que la para vacunas de ADN es ideal para la vacunas
administracin conjunta del plsmido ICP27 de esa clase. Lleva el ADN al compartimiento
con un plsmido codificador de la toxina ter- intracelular de las clulas epidrmicas presen-
molbil de E. coli impide la muerte de los ani- tadoras de antgenos. Es muy bien tolerado y
males en un perodo de seguimiento de 15 puede producir inmunidad humoral y celular
das, independientemente del nivel de la dosis con dosis de diferente intensidad de ADN me-
del plsmido codificador de la toxina termol- nores que con la administracin convencional
bil que se haya empleado. con aguja y jeringa. Los coadyuvantes genti-
Estos datos iniciales, que despus han po- cos pueden intensificar la inmunogenicidad de
dido apoyarse con el empleo de especies de las vacunas de ADN. El sistema PowderJect
mamferos de mayor tamao y otros sistemas abre la puerta a nuevas e interesantes vacunas
basados en el uso de plsmidos, demuestran profilcticas y teraputicas utilizables no sola-
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Beadle 305

mente para combatir las enfermedades infec- 2. Roy MJ, Wu MS, Barr LJ, Fuller JT, Tussey LG,
ciosas, sino tambin otras enfermedades como Speller S, et al. Induction of antigen-specific CD8+
T cells, T helper cells, and protective levels of anti-
el cncer y las alergias.
body in humans by particle-mediated administra-
tion of a hepatitis B virus DNA vaccine. Vaccine
2000;19(78):764778.
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titis B surface antigen delivered by a gene deliv- ference on Vaccine Research. Abril 2325, Arling-
ery device. Vaccine 1999;17(22):28262829. ton, Virginia, 2001.
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Esta pgina dejada en blanco al propsito.


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PARTE VI
VACUNAS Y BIOTERRORISMO
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LA VACUNA ANTIVARILICA
Donald A. Henderson1

INTRODUCCIN LA AMENAZA DE LA VIRUELA COMO ARMA


BIOLGICA
Hace 25 aos, pareca que se haba escrito el
captulo final de la viruela. Para subsistir, la vi- El Dr. Ken Alibek, quien fuera subdirector del
ruela tena que ser transmitida de una persona programa sovitico de armas biolgicas, escri-
a otra en una cadena continua de infeccin, bi en su libro Biohazard (Riesgos biolgicos)
porque no existe ningn reservorio animal. En (2): El 8 de mayo de 1980, la OMS anunci
consecuencia, cuando Ali Maalin se infect en que la viruela haba sido erradicada del pla-
Merka, Somalia, el 26 de octubre de 1977 y no neta [. . .] Poco despus del anuncio de la
se encontraron otros casos, se supuso que era OMS, la viruela fue incluida en una lista de
el ltimo caso en una cadena de transmisin armas bacterianas y virales que iban a ser per-
del virus que se remontaba a por lo menos feccionadas en el Plan Quinquenal (sovitico)
3.000 aos atrs (1). En mayo de 1980, la Asam- 19811985 [. . .] Donde otros gobiernos vean
blea Mundial de la Salud certific la erradica- una victoria en el campo de la medicina, el
cin de la viruela y recomend que se inte- Kremlin percibi una oportunidad militar [. . .]
rrumpiera la vacunacin de rutina. Para 1983 el mando militar sovitico dio la orden de
todos los pases haban acatado la recomenda- mantener reservas anuales de 20 toneladas.
cin y tambin se detuvo la produccin de la El lugar donde se produca el virus de la vi-
vacuna. Mis colegas Frank Fenner, Isao Arita, ruela en tales cantidades era Sergiyev Posad,
Zdeno Jezek e Ivan Ladnyi y yo escribimos unas 45 millas al nordeste de Mosc (2). Se tra-
Smallpox and Its Eradication (La viruela y su taba y todava se trata de una instalacin se-
erradicacin), pensando que el libro sera de creta que depende del Ministerio de Defensa.
inters bsicamente como material de archivo El sitio para la investigacin sobre mtodos de
y estaba destinado a la oscuridad histrica (1). produccin en gran escala del virus de la vi-
Sin embargo, debido a la amenaza reciente- ruela era el laboratorio VECTOR, en Novosi-
mente percibida de que la viruela pudiera ser birsk, que contina efectuando investigaciones
usada como arma biolgica, el libro est ahora relacionadas con el virus de la viruela. Sospe-
agotado y la viruela ha regresado al temario chamos que el virus de la viruela tambin se
del mundo. conserva en otros dos a cuatro sitios en Rusia.
Entretanto, los problemas econmicos de la
antigua Unin Sovitica han llevado a muchos
1 Asesor Especial, Centro de Bioseguridad, Centro
cientficos a abandonar esos laboratorios. Al-
Mdico de la Universidad de Pittsburgh, Baltimore, gunos de esos cientficos han venido a los Es-
EUA. tados Unidos, otros fueron a Europa y algunos

309
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310 La vacuna antivarilica

han pasado algn tiempo en pases como Iraq, mana, el animal fue sacrificado; se rasp mate-
Irn y Siria. Por consiguiente, es posible que en rial de las pstulas, que fue centrifugado y en-
laboratorios de varios pases se tenga actual- vasado. Evidentemente, no era un producto
mente virus de la viruela. Mientras tanto, en estril, pero fue til para proporcionar protec-
1972 se interrumpi la vacunacin de rutina en cin contra la viruela en todo el mundo y, en
los Estados Unidos de Amrica y, en todo el ltima instancia, para erradicar la enferme-
mundo, en 1983. En este momento existe una dad. Hasta donde hemos podido establecer, no
enorme poblacin susceptible, como no haba hubo complicaciones graves resultantes de la
existido nunca antes. La forma asitica de la presencia de las pocas bacterias no patgenas
viruela, variola major, tiene una tasa de letali- resistentes que quedaban en la vacuna.
dad de 30%, por lo que hay motivos para preo- Las primera normas internacionales para la
cuparse seriamente ante la eventualidad de vacuna antivarilica fueron establecidas en
que el virus fuera liberado. Si hubiera una re- 1959 (3, 5). Recomendaban un ttulo de virus
currencia de la viruela, solo hay dos medidas de 7,5 log por ml y un recuento de menos de
posibles para obstaculizar y detener su avance: 1.000 bacterias no patgenas. Para 1965, el t-
el aislamiento de los pacientes y la vacunacin. tulo mnimo de virus se elev a 8,0 log, como
No existen medicamentos antivirales eficaces reconocimiento del hecho de que la mayora
ni otros tratamientos. de las vacunaciones durante el programa de
erradicacin se realizaran en zonas tropicales
LA HISTORIA DE LA VACUNA y subtropicales, donde es problemtica la refri-
ANTIVARILICA geracin (6). Un producto con un ttulo ms
elevado proporcionaba mayor seguridad de
En 1976, Edward Jenner, un mdico rural in- que la vacuna mantendra su actividad en
gls, realiz la primera vacunacin tomando el momento de la vacunacin, aun cuando las
material de la mano de una ordeadora, Sara condiciones de almacenamiento no fueran las
Nelms, e inoculndolo en el brazo de un mu- ptimas. A medida que avanz el tiempo y
chacho, James Phipps (3). Unas seis semanas mejoraron los mtodos de produccin, el re-
ms tarde, inocul a James el virus de la vi- cuento de bacterias normalmente encontradas
ruela, pero el muchacho no contrajo la enfer- en las vacunas disminuy a menos de 10 mi-
medad. Jenner tom entonces material de las croorganismos por mililitro. Entretanto, a par-
pstulas de los vacunados y vacun a otras tir de los aos cincuenta, se efectu una serie
personas, con lo cual se comprob que el vi- de estudios sobre dosificacin para determinar
rus de la viruela de la vaca (cowpox), adems la concentracin viral ptima que se podra
de proteger contra la viruela humana, poda usar. Esas investigaciones mostraron con cla-
ser pasado de una persona a otra. Fue un ha- ridad que las vacunas con un ttulo de 8,0 log
llazgo espectacular, ampliamente reconocido contenan de 10 a 50 veces ms virus que los
como uno de los descubrimientos ms impor- que se requeran para obtener un prendi-
tantes de todos los tiempos en el mbito de la miento satisfactorio entre personas no vacuna-
medicina. Hasta fines del siglo XIX, la vacuna- das anteriormente. Se repitieron esos estudios
cin antivarilica continu mediante la trans- el ao pasado y nuevamente mostraron que
ferencia del virus del brazo de una persona al se poda diluir satisfactoriamente la vacuna
de otra. y aun as obtener prendimientos satisfactorios
Hacia fines del siglo XIX, el virus vaccinia, (7). No obstante, si la vacuna se diluye 10
como se le llam, comenz a ser cultivado en veces, se llega a un punto de la curva en el cual
el costado de un ternero (4). Primero se rasur toda reduccin ulterior del ttulo suele dar
y lav el animal, se efectu una extensa escari- como resultado crecientes fracasos de la vacu-
ficacin en el costado del ternero y luego se nacin, especialmente entre quienes han sido
aplic el virus vaccinia. Despus de una se- vacunados con anterioridad.
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Henderson 311

En 1967, cuando se inici el programa mun- En 1985 se interrumpi la produccin de la


dial, haba unos 64 laboratorios en total dedi- vacuna. De hecho, durante encuestas efectua-
cados a la produccin de la vacuna, que usa- das por la OMS se determin que para el ao
ban ms de 20 cepas vacunales diferentes (8). 2000 ya no existan laboratorios de produccin
En los Estados Unidos y en la mayora de los de la vacuna en ninguna parte del mundo. Las
laboratorios de las Amricas se usaba la cepa encuestas de la OMS realizadas a fines de los
del Consejo Sanitario de la Ciudad de Nueva aos noventa revelaron que haba entre 60 y 80
York (NYCBOH). La cepa Lister (del Laborato- millones de dosis de vacuna almacenadas en
rio Elstree, en el Reino Unido) fue usada en todo el mundo, si bien no se saba cuntas de
varios pases europeos. Estas dos cepas apa- ellas conservaban an toda su actividad (OMS,
rentemente conferan una proteccin similar y informe indito). Los Estados Unidos tenan 15
provocaban menos reacciones serias a la vacu- millones de dosis.
nacin que otras cepas de vaccinia. En 1968, la La cantidad de vacunas disponibles era in-
Organizacin Mundial de la Salud pidi al Ins- suficiente para hacer frente a un brote epid-
tituto Nacional de Salud de los Pases Bajos mico que fuera algo ms que limitado. Otro
que preparara lotes de la cepa Lister para dis- problema era la disponibilidad de agujas bi-
tribuirlos a los laboratorios de produccin en furcadas. Estas agujas haban sido inventadas
todo el mundo. Para 1971, 39 laboratorios ha- por un cientfico del Laboratorio Wyeth y fue-
ban adoptado esa cepa. ron utilizadas en los programas de erradica-
Una medida importante tomada en los aos cin en todo el mundo en desarrollo (1). Haba
sesenta fue la adopcin del sistema de lotes de solo unos cientos de miles de agujas en exis-
siembra para la produccin de la vacuna. Antes tencia y el fabricante original haba dejado de
de que se tomara esa medida, el procedimiento producirlas. La importancia de las agujas se re-
normal consista en tomar una pequea canti- lacionaba tanto con su eficacia como instru-
dad de vaccinia que se recolectaba de un ternero mento de vacunacin como con el hecho de
y usarla para inocular a otro animal. Con el sis- que requeran una cantidad de vacuna mucho
tema de lotes de siembra, el laboratorio prepa- menor que la usada en las tcnicas tradiciona-
raba un lote grande de vacuna un lote de les. La vacuna antivarilica se envasaba en via-
siembra y lo almacenaba refrigerado. Cuando les como un producto liofilizado que, despus
se iban a preparar nuevos lotes de vacuna, se de la reconstitucin, equivala a 0,25 ml. Con
usaba una parte alcuota del lote de siembra los mtodos tradicionales, se transfera una
para inocular a los terneros; con este mtodo, gota a la piel y se haca varias punciones o es-
era poco probable que se modificaran las carac- coriaciones a travs de la gota. Un vial conte-
tersticas de la vacuna como resultado de los pa- na alrededor de 25 dosis. La aguja bifurcada
sajes del virus. No obstante, la vacuna se some- requera solo una cuarta parte de esa cantidad
ta peridicamente a pruebas inoculando a un de vacuna. Cuando se la sumerga en la va-
grupo de nios, ya que los productores recono- cuna y se la retiraba, se mantena la vacuna
can que cambiaban las caractersticas del virus por capilaridad entre las dos puntas y se la
despus de pasajes repetidos. Si se consideraba usaba para hacer 15 punciones rpidas en una
que era deficiente la respuesta a la vacunacin, superficie pequea. El vial proporcionaba va-
se efectuaban pasajes de la cepa de vaccinia por cuna suficiente para 100 dosis y, en las esti-
huspedes intermediarios (por ejemplo, de tes- maciones de las cantidades de vacuna que se
tculos de conejo al ser humano y nuevamente a conservaban en almacenamiento, se daba por
los terneros). Con los pasajes continuos del sentado que se usaran las agujas bifurcadas.
virus, las cepas vacunales de los distintos labo- En consecuencia, sin las agujas especiales, la
ratorios, aun cuando tenan nombres idnticos, cantidad de vacunaciones que se podran rea-
podan presentar caractersticas muy diferentes lizar sera muy inferior a las cantidades de va-
tanto de inocuidad como de eficacia. cuna almacenadas.
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312 La vacuna antivarilica

PREPARATIVOS PARA LA RESPUESTA equipo dirigido por el Dr. Phillip Russell y


EN LOS ESTADOS UNIDOS DE AMRICA constituido por cientficos de alto nivel de los
Institutos Nacionales de Salud (NHI), los Cen-
Despus de los acontecimientos del 11 de sep- tros para el Control y la Prevencin de Enfer-
tiembre, surgi una considerable preocupacin medades (CDC) y la Administracin de Ali-
por la posibilidad de un ataque terrorista que mentos y Medicamentos (FDA), de los Estados
utilizara armas biolgicas. La viruela era el Unidos, est trabajando con el fabricante en un
ms temido de los posibles agentes. Se nece- esfuerzo prioritario para disponer en 2004 de
sitaban con urgencia vacunas, agujas e inmu- ms de 200 millones de dosis de la vacuna au-
noglobulina antivaccinia para tratar probables torizada. Hasta el momento, estn logrando su
complicaciones de la vacunacin. El mayor pro- objetivo. Se produce la vacuna en clulas Vero
blema era la vacuna. usando virus sometidos a siete pasajes, a par-
Se confiaba en que los 15 millones de dosis tir de la cepa NYCBOH actualmente utilizada.
de vacuna preparada con linfa de ternera, al- Entretanto, la empresa farmacutica Aventis
macenadas desde 1978, podran diluirse cinco Pasteur descubri que tena almacenada una
veces, lo que se verific en estudios especiales. gran provisin de vacuna de linfa de ternera,
Sin embargo, dado que casi la mitad de los ha- producida en 1958. El fabricante ha sometido a
bitantes de los Estados Unidos de Amrica pruebas esa vacuna y, al igual que la FDA, ha
nunca haban sido vacunados y que en otros encontrado que es muy activa. Se estn reali-
estaba desapareciendo la inmunidad, la canti- zando pruebas para validar la eficacia y la ino-
dad de dosis que se obtendra estaba lejos de cuidad en ensayos con seres humanos y para
ser suficiente, ni siquiera para el pas, si este determinar si esta vacuna podra, si es necesa-
fuera seriamente amenazado por un brote epi- rio, ser diluida cinco veces. Pensamos que s se
dmico. Adems, con la posible propagacin podra. Como la vacuna fue producida tantos
de la viruela a nivel internacional, la aparicin aos atrs, se ha tomado la decisin de conser-
de la enfermedad en cualquier lugar del pla- varla en reserva para usarla en situaciones de
neta tena que ser reconocida como una ame- emergencia.
naza para todas las naciones, ya que pocos Mientras, un fabricante est produciendo
pases tenan vacuna antivarilica. ahora grandes cantidades de agujas bifurcadas
Tommy Thompson, Secretario de Salud y y se han comenzado a procesar provisiones de
Servicios Sociales, tom la decisin de que se inmunoglobulina antivaccinia.
obtuviera una cantidad suficiente de vacuna Como la amenaza de la liberacin del virus
para contar con el equivalente de una dosis de la viruela es un problema que persistir por
para cada habitante del pas. Se decidi tam- un tiempo indefinido, se decidi llevar a cabo
bin que haba que producir reservas adicio- estudios especiales sobre vacunas en las que
nales de vacuna usando tcnicas modernas de fueran menos probables las reacciones adver-
cultivo celular y tisular en lugar de recurrir a sas graves, pero que tuvieran un efecto protec-
los terneros. No obstante, una vacuna produ- tor contra la viruela equivalente al de la cepa
cida en una forma totalmente diferente debe NYCBOH. Comnmente, esta sera una activi-
ser considerada una vacuna nueva y es preciso dad que tomara tiempo porque el desarrollo
evaluar sus propiedades cabalmente. En gene- de una vacuna diferente y totalmente nueva re-
ral, se requieren cinco o ms aos para equipar quiere muchos aos de trabajo. Por fortuna,
y validar nuevas instalaciones de produccin, hay dos vacunas experimentales, desarrolladas
desarrollar y ensayar la vacuna y cumplir hace ms de 30 aos, que han sido sometidas a
todos los requisitos necesarios para que se pruebas limitadas y podran resultar tiles.
conceda la licencia a un producto nuevo. Se La primera, desarrollada en Alemania, es lla-
estn realizando esfuerzos heroicos para ace- mada vacuna de virus vaccinia Ankara modifi-
lerar considerablemente estas actividades. Un cado (MVA: Modified Vaccinia Ankara) (7, 9). Es
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Henderson 313

una cepa que no sufre replicacin y que ha sido La primera y la ltima de esas opciones ya
usada como vehculo en una serie de estudios han sido descartadas. Ahora la interrogante es
sobre vacunas obtenidas mediante tcnicas de a quin se debe ofrecer la vacunacin. Los tra-
recombinacin del VIH. Como no se multiplica bajadores mdicos y de atencin de salud p-
despus de la inoculacin, probablemente sera blica que tienen ms probabilidades de estar
inocua si se la administrara a personas con in- expuestos en los centros de salud al comienzo
munodeficiencia o eccema de vacunacin. La de un brote epidmico son quienes corren el
segunda vacuna, llamada Lc16m8, fue desarro- mayor riesgo y podran llegar a 500.000 perso-
llada en Japn en los aos setenta (7, 9, 10). Es nas. Adems de este grupo, subsiste la duda
una vacuna viva, atenuada mediante mltiples de si se debe vacunar a todos los trabajadores
pasajes a baja temperatura, que fue adminis- esenciales y, si es as, cules son los grupos que
trada a unos 50.000 nios japoneses antes de se consideraran esenciales. Existe una inte-
que se interrumpieran los programas de vacu- rrogante adicional: una vez que haya cantida-
nacin rutinaria. Produce mucha menos fiebre des suficientes de vacuna para propsitos de
y reacciones cutneas menos marcadas que la emergencia y se haya otorgado la licencia a la
cepa NYCBOH, pero induce ttulos equivalen- nueva vacuna preparada mediante cultivos ce-
tes de anticuerpos. Los NIH, la FDA y los fa- lulares y tisulares, si se debe ofrecer esta va-
bricantes estn efectuando actualmente estu- cuna a todos los que deseen vacunarse. Esta
dios de ambas vacunas. debe ser una decisin de la sociedad ms que
individual, debido al riesgo de que el vacu-
POLTICA DE VACUNACIN nado pudiera transmitir el virus a otros.
Si la frecuencia de las reacciones adversas
Cuando en la primavera de 2002 se volvi evi- previstas fuera comparable a la de las reac-
dente que en el otoo habra una cantidad de ciones posteriores a la administracin de la
vacuna ms que suficiente para satisfacer las vacuna contra la influenza, la decisin sera
necesidades en caso de una emergencia, se con- mucho ms fcil. Por desgracia, la vacuna anti-
sideraron las opciones para que hubiera mayor varilica es mucho ms reactgena que cual-
disponibilidad de la vacuna antes de que se quier otra vacuna existente en el mercado. Hay
produjera un brote epidmico de viruela. En la tres complicaciones menos graves: la prolife-
formulacin de la poltica, ha sido necesario racin generalizada de vaccinia, la inoculacin
ponderar el riesgo incierto del posible uso de la accidental entre los vacunados y los contactos,
viruela como arma biolgica, la frecuencia de y la aparicin de fiebre y exantema. Adems,
las reacciones adversas despus de la vacuna- tres reacciones adversas poco frecuentes pero
cin y la capacidad del sistema de salud para graves representan complicaciones que, en po-
responder con rapidez y eficacia en caso de que tencia, ponen en peligro la vida (1113). La pri-
se propagara el virus de la viruela. Las distintas mera es la aparicin de vaccinia progresiva,
polticas posibles cubren un amplio espectro: que se presenta en personas cuyo sistema in-
munitario no funciona adecuadamente, como
No vacunar a nadie. los pacientes con SIDA y los que reciben me-
Vacunar solo a las personas expuestas a un dicamentos inmunosupresores a causa de un
alto riesgo, como los trabajadores de aten- trasplante de rganos o un cncer. En esos in-
cin de salud, las personas que responden dividuos, el virus contina creciendo y propa-
primero, los conductores de camiones y otro gndose. La segunda complicacin grave es el
personal esencial. eccema de la vacunacin, que puede presen-
Vacunar a todo aquel que desee ser vacunado, tarse en individuos que han tenido eccema o
ya sea con una recomendacin de vacunar o dermatitis atpica en algn momento de su
con una recomendacin de no vacunar. vida. Estas personas pueden sufrir una enfer-
Vacunar en forma obligatoria. medad grave a causa del desarrollo difundido
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314 La vacuna antivarilica

del virus en las reas afectadas por el eccema. tico para que cualquiera de los ms de 100 la-
La tercera reaccin grave es la encefalitis pos- boratorios estatales y federales designados
vacunal, un problema neurolgico serio que pueda confirmar el diagnstico. Se ha pedido a
solo se ha presentado en personas vacunadas todos los hospitales que tengan uno o ms
por primera vez. No existen factores predis- cuartos de aislamiento en sus salas de emer-
ponentes conocidos y la inmunoglobulina anti- gencia, de tal modo que los pacientes sospe-
vaccinia tiene escaso valor teraputico, si bien chosos con exantema y fiebre puedan ser exa-
es beneficiosa en las complicaciones cutneas. minados sin riesgo. Se ha pedido a todas las
Conforme a los estudios que documentaron las zonas metropolitanas que elaboren planes
complicaciones posteriores a la vacunacin du- para, si fuera necesario, dar cabida a 500 pa-
rante los aos sesenta, se puede prever que cientes en entornos con presin negativa, lo
habr por lo menos 25 casos de reacciones ad- que impedira la transmisin por aerosoles. Por
versas graves en cada milln de vacunados ltimo, se ha solicitado a los departamentos de
y uno de cada cuatro de esos casos resultar salud que elaboren planes que permitan que la
mortal. Si solo una parte de nuestra poblacin vacuna est disponible para una gran parte de
fuera vacunada digamos 100 millones de la poblacin en los primeros siete das poste-
personas, esto se traducira en 100 a 400 riores a un ataque. Hasta el momento, solo
defunciones y 2.500 personas con complica- unas cuantas zonas han logrado esos objetivos.
ciones graves que posiblemente requirieran Nuestra principal estrategia, llamada vigi-
hospitalizacin. lancia y contencin, se basara en la identifica-
La dificultad para llegar a decisiones acerca cin y el aislamiento tempranos de los pacien-
de la poltica de vacunacin es que, si bien el tes, la vacunacin de quienes estuvieron en
riesgo de complicaciones se puede calcular, al contacto con el paciente despus de que se pre-
menos parcialmente, es muy incierta la proba- sent la fiebre, la vacunacin de los familiares
bilidad de que la viruela sea dispersada como de los contactos y la vacunacin de todas las
arma biolgica. Muy probablemente sera dis- personas del hospital que pudieran haber es-
persada en forma de aerosol, ya sea como un tado expuestas a casos de viruela. Esta es la
polvo, como el carbunco, o como una nebuli- estrategia que funcion bien durante el pro-
zacin (14). Como sabemos, enormes cantida- grama de erradicacin. Funcion tan bien gra-
des del virus de la viruela fueron producidas y cias a que la viruela no se propaga con rapidez
almacenadas en la antigua Unin Sovitica y el o facilidad; el paciente con viruela por lo gene-
sitio principal de su fabricacin todava es una ral est tan enfermo que cae en cama antes de
instalacin secreta (2). El entonces Viceminis- que la infeccin pueda ser transmitida a otras
tro de Salud de la antigua Unin Sovitica ad- personas, y la vacuna antivarilica, aun cuando
miti este ao que, en los aos setenta, haban sea administrada tres o cuatro das despus de
ensayado la dispersin del virus de la viruela que la persona se infecte con el virus, proteger
mediante la nebulizacin al aire libre. contra un resultado mortal y tal vez prevenga
Con cunta rapidez podramos responder por completo la enfermedad.
en caso de un ataque? Abundantes existencias El riesgo representado por la viruela debe
de vacuna y agujas bifurcadas estn envasadas ser tomado con seriedad. Tenemos que recono-
y disponibles para ser distribuidas a cualquier cer que la viruela, en cualquier parte del
ciudad del pas en un lapso no mayor de 12 mundo, constituye una amenaza para todos
horas. En varios sitios de la Internet existen los pases. Su control y eliminacin seran una
materiales educativos para facilitar el diagns- emergencia internacional a la cual tendran
tico. El diagnstico en el laboratorio requiere que contribuir todos los pases para librar al
hoy que se enven las muestras a los CDC, pero mundo de la enfermedad tan pronto como
se estn desarrollando materiales de diagns- fuera posible.
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Henderson 315

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CARBUNCO
Arthur M. Friedlander 1

INTRODUCCIN El carbunco por inhalacin es una enferme-


dad que capt la atencin de la comunidad
El inters actual en la vacunacin contra el car- mdica por primera vez en el siglo XIX, en re-
bunco responde exclusivamente a la posi- lacin con la revolucin industrial en curso en
ble amenaza del empleo de Bacillus anthracis, Europa. Otrora una enfermedad pulmonar im-
el agente etiolgico, como arma del bioterro- portante de los trabajadores, lamentablemente
rismo. La enfermedad natural, especialmente constituye en la actualidad un problema a raz
el carbunco por inhalacin, es sumamente inu- del bioterrorismo.
sual, con menos de 30 casos notificados en los Los hallazgos clinicopatolgicos ms drsti-
Estados Unidos en el siglo XX. En 1990, du- cos de la enfermedad son un ensanchamiento
rante la Guerra del Golfo, y una vez ms en del mediastino, asociado con pulmones relati-
1998, por primera vez en la historia de la hu- vamente despejados y a menudo con derrames
manidad se tom la decisin de vacunar a un pleurales bilaterales. Al realizar una tomogra-
grupo de personas, no contra la enfermedad fa computarizada del trax, llaman la aten-
natural, sino contra la amenaza del uso de un cin los ganglios linfticos agrandados masi-
microorganismo con el propsito de producir vamente, del tamao de limones. Desde el
una enfermedad. Esa amenaza se materializ punto de vista patolgico, los ganglios son he-
en el otoo de 2001, con el brote de carbunco a morrgicos y necrticos y la enfermedad es en
travs de cartas que contenan sus esporas. Ese realidad una linfadenitis y mediastinitis.
acontecimiento cambi la cara de la salud p- El carbunco guarda relacin con los orgenes
blica y de la medicina y alter nuestra vida de las enfermedades infecciosas y la vacunolo-
personal. Un estudio del Congreso indic que ga. Fue la primera enfermedad para la cual
la liberacin intencional de aproximadamente Robert Koch determin definitivamente una
100 kg desde un avin nico que sobrevolara etiologa microbiana en 1877, cuando demostr
Washington, DC, en condiciones meteorol- el ciclo biolgico del B. anthracis, desde su per-
sistencia en el medio ambiente en forma de una
gicas ideales, producira de 1 a 3 millones de
espora inactiva hasta la germinacin y la trans-
defunciones. Si bien se trata solamente de esti-
formacin en un bacilo, para finalmente con-
maciones, se puede afirmar que las consecuen-
vertirse en espora una vez ms. Algunos aos
cias de tal emisin seran catastrficas.
despus, Louis Pasteur desarroll una vacuna
viva atenuada contra el carbunco. Se trat de
una de las primeras vacunas vivas bacterianas.
1 Cientfico Principal de la Divisin Militar, Insti-
El organismo es un bacilo formador de espo-
tuto de Investigacin Mdica de Enfermedades Infec-
ciosas del Ejrcito de los Estados Unidos, Fort Detrick, ras grampositivo, no hemoltico, sin motilidad.
EUA. Las caractersticas de la espora como su es-

316
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Friedlander 317

tado latente, persistencia prolongada una vez sanguneo. La muerte en el caso del carbunco
producida e infectividad mediante aerosoles, por inhalacin suele deberse a obstruccin lin-
son las que determinan que B. anthracis sea uno ftica y vascular, conjuntamente con derrames
de los ms probables agentes para el bioterro- pleurales hemorrgicos y toxemia. En referen-
rismo. Se han identificado tres factores de viru- cia a las vacunas, es importante tener en cuenta
lencia: una cpsula de cido poliglutmico an- el punto del proceso infeccioso en el que podra
tifagoctica y dos toxinas, as llamadas por sus funcionar la vacuna: desde la captacin de la
efectos biolgicos. Una de las toxinas es letal espora a la germinacin, al bacilo, a la interac-
para los animales de laboratorio y la otra pro- cin de las toxinas con las clulas husped.
duce edema cuando se inocula en la piel. Los Las toxinas son binarias compuestas por dos
factores determinantes de la virulencia estn protenas diferentes. La protagonista central es
codificados en plsmidos, al igual que muchos una protena llamada antgeno protector (AP),
agentes patgenos bacterianos. que se descubri en primer trmino como un
inmungeno protector antes de que tuvira-
PATOGNESIS mos alguna informacin sobre las toxinas. Ms
adelante se torn aparente la importancia de
Nuestro conocimiento de la patognesis se basa este AP como protagonista central en las toxi-
en el trabajo notificado hace muchos aos, que nas. El AP une los receptores de las clulas eu-
recin ahora se est reexaminando por medio cariticas, recientemente identificados. Luego,
de tcnicas moleculares ms modernas. La es- una proteasa celular lo segmenta y acta como
pora, que es la forma infecciosa, ingresa a tra- receptor para unirse a la superficie celular, ya
vs de una ruptura en la piel, o a travs del sea el factor del edema o el factor letal, los
tracto intestinal o del pulmn; esta ltima va componentes enzimticos del edema y las to-
es el motivo de preocupacin desde la perspec- xinas letales, respectivamente. Estos complejos
tiva del bioterrorismo. En el pulmn, un ma- de toxinas se transportan luego al citosol celu-
crfago alveolar toma la espora y la transporta lar, donde se manifiestan los efectos txicos. El
al ganglio linftico de drenaje regional. Si bien factor del edema eleva el adenosin monofos-
algunas esporas mueren, otras se desarrollan fato cclico dentro de las clulas, lo que proba-
hasta formar el bacilo, que luego escapa o se li- blemente produce edema e interfiere con los
bera desde el macrfago. La infeccin se dise- neutrfilos y quiz con otras funciones celu-
mina de ganglio en ganglio dentro del medias- lares; el factor letal, una proteasa, lisa macr-
tino, luego destruye y se escapa del ganglio, y fagos y posiblemente afecta otros tipos de c-
as produce la mediastinitis. La naturaleza de lulas. Los anticuerpos del AP neutralizan la
las esporas germinadas in vivo se est inves- actividad de las toxinas, y actan quiz en va-
tigando intensamente. La germinacin no es rias etapas del proceso de intoxicacin.
sincrnica, lo cual es importante desde la pers-
pectiva de la teraputica porque algunas espo- VACUNAS
ras pueden permanecer inactivas en el husped
durante perodos prolongados. Despus de El concepto inicial de las vacunas contra el car-
que el bacilo escapa de los fagocitos, se encap- bunco comenz a finales del siglo XIX, con
sula y desarrolla resistencia a fagocitosis poste- vacunas vivas atenuadas desarrolladas por
rior. Se producen localmente dos toxinas que Pasteur en Francia y Greenfield en Inglaterra.
generan edema y necrosis. Se cree que las toxi- Unos 20 aos despus se desarroll una va-
nas actan al comienzo del proceso infeccioso, cuna antignica acelular expresada in vivo, un
quiz intracelular y extracelularmente, para in- concepto interesante desde el punto de vista
terferir con clulas que participan en la inmu- histrico. La vacuna de Pasteur fue probable-
nidad innata. En la fase terminal, el organismo mente una combinacin de organismos ate-
y la toxina alcanzan niveles altos en el torrente nuados, encapsulados pero no toxignicos,
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318 Carbunco

con organismos totalmente virulentos que pro- manifestaron tres casos adicionales en los tra-
ducan tanto toxinas como cpsula. La ausen- bajadores de la fbrica de tejidos que decidie-
cia de toxinas o cpsula atena el organismo. ron no participar en el ensayo de la vacuna. La
Max Sterne identific a finales de la dcada eficacia de la vacuna se evalu tambin en va-
de 1930 una cepa no encapsulada toxignica rios modelos animales. En conejillos de Indias,
que se ha utilizado desde entonces en todo el la vacuna protege precariamente contra una
mundo para controlar eficazmente el carbunco inoculacin por atomizacin con una supervi-
en animales domesticados y salvajes. En Rusia, vencia aproximada de 25%. No obstante, tanto
se desarroll una vacuna humana viva ate- en los modelos de conejos como de primates
nuada similar, la cual se utiliza an en la ac- no humanos la vacuna es altamente eficaz, con
tualidad. El xito con las primeras vacunas una supervivencia contra la inoculacin letal
proteicas finalmente llev al uso de un AP pro- mayor de 90%.
ducido in vitro como una vacuna, que obtuvo La demostracin de eficacia en los mejores
licencia en los Estados Unidos en 1970 y en el modelos animales y la identificacin de corre-
Reino Unido en 1979. laciones inmunolgicas de proteccin sern
En los Estados Unidos, actualmente se em- crticas para otorgar la licencia a toda vacuna
plea la vacuna de adsorcin contra el carbunco nueva contra enfermedades como el carbunco,
(AVA por su sigla en ingls: anthrax vaccine ad- que no pueden examinarse directamente dado
sorbed), o Biothrax. Est compuesta por el l- el carcter inusual de la enfermedad y la inca-
quido sobrenadante del cultivo estril prove- pacidad de realizar estudios de inoculacin en
niente de una cepa toxignica no encapsulada voluntarios. En el modelo de aerosol en cone-
atenuada que se adsorbe en hidrxido de alu- jos para la proteccin inducida por AVA, los
minio. Est compuesta principalmente por AP. anticuerpos del AP se correlacionan con la in-
El esquema de vacunacin comprende tres munidad, medidos por ELISA o neutralizacin
dosis iniciales a las 0, 2 y 4 semanas y a conti- de toxinas letales. Los anticuerpos neutralizan-
nuacin dosis a los 6, 12 y 18 meses. El Reino tes de toxinas se miden en una valoracin in
Unido fabrica una vacuna similar, y en pases vitro por la capacidad de los anticuerpos de
de la antigua Unin Sovitica y en China se proteger a los macrfagos contra la citlisis in-
utiliza una vacuna viva atenuada. Los datos ducida por toxina letal. Los anticuerpos al AP
probatorios sobre la eficacia de la vacuna de se producen despus de la vacunacin con
los Estados Unidos son limitados por la rareza AVA o AP purificado que bloquean el enlace
de la enfermedad. Una vacuna similar pero del AP a los receptores celulares y el enlace del
menos potente que la vacuna licenciada en la factor letal al AP sobre la superficie celular, lo
actualidad se prob en trabajadores de una f- cual produce una reaccin a dominios agluti-
brica de tejidos de lana localizada en New nantes funcionales de la molcula del AP. De
Hampshire, en la dcada de 1950. Estos son los una manera un tanto sorprendente, los anti-
nicos datos disponibles en personas. Se ma- cuerpos del AP tambin inhiben la germina-
nifest un caso de la forma cutnea en el grupo cin de las esporas y refuerzan la fagocitosis.
vacunado, en comparacin con 13 casos cut- De este modo, las vacunas que contienen AP,
neos y dos casos por inhalacin en el grupo tanto AVA como AP purificado, parecen indu-
tratado con el placebo. La eficacia de esta va- cir anticuerpos que actan en la toxina y en el
cuna fue de 93%. Los casos de carbunco por in- organismo mismo.
halacin fueron insuficientes, cuando se ana- Los enfoques nuevos a las vacunas se han
lizaron por separado, para demostrar una centrado principalmente en el AP. La iniciativa
proteccin significativa desde el punto de ms avanzada de este tipo utiliza AP recombi-
vista estadstico. No obstante, adems de estos nante (rPA), producido en varios sistemas de
dos casos en el grupo tratado con placebo, se expresin, en combinacin con hidrxido de
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Friedlander 319

aluminio como coadyuvante. Otras iniciativas Reed y la Compaa de Vacunas Dynport, em-
incluyen el uso de mutantes del AP, as como plea rPA producido en E. coli.
mutantes de los dominios enzimticos de los
factores letal y del edema, en un intento por CONCLUSIN
determinar si los factores letales o del edema
contribuyen a la inmunidad inducida sola- En resumen, el carbunco se considera desde
mente por el AP. Por otra parte, se estn estu- hace mucho tiempo como uno de los agentes
diando muchos coadyuvantes nuevos, as que con mayor probabilidad se empleara con
como sistemas alternativos de administracin, fines bioterroristas y somos afortunados en
entre ellos vacunacin por va oral, transcut- tener una vacuna con licencia. Adems, esta-
nea y en aerosol. El ADN, las partculas vricas mos bien avanzados en el desarrollo de una
no autorreproducibles y el adenovirus son al- nueva vacuna rPA que debiera ingresar a ensa-
gunos de los otros sistemas de administracin yos humanos de fase 1 en unos cuantos meses.
en evaluacin. Lo que es ms importante, se No obstante, an queda mucho por aprender
est trabajando en iniciativas para identificar sobre el mecanismo de inmunidad, especial-
antgenos nuevos que podran contribuir a la mente las correlaciones de inmunidad que
inmunidad. Los antgenos de las esporas reve- sern necesarias para licenciar toda vacuna
laron proteccin en algunos animales y se est nueva, dado que es altamente improbable que
realizando tambin trabajo en torno a la cp- pueda evaluarse directamente en las personas.
sula. La secuenciacin reciente del genoma del Los progresos en la genmica de B. anthracis
B. anthracis ha intensificado los esfuerzos para pueden tambin llevar a la identificacin de
identificar nuevos factores determinantes de la factores potenciales nuevos de virulencia y va-
virulencia y vacunas experimentales. cunas experimentales.
Se ha comprobado que la vacuna experi-
mental ms estudiada, rPA, es altamente eficaz BIBLIOGRAFA
en los modelos del carbunco por inhalacin en
conejos y primates no humanos, con una su- Friedlander AM. Anthrax-clinical features, patho-
pervivencia general mayor de 90%. Esto in- genesis, and potential biological warfare threat.
En: Remington JS, Swartz MN, eds. Vol. 20: Cur-
cluye la supervivencia de 28 de 29 primates no rent Clinical Topics in Infectious Diseases. Malden,
humanos que recibieron una dosis nica de la Massachusetts: Blackwell Scientific; 2000:335
vacuna rPA. Estos resultados de estudios en 349.
animales han llevado al inicio de dos ensayos Friedlander AM, Pittman PR, Parker GW. Anthrax
de fase 1 sobre la inocuidad en humanos. Un vaccine: evidence for safety and efficacy against
inhalational anthrax. JAMA 1999;282(22): 2104
ensayo, realizado en la Universidad de Mary- 2106.
land junto con el Instituto Nacional de Aler- Friedlander AM, Welkos SL, Ivins BE. Anthrax vac-
gias y Enfermedades Infecciosas y el Programa cines. En: Koehler T, ed. Current Topics in Micro-
Conjunto para la Adquisicin de Vacunas del biology and Immunology. New York: Springer-
Departamento de Defensa, utiliza rPA produ- Verlag; 2002:3360.
Lacy DB, Collier RJ. Structure and function of an-
cido en una cepa avirulenta de B. anthracis. El thrax toxin. En: Koehler T, ed. Current Topics in
otro, junto con la Fundacin Henry Jackson en Microbiology and Immunology. New York: Springer-
el Instituto de Investigacin del Ejrcito Walter Verlag; 2002:6186.
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VACUNAS CONTRA LAS FIEBRES


HEMORRGICAS VIRALES
Clarence J. Peters1

INTRODUCCIN nan un mtodo de proteccin ms viable que


las vacunas preventivas, punto bien ilustrado
Si bien existen muchos agentes patgenos que por el reciente debate acerca del empleo de la
podran ser usados como armas biolgicas por vacuna antivarilica. Dicho esto, hay que se-
terroristas, solo unos cuantos son considera- alar que los medicamentos tampoco estn
dos muy problemticos. Por consiguiente, tiene exentos de riesgos ni se cuenta con frmacos
sentido concentrarse en los agentes patgenos para combatir todos esos agentes patgenos.
que pueden causar muchas vctimas (recuadro Por otra parte, esos virus no solo representan
1). Entre ellos, estn los agentes que se disper- una amenaza como armas biolgicas, sino que
san en forma eficaz como aerosoles y los que algunos son importantes agentes patgenos
son muy contagiosos, como los que producen emergentes. En los ltimos cinco aos, los Cen-
la viruela y el carbunco. Los agentes causantes tros para el Control y la Prevencin de Enferme-
de la viruela y el carbunco son los que pueden dades (CDC) de los Estados Unidos han traba-
ser adaptados ms fcilmente para usarlos jado con muchos agentes patgenos incluidos
como armas biolgicas. Los restantes requieren en el nivel 4 de bioseguridad (BSL-4) (recuadro
otras habilidades para convertirse en verdade- 3). Cada ao, al parecer, traa un nuevo virus
ras armas de destruccin masiva. como el hendravirus o el nipavirus o un
Las fiebres hemorrgicas virales (recuadro virus antiguo que se comportaba en una forma
2) tambin generan gran preocupacin. Esas inesperada, como el virus de los Andes que se
fiebres ilustran algunos de los problemas inhe- convirti en el primer hantavirus transmitido
rentes al desarrollo de cualquier vacuna para de persona a persona o el virus de la fiebre del
la defensa biolgica. Dado que son varias las Valle del Rift, que se traslad desde su hogar en
familias de virus involucradas, ser necesario frica a la pennsula de Arabia. Todos ellos son
desarrollar mltiples vacunas. Adems, es im- infecciosos en forma de aerosoles, como lo son
portante tener en cuenta que todas las vacunas todos los agentes del BSL-4. En consecuencia,
son de por s peligrosas. En el caso de la ma- constituyen amenazas biolgicas y pueden ser
yora de las poblaciones civiles, los medica- usados como armas de destruccin masiva.
mentos teraputicos por lo general proporcio- Hay entonces al menos dos buenas razones
para producir vacunas contra esos agentes: su
1 Profesor y Director del Centro para la Defensa Bio-
funcin como agentes patgenos emergentes y
lgica, Universidad de Texas, Divisin Mdica, Galves- su potencial de ser usados como armas biolgi-
ton, EUA. cas por el terrorismo. Existe una tercera razn,

320
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Peters 321

RECUADRO 1. Agentes biolgicos ms peligrosos que podran


ser usados por el terrorismo.

Bacterias: Virus:
Carbunco Viruela
Peste Viruela de los monos
Tularemia Arenavirus
Tifus y otras Filovirus
rickettsiasis crticas Fiebre del Valle del Rift
Muermo Flavivirus transmitidos por garrapatas
Alfavirus (EEV)
Virus Nipah

de Amrica y en la Unin Sovitica en infeccio-


RECUADRO 2. Fiebres hemorrgicas virales. nes provocadas por aerosoles. Durante la era
de la Fundacin Rockefeller, a comienzos de
Arenaviridae los aos treinta, la fiebre amarilla provoc mu-
Fiebre de Lassa chos casos y defunciones entre los trabajadores
Fiebres hemorrgicas sudamericanas de laboratorio. Antes de la vacunacin, de las
(argentina, boliviana, etc.) 55 personas que trabajaban con el virus en la-
boratorios, 16 enfermaron y cinco fallecieron.
Bunyaviridae
Despus de la vacunacin, de 189 trabajadores
Flebovirus, fiebre del Valle del Rift
Nairovirus, fiebre hemorrgica de de laboratorio, ninguno enferm y ninguno fa-
Crimea y el Congo lleci. Despus de mayo de 1931, la Divisin de
Hantavirus, fiebre hemorrgica con Salud Internacional vacun a su personal con
sndrome renal y sndrome pulmonar la vacuna 17D contra la fiebre amarilla.
por hantavirus Evidentemente, para los investigadores es
una ventaja muy real la existencia de vacunas
Filovirus contra algunos de esos agentes, aun cuando
Fiebre hemorrgica por el virus su inocuidad no est suficientemente compro-
de Marburg bada para su uso en la poblacin general.
Fiebre hemorrgica por el virus de Ebola
En este captulo se examinar un estudio de
caso del desarrollo de vacunas para las fiebres
Flavivirus
Fiebre amarilla hemorrgicas sudamericanas y luego se consi-
Fiebre hemorrgica dengue (no derarn brevemente las vacunas contra la fie-
constituye una amenaza biolgica) bre del Valle del Rift.
Enfermedad de la selva de Kyasanur y
fiebre hemorrgica de Omsk VACUNA CONTRA LA FIEBRE
HEMORRGICA ARGENTINA

que tal vez no sea tan evidente si uno no trabaja El virus de Junn, que causa la fiebre hemorr-
en un laboratorio: es preciso elaborar vacunas gica argentina, apareci por primera vez en los
para proteger al personal de laboratorio que aos cincuenta. Se propag por las pampas de
manipula esos virus. La fiebre amarilla, por Argentina, en zonas donde viven millones de
ejemplo, fue estudiada en los Estados Unidos habitantes, y afect gravemente la economa
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322 Vacunas contra las fiebres hemorrgicas virales

RECUADRO 3. Virus del nivel 4 de bioseguridad (BSL-4) que manejaron los Centros
para el Control y la Prevencin de Enfermedades entre 1995 y 2000.

1995 Virus Hendra Los australianos descubren un nuevo paramixovirus


1995 Virus de Ebola Epidemia en Zaire y Gabn; la especie de Zaire es
1996 Virus de Ebola exportada a Sudfrica
1996 Virus de los Andes Hantavirus con transmisin de persona a persona
1997 Sndrome pulmonar El total de casos reconocidos en Amrica del Sur
por hantavirus llega a 229
1997 Fiebre del Valle del Rift Epidemia en frica Oriental asociada con ENOS
(fase El Nio/Oscilacin Austral)
19971998 Virus Nipah Descubierto en Malasia; 289 casos, tasa de letalidad
de 37%
1998 Viruela Funcin como arma biolgica del terrorismo?
19981999 Sndrome pulmonar Asociado con ENOS, en el sudoeste de los Estados
por hantavirus Unidos (roedores, casos humanos)
1999 Virus de Marburg Activo en la Repblica Democrtica del Congo;
mltiples genotipos
1999 Fiebre hemorrgica Informes de actividad en Asia Central, Rusia
de Crimea y el Congo
2000 Virus de Ebola Epidemia en Uganda, especie sudanesa
2000 Fiebre del Valle del Rift Epidemia en Yemen, Arabia Saudita

del pas. A nivel mundial, la enfermedad es de la fiebre hemorrgica argentina, los que inclu-
carcter focal, pero no lo es para Argentina a yen la letalidad del virus progenitor y su neu-
causa de sus enormes consecuencias para las rovirulencia y transmisibilidad, as como el
divisas del pas. Hubo cientos y a veces miles problema de las infecciones persistentes, inhe-
de casos de fiebre hemorrgica argentina cada rente a todos los arenavirus. Sin embargo, ha
ao. La tasa de mortalidad de la enfermedad resultado que la virulencia y la capacidad de
es de entre 15% y 30% y es una enfermedad de- infeccin por aerosoles del virus progenitor
bilitante de la cual los sobrevivientes tardan fue una ventaja oculta al desarrollar una va-
uno o dos meses en recuperarse. cuna contra la fiebre hemorrgica argentina.
Varios de los obstculos observados en el Despus de que el virus fue inicialmente ais-
desarrollo de vacunas tambin se presentan en lado, muchas personas contrajeron la enferme-
los intentos para desarrollar una vacuna con- dad en la zona endmica y hubo varias defun-
tra la fiebre hemorrgica argentina: la falta de ciones entre el personal de laboratorio. Un
apoyo poltico, los elevados riesgos econmi- investigador del pas us un virus que haba
cos y jurdicos y las dificultades para traducir sido atenuado en cobayos para inocular a al-
la investigacin preclnica en productos usa- gunas de las personas que trabajaban en su la-
dos en el ser humano. Adems, se trata de un boratorio, algo que no podra haber sucedido
virus peligroso. Por otra parte, existe poco in- en la actualidad porque ese virus no hubiera
ters cientfico y escaso financiamiento para satisfecho los criterios de aceptabilidad. No
encontrar formas nuevas de promover el desa- obstante, las personas inoculadas que trabaja-
rrollo de esta vacuna, si bien este aspecto no se ban en el laboratorio sufrieron solo fiebre leve
examina ampliamente. y trombocitopenia y presentaron respuestas
Tambin existen obstculos especficos para adecuadas de anticuerpos neutralizantes. Este
el desarrollo de una vacuna que proteja contra experimento dio como resultado la disponibi-
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Peters 323

lidad de una cepa viral contra la cual se puede La vacuna se desarroll y empez la inocu-
determinar el grado de atenuacin que requie- lacin en voluntarios. La respuesta de anti-
ren los virus de tipo salvaje. cuerpos fue mala: menos de 1% de los anti-
Hay otras ventajas que contribuyeron al cuerpos generados por la enfermedad natural.
progreso del desarrollo de esta vacuna. Se con- No obstante, en algunos de esos voluntarios el
taba con buenos modelos animales: ratones j- ndice de simulacin durante un perodo de
venes, cobayos y macacos. Adems, el inters un ao mostr buenos indicios de inmunidad
activo del gobierno de Argentina en el desa- celular (2). Adems, con una prueba de neu-
rrollo de esta vacuna tuvo una importancia tralizacin ms sensible, casi todos presenta-
fundamental. Por una parte, se cre un labora- ron algunos anticuerpos generados por la va-
torio de salud pblica, el Instituto Nacional cuna (3). Luego se inici un ensayo controlado
de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio de doble ciego con placebo, efectuado sobre el
Maiztegui (INEVH); por otra, se estableci una terreno, y se encontr que la vacuna era de
instalacin productora de vacuna (1). El vir- hecho eficaz (4). Posteriormente se administr
logo argentino que vino a trabajar al Instituto la vacuna a las personas expuestas a mayor
de Investigaciones Mdicas sobre Enferme- riesgo de contraer la enfermedad.
dades Infecciosas dependiente del Ejrcito de La vacuna comenz a ser usada en forma in-
los Estados Unidos de Amrica (USAMRIID), tensiva alrededor de 1990 y hubo una clara
Julio Barrera Oro, fue un elemento absoluta- disminucin del nmero de casos. Con el
mente esencial para ese esfuerzo. Barrera Oro tiempo, despus de la vacunacin sin inciden-
se haba formado con Joseph L. Melnick, un es- tes de unas 250.000 personas, el nmero de
pecialista en vacunas clsico como pocas veces casos baj a aproximadamente 100 al ao, en
se ve en estos das. El aporte y el apoyo de la lugar de los 600 a 800 casos observados ante-
OPS tambin resultaron fundamentales. En ese riormente. Aun ahora, ms de 10 aos des-
momento, el Ejrcito de los Estados Unidos pus, solo se enferma alrededor de una per-
mantena una infraestructura que poda pro- sona vacunada al ao; en consecuencia, la
porcionar bancos celulares certificados que sa- vacuna parece tener efectos perdurables. Hay
tisfacan los requisitos para la produccin de mucho ms que hacer en relacin con el desa-
vacunas y una planta de fabricacin. La OPS rrollo de esta vacuna, pero al menos contamos
aport, y contina aportando, conocimientos con una vacuna viva atenuada tradicional que
especializados en ese campo. El apoyo de la es eficaz. La vacuna no ha causado ningn
Organizacin y las conexiones internacionales efecto secundario grave en unos 250.000 adul-
fueron particularmente valiosos para llevar a tos que fueron vacunados y ha resultado til
cabo algunas de las etapas avanzadas. Neil para controlar la enfermedad, si bien existen
Halsey y sus colegas de la Universidad Johns muchos ms subgrupos que es preciso estu-
Hopkins se movilizaron para ayudar a USAM- diar (5). Se ha fabricado la vacuna en Perga-
RIID, la OPS y, especialmente, el INEVH en los mino, Argentina, en lotes prototpicos.
ensayos sobre el terreno con la vacuna. Las Por desgracia, si bien el INEVH, la OPS y
personas con fiebre hemorrgica argentina otros organismos involucrados en el esfuerzo
aguda se trataban con plasma inmunitario; por desarrollar la vacuna se concentraron en
si bien no era lo ideal, al menos podra em- fortalecer la capacidad de produccin, se des-
plearse en caso de que hubiera una reversin cuidaron otros elementos crticos. Por ejemplo,
a la virulencia en las pruebas iniciales con no existe ningn organismo regulador con ex-
seres humanos. Por ltimo, a diferencia de lo periencia que pueda evaluar la vacuna y otor-
que sucede con el carbunco, la fiebre hemorr- garle la licencia, problema que se est abor-
gica argentina se presenta anualmente en un dando en la actualidad.
lugar geogrfico definido, que dispone de una Hay otros tres arenavirus que son agentes
buena infraestructura de salud pblica. patgenos muy virulentos para el ser humano.
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324 Vacunas contra las fiebres hemorrgicas virales

La vacuna de Junn protege contra el pariente CUADRO 1. Enfermedades por arbovirus que
ms cercano, el virus de Machupo (6), que pueden propagarse en todo el mundo, sus
causa la fiebre hemorrgica en Bolivia, pero no vectores y sus amplificadores vertebrados.
contra el virus Sabi de Brasil o el virus Gua- Enfermedad Vector Amplificador
narito de Venezuela. Fiebre amarilla Aedes aegypti Ser humano
Dengue Aedes aegypti Ser humano
LA VACUNA CONTRA LA FIEBRE DEL VALLE Chikungunya Aedes aegypti Ser humano
Fiebre del Nilo Culex pipiens Aves
DEL RIFT Occidental
Encefalitis equina Mltiples Caballos
La fiebre del Valle del Rift (FVR), otra fiebre venezolana
Fiebre del Valle Mltiples Ganado
hemorrgica viral, es una enfermedad end- del Rift ovino y bovino
mica en frica, con epidemias intermitentes en
toda frica al sur del Sahara. Las epidemias
son propiciadas por el clima, por lo que las llu- Qu se ha hecho en cuanto a vacunas? El
vias intensas provocan grandes cantidades de ejrcito de los Estados Unidos desarroll una
casos y enormes prdidas econmicas; la en- vacuna inactivada que se ha usado en varios
fermedad mata el ganado ovino y bovino y miles de personas. Se la emple en las Fuerzas
provoca abortos en los animales infectados, Suecas de Defensa cuando se produjo la epide-
adems de que aumenta la posibilidad de que mia en Egipto en 1977. Aunque no es una va-
la enfermedad pudiera ser introducida en si- cuna excelente, tampoco es mala (7). Por des-
tios fuera de su zona endmica. Los epidemi- gracia, no existen grandes existencias de esta
logos estn comenzando a predecir las epi- vacuna y no se la puede fabricar nuevamente.
demias, que pueden entonces ser prevenidas Las cepas atenuadas no generan suficiente an-
mediante la vacunacin. tgeno para la produccin de la vacuna y se
El virus de la FVR constituye un blanco fcil deben usar entonces cepas de tipo salvaje, que
para las vacunas ya que los anticuerpos neu- requieren una instalacin especial de fabrica-
tralizantes parecen ser suficientes para hacer cin y contencin. El ejrcito estadounidense
frente a la enfermedad. Sin embargo, se nece- sola tener una instalacin de esa clase, pero ya
sitan vacunas para los seres humanos y los ani- no la tiene.
males. Adems, el virus de la FVR pertenece al A fines de los aos ochenta, el ejrcito esta-
grupo de virus transmitidos por mosquitos, dounidense desarroll una vacuna viva ate-
que tienen capacidad para trasladarse por nuada para el ser humano. Se le llama vacuna
todo el mundo (cuadro 1). MP-12 porque fue sometida a 12 pasajes en pre-
Estos virus tienen ya sea un vector que traza sencia del mutgeno 5-fluoracilo y luego fue
el camino hacia el hombre (como Aedes aegypti amplificada; finalmente se desarroll una cepa
en el caso de la fiebre amarilla o el dengue que tena regiones atenuantes en los tres seg-
sera un buen ejemplo) o mltiples vectores mentos del ARN viral (8, 9). La vacuna mostr
(como el virus de la encefalitis equina venezo- una reducida neurovirulencia en los macacos
lana o el virus de la fiebre del Valle del Rift). rhesus (10); fue atenuada en mltiples especies,
Tambin pueden utilizar como amplificadores incluidas ovejas, ovejas preadas, corderos,
especies vertebradas presentes en muchas ganado bovino, fetos bovinos, primates no
zonas diferentes. La fiebre del Valle del Rift ya humanos, ratones, ratas y hmsters. La vacuna
se ha propagado a Egipto ms de una vez y induce la produccin de anticuerpos neutrali-
ahora est en la Pennsula de Arabia. Segn los zantes y protege de la inoculacin con virus
estudios de laboratorio, se piensa que los mos- virulentos. Se produce la transmisin por con-
quitos de Amrica del Norte y del Sur podran ducto del mosquito, pero las viremias que se
transmitir este virus con mucha eficiencia. presentan en los seres humanos u otros anima-
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Peters 325

les no son lo suficientemente elevadas para in- Organizaciones como la OPS y los CDC, por
fectar a los insectos por va oral. Es preciso que ejemplo, podran identificar la carga de la en-
los mosquitos ingieran sangre artificial especial fermedad, mientras que los NIH auspiciaran
o sean inoculados directamente. Se ha usado la investigaciones sobre la patognesis. Hay
vacuna en unas 66 personas, sin efectos secun- grandes poblaciones en las cuales se pueden
darios importantes. Una dosis intramuscular ensayar vacunas virales y en muchos casos
de 25.000 a 50.000 unidades formadoras de existen los conocimientos adecuados y los in-
pstulas (UFP) producir una tasa alta de sero- centivos comerciales. Por el contrario, en el
conversin y anticuerpos neutralizantes persis- caso de la defensa contra armas biolgicas, es
tentes. Los lotes iniciales de la MP-12 han per- mucho ms difcil hacer que la ecuacin entre
manecido en congeladores sin ser tocados en riesgos y beneficios sea congruente con el mo-
los ltimos aos. Sera conveniente sacar a esta delo de salud pblica.
vacuna de su sueo helado y usarla nueva- El riesgo de la aparicin de la viruela puede
mente para ver si es en realidad una vacuna ser equivalente a cero o demasiado alto para
adecuada. Como se sabe, el empleo de una va- ser aceptado y los aspectos polticos son difci-
cuna viva atenuada en 66 personas no significa les. Adems, se sabe mucho menos acerca de
nada y el prximo vacunado podra ser un de- estos agentes y, por supuesto, no existen incen-
sastre. Evidentemente se requiere investigacin tivos econmicos. La lista siguiente seala al-
adicional sobre esta vacuna. gunos criterios que se deben tener en cuenta al
decidir para cules grupos de agentes sera po-
VACUNAS PARA LA SALUD PBLICA sible desarrollar una vacuna y para cules no:
O PARA LA DEFENSA CONTRA ARMAS
BIOLGICAS? Conocimiento de la biologa de cada grupo
de agentes, de tal modo que sea posible una
El desarrollo de vacunas para hacer frente a respuesta rpida (hay que recordar las lec-
amenazas biolgicas ser un proceso muy di- ciones aprendidas con el VIH-1).
ferente del que implica la produccin de vacu- Estrategias especficas para los agentes que
nas para la salud pblica. A continuacin se constituyan las amenazas ms importantes,
mencionan algunos de los elementos esencia- o determinar si ya existen algunas vacunas
les en el desarrollo de vacunas para fines de posibles (por ejemplo, contra el carbunco, la
salud pblica: viruela, la fiebre del Valle del Rift, la fiebre
hemorrgica argentina).
El conocimiento de la carga de enfermedad Mtodos genricos para otros problemas
y la patognesis de la enfermedad. (por ejemplo, los flavivirus transmitidos por
Una numerosa poblacin destinataria que garrapatas).
permita poner a prueba la eficacia y la ino- Una va realista para obtener un remedio
cuidad de la vacuna. utilizable (la leccin de la TC-83, la ribavi-
Una gran comunidad experimentada en el rina, la vacuna contra la fiebre hemorrgica
campo de la investigacin y el desarrollo, argentina).
incluidos laboratorios de organismos guber-
namentales como los Institutos Naciona- El VIH o el virus de Ebola son ejemplos del
les de Salud (NIH) y los Centros para el primer apartado de la lista. En trminos de es-
Control y la Prevencin de Enfermedades trategias especficas para cada agente, el car-
(CDC) en los Estados Unidos y acadmi- bunco y la viruela son sin duda algunas de las
cos, la industria de la vacuna y la industria amenazas ms importantes y deberan existir
de la biotecnologa. vacunas adecuadas para ambas enfermedades.
Incentivos comerciales para la inversin. La fiebre del Valle del Rift y la provocada por
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326 Vacunas contra las fiebres hemorrgicas virales

el virus de Junn constituyen amenazas impor- la fiebre del Valle del Rift a disposicin de las
tantes (de la categora A, segn la clasificacin personas expuestas a un alto riesgo, como los
del gobierno de los Estados Unidos) y se est a trabajadores de laboratorio y los veterinarios.
punto de obtener vacunas para esas enferme- Los medicamentos antivirales tambin cum-
dades. Tambin se deben considerar criterios plen una funcin importante en el control de
ms genricos para las vacunas, al igual que en las fiebres hemorrgicas virales cuando no
el rea del desarrollo de medicamentos. Por existen vacunas o no es prctica su distribu-
ejemplo, hay flavivirus transmitidos por ga- cin. Por ejemplo, la ribavirina ha sido muy
rrapatas que ciertamente constituyen amena- beneficiosa en el tratamiento de las enferme-
zas biolgicas, como los de la fiebre hemorr- dades por arenavirus. Adems de tratar las in-
gica de Omsk, la enfermedad de la selva de fecciones naturales, tambin es una terapia efi-
Kyasanur y la encefalitis transmitida por ga- caz para los trabajadores de laboratorio y el
rrapatas. Si se pudieran obtener medicamen- personal mdico que estn en contacto con pa-
tos de amplio espectro contra esas amenazas, cientes infectados. Tal vez la mayor necesidad
habra la oportunidad de intervenir en la en- en esta rea sea un medicamento para tratar
fermedad natural para determinar la eficacia las infecciones por filovirus porque no existe
de esos medicamentos en el tratamiento de pa- una vacuna prctica, un medicamento eficaz u
cientes infectados, lo que tambin aportara en otra profilaxis posterior a la exposicin.
cierta medida un seguro contra las amenazas La historia de la vacuna contra el virus de
biolgicas. Junn ilustra algunos principios importantes.
Hay varios aspectos que se incluyen en la Desde el comienzo, su desarrollo fue una mi-
ecuacin ms amplia, pero en general esas sin internacional: la infraestructura de los Es-
experiencias no son apreciadas. Por ejemplo, la tados Unidos y los conocimientos prcticos de
TC-83 es una vacuna viva atenuada contra la Argentina para producir una vacuna eficaz.
la encefalitis equina venezolana, desarrollada Las pruebas iniciales de las fases 1 y 2 en los
en los aos cincuenta y sesenta. Ha sido usada Estados Unidos condujeron a los ensayos de
en unos cientos de personas y no es una va- las fases 2 y 3 en la Argentina, donde la enfer-
cuna adecuada. Provoca malestar en 10% de medad es endmica. El empleo posterior de la
los receptores y su porcentaje de seroconver- vacuna en la Argentina permiti generar una
sin no es tan bueno como debera ser; no obs- base de experiencias entre las personas en
tante, evita que muchos trabajadores de labo- riesgo, que permitiran que la vacuna fuera
ratorio y de campo sufran infecciones mucho distribuida fuera de la zona endmica en una
ms graves, provocadas por el virus salvaje. En situacin de emergencia (5). Este tipo de es-
consecuencia, aun cuando no debe ser usada fuerzo debe repetirse y hay que superar mu-
a nivel de la poblacin, la vacuna ha sido chos obstculos de la fabricacin y reglamen-
de hecho muy til. La proteccin del personal tacin, si se desea obtener vacunas contra las
de laboratorio con la vacuna ha permitido un amenazas biolgicas del terrorismo y de las
progreso ms rpido y seguro de las investiga- enfermedades infecciosas emergentes.
ciones sobre el virus de la encefalitis equina
venezolana, incluido el desarrollo de mejores REFERENCIAS
vacunas posibles. Por desgracia, varias vacu-
nas que se incluyen en esta categora ya no 1. Barrera Oro JG, McKee KT Jr. Hacia una vacuna
estn disponibles para los investigadores o contra la fiebre hemorrgica argentina. Bol Ofi-
tienen un costo prohibitivo. Para abordar se- cina Sanit Panam 1992;112(4):296305.
riamente las investigaciones sobre fiebres he- 2. Peters CJ, Kenyon RH, Barrera Oro JG, McKee
KT Jr, MacDonald C. Assays of cell-mediated
morrgicas virales y otros virus peligrosos, es immunity in recipients of a live, attenuated
preciso poner este tipo de vacunas en parti- Junin virus vaccine. Resumen presentado en el
cular contra la encefalitis equina venezolana y 39th Annual Meeting of the American Society of
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Peters 327

Tropical Medicine and Hygiene. Boston, MA, the Impact of Viral Diseases on the Develop-
15 de diciembre de 1991. ment of Latin American Countries and the Ca-
3. Barrera Oro JG, McKee KT Jr, Spisso J, Mahlandt ribbean Region. Buenos Aires, Argentina, 2026
BG, Maiztegui JI. A refined complement en- de marzo de 1988.
hanced neutralization test for detecting antibod- 7. Pittman PR, Liu CT, Cannon TL, Makuch RS,
ies to Junin virus. J Virol Methods 1990;29(1):71 Mangiafico JA, Gibbs PH, et al. Immunogenicity
80. of an inactivated Rift Valley fever vaccine in hu-
4. Maiztegui JI, McKee KT Jr, Barrera Oro JG, mans: a 12-year experience. Vaccine 1999;18(12):
Harrison LH, Gibbs PH, Feuillade MR, et al. 181189.
Protective efficacy of a live attenuated vaccine 8. Caplen HC, Peters CJ, Bishop DHL. Mutagen di-
against Argentine hemorrhagic fever. AHF Study rected attenuation of Rift Valley fever virus as
Group. J Infect Dis 1998;177(2):277283. a method for vaccine development. J Gen Virol
5. Enria DA, Barrera Oro JG. Junin virus vaccines. 1985;66:22712277.
En: Oldstone MBA, ed. Arenaviruses II. Current 9. Saluzzo JF, Smith JF. Use of reassortant viruses
Topics in Microbiology and Immunology. New York: to map attenuating and temperature-sensitive
Springer-Verlag; 2002:239261. mutations of the Rift Valley fever virus MP-12
6. Barrera Oro JG, Lupton HW, Jahrling PB, Mee- vaccine. Vaccine 1990;8(4):369375.
gan J, Kenyon RH, Peters CJ. Cross-protection 10. Morrill JC, Peters CJ. Pathogenicity and neuro-
against Machupo virus with Candid #1 live at- virulence of a mutagen-attenuated Rift Valley
tenuated Junin virus vaccine. Trabajo presen- fever vaccine in rhesus monkeys. Vaccine 2003;
tado en el Second International Conference on 21(2122):29943002.
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PARTE VII
REGLAMENTACIN Y SEGURIDAD
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LA PERSPECTIVA DEL SECTOR PBLICO


Manfred Haase1

Desde 1995, la Agencia Europea para la Eva- blico, basada en acontecimientos histricos; el
luacin de Medicamentos (EMEA: European pblico no acepta fracasos, no perdona errores
Agency for the Evaluation of Medicinal Products) y no quiere correr riesgos. En ciertos casos, el
se ha encargado de establecer normas de segu- miedo a que la vacunacin provoque reaccio-
ridad y de reglamentacin para medicamentos nes adversas podra superar el temor a con-
y vacunas. El equilibrio entre la seguridad y la traer las enfermedades que las vacunas previe-
disponibilidad de las vacunas se ha convertido nen. Esta situacin plantea un interrogante:
en un enorme reto, no solo para los organismos Est excesivamente reglamentado el sector de
regulatorios sino tambin para los fabricantes. las vacunas? Este interrogante es vlido y debe
En la actualidad, las vacunas estn sujetas a ser formulado, especialmente a la luz de un
reglamentos muy estrictos y en la reglamenta- editorial publicado en 2002 en Nature Immuno-
cin participan principalmente la Organiza- logy (1), que llam la atencin acerca de la es-
cin Mundial de la Salud (OMS), la EMEA en casez mundial de vacunas.
la Unin Europea y la Administracin de Ali- Podra haber contribuido a esa escasez la
mentos y Medicamentos (FDA) en los Estados labor de los organismos de reglamentacin?
Unidos de Amrica. En los pases menos desa- En todo el mundo, esos organismos persiguen
rrollados, hay una tendencia a aceptar los re- los mismos objetivos y son impulsados por el
glamentos y las evaluaciones realizadas por la mismo inters: garantizar la calidad, la seguri-
EMEA y la FDA, aun cuando esos criterios tal dad, la inmunogenicidad y la eficacia de las
vez no tomen en cuenta importantes proble- vacunas. En gran medida, esto se logra con
mas locales. Adems, esta situacin no propi- ayuda de las pautas establecidas en la regla-
cia la creacin de organismos independientes mentacin, las prcticas adecuadas de fabrica-
de reglamentacin en los pases en desarrollo. cin, las pruebas oficiales de los lotes, la vigi-
La reglamentacin constituye una respuesta a lancia posterior a la comercializacin y algo
los riesgos relacionados con la vacunacin. Si no menos importante lo que en la Unin Eu-
bien las vacunas modernas son seguras, no ropea llamamos notas de orientacin sobre
estn por completo exentas de riesgos ya que la calidad de las vacunas, as como sobre las
algunas personas sufren reacciones adversas pruebas preclnicas y clnicas.
despus de la vacunacin. La reglamentacin Ha habido un rpido progreso en el campo
es tambin una respuesta a la presin del p- del desarrollo de vacunas, que exige una revi-
sin peridica de las pautas de la reglamenta-
1 Miembro del Comit para Especialidades Farma-
cin. Las vacunas tradicionales son mejoradas
cuticas, Agencia Europea para la Evaluacin de Medi- mediante nuevas tecnologas de produccin, la
camentos, Londres, Inglaterra. eliminacin de agentes conservadores y la sus-

331
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332 La perspectiva del sector pblico

titucin de la albmina humana. El progreso Una nota de orientacin acerca de aspectos


tecnolgico ofrece la perspectiva de una nueva biolgicos y farmacuticos de las combina-
generacin de vacunas, como las que contienen ciones de vacunas.
combinaciones nuevas de antgenos, cidos nu- Una nota de orientacin sobre pruebas far-
cleicos y vectores vivos. Se han otorgado licen- macolgicas y toxicolgicas preclnicas de
cias a varias vacunas combinadas en la Unin las vacunas.
Europea, pero no en los Estados Unidos. Esas Una nota de orientacin sobre la evaluacin
vacunas contienen de 7 a 10 antgenos diferen- clnica de vacunas nuevas.
tes y plantean retos importantes a los organis- Varias notas de orientacin sobre los requi-
mos de reglamentacin. Qu deben tener en sitos para conseguir la autorizacin de la
cuenta estos organismos cuando consideran circulacin de los lotes de vacuna.2
nuevas medidas orientadas a mejorar la segu-
ridad de las vacunas? Deben examinar las con- La industria de las vacunas apoy estos es-
secuencias para la seguridad general y su in- fuerzos por armonizar ms los requisitos tc-
fluencia en la eficacia y el abastecimiento. Por nicos aplicables al registro de las vacunas en
ejemplo, la sustitucin del tiomersal como Europa y las notas de orientacin han benefi-
agente conservador exige una nueva evalua- ciado a la industria al reducir el tiempo y los
cin de los riesgos y beneficios. La eliminacin recursos invertidos en el desarrollo de vacu-
del tiomersal hace necesario cambiar los viales nas, lo cual permite que se lancen simultnea-
para mltiples dosis por otros para una sola mente vacunas nuevas en los pases europeos
dosis, lo cual tiene importantes repercusiones y se facilite la globalizacin del mercado. Sin
en el abastecimiento. La industria de las vacu- embargo, la industria se ha quejado de que a
nas ha sealado que ese ltimo cambio dara menudo no ha participado en la elaboracin
como resultado una prdida acumulada de de las notas de orientacin desde una etapa su-
25% del producto a causa del sobrellenado de ficientemente temprana, por lo que los requisi-
los viales con dosis nicas. tos resultantes entraaron una carga adicional
La reglamentacin debe propiciar nuevos para los fabricantes. Es necesaria una colabo-
avances tecnolgicos, pero tambin mantener racin ms estrecha entre todas las partes inte-
criterios rigurosos de calidad que aborden resadas organismos de reglamentacin, fa-
todos los problemas de seguridad y traten de bricantes, prestadores de servicios de salud,
evitar las diferencias en las normas regulado- investigadores y consumidores para perfec-
ras. No se puede negar que esta es una tarea di- cionar esos procesos. Las pautas y los requisi-
fcil en extremo. Las medidas de reglamenta- tos no son los nicos aspectos pertinentes;
cin no deben convertirse en obstculos para el como todos los productos biolgicos, las va-
desarrollo o el comercio de vacunas nuevas. cunas son el resultado de varios aos de in-
Como ha sucedido en el pasado, las diferencias versin, que incluyen el trabajo de desarrollo,
entre los distintos reglamentos pueden colocar las formulaciones, los estudios de estabilidad,
a un pas en una posicin ms ventajosa. Un los ensayos clnicos y el registro. En consecuen-
problema es cmo lograr que las estructuras cia, las medidas para aumentar la cooperacin
reguladoras existentes funcionen con ms efi- entre los fabricantes y los organismos de regla-
ciencia, con el fin de alentar el desarrollo de mentacin (sealadas a continuacin) tal vez
vacunas mejoradas que satisfagan las necesi- contribuyan a la obtencin de mejores vacunas
dades de salud pblica y, al mismo tiempo, ge- en el futuro.
nerar pautas apropiadas para salvaguardar el
inters pblico. En el pasado, los organismos
europeos de reglamentacin han tratado de es- 2 Estas y otras notas de orientacin pueden ser con-
timular el desarrollo de mejores vacunas gene- sultadas en el sitio de la EMEA en la Internet: www.
rando pautas apropiadas, como las siguientes: emea.eu.int.
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Haase 333

1. Incorporar los aspectos de reglamentacin en monizacin a nivel mundial. Las incompatibi-


una etapa temprana en la vida del producto. lidades entre las pautas de Europa y las de
2. Identificar tempranamente posibles proble- Amrica del Norte, los requisitos establecidos
mas de la reglamentacin. por la OMS y el UNICEF y los requisitos de las
3. Organizar reuniones informales con las au- farmacopeas regionales son solo algunos ejem-
toridades pertinentes. plos. Esas diferencias plantean dificultades
4. Plantear las preguntas adecuadas tan pronto para los fabricantes y a veces vuelven virtual-
como sea posible durante el desarrollo del mente imposible que estos sigan las pautas.
producto. Sera til fomentar una colaboracin ms ac-
5. Abordar los problemas antes de invertir de- tiva entre la FDA, la OMS y la EMEA como or-
masiado en el proyecto general. ganismos de reglamentacin. No obstante, este
6. No vacilar en cambiar de direccin en el objetivo no se puede alcanzar con facilidad
proceso de desarrollo con el fin de abordar fuera del mbito de la Conferencia Interna-
debilidades o problemas identificados. cional sobre Armonizacin de los Requisitos
Tcnicos Aplicables al Registro de Sustancias
Actualmente, los requisitos reglamentarios Farmacuticas para Uso Humano (ICH: Inter-
constituyen una restriccin importante para national Conference on Harmonization). La nece-
los fabricantes y proveedores de vacunas. El sidad de una armonizacin a nivel mundial es
empleo de agentes conservadores que contie- evidente. La ICH ya ha adoptado requisitos
nen mercurio, como el tiomersal, es un pro- uniformes con respecto a las pruebas de esta-
blema antiguo. Hasta dnde pueden llegar bilidad, la evaluacin de la seguridad viral, los
los organismos de reglamentacin para mini- constructos de expresin en las clulas de pro-
mizar los riesgos del tiomersal antes de que los duccin de ADNr, los sustratos celulares y las
fabricantes abandonen el desarrollo y la pro- especificaciones. Esto demuestra que, si bien la
duccin de vacunas? Si bien no hay pruebas armonizacin tal vez sea un sueo, puede con-
del dao causado por el grado de exposicin al vertirse en una realidad.
mercurio presente en las vacunas, los organis- En conclusin, los encargados de reglamen-
mos recomiendan el empleo de vacunas sin tar la produccin de vacunas deben aplicar la
agentes conservadores que contengan mercu- siguiente regla de oro: la introduccin de me-
rio. Adems, la posible contaminacin de pro- didas, en particular las tomadas en relacin
tenas del plasma humano, usadas como exci- con riesgos tericos, debe ser cabalmente pon-
piente de las vacunas, con virus transmitidos derada teniendo en cuenta las posibles impli-
por la sangre o con el agente de la enfermedad caciones para la disponibilidad y la aceptacin
de Creutzfeldt-Jakob, ha llevado a recomendar del producto en cuestin.
la eliminacin de esos agentes estabilizadores.
Dnde existen otros problemas potenciales
o reales en el mbito de la reglamentacin? Las REFERENCIAS
diferencias entre las normas reguladoras y los
requisitos de las diversas regiones subrayan la 1. Vaccinesendangered species? [Editorial]. Nat Immu-
necesidad de otras medidas para lograr la ar- nol 2002;3(8):695.
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LA PERSPECTIVA INDUSTRIAL
Luis Barreto1

INTRODUCCIN Tambin se requieren avances en las formu-


laciones para que sea ms prolongado y es-
Desde que Jenner desarroll una vacuna anti- table el tiempo de conservacin de las vacu-
varilica en el siglo XVIII, el principal reto nas que, por su naturaleza biolgica, son
para el desarrollo de vacunas ha sido de ndole productos inherentemente frgiles.
tcnica. La tecnologa de las vacunas ha avan- En el pasado, el desarrollo de vacunas estaba
zado continuamente en los ltimos 100 aos, principalmente en manos de acadmicos en
con el desarrollo de vacunas vivas atenuadas, laboratorios de investigacin. Los retos plan-
vacunas preparadas a partir de microorga- teados por las enfermedades que hoy nos
nismos completos y vacunas preparadas con preocupan rara vez pueden ser resueltos en
protenas y polisacridos, que han aumentado un solo laboratorio. La industria de las vacu-
nuestra capacidad de protegernos contra va- nas es ahora una entidad mundial. El desa-
rias enfermedades y salvar millones de vidas. rrollo de vacunas implica que la industria
Sin embargo, en la actualidad la industria de debe trabajar conjuntamente con colabora-
las vacunas afronta muchos ms retos que los dores acadmicos y especialistas en biotec-
meramente tcnicos. nologa de todo el mundo, lo cual aumenta
la complejidad del proceso de desarrollo.
Tecnologas nuevas, como la conjugacin de Los problemas concernientes al acceso de-
protenas, la ingeniera gentica, la bioinfor- sigual a los medicamentos en los pases
mtica, la tecnologa de los vectores y la ge- desarrollados y en desarrollo tambin repre-
nmica han llevado a la disponibilidad de sentan un reto. Se han creado alianzas sin
una cantidad enorme de vacunas a partir de precedentes entre el sector pblico y el pri-
los aos ochenta. No obstante, estas tecnolo- vado para abordar esos problemas y la in-
gas nuevas tambin incrementaron la com- dustria de las vacunas se ha comprometido
plejidad del desarrollo y la produccin de a buscar soluciones equitativas.
vacunas.
La industria se ve constantemente forzada Todas estas cuestiones plantean retos parti-
a encontrar mecanismos de administracin culares, pero, en su mayora, son bien enten-
de vacunas ms seguros y menos invasivos. didos. Sin embargo, a pesar de sus posibles
repercusiones para la salud pblica a nivel
mundial, a menudo no se conocen bien dos de
los desafos ms grandes que afronta la indus-
1 Vicepresidente, Relaciones Pblicas, y Director, tria: el creciente movimiento contra la vacuna-
Poltica Pblica Empresarial, Asuntos de Salud Pblica cin y sus repercusiones en el entorno de la
Internacional, Aventis Pasteur, Toronto, Canad. reglamentacin.

334
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Barreto 335

EL PRINCIPIO DE PRECAUCIN neficio colectivo de la inmunizacin se ver


comprometido a medida que ms padres se
La inmunizacin es una de las armas ms opongan a la vacunacin.
valiosas para combatir las enfermedades in- La seguridad percibida de las vacunas y el
fecciosas que han causado mortalidad, morbi- resultante principio de precaucin afectan
lidad e incapacidad o desfiguracin perma- profundamente el entorno de la reglamenta-
nentes en todo el mundo. Paradjicamente, a cin en la actualidad. Una minora ruidosa,
medida que en forma progresiva la inmuniza- cuya confianza en la seguridad de las vacunas
cin ha controlado o eliminado enfermedades se est desvaneciendo, ignora los xitos de la
prevenibles mediante vacunacin, ha surgido inmunizacin y concentra su atencin en los
en las personas el temor a las vacunas. Este fe- problemas de seguridad percibidos. En res-
nmeno puede ser explicado en parte por el puesta, los organismos de reglamentacin ac-
xito de los programas de inmunizacin. En tan conforme al principio de precaucin y
los pases desarrollados, los padres ya no re- se esfuerzan por eliminar todos los riesgos,
cuerdan el dolor y el sufrimiento, incluso la reales o percibidos.
muerte, asociados con las enfermedades pre-
venibles mediante vacunacin. En cambio, los El principio de precaucin en esencia establece
padres se ven bombardeados por los medios que, cuando hay incertidumbre en cuanto a la
de difusin con mensajes acerca de efectos ad- existencia o la dimensin de los riesgos para
versos, poco frecuentes pero graves, que las la salud humana, las instituciones [regulado-
vacunas pueden provocar en los nios. El cre- ras] pueden adoptar medidas de proteccin sin
ciente movimiento contra la vacunacin hace tener que esperar hasta que se vuelvan eviden-
hincapi en los problemas de seguridad de las tes la realidad y la gravedad de esos riesgos (1).
vacunas y genera preocupacin, a menudo sin
fundamentos cientficos, mientras que ignora Por supuesto, es irnico que este cambio de
enormes cantidades de datos que demuestran actitud se produzca en un momento en que las
el verdadero beneficio de las vacunas. Ade- vacunas son ms seguras que nunca, dadas las
ms, los activistas contra las vacunas no re- estrictas exigencias reglamentarias y el cum-
conocen que gracias a ellas se ha reducido plimiento de las normas concernientes a su
virtualmente a cero la aparicin de muchas fabricacin.
enfermedades.
El creciente temor a la vacunacin conduce REPERCUSIONES DEL PRINCIPIO
a un conflicto entre la libertad de eleccin in- DE PRECAUCIN EN LA REGLAMENTACIN
dividual y la necesidad de proteger a la comu-
nidad, y entre el derecho de las personas a la La industria de las vacunas est respondiendo
informacin y la confianza en los conocimien- a estos problemas y apoya todas las medidas
tos de especialistas. A travs de la Internet, los orientadas a aumentar la confianza en la segu-
grupos que se oponen a la vacunacin difun- ridad de las vacunas. No obstante, las amplias
den cada vez ms mitos y rumores acerca de la implicaciones del principio de precaucin y
seguridad de las vacunas, mediante informa- sus repercusiones en las polticas reguladoras
cin incorrecta pero bien presentada que se di- no siempre son evidentes para los organismos
vulga de manera persuasiva. Los padres que de reglamentacin y, mucho menos, para el
antes hubieran confiado en las opiniones de pblico. La eliminacin del tiomersal de las
los expertos en el campo de la medicina pres- vacunas es un ejemplo de esto.
tan cada vez mayor atencin a esas dudosas Desde mediados de 1999, los encargados de
fuentes de informacin sobre inmunizacin, formular las polticas han adoptado la posi-
con lo que aumenta su temor a que las vacunas cin de que el tiomersal, un agente conserva-
puedan causar reacciones adversas. As, el be- dor, no debe incluirse en las vacunas. Esta ins-
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336 La perspectiva industrial

truccin fue reforzada en 2001 en una declara- teur, se invirtieron aproximadamente dos aos
cin acerca de la plausibilidad biolgica, emi- en una actividad de desarrollo para reempla-
tida por el Instituto de Medicina de los Estados zar un producto existente y la produccin total
Unidos. A pesar de que no hay datos cientfi- declin en aproximadamente 25%. Evidente-
cos confiables que apoyen esa decisin, el tio- mente, estos cambios tuvieron repercusiones
mersal ha sido eliminado de las vacunas exis- considerables.
tentes y no se usa como agente conservador en Este caso ilustra la cascada de aconteci-
las vacunas nuevas. El empleo del tiomersal en mientos que pueden amenazar y de hecho
las vacunas significaba que los prestadores de amenazaron el abastecimiento de una va-
atencin de salud podan adquirir y usar via- cuna infantil vital contra la difteria, el ttanos
les con dosis mltiples, sin correr el riesgo de y la tos ferina (con el componente pertussis
que se produjera la contaminacin bacteriana acelular), despus de la decisin de eliminar el
de la vacuna cada vez que extraan parte del tiomersal del producto. La implicacin mun-
contenido de un vial. Si la vacuna no contiene dial de la eliminacin del tiomersal de las va-
un agente conservador, como el tiomersal, solo cunas es que los consumidores del mundo en
se pueden usar viales con una sola dosis. Si desarrollo ya no tendrn acceso a viales con
bien la industria de las vacunas piensa que los mltiples dosis, la presentacin que preferan
datos cientficos disponibles indican que era por razones econmicas y de comodidad.
innecesario este cambio en la poltica, tambin Las implicaciones del principio de precau-
apoya las medidas que aumentarn la con- cin y sus repercusiones sobre las polticas re-
fianza de los padres, por lo que de inmediato guladoras tambin se pueden observar en otro
adopt disposiciones para lograr ese fin. ejemplo reciente: la exigencia de la eliminacin
La decisin de Aventis Pasteur de eliminar de productos de origen bovino provenientes
el tiomersal de las vacunas afect considera- de pases no aprobados.
blemente el abastecimiento durante algn Todos los fabricantes de vacunas se esfuer-
tiempo. El proceso mismo de fabricacin tuvo zan por proveer los productos ms eficaces y
que ser modificado para asegurar el llenado seguros. Sin embargo, las medidas regulado-
asptico de viales con una sola dosis. Los ren- ras tienen consecuencias. Los organismos de
dimientos de la produccin disminuyeron reglamentacin deben pesar cuidadosamente
mucho porque es necesario sobrellenar cada la fiabilidad de los datos para evitar decisiones
vial para garantizar que el prestador pueda basadas en informacin poco confiable; tener
obtener una dosis completa. El efecto acumu- en cuenta lo que implican sus decisiones para
lado de este sobrellenado en los viales para el abastecimiento, y calcular plazos realistas
una sola dosis es sustancialmente mayor que cuando consideran esos cambios. Toda medida
en los que contienen mltiples dosis. reguladora independiente tiene reacciones su-
Adems, la reformulacin de la vacuna, bordinadas, algunas de ellas perjudiciales.
como se requera en este caso para convertir Otra rea en la cual est cambiando la regla-
una vacuna que contena un conservador en mentacin es en la comprobacin de la segu-
una vacuna exenta de esos agentes, exige ridad de la vacuna, impulsada por la decre-
pasar por un proceso reglamentario de apro- ciente aceptacin de riesgos a nivel mundial,
bacin. Todo cambio efectuado a una vacuna que afecta la magnitud de los ensayos clnicos.
es una tarea compleja. El otorgamiento de la li- Si bien estos se efectan siguiendo en esencia
cencia a un producto reformulado implica que los mismos criterios que antes, la cantidad de
el fabricante debe establecer procedimientos datos actualmente requerida para comprobar la
nuevos, validar el producto, someterlo a prue- seguridad de la vacuna ha aumentado de ma-
bas y etiquetarlo y dar los pasos necesarios nera considerable. Los ensayos clnicos son ms
para que el producto llegue al mercado. El prolongados y se requieren ms recursos para
efecto neto es que, en el caso de Aventis Pas- realizarlos, como se muestra a continuacin:
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Barreto 337

El nmero de sujetos incluidos en los ensa- sin requisitos reguladores detallados. Estas dis-
yos para determinar la seguridad de las va- posiciones estn estructuradas as para que
cunas ha aumentado de 5.000 a 10.000 y ac- sean dinmicas y puedan ser modificadas sin
tualmente ms de 60.000 individuos estn pasar por los procedimientos establecidos por
involucrados en ensayos relacionados con la ley para la revisin de reglamentos. Al for-
los rotavirus, efectuados con el fin de de- mular las disposiciones como pautas, es posi-
mostrar la ausencia de sucesos adversos, ble modificarlas de manera funcional a me-
poco frecuentes pero posiblemente graves. dida que se producen avances tecnolgicos,
Ahora se exigen estudios sobre el uso conco- cambios de los procedimientos o progresos en
mitante de vacunas (por ejemplo, la vacuna lo que anteriormente se llamaban las mejores
antineumoccica administrada simultnea- prcticas. La Administracin de Alimentos y
mente con otras vacunas infantiles) antes de Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
llevar a cabo los estudios en gran escala de la cambi el nombre de esta disposicin a bue-
fase 3, lo cual prolonga los plazos de las eta- nas prcticas de fabricacin actuales para
pas de desarrollo. hacer hincapi en el hecho de que estas nor-
Los organismos comienzan a solicitar que se mas son de ndole dinmica.
realicen estudios sobre el uso concomitante En la actualidad, el cumplimiento de las
de vacunas con todas las vacunas existentes BPFa exige la comprobacin del control y la re-
en el mercado, una tarea que incrementa en producibilidad de todos los sistemas y procesos
forma exponencial la complejidad del en- en el ciclo completo de fabricacin. Asegurar el
sayo, si se tiene en cuenta el nmero actual cumplimiento de las BPFa ha obligado a los fa-
y creciente de vacunas disponibles. bricantes de vacunas a mantenerse al tanto de
Tambin estn aumentando los requisitos los avances tecnolgicos y se ha requerido una
para la vigilancia posterior a la comerciali- inversin considerable y permanente en:
zacin. En el caso de la vacuna acelular con-
tra la tos ferina de uso peditrico, tal vez sea Instalaciones. Se requieren plantas y equi-
necesario realizar el seguimiento de hasta pos de vanguardia para mantener el cum-
10.000 sujetos, solo en los Estados Unidos. plimiento de las BPFa. Cada mejora in-
Los organismos de reglamentacin de los troducida en los procesos o el equipo se
Estados Unidos, la Unin Europea y el Ja- convierte en la nueva norma mnima, que es
pn exigen ensayos clnicos por separado y preciso perfeccionar constantemente. En su
ninguno de estos organismos acepta los rea- planta de fabricacin en Canad, Aventis
lizados en otras jurisdicciones, aun cuando Pasteur recientemente termin una nueva
se hayan seguido las directvices actuales de instalacin de control de calidad, que cost
buenas prcticas clnicas. 23 millones de dlares canadienses, para sa-
tisfacer las normas reglamentarias. No obs-
COSTOS CRECIENTES DEL CUMPLIMIENTO tante, esta inversin no agrega ninguna ca-
pacidad nueva de produccin.
En el caso de los ensayos clnicos, no ha cam- Validacin del proceso (recopilacin y regis-
biado lo que se somete a pruebas, pero s se ha tro de datos). La cantidad de papeleo que
modificado la cantidad de datos requerida entraa esa validacin es asombrosa y va
para la validacin. Asimismo, las buenas prc- en aumento. Si bien con el tiempo los regis-
ticas de fabricacin actuales (BPFa) no han tros electrnicos tal vez sustituyan a los re-
cambiado mucho en los ltimos cinco aos, gistros en papel, es preciso establecer todo
pero el proceso para cumplir con ellas se ha un conjunto nuevo de procesos regulados,
vuelto ms exigente. que van desde la preservacin de la integri-
Los reglamentos concernientes a las BPFa dad del documento original, el archivo, la
son pautas formuladas en trminos generales, firma electrnica, etc.
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338 La perspectiva industrial

Contratacin y capacitacin del personal. Se tacin. Como resultado, ha aumentado a nivel


contrata a empleados que tienen los grados mundial la difusin de prcticas industriales
ms altos de conocimientos especializados actualizadas. En muchos casos, las prcticas
requeridos para asegurar que se cumplen y industriales o las normas mundiales ms es-
mantienen las normas de calidad de las trictas han vuelto ms rigurosos los requisitos
BPFa. El nmero de puestos de personal de mnimos. El efecto de estas nuevas normas
fabricacin relacionados con la calidad ha au- mundiales ha sido un considerable aumento
mentado a un ritmo considerablemente ms del costo de perfeccionamiento de los sistemas
rpido que el de otros puestos laborales. De- y procesos en la infraestructura de la industria.
bido al actual entorno de reglamentacin, Los siguientes son los principales factores que
desde mediados del siglo XX Aventis Pasteur elevan los costos:
ha triplicado el personal destinado a opera-
ciones vinculadas con la calidad, aspectos El proceso mismo de armonizacin a nivel
mdicos y cuestiones de reglamentacin. mundial, que entraa numerosos costos vin-
culados con la modificacin de las prcticas
Debido a los costos de esas inversiones para y procesos con el fin de cumplir con las
los productores de vacunas, es importante que prcticas industriales actualizadas y en cons-
se establezca una sola norma internacional con tante cambio.
el fin de evitar la duplicacin innecesaria de Las complejas tecnologas nuevas, usadas
esfuerzos. En consecuencia, la armonizacin cada vez ms en la industria de las vacunas,
internacional y los acuerdos de reconoci- que requieren costosos procedimientos de
miento mutuo (ARM) o los memorandos de validacin.
entendimiento (MDE) se estn volviendo cada La necesidad de normas ms rigurosas en
vez ms importantes para la industria de las cuanto a la esterilidad, la caracterizacin, la
vacunas. obtencin y la vigilancia.
La Conferencia Internacional sobre Armoni- La documentacin electrnica (el archivo re-
zacin de los Requisitos Tcnicos Aplicables al glamentario efectuado por medios electr-
Registro de Sustancias Farmacuticas para Uso nicos, un requisito cada vez mayor para va-
Humano (ICH) fue instaurada en 1990 para rias jurisdicciones) es una labor enorme y
mejorar, mediante la armonizacin, la eficien- costosa.
cia del proceso de desarrollo y registro de pro- La evaluacin retrospectiva y la validacin
ductos medicinales nuevos, incluidos los pro- de todos los sistemas patrimoniales que
ductos biolgicos. Un objetivo de la ICH es apoyan los productos ya autorizados.
lograr que en los pases se establezcan ARM o
MDE en relacin con la equivalencia de las Este ltimo punto debe ser subrayado por-
normas de cumplimiento de las BPF. La FDA que la evaluacin retrospectiva tiene impor-
estadounidense, la UE, el Ministerio de Salud tantes implicaciones para la produccin de va-
del Japn y otros organismos de reglamenta- cunas. Los productos que han sido fabricados
cin participan en la ICH. y autorizados durante aos, como las vacunas
El Sistema de Convenios para el Reconoci- contra el sarampin y la poliomielitis, deben
miento Mutuo de Inspecciones Concernientes ser todos fabricados en forma tal que satisfa-
a la Fabricacin de Productos Farmacuticos gan los requisitos cambiantes de las BPF, lo
(Pharmaceutical Inspection Convention Scheme) cual da como resultado costosas y prolongadas
est constituido por servicios de inspeccin re- revisiones de los procesos. La industria de las
guladores de las BPF, situados en todo el vacunas acepta esto, pero las estructuras de fi-
mundo, que colaboran y emiten documentos jacin de precios para esas vacunas se basan en
con requisitos armonizados para la reglamen- pautas de fabricacin antiguas que no tienen
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Barreto 339

en cuenta esos costos adicionales. Cada vez nio. Un proceso aun ms complicado incre-
ms, el entorno de la reglamentacin hace que mentar el tiempo y los costos involucrados.
estos productos, que ya tienen poco margen de
utilidades, no resulten rentables para la indus- COMPARTIR LOS COSTOS
tria de las vacunas y que se reduzcan de ma- DEL CUMPLIMIENTO
nera extraordinaria los incentivos de los fabri-
cantes para continuar su produccin. La industria de las vacunas ha respondido y
Adems, con el propsito de intensificar la continuar respondiendo a estos cambios y sa-
aplicacin de las normas, la FDA cre en octu- tisfar los requisitos de seguridad y cumpli-
bre de 1999 un Equipo para Sustancias Biol- miento de los mercados actuales, incluidos los
gicas, como marco para la colaboracin entre del mundo en desarrollo. Todas las partes in-
su Oficina de Aspectos Reglamentarios (ORA: volucradas deben ser realistas acerca de las ne-
Office of Regulatory Affairs) y el Centro para la cesarias inversiones de tiempo y dinero que
Evaluacin e Investigacin de Sustancias Bio- implica operar una instalacin moderna de
lgicas (CBER: Center for Biologics Evaluation produccin de vacunas. Al tomar decisiones
and Research), e hizo ms hincapi en los as- acerca de adquisiciones, nuestros funcionarios
pectos de la calidad de las BPFa para todas las de salud pblica no siempre han tenido en
empresas fabricantes de productos biolgi- cuenta las inversiones que la industria de las
cos, comenzando con los fabricantes de hemo- vacunas ha hecho y debe continuar haciendo.
derivados y pasando a los de vacunas. La ORA Por consiguiente, menos fabricantes aceptan o
y el CBER han concentrado sus recursos en la pueden asumir los riesgos y costos involucra-
inspeccin y el cumplimiento de las normas. dos en la produccin de vacunas, factor que a
Los equipos de inspectores son ms grandes y menudo se menciona para explicar la cantidad
ha aumentado el alcance, la profundidad y la cada vez menor de fabricantes de vacunas en
duracin de las inspecciones relacionadas con el mundo occidental. Desde 1967, ese nmero
las BPF, en particular las de los programas de se redujo en los Estados Unidos de 37 a 10 y la
validacin. cantidad de vacunas con licencia se ha desplo-
Se han intensificado las consecuencias de la mado de 380 a 52 (2, 3). Durante los ltimos
aplicacin de las normas: cartas de adverten- aos, la muy divulgada escasez de vacunas, en
cia, decretos de consentimiento, multas y ter- particular de las vacunas usadas rutinaria-
minacin de las operaciones. En 1999, se en- mente en los nios, ha resaltado la declinacin
viaron dos cartas de advertencia a fabricantes del nmero de fabricantes. En los pases en de-
de vacunas; en 2000, el nmero haba aumen- sarrollo, la disponibilidad de tecnologas viejas
tado a 10. Varias empresas recibieron decretos y nuevas y el precio de las vacunas ya consti-
de consentimiento, otras fueron multadas y tuyen problemas. Las vacunas de generaciones
una empresa dej de operar. Algunas de estas ms antiguas, como la vacuna contra la difte-
medidas han provocado, directa o indirecta- ria, el ttanos y la tos ferina (de clulas enteras)
mente, escasez de productos. (DTPce), que son las preferidas en el mundo
Las normas en constante evolucin y la en desarrollo, tienen un costo cada vez mayor
complejidad de la armonizacin en materia de para los fabricantes, pero esos costos crecientes
reglamentacin tambin incrementan la dura- no son reconocidos. En potencia, esto podra
cin y el costo del proceso de desarrollo de va- afectar a millones de nios de los pases en de-
cunas, ya complejo. En el entorno actual, ese sarrollo. Todas las partes interesadas deben
proceso toma aproximadamente 10 o ms trabajar juntas para revisar los riesgos y bene-
aos. Se ha estimado que los costos de intro- ficios del principio de precaucin y prevenir el
ducir tratamientos nuevos en el mercado han inicio de una cadena de acontecimientos posi-
aumentado a ms del doble en el ltimo dece- blemente peligrosos:
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340 La perspectiva industrial

El pblico exige mayor seguridad cada etapa de desarrollo de vacunas y medica-


de las vacunas mentos. Como siempre, la industria de las va-
cunas continuar respondiendo a estos proble-


mas, que probablemente crecern a medida
Aumenta el cumplimiento de las normas que avance la tecnologa de la produccin de
reguladoras vacunas y aumente la capacidad de anlisis.

Sin embargo, es esencial que todos los intere-
sados reconozcan los costos de desarrollo y
Aumentan los costos de la fabricacin
produccin que representan estos cambios con
de vacunas
el fin de asegurar que no corra peligro el abas-

tecimiento de vacunas en el mundo, tanto de-


Los gobiernos no estn dispuestos a pagar sarrollado como en desarrollo.
los costos ms altos
REFERENCIAS

Los inversionistas privados se resisten 1. The Science and Environmental Health Network.
a invertir en un negocio de alto riesgo, The Wingspread Statement on the Precautionary
Principle. Wingspread Conference on the Precaution-
con poca rentabilidad ary Principle. January 26, 1998. Disponible en:

www.sehn.org/precaution.html.
2. United States of America Congress, Office of
Se vuelven insuficientes las provisiones Technology Assessment. A Review of Selected Fede-
de vacunas ral Vaccine and Immunization Policies, Based on Case
Studies of Pneumococcal Vaccine (September 1979).

Disponible en: www.wws.princeton.edu/cgi-bin/


byteserv.prl/~ota/disk3/1979/7915/7915.PDF.
Corre peligro la salud pblica 3. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control
and Prevention, National Vaccine Program Of-
CONCLUSIONES fice. Strengthening the Supply of Routinely Rec-
ommended Vaccines in the United States: A Report of
the National Vaccine Advisory Committee. January
Los requisitos de seguridad y las exigencias de 2003. Disponible en: www.cdc.gov/od/nvpo/
la reglamentacin cambian con rapidez para bulletins/nvac-vsr.pdf.
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LA PERSPECTIVA DEL CONSUMIDOR


David M. Salisbury1

INTRODUCCIN INFLUENCIAS SOBRE EL ENTORNO


DE LA INFORMACIN VINCULADA
Al analizar la perspectiva del pblico acerca CON LA INMUNIZACIN
de la inmunizacin, es importante apreciar
que en ella influye considerablemente el en- Las dependencias gubernamentales, los fabri-
torno creado por toda la informacin sobre cantes de vacunas y la prensa, la radio o la tele-
temas relacionados con la inmunizacin. Esa visin, pueden divulgar informacin relacio-
perspectiva cambia conforme al momento y el nada con las vacunas. En el caso de los medios
lugar. Cuando ciertas enfermedades eran en- de difusin, la forma en que aparece la infor-
dmicas y, posteriormente, se dispuso de va- macin depende de cmo el medio en cuestin
cunas para prevenirlas, la cobertura de la in- decide presentar la historia, por lo que est ex-
munizacin aument y desaparecieron las puesta a la interpretacin de los periodistas (2).
enfermedades. En esas circunstancias, la per- En el perodo entre 1990 y 2000, hubo un au-
cepcin del pblico fue que las vacunas tenan mento progresivo de la cantidad de artculos
un profundo efecto benfico ya que salvaban sobre vacunas publicados en los principales
vidas y prevenan enfermedades. No obstante, peridicos del Reino Unido (figura 1) (3). La
a medida que desaparece una enfermedad proporcin de esos artculos que se concentra
tambin se desvanece el temor a ella y la segu- en problemas de seguridad parece estar cre-
ridad de las vacunas se convierte en una nueva ciendo en los ltimos aos. El Departamento
preocupacin (1). En este captulo se identifica de Salud del Reino Unido analiz la forma en
el escenario de la informacin sobre las vacu- que los peridicos presentaron historias sobre
nas que influye en la percepcin del pblico, la vacuna contra el sarampin, la parotiditis y
se describe cmo se afecta esa percepcin y se la rubola (SPR) desde 2001 a 2003. En general,
examina cmo un pas el Reino Unido ha las historias eran comunicadas en forma neu-
hecho frente a intensas presiones relacionadas tral o negativa, aun aquellas que apoyaban la
con la seguridad de las vacunas. vacunacin.
Cookson identific los tipos de noticias m-
dicas cientficas que interesan a los medios de
difusin y sobre las cuales informan (3). En
primer lugar estn las historias que destacan el
1 Funcionario Mdico Principal, Divisin de Enfer-
riesgo para los lectores, oyentes o televidentes,
medades Transmisibles, Departamento de Salud, Reino o sus hijos. En el Reino Unido, esas historias se
Unido. han concentrado en temores vinculados con la

341
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342 La perspectiva del consumidor

FIGURA 1. Artculos sobre vacunas publicados en peridicos


del Reino Unido, 19902000.

1.600
1.400
1.200
1.000
Cantidad

800
600
400
200
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Ao

Total de artculos sobre vacunas Artculos sobre seguridad de las vacunas

Fuente: Financial Times, Lexis-Nexis. Citado en: Cookson C. Benefit and risk of vaccination as seen
by the general public and the media. Vaccine 2001;20(Suppl 1):575577.

vacuna SPR y el autismo; el tiomersal y el au- de difusin. Las vacunas contra el SIDA, el
tismo; el riesgo de la infeccin por el VIH y las asma y el mal de Alzheimer, as como las va-
vacunas, y la encefalopata espongiforme bo- cunas orales, las teraputicas y las obtenidas
vina (enfermedad de las vacas locas) y las mediante tcnicas relacionadas con el ADN,
vacunas. Sin embargo, en cada una de esas constituyen noticias sistemticamente comen-
circunstancias no hay o son mnimos los da- tadas por los peridicos en el Reino Unido y en
tos cientficos que realmente fundamenten la otros lugares. Sin embargo, los aspectos tecno-
preocupacin que provocan. lgicos, como la investigacin y el desarrollo
Despus estn las historias en las que existe de vacunas, representan una pequea propor-
un beneficio percibido por el consumidor, por cin de las historias periodsticas.
ejemplo, la introduccin de una vacuna nueva Un propsito de los programas de inmuni-
que prevendr la infeccin meningoccica. zacin es proporcionar la vacunacin a todos
En tercer lugar, estn los informes concer- los individuos que la necesitan y, como esto tal
nientes al financiamiento de los programas na- vez incluya a toda la poblacin, la inmuniza-
cionales e internacionales de vacunacin. Es in- cin podra afectar a las vidas de todas las fa-
teresante que el Fondo de las Naciones Unidas milias, por lo que tiene un gran atractivo para
para la Infancia (UNICEF), la Organizacin los medios de difusin. La importancia de la
Mundial de la Salud (OMS), la Fundacin Bill vacunacin para muchas personas hace que
y Melinda Gates y la Alianza Mundial para el valga la pena incluir el tema en las noticias, sin
Fomento de la Vacunacin y la Inmunizacin importar si estas son buenas o malas. Tambin
(Global Alliance for Vaccines and Immunization abre la posibilidad de que las noticias concer-
GAVI) atraen gran inters por parte de los me- nientes a la inmunizacin se difundan ms all
dios. Esto puede ser una consecuencia de que de la comunidad e, incluso, el pas afectado.
esas organizaciones han aprendido que deben Por ejemplo, la preocupacin por la seguridad
promoverse mejor de tal modo que el mundo de la vacuna contra la tos ferina en relacin
comprenda sus funciones. con resultados neurolgicos adversos (4) se di-
Los aspectos cientficos de las vacunas mis- fundi desde el Reino Unido y afect negati-
mas tambin atraen la atencin de los medios vamente los programas de vacunacin en mu-
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Salisbury 343

chos pases (5). No obstante, es difcil predecir informarse acerca de esta. Desde que comen-
cules temores relacionados con las vacunas se zaron los estudios de seguimiento, el acceso a
propagarn ampliamente. El miedo, amplia- la Internet entre los entrevistados ha aumen-
mente difundido, de exacerbacin o precipita- tado de cero a aproximadamente 60%.
cin de la enfermedad desmielinizante des- La muestra seleccionada es representativa
pus de la inmunizacin con la vacuna contra de todos los grupos de poblacin. Se puede
la hepatitis B en Francia (68) no se extendi a adaptar el muestreo de tal modo que, por
otros pases y no tuvo las mismas consecuen- ejemplo, aumente la cantidad de personas
cias para la aceptacin de la vacuna. Es ms de comunidades tnicas. A las preguntas b-
comn que los temores generados en un pas sicas hechas en cada una de estas encuestas
acerca de la seguridad de una vacuna sean co- se pueden agregar preguntas adicionales. En
mentados en otras naciones y, por lo tanto, au- consecuencia, es posible investigar las opi-
mente en estas ltimas la preocupacin del p- niones del pblico acerca de vacunas futuras
blico por la vacuna. Por ejemplo, el temor a la o explorar ms a fondo sus preocupaciones
contaminacin del toxoide tetnico en las Fili- actuales. El costo es de alrededor de 85.000
pinas fue informado en Amrica Central (9); el libras esterlinas (aproximadamente 135.000
vnculo sugerido, pero nunca confirmado, dlares estadounidenses) por cada estudio
entre la vacuna SPR y el autismo se inici en el completo y el costo de un muestreo interino
Reino Unido, pero afect a la aceptacin de la equivale a alrededor de dos terceras partes de
vacuna en Escandinavia, y la relacin sealada esa cantidad.
entre la vacuna contra el sarampin y la ru- La informacin generada por estas encues-
bola en el Reino Unido apareci en los peri- tas se usa para actualizar la estrategia de co-
dicos del Caribe. municacin del Departamento de Salud en re-
lacin con la manera en que se proporciona la
INVESTIGACIN SOBRE LA PERSPECTIVA informacin a los padres y los profesionales de
DEL PBLICO ACERCA DE LA INMUNIZACIN la salud. Por consiguiente, las percepciones y
prejuicios de quienes dirigen el programa no
En el Reino Unido es considerable la experien- influyen en la estrategia de comunicacin, sino
cia en relacin con este tema. Dos veces al ao, que esta se basa en lo que el pblico sabe y
una empresa de investigacin de mercado en- quiere saber. Los objetivos de esta investiga-
trevista a 1.000 madres de nios menores de 3 cin son directos: proporcionar informacin
aos. Tambin se ha efectuado una encuesta para la planificacin estratgica en relacin
provisional en una muestra de 500 madres, en- con el conocimiento de las madres acerca de la
focado por completo en la SPR. El Departa- inmunizacin; determinar cules son las acti-
mento de Salud ha estado encargando la reali- tudes de los padres hacia la vacunacin, y ex-
zacin de estas investigaciones de seguimiento plorar sus experiencias con esta. Esta investi-
desde hace por lo menos un decenio y ha acu- gacin se emplea tambin para vigilar la
mulado datos de ms de 20 de esas encuestas. publicidad pagada por el Departamento de
Personal capacitado utiliza cuestionarios com- Salud. La investigacin permite analizar las di-
putarizados para realizar las entrevistas, las ferencias en los conocimientos, las actitudes y
cuales duran aproximadamente una hora y cu- las experiencias de subgrupos importantes,
bren los conocimientos de los padres acerca de como las distintas comunidades tnicas. Ade-
las vacunas y las enfermedades contra las cua- ms, se examina todo lo anterior a la luz de la
les protegen las vacunas, las experiencias de publicidad continua que rodea la vacunacin
los padres con el programa de inmunizacin, de los nios, en especial los problemas vincu-
su conocimiento de anuncios concernientes a lados con la publicidad adversa acerca de la
la inmunizacin y las fuentes que usan para seguridad de la SPR.
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344 La perspectiva del consumidor

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS medades prevenibles mediante la vacunacin


DE SEGUIMIENTO (figura 2). El grupo ms joven madres de
entre 15 y 24 aos de edad no parece consi-
Las respuestas de los padres, especialmente de derar el sarampin o el ttanos como enferme-
las madres, a muchas de las preguntas bsicas dades graves, lo cual en ambos casos refleja la
efectuadas en la investigacin de seguimiento, falta de experiencia con las enfermedades (el sa-
han sido homogneas, en particular con res- rampin) y la carencia de conocimientos acerca
pecto a lo que quieren que el gobierno les pro- de ellas (el ttanos). Sistemticamente, en todos
porcione en relacin con el fomento de la los estudios los padres clasifican la meningitis
inmunizacin. Quieren que el gobierno pro- como la enfermedad ms grave. Es interesante
porcione abiertamente informacin que sea que las madres ms jvenes, que no han tenido
clara, congruente y objetiva. Los padres de- ninguna experiencia con la poliomielitis, no
sean tener acceso a la informacin mediante obstante clasifiquen la enfermedad como una
recursos que estn fcilmente a su alcance. de las ms graves. La gravedad percibida de
Tambin quieren un enfoque basado en datos cada enfermedad se relaciona con la edad: el
y quieren poder encontrarlos. En consecuen- grupo ms joven percibe la enfermedad como
cia, en sus materiales cientficos promociona- menos grave y el de ms edad, como ms grave.
les, el Departamento de Salud seala ahora las El nivel educativo de la madre tambin in-
referencias correspondientes a la informacin fluye en el grado de gravedad que ella percibe
cientfica que constituye la base de sus reco- en una determinada enfermedad prevenible
mendaciones acerca de las vacunas. Si bien es mediante vacunacin. Las enfermedades menos
poco frecuente que los padres realmente lean graves son apropiadamente clasificadas como
la bibliografa referida, se sienten muy tran- tales por las madres con ms educacin y, al
quilizados cuando se les dan las referencias aumentar la gravedad real de la enfermedad,
sobre las cuales se basan las declaraciones. las madres ms educadas la clasifican co-
Uno de los puntos de partida de los estudios rrectamente como ms grave. Sin embargo, la
de seguimiento es establecer las percepciones gravedad percibida de la meningitis anula los
de los padres acerca de la gravedad de enfer- niveles de educacin. Adems, cuando se les

FIGURA 2. Gravedad percibida de las enfermedades,


segn la edad de la madre.

100
la enfermedad como grave (%)

90
Madres que clasificaron

80
70
60
50
40
30
20
10
0
Sarampin Ttanos Tos ferina Difteria Poliomielitis Meningitis
Enfermedad

15 a 24 aos de edad 25 a 34 aos de edad 35 o ms aos

Fuente: Datos de la Oficina Britnica de Investigaciones del Mercado, 1998.


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Salisbury 345

pregunta acerca de su conocimiento de las va- la salud bien informados, que tienen tiempo
cunas, las madres con ms educacin pueden para abordar las preocupaciones de los padres
identificar espontneamente ms vacunas que y pueden proporcionar informacin exacta.
las madres menos educadas. Por lo tanto, los Sin embargo, los padres tambin recurren a
conocimientos bsicos y la percepcin de las sus propias redes informales para analizar
enfermedades y las vacunas no son homog- temas relacionados con la salud de sus hijos.
neos en todos los grupos de la poblacin desti- Estas redes incluyen a miembros de la familia
nataria. Esto significa que los materiales infor- especialmente las abuelas maternas y a
mativos deben ser heterogneos y ajustarse a sus amigos. Cuando se basan en las redes
las necesidades especficas de cada grupo. informales, los padres pueden recibir informa-
cin proveniente de personas cuyos conoci-
FUENTES DE INFORMACIN mientos son muy limitados. La figura 4 mues-
SOBRE INMUNIZACIN tra los efectos secundarios de la vacunacin
que las madres analizaron y con quin lo hi-
Cuando el programa nacional de inmuniza- cieron. Si bien los efectos secundarios poco im-
cin pretende dirigirse a los padres, es esencial portantes, como la fiebre y las reacciones en el
saber qu fuentes usan estos para obtener sitio de inoculacin, son frecuentemente tema
su informacin. Los estudios de seguimiento de conversacin con los profesionales de la
muestran sistemticamente que los volantes salud, las madres entrevistadas revelaron que
son la fuente ms comn utilizada por los pa- no hablaban con ellos de los problemas que
dres, si bien la Internet rpidamente se est realmente teman, como el autismo, sino que lo
convirtiendo en una opcin muy utilizada. Los hacan con amigos y familiares. Esta seleccin
padres buscan activamente volantes y conside- de fuentes no informadas aumenta las posibi-
ran til que se proporcione informacin sobre lidades de obtener informacin errnea y dis-
campaas venideras de vacunacin, junto con minuye las oportunidades de que los padres se
la tarjeta de citas. La figura 3 muestra los por- tranquilicen cuando se subraya la seguridad
centajes de los distintos medios usados por las real de las vacunas y se seala la falta de prue-
madres para informarse sobre la vacunacin. bas de los efectos adversos temidos. Este sesgo
En circunstancias ideales, los padres hablan en la fuente de asesoramiento es importante; si
acerca de la inmunizacin con profesionales de los padres deciden no hablar de sus preocupa-

FIGURA 3. Fuentes de informacin consultadas por las madres antes


de las vacunaciones programadas.

Revistas para mujeres


Programas de televisin
Anuncios televisivos
Libros
Revistas de cuidado infantil

Tarjeta de citas
Volantes

0 10 20 30 40 50 60 70 80
Porcentaje

Fuente: Datos de la Oficina Britnica de Investigaciones del Mercado, 2003.


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346 La perspectiva del consumidor

FIGURA 4. Efectos secundarios de la inmunizacin discutidos


por las madres, segn con quin discuten.

Si es conveniente vacunar
Enfermedad de Crohn
Autismo
Edema
Erupcin
Malestar
Fiebre

0 10 20 30 40 50
Porcentaje

Con profesionales Con alguien que no es


de la salud profesional de la salud

Fuente: Datos de la Oficina Britnica de Investigaciones del Mercado, 2003.

ciones especficas con profesionales de la salud vacuna apropiada, la decisin de vacunar es el


bien informados, es probable que no dismi- resultado ms probable. Cuando no hay temor
nuya su ansiedad. a la enfermedad ni a la vacuna, el resultado
A la luz de estas influencias en potencia con- probable es la inercia hasta que haya algn
tradictorias, puede ser muy difcil para los pa- otro estmulo para actuar. Cuando los padres
dres tomar una decisin. La figura 5 muestra tienen miedo de la vacuna pero no de la enfer-
la relacin entre el temor a la enfermedad y el medad, es probable que rechacen la vacuna-
temor a la vacuna. Cuando los padres temen la cin. Cuando temen por igual la enfermedad y
enfermedad en cuestin y no tienen miedo a la la vacuna, afrontan un dilema y el resultado
ms probable es la postergacin de la decisin.
La figura 6 muestra las respuestas espont-
FIGURA 5. Influencia del temor a una neas de madres de nios pequeos cuando se
vacuna frente al temor a la enfermedad sobre les pregunt acerca de sus acciones en relacin
la decisin de vacunar. con la vacunacin, en un momento en que
haba mucha publicidad adversa concerniente
Ningn a la seguridad de las vacunas. La publicidad se
temor concentraba en la vacuna SPR y la respuesta
a la
ms frecuente de los padres fue postergar la
INERCIA vacuna ACCIN
vacunacin.
Ningn La figura 7 muestra las respuestas de los pa-
Temor
temor
a la
dres segn los peridicos que lean. La con-
a la fianza de los padres en la vacuna puede ser
enfermedad
enfermedad
frgil. En las investigaciones se ha encontrado
que los padres con mayor probabilidad de
RECHAZO Temor DILEMA postergar o rechazar la vacunacin son aque-
a la llos que leen los dos tabloides de mediana de-
vacuna
manda del Reino Unido, los cuales han expre-
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Salisbury 347

FIGURA 6. Vacunaciones postergadas o rechazadas.

Segunda dosis de SPR

DTP-Hib

Meningitis

Primera dosis de SPR

Cualquiera

0 5 10 15 20 25 30 35
Porcentaje

Rechazada Postergada

Fuente: Datos de la Oficina Britnica de Investigaciones del Mercado, 2003.

sado sistemticamente su oposicin a la inmu- RESPONDER A LAS NECESIDADES


nizacin con SPR. Tambin se revel que los DEL PBLICO EN CUANTO
aumentos en la proporcin de padres que de- A LA INFORMACIN SOBRE INMUNIZACIN
can que se abstendran de vacunar a sus hijos
coincidieron con el incremento de noticias (en A medida que han aumentado las presiones
su mayora negativas) dadas a conocer en los del pblico acerca de la inmunizacin y que se
medios de difusin acerca de la seguridad de han introducido vacunas nuevas, se ha vuelto
la vacuna. cada vez ms importante integrar el trabajo re-

FIGURA 7. Decisin de postergar o rechazar la vacuna SPR, segn


los peridicos que leen los padres.

30

25

20

15
%

10

0
Postergaron Rechazaron Rechazaran
indefinidamente

Tabloide de gran Tabloide de mediana Peridico de dimensiones


demanda demanda normales, no sensacionalista

Fuente: Datos de la Oficina Britnica de Investigaciones del Mercado, 2003.


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348 La perspectiva del consumidor

lacionado con la informacin sobre inmuniza- CONCLUSIONES


cin en la formulacin de las polticas y la ges-
tin de los programas en el Reino Unido. El La aceptacin de la vacunacin por el pblico
equipo responsable del Programa Nacional de ser de creciente importancia para el manteni-
Vacunacin del Departamento de Salud tiene miento de programas fructferos de inmuniza-
ahora personal especfico para la informacin cin, sin importar las virtudes cientficas de las
sobre la inmunizacin, constituido por dos vacunas y los beneficios que estas aporten. Los
profesionales de la salud capacitados en tcni- medios de comunicacin constituyen el enlace
cas de comunicacin, un editor, dos personas entre los programas de vacunacin y el p-
encargadas de la publicidad y de los medios blico. Los directores de los programas de salud
de difusin y un administrador; tambin cuen- y de vacunacin deben reconocer la indepen-
tan con el apoyo del Centro de Medios de Di- dencia de los medios de difusin y no deben
fusin del Departamento de Salud. El presu- dar por sentado que estos comparten sus opi-
puesto ordinario del programa para la labor de niones. De manera creciente, el pblico busca
informacin sobre inmunizacin es de aproxi- activamente informacin y es preciso satisfa-
madamente cuatro millones de dlares al ao. cer esta necesidad de informacin clara, veraz
Las responsabilidades del personal de comu- y accesible. La Internet, donde no existe una
nicacin sobre inmunizacin incluyen traducir reglamentacin sobre lo que se da a conocer,
los objetivos de poltica y gestin del programa contiene mucha informacin que en potencia
en comunicados para los profesionales de la es errnea y perjudicial. Quienes proporcionan
salud y el pblico; producir materiales impre- servicios de inmunizacin deben competir efi-
sos tales como volantes, hojas informativas y cientemente con quienes aportan informacin
carteles, as como anuncios para radio y tele- errnea y tienen que dedicar el mismo es-
visin, y crear y gestionar sitios en la Internet. fuerzo a informar sobre las vacunas que el que
Recientemente, se estableci un servicio espec- consagran a la vacunacin misma.
fico de informacin sobre inmunizacin con
SPR en el sitio de Internet del Servicio Nacional REFERENCIAS
de Salud (10). El sitio de la SPR tiene una
seccin en la cual los padres pueden hacer pre- 1. Chen RT. Vaccine risks: real, perceived and un-
guntas relacionadas con la SPR cuando la in- known. Vaccine 1999;17(Suppl 3):S4146.
2. Economic and Social Research Council. Public
formacin no est disponible. El personal tam-
duped by media over MMR [Comunicado de
bin ofrece capacitacin a profesionales de la prensa, 20 de mayo de 2003]. Disponible en:
salud, investigadores y promotores. www.eurekalert.org/pub_releases/2003-05/
Desde abril de 2001 a abril de 2003, el equipo esr-pdb051503.php.
de informacin sobre inmunizacin con SPR 3. Cookson C. Benefit and risk of vaccination as
realiz 67 sesiones de capacitacin para profe- seen by the general public and the media. Vac-
cine 2001;20(Suppl 1):S7577.
sionales de la salud y 15 reuniones con padres;
4. Kulenkampff M, Schwartzman JS, Wilson J.
produjo 4.000 paquetes de informacin para Neurological complications of pertussis inocu-
profesionales de la salud; distribuy 160.000 lation. Arch Dis Child 1974;49(1):4649.
paquetes con informacin para los padres y 5. Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR, Phillips
624.000 volantes en centros de atencin prima- LM, Gangarosa RE, Miller E, et al. Impact of
ria de salud; envi 50.000 videos a los padres anti-vaccine movements on pertussis control:
the untold story. Lancet 1998;351(9099):356361.
y 35.000 a profesionales de la salud; estableci
6. World Health Organization. Expanded Pro-
un sitio especfico sobre SPR en la Internet y gramme on Immunization (EPI)Lack of evi-
respondi a todas las preguntas formuladas dence that hepatitis B vaccine causes multiple
por los padres. sclerosis. Wkly Epidemiol Rec 1997;72(21):149152.
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Salisbury 349

7. World Health Organization. No scientific justi- 15 de febrero de 2002]. Disponible en: www.
fication to suspend hepatitis B immunization sante.gouv.fr/htm/pointsur/vaccins/dartigue.
[Comunicado de prensa WHO/67, 2 de octubre pdf.
de 1998]. Disponible en: www.who.int/inf-pr- 9. Denuncia del Cardenal: vacuna esterilizadora.
1998/en/pr98-67.html. El Nuevo Diario [Nicaragua], 5 de junio de 1995.
8. La Rpublique Franaise, Ministire de la Sant, 10. United Kingdom, National Health Service, De-
de la Famille, et des Personnes handicappes. partment of Health. MMR: the facts. [Sitio en
Mission dexpertise sur la politique de vaccina- Internet]. Disponible en: www.mmrthefacts.
tion contre lhpatite B en France [versin final, nhs.uk.
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Esta pgina dejada en blanco al propsito.


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PARTE VIII
VACUNAS, PREVENCIN
Y SALUD PBLICA
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LA FUNCIN DE LA PREVENCIN EN EL MBITO


DE LA SALUD Y LA SALUD PBLICA:
RETOS PARA EL FUTURO
Carlyle Guerra de Macedo1

En este captulo abordar cuatro temas. En pri- des o impedir el empeoramiento de su salud.
mer trmino har una breve descripcin re- Casi 3.000 aos antes de Cristo, en el antiguo
trospectiva del vnculo inextricable entre la imperio de Egipto, el arquitecto y mdico Im-
salud pblica y la prevencin, ms especfica- hotep hizo recomendaciones para mantener o
mente, entre las vacunas y la prevencin. En mejorar la salud. En la antigua Grecia, el m-
segundo lugar, sintetizar lo que considero tico Esculapio tambin formul muchas reco-
una transformacin completa en la teora y la mendaciones para prevenir enfermedades.
prctica de la salud pblica. Sobre esa base, Luego, en la Grecia clsica, Hipcrates, en par-
examinar nuevamente la relacin entre la pre- ticular en su tratado Sobre los aires, aguas y lu-
vencin incluidas las vacunas y la salud gares, defini claramente el concepto de pre-
pblica. Por ltimo, esbozar algunos de los vencin como un aspecto de la medicina.
principales retos que nos esperan. Una vez que la humanidad trascendi las
La salud pblica y la prevencin, dos reas doctrinas, los humores y los miasmas, se afianz
de intervenciones que benefician la salud de el concepto de prevencin especfica. En este
las personas, prcticamente nacieron juntas y sentido, se podran mencionar los experimen-
evolucionaron como partes de un solo proceso. tos de Girolamo Fracastoro en el siglo XVI, que
En la antigedad, aun antes de que la salud demostraron la existencia del contagio, con lo
pblica se convirtiera propiamente en un con- cual se inici el ocaso de la creencia en los
cepto, exista la idea (o la nocin) de la pre- miasmas o la cuarentena contra la peste que,
vencin. Aun cuando solo fuera por el temor a de hecho, reconoca la existencia de la transmi-
las enfermedades, por un sentimiento de culpa sin de la enfermedad. Finalmente, en el siglo
ante los dioses o por el deseo de escapar al cas- XIX, al comenzar la era de la microbiologa con
tigo de estos, las personas se comportaban en Robert Koch y Louis Pasteur, y la era de la me-
determinadas maneras con el fin de evitar los dicina experimental con Claude Bernard, se
riesgos para la salud, esquivar las enfermeda- establecieron la salud pblica y la prevencin
como entidades concretas e independientes.
En cierta medida, esta evolucin alcanz su
punto mximo en el recientemente concluido
1 Director Emrito, Organizacin Panamericana de la siglo XX. Si el siglo XXI va a ser el siglo de las
Salud, Washington, DC, EUA. vacunas, seguir siendo una continuacin de

353
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354 La funcin de la prevencin en el mbito de la salud y la salud publica: retos para el futuro

nuestra experiencia anterior, especialmente en Esta salud pblica con una dimensin social
la segunda mitad del siglo XX. culmina en acciones y resultados en la medida
La salud pblica y la prevencin y por ex- en que se expresa en prcticas sociales; en
tensin el campo de las vacunas se han de- otras palabras, acciones y resultados que se
sarrollado juntas a travs de los siglos, desde manifiestan en la vida cotidiana de las perso-
la antigedad hasta la actualidad. De hecho, nas, las familias, las comunidades y la socie-
son aspectos de un mismo proceso. La salud dad en general.
pblica ha estado tan identificada con la pre- Estas prcticas sociales reflejan valores posi-
vencin que, en algunos foros y en ciertos mo- tivos en trminos de la vida y la salud, al igual
mentos, se ha definido a la salud pblica como que en lo concerniente a la solidaridad entre
la prevencin de las enfermedades. las personas y entre los grupos sociales, y en
Sin embargo, a pesar de los numerosos xi- cuanto al medio ambiente y la organizacin
tos, el concepto de salud pblica como control de los recursos de la sociedad para cuidar la
de las enfermedades transmisibles o su iden- salud y el bienestar. Esto hace posible que
tificacin con la higiene o la proteccin del la salud pblica verdaderamente funcione
medio ambiente, o con medidas responsables como un vehculo bsico, un instrumento fun-
adoptadas por autoridades o instituciones del damental para el bienestar de las personas. En
sector pblico, no es suficiente para hacer este sentido, como expresin de esos valores y
frente a los enormes retos que ahora plantea la esas prcticas sociales, la salud pblica tras-
salud de las personas. ciende el mbito de la salud, los servicios o los
Evidentemente, la esfera de accin de la sistemas de atencin de salud, si bien para
salud pblica debe ser ampliada y es preciso propsitos prcticos se la define con un crite-
incorporar muchos otros factores al esfuerzo rio operativo dentro de esos sistemas.
por hacer que las personas sean ms sanas y La salud pblica tambin trasciende las fron-
por prolongar las vidas que se puedan disfru- teras nacionales. En la actualidad, hay una cre-
tar plenamente. En consecuencia la poblacin, ciente conciencia y aceptacin de la existencia de
como siempre lo ha sido pero mucho ms bienes cuya utilidad va ms all de las fronteras
ahora, es el objetivo de una nueva salud p- nacionales. Estos bienes y servicios pblicos son
blica. Cuando la poblacin se convierte en el mundiales o regionales y no pueden ser movili-
objetivo especfico de la salud pblica, no solo zados exclusivamente dentro de las fronteras de
como un objeto (salud para las personas) sino un pas individual, sino que exigen la solidari-
tambin como un sujeto (salud por medio de dad y la cooperacin de todos o muchos pue-
las personas, lo que convierte a la poblacin blos del mundo. Esta dimensin internacional es
en el actor fundamental de la nueva salud p- otra caracterstica dominante de la nueva salud
blica), se abre el camino para entender la pre- pblica que tratamos de instaurar. En este con-
vencin en un sentido mucho ms amplio. texto, la nueva salud pblica de hoy no utiliza
Este enfoque contina haciendo hincapi en nicamente los instrumentos de las ciencias bio-
la importancia de la prevencin de enfermeda- lgicas, especficamente de las ciencias mdicas.
des, en particular de las vacunas, y la expande Tambin debe recurrir a instrumentos utilizados
para incluir la prevencin de los riesgos, las en otras disciplinas y otros campos, fundamen-
causas primarias y las condiciones que hacen talmente en las ciencias polticas. Hemos visto
posible que las personas se enfermen o estn que parte de las decisiones concernientes al uso
sanas. Esta es entonces una salud pblica con de los productos creados gracias a la ciencia re-
una dimensin social, nunca antes vista, aun quieren decisiones sociales, decisiones tomadas
cuando pioneros como Virschow, Laennec, por el estado o por grupos sociales importantes,
Chadwick y muchos otros s reconocieron esa de tal modo que puedan ser puestas en prctica
dimensin social dentro de la salud pblica y en beneficio de la poblacin. En esto consiste la
la sealaron desde hace ms de dos siglos. poltica: reconocer la distribucin del poder en
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Guerra de Macedo 355

la sociedad e identificar los actores esenciales en es esencial que conozcamos esta dimensin po-
ella, las relaciones entre ellos y los mecanismos ltica abarcadora en la cual se relacionan entre
mediante los cuales se toman las decisiones. s y funcionan las grandes entidades.
Esas decisiones incluyen las que afectan a gru- Esto tal vez no sea tan difcil como parece al
pos individuales (cuya validez se limita a esos principio. Con el fin de facilitar la puesta en
grupos) y las que deben ser impuestas a toda la marcha de la salud pblica, hemos creado el
sociedad y que, por lo tanto, corresponden al es- concepto de funciones esenciales de salud p-
tado por conducto del gobierno. blica, que son las funciones que estn directa-
La poltica en este contexto implica recono- mente bajo la responsabilidad de las llamadas
cer las relaciones entre las tres grandes entida- autoridades de salud pblica, o de las autori-
des que deben ser tenidas en cuenta por todo dades pblicas entendidas como el estado y
estudioso de las acciones sociales en la actuali- el gobierno. Estas funciones conllevan respon-
dad: la sociedad civil, el estado y el mercado. sabilidades especficas; cuando se cumplen,
Desde hace mucho tiempo, hemos presen- abren el camino para transmitir todo el con-
ciado una sobrestimacin de la importancia tenido de la salud pblica y hacer que fructi-
del mercado y se ha considerado al estado fique, especialmente en la creciente participa-
como poco ms que un instrumento destinado cin de todos los actores del sector privado,
a crear condiciones favorables para la opera- pblico y semipblico. De hecho, una de las
cin del mercado, mientras que la sociedad es funciones esenciales del estado y las autorida-
relegada a un sustrato establecido para justifi- des pblicas es la movilizacin de esos otros
car la existencia del mercado y la relacin entre actores, para que puedan unirse al esfuerzo de
el estado y el mercado. Si bien esto es eviden- satisfacer las necesidades de la poblacin.
temente una exageracin, en muchas, muchas Vista desde esa perspectiva, la prevencin
reas ha predominado esta interpretacin. se convierte, ms que nunca antes, en un ins-
Esto es lo que se conoce como neoliberalismo, trumento esencial y un componente de la salud
que fue expresado unos 12 aos atrs en el lla- pblica. Esta salud pblica recientemente con-
mado consenso de Washington. cebida ya no es solo reactiva ni simplemente
No obstante, da a da crece la conviccin de una respuesta a una necesidad en relacin con
que esas relaciones deben volver a su curso tra- una enfermedad especfica. Es una salud p-
dicional. La poblacin es la entidad ms impor- blica dinmica que puede prever problemas y
tante de la sociedad. Todo se debe hacer para la anticipar medidas antes de que se produzca
poblacin. Todo debe ser hecho por la pobla- algn riesgo o dao para la salud. La preven-
cin. En realidad, la poblacin y la sociedad son cin de las enfermedades, aunada a la promo-
quienes, a travs de la historia, han creado esa cin de la salud, se convierte entonces en el
institucin ms grande el estado para que ncleo de esta nueva salud pblica.
est a su servicio, no para que las domine. El es- Felizmente, la contribucin de la ciencia y la
tado debe actuar en trminos de lo que es mejor tecnologa ha abierto nuevas oportunidades y
para la sociedad porque es un producto y un aun ha justificado este cambio conceptual. Por-
instrumento de la sociedad. El estado debe ver que la ciencia, principalmente mediante las
al mercado como el mecanismo ms eficiente vacunas, ha permitido extender los lmites de
que ha creado la humanidad para producir los la prevencin, lo que, a su vez, ha fortalecido
bienes y servicios que satisfacen las necesidades la salud pblica.
de la sociedad, pero, dicho esto, el mercado es En la actualidad, las vacunas y la inmuni-
solo eso: un mecanismo. zacin en otras palabras, la prevencin espe-
Subrayo esto porque pienso que, para que cfica de las enfermedades constituyen el
esta nueva salud pblica con dimensiones so- elemento bsico de la nueva salud pblica. A
ciales aborde las causas primarias de la mala medida que tengamos xito en esta rea consi-
salud que implican las condiciones de vida derada inherente a la salud pblica y aumente
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356 La funcin de la prevencin en el mbito de la salud y la salud publica: retos para el futuro

nuestra credibilidad, podremos crear condicio- eficiente a la poblacin. El progreso se lograr


nes que nos permitan abordar otros aspectos mediante reglamentos apropiados, que no solo
de la nueva salud pblica. Por el contrario, si garanticen la calidad y seguridad de los pro-
realizamos nuestra tarea en forma deficiente ductos sino que tambin sean un estmulo para
fracasando en la prevencin especfica, en el progreso mismo.
particular la vacunacin nadie nos tomar El segundo gran reto es asegurar el acceso
con seriedad cuando tratemos de promover la universal como mnimo, un acceso equita-
necesidad de intervenir en modelos de desa- tivo a esos bienes para las personas donde
rrollo o en polticas macroeconmicas, de em- quieran que estn y cualesquiera que sean los
pleo o de bienestar general. A partir de este bienes. Esto se debe aplicar en todos los pases
elemento bsico y como un complemento clave del mundo y en todas las comunidades del
para la prevencin especfica, la salud pblica planeta; en otras palabras: en toda la humani-
prevendr riesgos, tanto ambientales como del dad. Esto significa que los sistemas sanitarios
comportamiento individual y grupal. Con ese no solo deben ser equitativos y eficientes y ge-
fin, la prevencin de la enfermedad se sumar nerar y producir salud y satisfaccin, sino que
a la promocin de la salud y se abrirn extra- tambin deben existir polticas sostenibles de
ordinarias oportunidades para definir las ca- desarrollo humano que promuevan la equidad
ractersticas de los nuevos sistemas de aten- y garanticen una vida de libertad y bienestar.
cin de salud que se deben crear. El tercer gran reto es de ndole tica y afecta
Como se seal anteriormente, es preciso a todo lo dems. No voy a referirme aqu a
expandir la prevencin especfica y la preven- problemas ticos de la investigacin o el desa-
cin de riesgos para incluir los factores que de- rrollo de productos. En cambio, me concen-
terminan las condiciones de vida que, en con- trar en los problemas ticos inherentes a la
secuencia, constituyen los elementos para la asignacin y distribucin de recursos por los
expresin de esos riesgos y la aparicin de en- gobiernos de los pases, en las sociedades y
fermedades. Adems, la tecnologa y la ciencia entre pases. Una de las caractersticas negati-
cotidianamente nos dan ms y ms instrumen- vas de hecho, malsana del mundo actual
tos para predecir los riesgos y la posibilidad de es la enorme desigualdad entre hombres y mu-
enfermedades con ms precisin y mayor al- jeres y entre grupos sociales observada en un
cance. Esto a su vez ampla tambin las opor- mismo pas y entre distintos pases. Analice-
tunidades de prevencin y hace posible orien- mos lo siguiente. Las 500 fortunas personales
tar en forma ms especfica las intervenciones ms grandes del mundo, las 500 personas ms
correspondientes. Sin embargo, tal vez la fase ricas del planeta, tienen un patrimonio neto
final, que posiblemente comienza a surgir, es el superior a la suma de los productos internos
condicionamiento de los seres humanos para brutos de todos los pases latinoamericanos, o
prevenir el dao a la salud. cercano a los productos internos brutos de los
Sobre esta base, debemos disear modelos 100 pases menos desarrollados del mundo.
nuevos de atencin donde la prevencin de la Esas enormes diferencias, esas grandes dispa-
enfermedad y la promocin de la salud sean ridades en las condiciones de vida, implican
elementos esenciales, sin pasar por alto la ne- una situacin que obstaculiza e, incluso, im-
cesidad de recuperar la salud perdida. pide el uso de productos especficos de la
Dado este escenario, cules son los princi- atencin de salud, como las vacunas. Por con-
pales retos que nos esperan? Son muchos, va- siguiente, esta dimensin tica del progreso
riados e intimidantes. Abordar cuatro de ellos. humano es una de nuestras preocupaciones y
El primer gran reto es continuar acelerando el mayor reto para mejorar la distribucin del
el progreso cientfico y tecnolgico para pro- progreso cientfico y los productos que este ge-
ducir los bienes, en particular vacunas, necesa- nera, en particular las vacunas, con el fin de
rios para prestar una atencin de salud ms cuidar la salud de la poblacin.
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Guerra de Macedo 357

El cuarto reto es el corolario de lo que he entre otros; en sntesis, debemos contar con
sealado hasta ahora. Con el fin de distribuir todos los actores sociales. La movilizacin de
mejor el progreso cientfico y sus productos, todos ellos y su coordinacin en el esfuerzo
en particular las vacunas, en beneficio de la sa- colectivo es el reto ms grande y esencial. Se
lud de la poblacin, debemos contar con el es- relaciona con la creacin de un mundo nuevo
fuerzo colectivo de cientficos, trabajadores y que, al sacar ventaja de las oportunidades
administradores de salud, hombres y mujeres generadas por la ciencia, no olvide que los
de todas partes, organizaciones de la sociedad seres humanos somos el propsito y la razn
civil, empresas, medios de difusin e iglesias, de todo.
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EL FINANCIAMIENTO EXTERNO DE LOS


PROGRAMAS DE INMUNIZACIN: HA LLEGADO
EL MOMENTO DE MODIFICAR EL PARADIGMA?
Dean T. Jamison1

INTRODUCCIN nado (y lo que no) en la asistencia para el de-


sarrollo. Se est realizando ahora un anlisis
En este captulo se examinarn cuestiones eco- crtico, por mucho tiempo postergado, para
nmicas relacionadas con los programas de in- examinar cules han sido los instrumentos de
munizacin, en particular aspectos vinculados la asistencia para el desarrollo, adnde ha ido
con los costos y el financiamiento, que influ- a parar el dinero, dnde ha funcionado y
yen en la introduccin de los antgenos nuevos dnde no lo ha hecho. Se pueden aprender lec-
disponibles y en la expansin de la cobertura ciones de esa literatura, muy interesantes para
de los seis antgenos tradicionales. Cules quienes se preocupan por la expansin a largo
son los problemas econmicos y financieros? plazo del financiamiento de los programas de
Cun considerables son? Cules son las im- inmunizacin. Los mensajes son razonables y
plicaciones para la asistencia financiera ex- es preciso tomarlos con seriedad. Dicho esto, la
terna que se presta a los pases? asistencia para el desarrollo destinada a los
Despus de abordar algunas observaciones programas de inmunizacin, cuando es ade-
bsicas de carcter general, el captulo incluye cuadamente abordada, puede evitar la mayo-
tres partes. La primera presenta cifras bsicas ra de los problemas sealados en la literatura
que describen la magnitud de los problemas fi- reciente. Por ltimo, el captulo muestra cmo
nancieros actuales, en particular para los pa- pueden abordar especficamente esos proble-
ses de bajos ingresos con altas tasas de natali- mas quienes se ocupan del financiamiento de
dad, cuando expanden sus programas de la inmunizacin a largo plazo.
inmunizacin para ampliar la cobertura e in-
cluir antgenos nuevos. La segunda parte se REQUISITOS Y BENEFICIOS
aleja del anlisis de la inmunizacin y hace un DEL FINANCIAMIENTO
breve recuento de una serie de importantes de-
bates y anlisis recientes de lo que ha funcio-
La perspectiva del financiamiento presentada
aqu es la que se observa en pases de menos
ingresos: unos seis pases de bajos ingresos del
1 Miembro principal, Centro Internacional Fogarty,
continente americano y una cantidad mucho
Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos
de Amrica, Bethesda, EUA, y Profesor, Universidad de ms grande de pases de muy bajos ingresos
California, Los Angeles, EUA. del sur de Asia y frica al sur del Sahara.

358
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Jamison 359

La discusin de los problemas del financia- bienestar humano. (Vanse en la referencia 2


miento de la inmunizacin se produce en un los resultados concernientes a los Estados Uni-
momento muy peculiar. Si examinamos los lo- dos de Amrica; la contribucin relativa al bie-
gros de la humanidad en el siglo XX, es evi- nestar econmico de las mejoras en materia
dente que no solo han mejorado en forma es- de salud, en comparacin con el crecimiento
pectacular las condiciones materiales para la de los ingresos, sera mayor en los pases en
poblacin del planeta, sino que tambin ha au- desarrollo.)
mentado la esperanza de vida en ese siglo Adems, hay un valor instrumental de la
mucho ms que en toda la historia precedente mejor salud al aumentar el ingreso nacional y
(vase en la referencia 1 un breve panorama mejorar el familiar. En la actualidad, los eco-
que muestra la magnitud de esos cambios). nomistas tienen una idea mucho ms clara que
Las condiciones de salud la mortalidad y la la que tenan hace 10 aos acerca de la impor-
morbilidad de casi toda la poblacin hu- tancia de una mejor salud como estrategia ins-
mana nunca han sido mejores y la inmuniza- trumental para aumentar las tasas nacionales
cin ha sido un factor importante en ese logro. de crecimiento econmico o intensificar las es-
De hecho, la inmunizacin ejemplifica gran trategias de reduccin de la pobreza (3, 4). Por
parte de todo lo que ha llevado a ese xito, al consiguiente, hay una disociacin entre el inte-
hacer que los conocimientos cientficos nuevos rs por el desarrollo de la comunidad intelec-
respalden la tecnologa y guen los comporta- tual y el grado de apoyo manifestado, finan-
mientos de tal modo que mejore la salud. La ciera e intelectualmente, para los sistemas de
ciencia y la tecnologa no el crecimiento del salud y la inmunizacin.
ingreso han impulsado este enorme pro- Al mismo tiempo, se han abierto nuevas
greso de la salud humana. Los temores, muy oportunidades que son costosas, pero muy
reales, concernientes a la erosin de la cober- promisorias. La introduccin de la vacuna con-
tura de los programas de inmunizacin deben tra la hepatitis B (HepB) ha sido un xito en
ser situados en el contexto de los formidables algunas zonas, pero falta mucho por hacer
xitos que ha logrado la comunidad de la en relacin con la vacuna contra Haemophylus
salud en general y hay que tener en cuenta que influenzae del tipo B (Hib) y otras vacunas de
una parte importante de esos beneficios son re- prxima distribucin, como las antineumoc-
sultado del empeo de quienes han partici- cicas conjugadas y las antirrotavricas. Lo im-
pado en la inmunizacin. portante para un economista en relacin con
De manera diferente, los problemas que todas esas vacunas es que las cifras son muy
afrontamos para mantener los niveles de co- grandes. Cada una de esas nuevas vacunas
bertura de inmunizacin o para revertir la re- hace frente a una inmensa carga de la enfer-
duccin de esos niveles observada en muchos medad, pero son costosas en potencia y es ne-
pases en los aos noventa, tambin se presen- cesario prestar atencin a la eficacia en funcin
tan en un momento peculiar. Hay un creciente de los costos de su empleo en diferentes con-
consenso en la comunidad de la economa textos (57).2
acerca de la funcin y el significado de una
mejor salud en el proceso de desarrollo. Un 2 Miller y Hinman (5) ofrecen un panorama completo
principio terico se relaciona con el valor in- de la literatura sobre la eficacia en funcin del costo
trnseco de la salud. Cuando se intenta, en una de los programas de inmunizacin. Anteriormente, la
forma muy emprica y aproximada, asignar obra Disease Control Priorities in Developing Countries, del
Banco Mundial (6), dedic cuatro captulos importantes
algn valor monetario a los grandes avances a evaluar la eficacia en funcin del costo de los progra-
en materia de salud, esas cifras se vuelven des- mas de inmunizacin y esas evaluaciones fueron inclui-
comunales. De hecho, son tan grandes que a das en el World Development Report, Investing in Health,
del Banco Mundial. Jamison y Saxsenian (7) sintetizan
menudo opacan los avances del crecimiento los datos concernientes a la inmunizacin presentados
del PIB como medida del mejoramiento del en el World Development Report.
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360 El financiamiento externo de los programas de inmunizacin

FIGURA 1. Costo estimado de una cobertura de vacunacin alta en pases


de bajos ingresos y tasas elevadas de fecundidad.

US$ 30 por cada nio


completamente inmunizado
(6 vacunas bsicas, US$ 1,5 per cpita 0,4% del PIB
alrededor de US$ 20, +
HepB y Hib, alrededor
de US$ 10

= 30% del gasto pblico en salud

En el contexto de los pases con ingresos re- noma que asigne dinero para lograr una
lativamente bajos, la mayora de ellos, si bien mayor cobertura de inmunizacin al agregar
no todos, suelen tener tasas altas de fecundi- un par de antgenos nuevos muy importantes,
dad, con las consiguientes demandas adicio- el ministro de salud est pidiendo mucho. Es
nales de recursos financieros para la inmuni- probable que esto, en general, sea muy eficaz
zacin de grandes cohortes de nacimiento. Se en funcin del costo, pero sigue siendo un ob-
estima que el costo medio global de la inmuni- jetivo que requiere un gran financiamiento.
zacin completa de un nio es de alrededor de
US$ 20 para los seis antgenos bsicos, ms un TENDENCIAS EN LA TEORA
costo adicional de US$ 10 para las vacunas CONCERNIENTE A LA ASISTENCIA
HepB y Hib; gran parte de ese dinero (en el PARA EL DESARROLLO
caso de Hib) sera para las vacunas mismas.
Dada las tasas de fecundidad y el tamao de En los ltimos aos, se ha gastado en asisten-
las cohortes, el costo podra ascender de US$ 1 cia oficial para el desarrollo (AOD) un poco
a US$ 2 per cpita para la poblacin en gene- menos de US$ 50.000 millones al ao. En tr-
ral. En apariencia, esto no representa una gran minos absolutos y como porcentaje del PIB
suma de dinero, pero, para los pases de bajos de pases de altos ingresos, la AOD ha estado
ingresos, podra equivaler a medio punto por- disminuyendo en el ltimo decenio. Un poco
centual del PIB. En la figura 1 se esquematiza menos de 10% del total se gasta en salud (9).
cmo el financiamiento de las vacunas en un Esta cantidad no es enorme, pero, para algu-
pas de bajos ingresos implica una fraccin nos pases, constituye una fraccin conside-
considerable del PIB del pas. rable de su PIB. Los economistas reciente-
La Comisin sobre Macroeconoma y Salud mente han vuelto a plantear la cuestin de qu
patrocinada por la OMS efectu una revisin funciona en la asistencia para el desarrollo y
de los gastos nacionales en salud (8). El estu- varias tendencias surgidas de las teoras actua-
dio de la comisin indica que la cantidad de les tienen importantes implicaciones para la
dinero sealada en la figura 1 equivale, en pro- inmunizacin.
medio, a alrededor de 30% de todos los gastos
en salud del sector pblico en los pases de La eficacia de la ayuda
bajos ingresos. Esto incluye todos los gastos
del sector pblico: hospitales, programas de Gran parte de las investigaciones recientes
atencin primaria, actividades de control de la han sido efectuadas en el Banco Mundial y se
malaria, la tuberculosis y el SIDA, y otros pro- han formulado varias preguntas. Hay prue-
gramas. En consecuencia, cuando el ministro bas de que la introduccin de asistencia para el
de salud de un pas solicita al ministro de eco- desarrollo ha afectado las tasas de crecimiento
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Jamison 361

econmico? Hay pruebas de que la inyeccin cientes (vase en la referencia 12 un anlisis de


de asistencia econmica ha afectado las tasas este problema y sus implicaciones). Desde la
de mortalidad o los niveles de pobreza? Evi- perspectiva de quienes conocen la situacin de
dentemente no es fcil responder a estas pre- la inmunizacin, no parece que esta conclu-
guntas, no se trata de un ensayo clnico con sin de ndole general acerca de la eficacia de
procedimientos de doble ciego y resultados la AOD sea muy correcta. Ciertamente la po-
bien definidos. Sin embargo, algunos datos s liomielitis ha sido eliminada en pases con
dan cierta respuesta a esas preguntas. En la ac- buenas polticas y buenas instituciones, pero
tualidad tenemos mucha mejor informacin tambin ha sido eliminada en la mayora de
sobre el crecimiento econmico de los pases los pases con polticas e instituciones deficien-
de bajos ingresos, as como sobre otras caracte- tes. Tampoco hay actualmente viruela en pa-
rsticas de estos, que 10 15 aos atrs. Ade- ses con malas polticas e instituciones inapro-
ms, se ha producido una acumulacin de piadas. Adems, varios de estos pases tienen
datos sobre cunta asistencia para el desarrollo tasas de cobertura con la inmunizacin de 60%
se ha usado y para qu propsitos. La conclu- o 70%, tan altas como las observadas en los Es-
sin fundamental de este tipo de estudios (que tados Unidos.
se estn arraigando lo suficiente en los bancos En consecuencia, existe una importante di-
de desarrollo para ser considerados un nuevo sociacin en la historia cuando se pasa de los
agregado al consenso de Washington) es datos generales agregados a los datos espec-
que, en conjunto, la ayuda no funciona: los pa- ficos. Es preciso elaborar un argumento ms
ses que reciben ms ayuda no parecen crecer slido en los prximos aos para lograr una
con ms rapidez que los pases que reciben mayor y mejor asistencia para el desarrollo en
menos ayuda (10). Esta declaracin oscurece relacin con los programas de inmunizacin,
una diferencia fundamental entre los pases sealando en forma muy explcita cmo y por
que tienen polticas razonables y aquellos que qu estos difieren del caso general. El hecho de
carecen de esas polticas y de instituciones que se aparten del caso general tiene particular
razonables. Si se divide estadsticamente el importancia precisamente para esos pases
mundo en esas dos categoras, la asistencia donde el nuevo consenso dice que carecemos
para el desarrollo parece ser eficaz en pases de instrumentos polticos: los pases con las
donde existen polticas adecuadas y un buen instituciones y polticas ms deficientes.
entorno institucional. Si no es as, no funciona.
El efecto es realmente considerable ya que una Apoyo a los proyectos versus apoyo
ayuda para el desarrollo equivalente a 1% del al presupuesto
PIB, sostenida durante cierto tiempo, puede
dar como resultado un aumento al ao de qui- Se est trasladando parte de la ayuda prestada
zs 0,5% en la tasa de crecimiento econmico a los proyectos por ejemplo, un programa
(11). Con polticas e instituciones adecuadas, la de inmunizacin o un programa de control del
AOD funciona. SIDA, o la extensin de una red vial hacia un
Qu significa esto para muchos de los apoyo presupuestario ms general, a menudo
pases que ms nos preocupan? La tendencia para ser proporcionado mediante el patrocinio
es retirar ayuda a los pases con instituciones y mancomunado de los donantes. Hay muchas
polticas deficientes y asignarla donde dar razones para esto, algunas de ellas buenas (13).
buenos resultados. Esta es cada vez ms la po- A riesgo de hacer una simplificacin excesiva,
sicin de los gobiernos de los Estados Unidos es justo decir que existe un conjunto de moda-
y el Reino Unido, al igual que del Banco Mun- lidades de apoyo presupuestario que se consi-
dial. El dilema es que los pases que ms nece- dera cada vez ms la forma correcta, en trmi-
sitan la ayuda a menudo son los mismos que nos generales, de proporcionar asistencia para
tienen polticas dbiles e instituciones defi- el desarrollo. En este sentido, el gobierno bri-
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362 El financiamiento externo de los programas de inmunizacin

tnico ha asumido el liderazgo de diversas nero extranjero, con lo cual se crea una espiral
maneras y el Banco Mundial por lo general lo inflacionaria. No obstante, si el dinero que se
apoya. El enfoque consiste en condicionar a la propone aportar ser utilizado principalmente
poltica la transferencia de fondos al ministerio para medicamentos o vacunas (por ejemplo, el
de economa o al ministerio de un sector. La incremento de US$ 10 para agregar las vacu-
Alianza Mundial para Vacunas e Inmuniza- nas Hib y HepB a un programa de inmuniza-
cin (GAVI) indica formas en que se puede cin), casi todo esto representar divisas ex-
promover el apoyo a programas de inmuniza- tranjeras y los argumentos macroeconmicos
cin en el contexto de esta fuerte tendencia a acerca de las consecuencias inflacionarias sim-
proporcionar apoyo al presupuesto general. La plemente no sern vlidos.
innovacin de la GAVI implica apoyar los pro- Como comunidad, tenemos que planear
gramas de inmunizacin segn su desempeo. las solicitudes de asistencia externa para pro-
El pas recibe US$ 20 por cada nio inmuni- gramas de inmunizacin en forma mucho
zado, cualquiera que sea la forma en que de- ms cuidadosa, con el fin de responder a las
cida hacerlo; con esto se proporciona apoyo al que son serias preocupaciones del sector ma-
presupuesto general, condicionado al desem- croeconmico de la comunidad de asisten-
peo. La preocupacin de la GAVI ha sido el cia para el desarrollo, y asegurarnos de que
financiamiento de transicin, pero su plantea- las polticas recomendadas no obstaculizan
miento indica el camino para disear un grandemente el financiamiento externo para la
apoyo presupuestario a largo plazo que est inmunizacin.
condicionado al desempeo mensurable de los
programas de inmunizacin. Los Objetivos de Desarrollo del Milenio

Consecuencias macroeconmicas Una orientacin terica adicional importante


de la asistencia acerca de la AOD se relaciona con el logro de los
Objetivos de Desarrollo del Milenio (ODM)
Otra preocupacin en la comunidad asisten- (vase en la referencia 14 un panorama y exa-
cial, en particular en el Fondo Monetario Inter- men crtico). Los objetivos son metas muy espe-
nacional (FMI), es que algunos pases tal vez cficas para mejorar la educacin, la salud y la
estn recibiendo demasiada ayuda. Por ejem- pobreza relacionada con los ingresos. Un ODM
plo, en 2002, los peridicos informaron que esencial para la salud es la disminucin de la
Uganda estaba recibiendo demasiada ayuda. mortalidad infantil en dos terceras partes entre
El FMI le manifestaba al Banco Mundial y al 1990 y 2015. La inmunizacin puede cumplir
gobierno de Uganda que este ltimo no poda una funcin clave en esto. El anlisis cuidadoso
aceptar el dinero aportado por la comunidad de la contribucin de la inmunizacin a los
para el desarrollo para programas de inmuni- ODM, especfico para cada pas, puede ser pro-
zacin o de control del SIDA a pesar de que vechoso en el diseo de los programas y en la
era posible aportar ese dinero porque esto promocin de la causa (15).3 Es interesante se-
tendra consecuencias macroeconmicas nega- alar que la tendencia a concentrarse en los
tivas internas, en esencia, consecuencias de ODM es, al menos en parte, opuesta a la ten-
tipo inflacionario. Este es un argumento que es dencia a dar apoyo al presupuesto.
preciso tomar con seriedad (vase el captulo 8
de la referencia 8). En sntesis, es un argu-
mento que gira alrededor de la generacin de 3 Jones et al. ofrecen un anlisis valioso del potencial

presiones inflacionarias internas, de proyectos para reducir la mortalidad infantil a nivel mundial, que
incluye la funcin de la inmunizacin. Este anlisis a
que persiguen a los pocos ingenieros o docto- nivel mundial puede proporcionar un marco para los
res buenos con una creciente cantidad de di- anlisis especficos para cada pas.
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Jamison 363

PAUTAS PARA EL FINANCIAMIENTO


EXTERNO DE LA INMUNIZACIN RECUADRO 1. Modalidades de apoyo
al presupuesto.
Las consideraciones anteriores sugieren varias
pautas para el diseo de la asistencia para el Transferencia (incluyendo el alivio de la
deuda) al erario (sin restricciones, con o
desarrollo orientada a los programas de inmu-
sin ajustes macroeconmicos).
nizacin. Han llevado a las siguientes conclu-
Transferencia (incluyendo el alivio de la
siones en relacin con las pautas que deben deuda) al erario (con la restriccin de
guiar la AOD: tener gastos adicionales de lucha contra
la pobreza).
1. Perspectivas a largo plazo (10 a 30 aos). Transferencia sectorial sin restricciones
2. Previsibilidad. (con ajustes en la poltica).
3. nfasis en la demanda del apoyo (con un Transferencia sectorial sin restricciones
correspondiente control de los recursos por (segn el desempeo).
el pas).
4. Incentivos para que los pases mantengan
tasas (relativamente) altas de cobertura (de cierto nivel previsto (16).5 Se podran usar
la inmunizacin o la educacin bsica). otros instrumentos para contribuir a llevar
5. Evitar crear incentivos perversos. hasta ese nivel a los pases con un desempeo
6. Incluir una estrategia transparente para el inicial deficiente. Adems, otro elemento esen-
xito (por ejemplo, menor subsidio cuando cial para crear el entorno adecuado de incenti-
aumente el crecimiento del PIB per cpita). vos es evitar penalizar los xitos de la inmuni-
zacin: se puede retirar el apoyo a medida que
El punto 4 est bien ejemplificado por la aumentan los ingresos, pero se mantendra un
labor realizada por la Fundacin Bill y Me- pago marginal elevado por niveles de cober-
linda Gates, conjuntamente con la GAVI y el tura superiores a la norma.
Banco Mundial, al proporcionar incentivos fi- Por ltimo, es especialmente importante pla-
nancieros para aumentar la cobertura de in- near el financiamiento externo para programas
munizacin. El pago por un nio completa- de inmunizacin de manera compatible con la
mente inmunizado, como lo hace la GAVI con creciente tendencia de los donantes a dar apoyo
un horizonte limitado, podra extenderse a ho- al presupuesto. En el recuadro 1 se presenta
rizontes prolongados previsibles (12).4 Esto una categorizacin sencilla de las modalidades
conduce a los puntos 5 y 6, sobre los incentivos de apoyo al presupuesto. La cuarta modalidad
perversos y la estrategia para el xito, respecti- apoyo segn el desempeo, pero sin otras
vamente. Los pases no deben tener ventajas fi- restricciones al presupuesto sectorial (o, posible-
mente, nacional) puede ser usada para catali-
nancieras solo porque comenzaron con tasas
zar la demanda de inmunizacin. Es una medi-
bajas de cobertura para sus niveles de ingre-
cin que tiene en cuenta la demanda (punto 3
sos: el objetivo debe ser mantener un entorno
anterior), pero conduce a un apoyo presupues-
donde haya un reembolso adicional por nue-
tario en un nivel que depende del desempeo.
vos aumentos de la cobertura por encima de

5 Radelet (16) presenta una valiosa exposicin acerca


4 Radelet (12) proporciona ejemplos cuantitativos de- de la Cuenta para Retos del Milenio del actual go-
tallados para mostrar que, aun en circunstancias muy bierno estadounidense y su declarado nfasis en la
favorables, es probable que se necesite durante dece- necesidad de cumplir metas de desempeo para una
nios la asistencia para el desarrollo en un pas de ingre- ayuda continuada. Sin embargo, la creacin efectiva de
sos medianamente bajos. la cuenta parece estar avanzando con lentitud.
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364 El financiamiento externo de los programas de inmunizacin

INCENTIVOS SOSTENIBLES PARA AMPLIAR siempre conduzca a incrementos del reem-


LA INMUNIZACIN bolso (en tanto que el pas sea elegible para
el programa en trminos de ingresos y re-
Examinemos un ejemplo concreto para ilustrar quisitos tcnicos).
lo sealado anteriormente. Veamos una pol- 3. El SRI debe ser equitativo, en el sentido de
tica similar a la de la GAVI, que proporcione que los pases elegibles, en circunstancias si-
incentivos para la inmunizacin (o la inscrip- milares, reciban el mismo pago de incentivos.
cin en la educacin primaria, para dar otro 4. La participacin del pas en el costo total
ejemplo) que sean proporcionales a la medida debe aumentar a medida que se eleva el in-
en que los niveles actuales excedan un nivel b- greso per cpita, hasta que, en ltima ins-
sico. Adems, sera til establecer formas me- tancia, llegue a 100%. Esta es la estrategia
diante las cuales se logre la independencia del para el xito mediante la cual se alcanzara
financiamiento de los donantes, pero se man- la sostenibilidad financiera sin asistencia
tengan los incentivos. A continuacin se pre- externa.
senta un mecanismo financiero hipottico para 5. El SRI debe ser modificable fcilmente con
alcanzar esos objetivos. el fin de proporcionar incentivos adiciona-
Hay varios elementos que podran ser con- les para ampliar la cobertura a poblaciones
venientes en un mecanismo financiero para un de difcil acceso y para introducir antgenos
sistema de reembolso en la inmunizacin (SRI). nuevos (cuando sean eficaces en funcin
del costo).
1. El SRI debe motivar nuevas iniciativas.
2. El SRI debe conservar los incentivos, de tal La figura 2 muestra un SRI en el cual el con-
modo que el mayor xito del programa cepto esencial es un nivel bsico que se eleva

FIGURA 2. Sistema hipottico de reembolso basado en el desempeo,


para un programa de inmunizacin.

100
8
7
nacimiento que recibe las vacunas

90 5 6
Porcentaje de la cohorte de

80
DPT3 y antisarampionosa

2 3 4
70
1 Lnea base
60
50
0
40 Ao El apoyo al presupuesto de
un pas para inmunizacin
30
es proporcional a la diferencia
20 entre la tasa de cobertura en
un determinado ao y el nivel
10 bsico.
0
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000

PIB per cpita (en dlares ajustados segn la


paridad del poder adquisitivo en 1999)

Nota: Este grfico muestra la variacin cronolgica del PIB per cpita, la tasa de cobertura con in-
munizacin y el reembolso por inmunizacin en un pas hipottico. El reembolso equivale al tamao
de la cohorte de nacimiento  la desviacin del nivel bsico expresada como una fraccin  la can-
tidad de incentivo por cada NCI.
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Jamison 365

paralelamente al ingreso per cpita hasta al- des, con el fin de ilustrar mejor los mecanis-
canzar cierto nivel mximo (7.000 dlares ajus- mos para reducir la dependencia del financia-
tados segn la paridad del poder adquisitivo miento externo que, no obstante, dejan en el
en 1999). En cualquier nivel de ingresos, el margen fuertes incentivos financieros conti-
nivel bsico define el grado de cobertura de nuos para aumentar la cobertura.
inmunizacin por encima del cual se reembol- Este SRI hipottico tendra que ser modifi-
sar al pas (por ejemplo, X% del costo por cado en dos formas importantes para que sea
nio completamente inmunizado NCI por prctico. En primer lugar, habra que contar
encima del nivel bsico de cobertura, donde X con un medio para incorporar antgenos nue-
podra incluso ser superior a 100). En el ejem- vos dentro de la estructura de incentivos. Pro-
plo presentado en la figura 2, el nivel bsico es bablemente la mejor forma de lograrlo sera
la lnea recta que va desde el ngulo inferior tener un sistema independiente de reembolso
izquierdo al ngulo superior derecho. (con un nivel bsico distinto, que refleje nive-
Consideremos el seguimiento en el tiempo les iniciales de cobertura mucho ms bajos).
de un pas hipottico. En el ao 0, su PIB es de Asimismo, habra que aumentar los incentivos
alrededor de US$ 1.500, su tasa de cobertura para ampliar la cobertura a zonas de difcil ac-
de inmunizacin es de 50% y su nivel bsico (o ceso. Con este propsito, se podra incremen-
previsto) de cobertura sera 30%. El reembolso tar el reembolso por cada NCI en cierto nivel
segn el SRI equivaldra entonces a 20% mul- de cobertura, por ejemplo, 80%. La segunda
tiplicado por el tamao de la cohorte de naci- forma consistira en dividir a la poblacin de
miento por la cantidad de reembolso por cada cada pas en dos grupos: la poblacin normal,
NCI. (Por supuesto, esto no es igual que en la donde por cada nio completamente inmuni-
GAVI, ya que el nivel bsico no es el punto de zado se reembolsaran US$ 15 a US$ 20, y una
partida establecido por el mismo pas sino, poblacin remota, donde el reembolso po-
ms bien, el nivel bsico comn.) dra equivaler al doble o el triple de esa suma.
Volviendo a la figura 2, vemos que el pas Cada grupo de poblacin tendra un nivel b-
responde a los incentivos financieros aumen- sico independiente y un clculo por separado
tando notablemente su cobertura con la inmu- del reembolso. (Probablemente la forma de
nizacin. Sus ingresos tambin se han elevado. abordar esto sera dejar que el pas solicite que
Su reembolso aumenta en forma proporcional a para este propsito se designe como remoto a
los incrementos de la cobertura; su reembolso dis- un subgrupo de la poblacin.)
minuye en forma proporcional a los aumentos de los La conclusin y la esperanza es que
ingresos. Si el pas experimenta una reversin la comunidad que trabaja en inmunizacin
de los ingresos, su reembolso se elevar y pro- podr disear mecanismos de financiamiento
porcionar un elemento amortiguador auto- externo que generen fuertes incentivos para la
mtico para protegerse contra los recortes de cobertura, den a los pases la mxima flexibili-
la cobertura. En los aos 3 y 4, no hay ningn dad presupuestaria y permitan la introduccin
aumento de la cobertura, pero los incrementos amplia de nuevos antgenos poderosos. El
de los ingresos reducen los reembolsos. Para el ejemplo que acabamos de describir presenta
ao 8, el pas ha alcanzado el nivel bsico y se un mecanismo de ese tipo. Tal vez el lugar
detiene el reembolso. Vale la pena observar para comenzar est en las Amricas, con el li-
que, hasta este punto, todava subsista todo el derazgo de la OPS, que, en el pasado, ha esta-
incentivo para ampliar la cobertura. Solo si la blecido un rpido ritmo para la inmunizacin
cobertura del pas cayera por debajo del nivel a nivel mundial. La creacin de instrumentos
bsico, no habra ningn incentivo financiero de ayuda nuevos y ms eficaces para apoyar la
para aumentos (pequeos) de la tasa de cober- inmunizacin en las Amricas sealara el ca-
tura. El pas de este ejemplo muestra tasas de mino para los programas de vacunacin en
crecimiento de los ingresos irrealmente gran- otros lugares (y tambin para otros sectores).
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366 El financiamiento externo de los programas de inmunizacin

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UNA VISIN ACERCA DE LA SOSTENIBILIDAD


FUTURA DEL FINANCIAMIENTO NACIONAL
DE LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIN
Julio Frenk Mora,1
Roberto Tapia Conyer 2 y Jos Ignacio Santos 3

INTRODUCCIN cluyen la creciente lista de vacunas nuevas y


sus costos; las vacunas que alguna vez se con-
Los esfuerzos de individuos y ministerios de sideraron almacenadas para siempre o inne-
salud de los Estados Miembros de la Organi- cesarias para uso humano, como las vacunas
zacin Panamericana de la Salud (OPS) en el contra la viruela y el carbunco; y el cambio en
rea de vacunas e inmunizacin han llevado al el paradigma de inmunizacin, de un enfoque
diseo y ejecucin de polticas que han permi- estrictamente preventivo a otro que busca usar
tido a las Amricas ser la primera regin libre las vacunas para atenuar la enfermedad o las
de poliomielitis, controlar la circulacin del vi- repercusiones del progreso de la misma.
rus autctono del sarampin y tener los esque- A pesar de los importantes avances en la
mas de inmunizacin ms completos y la co- prevencin de enfermedades que se pueden
bertura de vacunacin ms alta entre todas evitar mediante la vacunacin en las Amricas,
las regiones de la Organizacin Mundial de hay que superar retos considerables. El ms
la Salud (OMS). Si bien no hay duda de que las importante que afrontan los pases de la Re-
vacunas y los programas de vacunacin con- gin y el resto del mundo es la sostenibilidad
tinan siendo los mtodos ms eficaces en del financiamiento pblico de los programas
funcin del costo para la prevencin de enfer- de inmunizacin. La autosuficiencia operativa,
medades y la contencin de costos de salud, va- que se logra cuando un pas compra o produce
rios factores sin duda generarn interrogantes todas las vacunas que ordinariamente requiere
acerca de la sostenibilidad del financiamiento el Programa Ampliado de Inmunizacin (PAI),
de programas de vacunacin nuevos y futuros, es un elemento clave en la sostenibilidad de
as como acerca del valor de otros mtodos de los programas de inmunizacin. Otro ele-
prevencin de enfermedades. Estos factores in- mento fundamental es la percepcin de que la
asequibilidad de las vacunas exige que estas
no sean costosas.
1Secretario, Secretara de Salud, Mxico, DF, Mxico.
2Subsecretario, Secretara de Salud, Mxico, DF, Mxico.
En Mxico, experiencias recientes con la in-
3Director General, Hospital Infantil de Mxico Fede- troduccin de vacunas nuevas, como las vacu-
rico Gmez, Secretara de Salud, Mxico, DF, Mxico. nas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib),

367
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368 Sostenibilidad futura del financiamiento nacional de los programas de inmunizacin

hepatitis B, parotiditis y rubola con las que El Fondo Rotatorio para la Compra
se expandi el PAI del pas de seis vacunas de Vacunas de la OPS
bsicas a 10 inmungenos, implicaron un
incremento de la inversin en vacunas, que El segundo factor esencial para afrontar esos
subi desde 0,4% del gasto del presupuesto de retos ha sido la participacin de ms pases de
salud en 1996 a 0,9% del gasto del presupuesto la Regin en el Fondo Rotatorio para la Com-
general de salud para el ao 2001, y un au- pra de Vacunas de la OPS, con la consiguiente
mento en la inversin per cpita, de US$ 0,10 a disminucin de precios de vacunas de alta
US$ 0,60. Otros pases de la regin han tenido calidad y la expansin de los programas de
experiencias similares. inmunizacin en los pases participantes. El
Fondo Rotatorio fue establecido conforme a
QU HA AYUDADO A LOS PASES una resolucin de los cuerpos directivos de la
A AFRONTAR ESTOS RETOS? OPS en 1977, con una capitalizacin de US$ 1
milln. Comenz a operar en 1979 con la ad-
Dos factores principales han contribuido con- quisicin de vacunas, jeringas, agujas y equipo
siderablemente a hacer posible afrontar estos para la cadena de fro (2).
retos: el liderazgo del Grupo Tcnico Asesor El Fondo Rotatorio fue creado con el fin de
sobre Enfermedades Prevenibles por Vacuna- proporcionar a los Estados Miembros de la
cin (GTA) y el Fondo Rotatorio para la Com- OPS un instrumento que asegurara el flujo
pra de Vacunas, ambos de la OPS. ininterrumpido y permanente de vacunas y
suministros conexos para poner en prctica
El Grupo Tcnico Asesor sobre programas de inmunizacin. En este pro-
Enfermedades Prevenibles ceso, la OPS no vende vacunas a sus Estados
por Vacunacin de la OPS Miembros sino que, en nombre de ellos, esta-
blece contratos anuales para la obtencin de
Los slidos programas de inmunizacin exis- vacunas (2).
tentes en la Regin de las Amricas son en
gran medida resultado de la influencia posi- Operacin del Fondo Rotatorio
tiva del GTA sobre la voluntad poltica para la
inversin en programas locales de vacunacin. El Fondo opera en ciclos anuales. El ministerio
El GTA fue establecido en 1985 como parte de de salud de cada pas participante determina
la fructfera iniciativa para erradicar la polio- las necesidades de vacuna para el ao si-
mielitis en las Amricas. El Grupo est consti- guiente aplicando un sistema trimestral. La
tuido por distinguidos profesionales del rea OPS fusiona esas necesidades anuales y con-
de la inmunizacin de Amrica Latina y el Ca- voca a una licitacin internacional. Los crite-
ribe, los Estados Unidos de Amrica y Canad. rios para seleccionar a los proveedores se
Cada ao rene a autoridades de salud y ex- basan en las especificaciones de la OMS y la
pertos del continente americano, as como de OPS sobre la calidad de las vacunas, su precio
Europa y otras regiones del mundo. El GTA y los antecedentes de los proveedores en
proporciona un foro para el debate y la pro- cuanto a la entrega oportuna. Una vez que se
mocin de iniciativas regionales orientadas a han determinado los proveedores y los pre-
controlar y erradicar enfermedades preveni- cios, la OPS promedia los precios de los distin-
bles mediante la vacunacin. Uno de sus prin- tos vendedores de cada producto y distribuye
cipales objetivos es fortalecer el dilogo pol- listas a los pases participantes. Luego la OPS
tico sobre inmunizacin en la Regin de las hace un pedido trimestral a un proveedor, es-
Amricas y en la comunidad internacional (1). pecificando la cantidad, el destino y la fecha
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Frenk, Tapia y Santos 369

del envo. Una segunda etapa de la funcin de inmunizacin. Asimismo, en 1997 la vacuna
la OPS incluye monitorear los pedidos, acele- contra la hepatitis B estaba restringida a gru-
rar las entregas y organizar los servicios de pos y zonas de riesgo, pero ahora est incluida
transporte. como una vacuna combinada en la mayora de
Cuando se ha concretado la entrega satisfac- los programas rutinarios de inmunizacin de
toria, la OPS enva una factura para cobrar el la Regin. Es importante subrayar que las ca-
reembolso, agregando al costo de las vacunas das espectaculares de los precios de estas dos
una comisin de 3% por el servicio. El dinero vacunas han sido el resultado directo de eco-
recaudado mediante esas comisiones se con- nomas de escala derivadas de la adquisicin
serva en una cuenta especial de reserva, a la en grandes cantidades por conducto del Fondo
cual la OPS carga las prdidas en que incurre Rotatorio.
el Fondo debido a problemas de envo y tran- El Fondo tambin fue un elemento funda-
sacciones cambiarias. Si la cuenta de reserva mental para acelerar la introduccin de la va-
sobrepasa los US$ 100.000, el excedente vuelve cuna contra el sarampin, la parotiditis y la ru-
a la capitalizacin del Fondo. A fines de 2002, bola. Despus de la pandemia de sarampin
la capitalizacin del Fondo equivala a US$ 17 en 1989 y 1990 y de la introduccin de la va-
millones. Los pases tienen 60 das para pagar cuna antisarampionosa de refuerzo, pocos
al Fondo. Si un pas se atrasa en el pago, no se pases de la Regin vacunaban contra la paro-
harn nuevos pedidos hasta que se cubran los tiditis o la rubola. Con la declinacin de la cir-
adeudos. Es preciso sealar que el Fondo tiene culacin del virus del sarampin, el GTA reco-
excelentes antecedentes de miembros que pa- mend que los pases de la Regin adoptaran
gan sus facturas (3). la meta ms ambiciosa de eliminar la rubola
congnita. Para 1998, la mayora de los pases
Introduccin de vacunas nuevas de las Amricas haban cambiado la vacuna
antisarampionosa monovalente por la vacuna
El Fondo tambin ha contribuido a la introduc- contra el sarampin, la parotiditis y la rubola.
cin de vacunas nuevas. Dado que el precio de La disponibilidad de una vacuna combinada
los vacunas sigue siendo un factor determinante que poda ser fcilmente incorporada en el es-
para los programas de inmunizacin, el Fondo quema existente, aunada a los precios asequi-
Rotatorio para la Compra de Vacunas ha de- bles como resultado de las compras regionales
sempeado un papel importante en acelerar la en grandes cantidades, fue un factor impor-
incorporacin de otras vacunas, al permitir a los tante en este logro.
pases adquirir vacunas de alta calidad a precios
asequibles. Se ha dado prioridad a las vacunas Relacin entre costos y beneficios
que han estado disponibles en el mercado du- del Fondo Rotatorio
rante los ltimos 15 aos, como la vacuna con-
tra la fiebre amarilla, la triple contra el saram- Un beneficio trascendental del Fondo Rotatorio
pin, la parotiditis y la rubola, y la vacuna para la Compra de Vacuna de la OPS ha sido su
contra la hepatitis B, as como otras ms nuevas, impacto en los costos de las vacunas. Los estu-
como la Hib y otras vacunas combinadas. dios efectuados por la OPS a comienzos de los
En 1996, solo dos pases latinoamericanos aos ochenta revelaron las grandes diferencias
Chile y Uruguay incluan la vacuna Hib entre los precios de la misma vacuna cobrados
en sus esquemas de inmunizacin; sin em- por distintos fabricantes. La adquisicin com-
bargo, para 2002, ms de 90% de los nios na- petitiva por conducto del Fondo ha mantenido
cidos en las Amricas haban recibido esta va- al mnimo los aumentos de precios de las vacu-
cuna como parte de su esquema rutinario de nas incluidas en los contratos (2, 3).
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370 Sostenibilidad futura del financiamiento nacional de los programas de inmunizacin

TENDENCIAS Y PROBLEMAS RECIENTES gadas y mejoraron notablemente los procesos


EN EL DESARROLLO DE VACUNAS de produccin. Tambin durante este perodo
Y EL FINANCIAMIENTO DE LOS PROGRAMAS hubo un incremento importante de la cantidad
DE INMUNIZACIN EN LOS PASES de fabricantes de vacunas. No obstante, no
EN DESARROLLO sorprende que las vacunas nuevas obtenidas
con tecnologa patentada resultaran mucho
En los ltimos 25 aos se han producido cam- ms costosas que las vacunas existentes.
bios espectaculares en el mundo, entre ellos las Una vez que se alcanz la meta de VTN, el
reformas en la atencin de salud para el finan- financiamiento aportado por los donantes dis-
ciamiento de servicios tales como los programas minuy considerablemente, de US$ 181 millo-
de inmunizacin en los pases desarrollados y nes en 1990 a US$ 60 millones en 1998 (figura
en desarrollo. En estos ltimos pases, el finan- 1). Estos acontecimientos comenzaron a poner
ciamiento de los programas de inmunizacin ha en peligro los avances logrados mediante la
experimentado los cambios ms notables, en VTN y retrasaron el progreso hacia la intro-
gran medida a causa de la rpida expansin del duccin de vacunas nuevas en pases que las
mercado internacional de vacunas (4). necesitaban. En 1999, se estableci la Alianza
Es preciso tener en cuenta mltiples factores Mundial para Vacunas e Inmunizacin (GAVI)
cuando se pretende fortalecer la sostenibilidad con un subsidio de US$ 750 millones otorgado
de los programas nacionales de inmunizacin. por la Fundacin Bill and Melinda Gates, que
Durante muchos aos, el esquema rutinario de ha contribuido a reducir el peligro de revertir
inmunizacin en los pases no industrializa- los avances logrados en la cobertura de inmu-
dos de las Amricas estaba limitado a las seis nizacin, especialmente en los pases ms po-
vacunas originalmente incluidas en el PAI, de- bres. Los compromisos totales correspondien-
bido a la creencia de que, para introducir otras tes al perodo de 20012005 para el rgano de
vacunas de uso rutinario en los pases indus- financiamiento de la GAVI el Fondo para
trializados como las vacunas contra el sa- Vacunas superan los mil millones de dla-
rampin, la parotiditis y la rubola, la hepatitis res. La alianza de los sectores pblico y pri-
B y la vacuna Hib, estos productos biolgi- vado, con un destacado perfil, rpidamente
cos deban tener precios mnimos. ha movilizado grandes cantidades de recursos
Conforme a la declaracin hecha en 1977 econmicos para adquirir vacunas nuevas des-
por la Asamblea Mundial de la Salud de que tinadas a los pases pobres y mejorar en gene-
para 1990, todos los nios del mundo estaran ral sus programas de inmunizacin (4, 5).
inmunizados, el Fondo de las Naciones Uni-
das para la Infancia (UNICEF) estableci en LA EXPERIENCIA MEXICANA:
1982 la meta de vacunacin de todos los nios ADNDE NOS DIRIGIMOS?
(VTN) para 1990, con una cobertura de 80%
para las seis vacunas infantiles incluidas en el El sistema de salud de Mxico abarca tres es-
PAI (4). tratos: personas con seguro de salud (tanto p-
Durante este mismo perodo, aument con- blico como privado); personas sin seguro de
siderablemente el financiamiento aportado salud, y personas que utilizan servicios priva-
por los donantes y se establecieron mecanis- dos de atencin de salud. A todas las insti-
mos internacionales de compra, con el prop- tuciones pblicas se les exige, conforme a un
sito de contribuir a asegurar que se proporcio- decreto presidencial promulgado en 1991, ga-
naban oportunamente vacunas de calidad a rantizar el mismo esquema de inmunizacin.
precios asequibles. Los avances en la biologa Sin embargo, las diferentes instituciones de
molecular y la biotecnologa facilitaron el de- salud mexicanas compraban las vacunas de
sarrollo de vacunas obtenidas con tcnicas de forma independiente, mediante diversos meca-
recombinacin y vacunas de protenas conju- nismos de adquisicin y, lo que es ms impor-
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Frenk, Tapia y Santos 371

FIGURA 1. Estimacin de las contribuciones para inmunizacin y vacunas


canalizadas por conducto del UNICEF, 19901998.

200
181
Millones de dlares estadounidenses

175

150
125 127
125
136 110 110
100 95
72
80 59 80 75,8
75 66
53 22 16,6 60,5
13
50
55 51 58 59,2 47,5
25 45 45 44 42

0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Fondos para vacunas Total de fondos para inmunizacin

Fuente: Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia.

tante, distintos costos, que a veces equivalan al nas, las cuales en general son fabricadas en los
triple del precio para una misma vacuna (6). pases desarrollados industrializados y deben
En Mxico, como en la mayora de los pases ser adquiridas en el mercado internacional. Un
de la Regin, las vacunas incluidas en el PAI gran riesgo en esta situacin es que, en mu-
no fueron modificadas durante casi 25 aos. chos pases de la Regin, la asignacin presu-
No obstante, en los ltimos aos ha habido un puestaria para gastos en vacunas se determina
rpido aumento de vacunas nuevas, con el segn una base anual y conforme al presu-
concomitante incremento de la inversin. Para puesto anual negociado por los ministerios
muchos pases de la Regin, estos cambios de salud con los ministerios de economa y
fueron posibles gracias al financiamiento apor- las asambleas legislativas. Este mtodo tiene
tado por donantes externos, que gradualmente varias limitaciones y peligros inherentes: est
se ha convertido en financiamiento nacional. lleno de incertidumbre y restringe severa-
En Mxico, la participacin en el Fondo Rota- mente la planificacin a largo plazo, lo cual a
torio de la OPS constituy la diferencia inicial su vez afecta la planificacin y la produccin
que permiti aumentar el programa de inmu- de los fabricantes y provoca escasez o demora
nizacin de 6 a 10 inmungenos y expandir la en la entrega. Adems, cuando hay un pro-
inmunizacin a los adolescentes. Esta opcin blema de abastecimiento debido a la planifica-
de compra ha permitido a la mayora de los cin por un perodo limitado, la demanda de
pases de la Regin ampliar sus programas de vacunas es acompaada de aumentos de los
inmunizacin; en muchos pases toda la provi- costos, retrasos en las entregas, alteracin de
sin de vacunas se adquiere por conducto del los esquemas de inmunizacin y mayores ries-
Fondo (4, 5). gos en las poblaciones sensibles.
En la mayora de los pases de las Amricas, Por otra parte, la experiencia internacional
la sostenibilidad de los programas de inmuni- hizo evidente que haba pocas pruebas de que
zacin siempre ha sido un reto por la falta de los seguros de salud ofrecidos por empresas
asignacin de fondos para la compra de vacu- privadas proporcionaran considerables nive-
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372 Sostenibilidad futura del financiamiento nacional de los programas de inmunizacin

les de financiamiento para servicios de inmu- programas de salud pblica, actualmente con-
nizacin. Adems, los datos provenientes de siderados un asunto de seguridad nacional.
pases de medianos ingresos, como Rumania, Adems, como parte de la reforma financiera
Bulgaria y Turqua, y de Filipinas indicaban nacional en el campo de la salud, se asigna un
que el seguro social de salud operado por fondo especial para garantizar la cobertura na-
mecanismos gubernamentales para reunir cional de todos los programas y servicios de
los aportes de toda la poblacin con el fin salud pblica. Con el fin de lograr esta formi-
de satisfacer los costos de servicios de salud dable meta, se ha asignado 25% del presu-
definidos pueden usarse para financiar ser- puesto nacional de salud a los servicios de
vicios de inmunizacin (7, 8). prevencin y fomento de la salud pblica, in-
Teniendo todo esto en cuenta y con el fin de cluidos los programas de inmunizacin (9).
garantizar el abastecimiento apropiado de va- Este paquete de reformas sanitarias fue apro-
cunas y la sostenibilidad de servicios de salud bado de manera unnime por el Senado y la
de alta calidad, incluidas las vacunas y la inmu- Cmara de Diputados en una fecha muy apro-
nizacin, Mxico ha puesto en prctica un m- piada: el 30 de abril, cuando se festeja el Da
todo basado en dos medidas: la primera y ms del Nio en Mxico.
conveniente fue que el sector salud (las institu- Durante este perodo de transicin, con el
ciones sanitarias y el sistema de seguridad so- propsito de sostener el financiamiento de los
cial para la salud) unieran fuerzas y crearan una programas de inmunizacin en nuestro pas y
comisin para la compra consolidada de va- en otras naciones de la Regin, debemos conti-
cunas, cuyo propsito principal es consolidar la nuar negociando la compra de vacunas de alta
obtencin y adquisicin de vacunas para toda calidad al precio razonable ms bajo; garanti-
la poblacin a nivel local, provenientes de fabri- zar que los fabricantes internacionales de va-
cantes internacionales con productos biolgicos cunas cumplan con los requisitos nacionales
registrados y autorizados en Mxico. Esto se para el otorgamiento de licencias y el registro
logra mediante un llamado a licitacin pblica de las vacunas, y establecer planes que permi-
con pautas y especificaciones comunes para las tan a los pases de la Regin promover la com-
vacunas, calendarios de entrega y especificacio- petitividad entre los fabricantes.
nes administrativas institucionales. El llamado
a licitacin se publica de manera oportuna en el
Diario Oficial de la Federacin. DESARROLLO DE UN PLAN ESTRATGICO
Paralelamente, en noviembre de 2002 la Se- CON EL FIN DE ESTABLECER ALIANZAS PARA
cretara de Salud present a la legislatura un EL FINANCIAMIENTO DE LA INMUNIZACIN
paquete de reformas sanitarias financieras, EN LOS PASES DE LAS AMRICAS
donde se haca explcito que el derecho a la
salud garantizado en la Constitucin de M- Los distintos pases de la Regin tienen metas
xico puede alcanzarse mejor mediante un se- diferentes para sus programas de inmuniza-
guro social de salud para la poblacin actual- cin. Para algunos, la mayor prioridad es lo-
mente no asegurada, que busque protegerla de grar niveles ms altos de cobertura con las va-
la carga econmica provocada por enfermeda- cunas tradicionales. Para otros, que ya han
des catastrficas y, al mismo tiempo, garantice alcanzado una cobertura elevada con las vacu-
los servicios esenciales de salud. Esta es una nas bsicas, el objetivo primario puede ser me-
inversin tripartita hecha por el gobierno fe- jorar la calidad, intensificar la eficiencia del
deral, los gobiernos de los estados y las fami- programa y ampliar el esquema de inmuniza-
lias, segn sus posibilidades econmicas. La cin. Sin embargo, una adecuada estrategia de
estructura de financiamiento de la Secretara financiamiento de la inmunizacin es una ca-
de Salud se concentra en lograr la disponibi- racterstica fundamental de los programas de
lidad de recursos y promover el xito de los inmunizacin de la Regin (5).
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Frenk, Tapia y Santos 373

En un informe del Instituto de Medicina de El informe del Instituto de Medicina con-


los Estados Unidos de Amrica titulado Calling cluy que se necesita renovar y fortalecer la
the Shots: Immunization Finance Policies and Prac- alianza para la inmunizacin entre el gobierno
tices (10), se subraya la importancia de un plan federal y los estados. Extrapolando esta infor-
estratgico que lleve a una alianza entre el go- macin a otros pases de la Regin, se puede
bierno federal y los estados con el fin de apo- decir que la funcin principal de esta alianza
yar las actividades de inmunizacin en los Es- no es solamente sostener financieramente el
tados Unidos, el cual tambin se podra aplicar programa; los principales objetivos incluyen
en otros pases de las Amricas. Adems, el in- la meta general de evitar las enfermedades
forme revel que la carencia de un consenso prevenibles mediante vacunacin; monitorear,
nacional acerca de las funciones y responsabi- sostener y mejorar las tasas de cobertura de los
lidades de los organismos estatales y federales nios, los adolescentes y los adultos; y respon-
en el fomento de la inmunizacin complica los der a las preocupaciones acerca de la seguri-
esfuerzos por extender los beneficios obteni- dad de las vacunas. Para lograr esta renova-
dos mediante la vacunacin a poblaciones re- cin se requiere una estrategia homognea,
lativamente pequeas de nios expuestos a un fondos adicionales y un plan de financia-
alto riesgo y al conjunto ms grande de adul- miento para mltiples aos que ayude a acele-
tos que siguen desprotegidos en los Estados rar la entrega de vacunas nuevas y fortalezca
Unidos. la inmunizacin y las funciones a largo plazo
En muchos pases, incluso los Estados Uni- de evaluacin, garanta y desarrollo de polti-
dos, las inversiones federales, estatales y pri- cas en el campo de la salud pblica (10).
vadas en la adquisicin de vacunas estn re-
zagadas con respecto a las oportunidades de EVALUACIN DEL FINANCIAMIENTO
reducir el riesgo de enfermedades prevenibles DE LA INMUNIZACIN Y SOSTENIBILIDAD
mediante vacunacin. Una combinacin de DE LAS VACUNAS
nuevos retos y disminucin de los recursos ha
conducido a la inestabilidad de la infraestruc- La evaluacin tradicional de un programa de
tura de salud pblica en los Estados Unidos y inmunizacin incluye la prestacin de servi-
muchos otros pases. En los Estados Unidos, cios de inmunizacin; la informacin concer-
tres factores han contribuido considerable- niente a la seguridad de las vacunas; la vigi-
mente a esta tendencia. En primer lugar, se ha lancia de las enfermedades; la logstica; el
producido una rpida aceleracin en la inves- abastecimiento y la calidad de las vacunas;
tigacin cientfica y la produccin de vacunas. el fomento de la vacunacin, y las estrategias
En segundo lugar, el entorno de los servicios de comunicacin. Una evaluacin ms amplia
de atencin de salud estadounidenses se ha de un programa de inmunizacin abarca el en-
vuelto cada vez ms complejo, como se ob- torno general del financiamiento, incluyendo
serva en tendencias tales como la aparicin de el panorama financiero actual y las necesida-
organizaciones privadas de atencin regulada. des futuras de financiamiento. En la evalua-
Por ltimo, los subsidios federales otorgados a cin del entorno general del financiamiento
los estados para la inmunizacin se han redu- tambin se tiene en cuenta el contexto macro-
cido recientemente, lo que refleja la respuesta econmico, la proporcin de recursos asigna-
del Congreso a los cambios de funciones y res- dos al sector salud y la parte de los recursos de
ponsabilidades concernientes a la atencin de salud destinados a la inmunizacin.
salud del gobierno federal, los estados y los Adems, una base de datos sobre el finan-
prestadores privados de asistencia sanitaria, ciamiento de la inmunizacin y evaluaciones
que siguieron a los notables aumentos de los financieras de los servicios de vacunacin tam-
costos de las vacunas a comienzos de los aos bin pueden ser de gran provecho para los pa-
noventa. ses de las Amricas. Estas evaluaciones pue-
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374 Sostenibilidad futura del financiamiento nacional de los programas de inmunizacin

den aportar informacin importante sobre los mentos que faciliten el acceso a mecanismos de
costos proyectados de los programas existen- financiamiento para las vacunas nuevas.
tes y de los cambios propuestos, las estrategias Por ltimo, las principales funciones de los
de financiamiento y los pasos necesarios para programas nacionales de inmunizacin deben
afianzar la sostenibilidad econmica. Una pla- ser asegurar la compra de vacunas; garantizar
nificacin atinada exige informacin fidedigna la prestacin de los servicios; realizar activida-
acerca de cunto se gasta, en qu, de qu des de control y prevencin de las enfermeda-
fuente provienen los fondos y cunto se nece- des; efectuar la vigilancia de la cobertura y la
sitar en el futuro. Los pases necesitan este seguridad de las vacunas; y sostener y mejorar
tipo de informacin para contribuir a fortale- los niveles de cobertura. Reconocemos que, si
cer la planificacin de los servicios de inmuni- bien el financiamiento de las opciones de in-
zacin y de las mejoras que se introducirn. A munizacin debe ser adaptado a las necesida-
nivel mundial, los donantes necesitan esta in- des de cada pas, los objetivos esenciales son
formacin para establecer las prioridades y fomentar la equidad, lograr la eficiencia, pro-
planificar el apoyo actual y futuro a la inmuni- porcionar recursos en forma adecuada, opor-
zacin (11, 12). tuna y confiable, y promover el ms alto grado
de autosuficiencia.
CONCLUSIONES

Son muchos los factores que influyen en que REFERENCIAS


un programa de inmunizacin logre o no sus
metas de cobertura, calidad y acceso a vacunas 1. World Health Organization, Department of Vac-
tradicionales y ms nuevas; esos factores van cines and Other Biologicals. Options for a Global
Fund for New Vaccines. Geneva: WHO; 1999.
desde el control de calidad en los laboratorios (WHO/V&B/99.13). Disponible en: www.who.
nacionales, a la estrategia de extensin y a la int/vaccines-documents/DocsPDF99/www
cadena de fro. Sin embargo, el financiamiento 9921.pdf.
es solo una parte del reto general; aunque es el 2. Carrasco P, de Quadros C, Umstead W. EPI in
factor que determina cmo opera el resto del the Americas: benefits from the Revolving
Fund. WHO Chronicle 1983;37(3).
sistema, no basta para hacer que este funcione
3. Pan American Health Organization. Outline
bien (5). Pensamos que el establecimiento de of Operating Procedure for PAHO Revolving Fund
alianzas entre el gobierno federal, los estados y for the Purchase of Vaccines. Washington, DC:
el sector privado en los pases de las Amricas PAHO; 1996.
contribuir a asegurar inversiones futuras en 4. Asian Development Bank. Immunization Financ-
la inmunizacin y ayudar a formular estra- ing in Developing Countries and the International
Vaccine Market. Trends and Issues. Manila: ADB;
tegias que hagan las vacunas ms accesibles 2001. Disponible en: www.adb.org/Documents/
para los pases de la Regin. Books/Immunization_Financing/immunization_
Adems de la movilizacin continua de re- financing.pdf.
cursos, para los pases productores de vacunas 5. The Global Alliance for Vaccines and Immu-
en la Regin tendra una gran importancia es- nization, Financing Task Force. Immunization Fi-
nancing Options: A Resource for Policymakers. Ge-
tratgica establecer un consorcio mediante el
neva: GAVI. Disponible en: www.vaccinealliance.
cual, conforme a la capacidad y la infraestruc- org/site_repository/resources/briefcase_web.
tura de cada pas, todos pudieran participar en pdf.
la produccin de vacunas combinadas de rele- 6. Mxico, Secretara de Salud, Consejo Nacional
vancia para la Regin y, de ese modo, garanti- de Vacunacin. Alcanzando la salud de los nios y
zar la produccin y un mercado regional. Las nias en Mxico 19942000. Mxico, DF: Secreta-
ra de Salud; 2000.
alianzas estratgicas con productores interna- 7. Akal A, Harvey R. The Role of Health Insurance
cionales de vacunas y otros organismos inter- and Community Financing in Funding Immuniza-
nacionales tambin podran servir como instru- tion in Developing Countries. Geneva: Global Al-
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Frenk, Tapia y Santos 375

liance for Vaccines and Immunization; 2001. Promotion and Disease Prevention, Committee
Disponible en: www.vaccinealliance.org/site_ on Immunization Finance Policies and Practices.
repository/resources/Role_of_Insurance_for_ Calling the Shots: Immunization Finance Policies
Immunization_Finance_Final_Draft1.pdf. and Practices. Washington, DC: National Acad-
8. Levin A, Edmond J. Costing of National Immu- emy Press; 2000.
nization Programs: The Whys and Whens. Geneva: 11. Lyndon P. Immunization Financing Database.
Global Alliance for Vaccines and Immunization; Why Create It? What Goes Into It? How to Make
2001. Disponible en: www.vaccinealliance.org/ the Most of It? Trabajo presentado en el Global
site_repository/resources/costing_paper.pdf. Alliance for Vaccines and Immunization Financ-
9. Mxico. Ley General de Salud. Comisiones Uni- ing Task Force Forum. Washington, DC, 2324
das de Salud y Seguridad Social, de Hacienda y de enero de 2002.
Crdito Pblico y de Estudios Legislativos. Dic- 12. Kaddar M, Makinen M, Khan M. Financing As-
tamen de la iniciativa con proyecto de decreto sessment of Immunization Services: Guidelines for
que adiciona el Artculo 3.o con una fraccin II Performing a Country Assessment. Bethesda: Part-
Bis y el ttulo tercero Bis a la Ley General de nerships for Health Reform Project, Abt Asso-
Salud. Noviembre de 2002, Mxico, DF. ciates Inc; 2000. (Health Reform Tools Series).
10. United States of America, Institute of Medicine, Disponible en: http://www.phrplus.org/Pubs/
Division of Health Care Services, Division of Health hts5.pdf.
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LA FUNCIN DE LAS INSTITUCIONES


DE FINANCIAMIENTO MULTILATERAL EN EL
APOYO A LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIN
Alfredo Solari 1

INTRODUCCIN sidios considerables que complementan otras


actividades de financiamiento del desarrollo,
Varios tipos de organismos proporcionan fi- como los prstamos o los ingresos generados a
nanciamiento para el desarrollo. Las fundacio- nivel local.
nes privadas ofrecen subsidios y las institucio- En trminos prcticos, las instituciones de
nes de financiamiento multilateral, como el financiamiento multilateral son cooperativas
Banco Interamericano de Desarrollo (BID) y el de crdito de grupos de pases. Mediante estas
Banco Mundial, otorgan prstamos (si bien al- instituciones, de manera conjunta los pases
gunas de ellas tambin proporcionan peque- emiten bonos, obtienen recursos financieros,
os subsidios). En los 10 ltimos aos, han prestan esos recursos a estados miembros para
aparecido nuevas modalidades que han cam- el desarrollo, cobran la amortizacin de los
biado la forma en que se financia el desarrollo. prstamos y pagan a los tenedores de los
Son alianzas entre el sector pblico y el pri- bonos. Con frecuencia se piensa en los bancos
vado, principalmente entre fundaciones filan- de desarrollo como proveedores de subsidios,
trpicas privadas y organismos internaciona- pero la mayora de ellos otorgan prstamos
les. En la mayora de los casos, se crean estas para financiar proyectos de desarrollo. Su pro-
alianzas para impulsar un programa espec- psito principal es apoyar los esfuerzos nacio-
fico, como combatir la infeccin por el VIH/ nales de desarrollo mediante prstamos subsi-
SIDA, la tuberculosis o la malaria; para pro- diados. No obstante, como tratan de ser algo
mover una tecnologa particular, o para fo- ms que simples bancos y pretenden agregar
mentar la produccin de informacin necesa- valor a los fondos que proporcionan, los ban-
ria, como es el caso del Foro Mundial sobre cos de desarrollo participan en diversas activi-
Investigacin en Salud (Global Forum for Health dades vinculadas con el desarrollo: 1) dilogos
Research). Una caracterstica interesante de sobre polticas nacionales y actividades de pla-
estas nuevas alianzas, en particular las que im- nificacin para el desarrollo; 2) suministro de
plican fondos mundiales, es que otorgan sub- asistencia tcnica, a nivel tanto nacional como
regional; y 3) fomento del abastecimiento de
1Asesor Principal en Salud, Divisin de Desarrollo
bienes pblicos, especialmente aquellos cuya
Social, Departamento de Desarrollo Sostenible, Banco oferta sera insuficiente si dependiera nica-
Interamericano de Desarrollo, Washington, DC, EUA. mente de las fuerzas del mercado.

376
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Solari 377

QU HACEN LOS BANCOS DE DESARROLLO tiene el resto de los fondos necesarios de


POR LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIN? una institucin de financiamiento multilateral,
como el BID. Sin embargo, recientemente se ha
Los bancos de desarrollo tratan de contribuir a tendido a otorgar prstamos basados en las
fortalecer los programas de inmunizacin me- polticas. En este caso, se transfieren recursos
diante actividades a nivel nacional e interna- al erario nacional, que acuerda efectuar algu-
cional. Por ejemplo, a nivel nacional pretenden nos cambios en las polticas y financiar pro-
incluir dichos programas en un dilogo sobre gramas especficos. Las transferencias estn
polticas del pas y actividades de planifi- condicionadas a que el pas modifique las po-
cacin. El Documento de estrategia para la lticas que se requieran para que el desarrollo
reduccin de la pobreza (PRSP: Poverty Reduc- sea ms eficaz. Por consiguiente, los prstamos
tion Strategy Paper) es la metodologa recomen- basados en las polticas no solo financian acti-
dada por el Banco Mundial para formular una vidades de desarrollo, sino que tambin ase-
estrategia orientada a disminuir la pobreza y guran que esas actividades se realicen en la
aumentar el crecimiento. Los programas de in- forma ms eficaz posible.
munizacin deben ser concebidos dentro de Otra forma en que los bancos de desarrollo
este contexto, ya que la forma en que logran ser apoyan los programas nacionales de inmuniza-
incorporados en los presupuestos nacionales cin es mediante el suministro de asistencia tc-
de los pases en desarrollo es mediante su in- nica. A veces, los bancos proporcionan direc-
clusin en el PRSP. En el caso del BID, el pas tamente esa asistencia y en ocasiones como
y el banco elaboran un plan maestro para la sucede con los programas de inmunizacin lo
cooperacin el Documento de estrategia del hacen de manera conjunta con un organismo
pas que, dado el marco para el desarrollo especializado, como la Organizacin Panameri-
contenido en el PRSP, especifica cmo el BID cana de la Salud (OPS).
ayudar al pas a financiar algunas de sus ini- Finalmente, los bancos de desarrollo apoyan
ciativas de desarrollo; por ejemplo, qu pro- los programas de inmunizacin mediante la
porcin del prstamo se destinar a financiar la coordinacin interinstitucional. De otro modo,
educacin, cunto se asignar a la infraestruc- dadas las normas y agendas de los diversos
tura y cunto a los servicios de salud pblica, organismos de desarrollo, los bancos podran
en particular los programas de inmunizacin. contribuir ms a la confusin que a la solucin.
Estos programas compiten con otras priorida- Adems de estas actividades a nivel nacio-
des del desarrollo social en dos casos: el instru- nal en apoyo de los programas de inmuniza-
mento de planificacin (PRSP) y el instrumento cin, los bancos de desarrollo tambin los apo-
de asistencia al pas (Documento de estrategia yan a nivel internacional. Por ejemplo, a nivel
del pas). En ambos es preciso tener en cuenta regional el BID ha contribuido generosamente
los objetivos rectores de la reduccin de la po- mediante subsidios, no prstamos al Plan
breza y el crecimiento econmico. de Accin para la Erradicacin de la Transmi-
Los bancos de desarrollo tambin ayudan a sin Autctona del Poliovirus Salvaje en las
los pases a financiar las necesidades de salud Amricas. El Grupo del Banco Mundial es
con dos tipos bsicos de prstamos para pro- miembro de la Alianza Mundial para Vacunas
yectos: los destinados a la inversin y los e Inmunizacin.
orientados en polticas. Un prstamo para in- La OPS, el BID y el Banco Mundial han
versin en salud, por ejemplo, puede financiar creado, bajo el liderazgo del anterior Director
el establecimiento de un laboratorio que ga- de la OPS, el Dr. George Alleyne, un sistema
rantice la seguridad y la eficacia de los medi- de coordinacin llamado Agenda Compartida
camentos (por ejemplo, mediante la capacita- para la Salud en las Amricas. Una de las reas
cin de personal, la adquisicin de equipo, especificadas para la coordinacin es la inmu-
etc.). El pas financia parte del proyecto y ob- nizacin. Dentro del marco de la Agenda Com-
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378 La funcin de las instituciones de financiamiento multilateral en los programas de inmunizacin

partida, los organismos participantes trabajan lo posible, la eficacia en funcin de los costos
para fortalecer el Fondo Rotatorio para la debe ser una consideracin importante. Este
Compra de Vacunas de la OPS, en particular criterio favorece los programas de inmuniza-
en las pocas de crisis financiera, y promover cin porque son intervenciones de salud muy
la equidad y las metas de cobertura. En con- eficaces en funcin de los costos.
junto, se inmuniza a ms de 85% de los nios La eficacia del desarrollo es otra conside-
de Amrica Latina. No obstante, solo 53% de racin importante. Los pases deben producir
los municipios han alcanzado un nivel de co- resultados y tienen que medir esos resultados.
bertura de 95% o ms. En consecuencia, los Deben asegurarse de que hacen lo que prome-
tres organismos intentan, junto con los pases, ten y logran el impacto que prometieron al-
eliminar esa desigualdad. Otros objetivos de canzar. La evaluacin y la medicin de los
la Agenda Compartida son desarrollar y usar resultados y las repercusiones son esenciales
procedimientos normalizados de adquisicin, para determinar la eficacia del programa.
cualquiera que sea la fuente de los fondos, y Los pases deben reconocer que la eficacia
lograr la sostenibilidad financiera. Si bien el y la equidad no son objetivos contradictorios
objetivo final para los pases pobres es el auto- sino complementarios. El uso ms eficiente de
financiamiento, la meta inmediata es tener un los recursos permite niveles ms altos de co-
sistema financiero que les permita cubrir todos bertura, lo cual contribuye a aumentar la equi-
sus gastos de inmunizacin a corto y mediano dad y, con el tiempo, a incorporar vacunas
plazo. El financiamiento sostenible de los pro- nuevas en el programa de inmunizacin.
gramas de inmunizacin en los pases en desa- Por ltimo, los pases deben asegurarse de
rrollo es una responsabilidad compartida por que existe un completo acuerdo y armona
el pas mismo y la comunidad de donantes, desde el punto de vista estratgico entre las
y el compromiso financiero de todos los par- fuentes nacionales y externas de financia-
ticipantes debe ser confiable. Si los aliados miento. Si no es as, se dificultar el progreso
externos estn aqu hoy, pero se irn maana, del programa, se reducir la eficacia en fun-
causan un perjuicio al programa de inmuniza- cin de los costos y no se podrn lograr los ob-
cin y al pas. jetivos del desarrollo.

ACCESO A LOS RECURSOS FINANCIEROS FUENTES INTERNACIONALES DE


FINANCIAMIENTO PARA EL DESARROLLO
Los pases que buscan obtener recursos finan-
cieros para apoyar sus programas de inmuni- La Iniciativa para la Reduccin de la Deuda de
zacin deben tener en cuenta varios puntos los Pases Pobres muy Endeudados (PPME)
cuando trabajan en sus PRSP, documentos de ayuda a esos pases a disminuir parte de su
estrategia para el pas, estudios y otros planes deuda externa, a cambio del compromiso de
conexos. Los recursos se asignan principal- usar el dinero que se hubiera destinado al ser-
mente segn criterios de eficacia en funcin de vicio de la deuda en el financiamiento de pro-
los costos. En general, los bancos de desarrollo yectos de desarrollo tiles para la reduccin
hacen aquello que produce el mayor beneficio de la pobreza y el crecimiento econmico. Este
con el menor gasto. Esto no es fcil en un rea programa de reduccin de la deuda se usa
como la de la salud, donde intervienen mu- en gran medida para financiar programas de
chos factores polticos y emocionales. Quien- inmunizacin.
quiera que tome decisiones acerca de la asig- La Asociacin de Desarrollo Internacional
nacin de recursos reconocer que algunas de (IDA: International Development Association) es
las opciones escogidas no son eficaces en fun- un organismo que canaliza el apoyo financiero
cin de los costos y su eleccin responde a mo- a los 79 pases ms pobres y menos desarrolla-
tivos polticos. Sin embargo, en la medida de dos del mundo. En julio de 2002, la IDA asign
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Solari 379

una buena parte de su capital reconstituido usarn para financiar los gastos ordinarios de
a subsidios para apoyar programas sociales, programas de inmunizacin.
incluidos los de inmunizacin, en los pases
miembros. CONCLUSIONES
La Cuenta del Reto del Milenio del gobierno
de los Estados Unidos de Amrica proporcio- Las instituciones de financiamiento multilate-
nar ms fondos para la asistencia orientada ral pueden proporcionar asesoramiento, pero
al desarrollo. La ayuda de esta Cuenta estar no deben decidir lo que tiene que hacer un pas
condicionada a una gobernanza adecuada y para promover su desarrollo. Como sucede con
ser asignada a programas de salud, educa- cualquier otro programa de desarrollo, es pre-
cin y otros programas sociales, con el fin de ciso que los programas de inmunizacin sean
reducir la pobreza y promover el crecimiento reconocidos como propiedad nacional y tengan
econmico. resultados mensurables e impacto comproba-
Otra fuente posible de financiamiento para ble. Los bancos de desarrollo tratan de apoyar
los programas de inmunizacin son los fondos las actividades de salud pblica de los estados
fiduciarios nacionales. Esto implica establecer miembros y de actuar como aliados en sus pro-
dotaciones cuyas utilidades por intereses se gramas de inmunizacin.
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LA REPERCUSIN POTENCIAL DE LA REFORMA


DE SALUD EN LOS PROGRAMAS
DE INMUNIZACIN
Fernando Muoz,1 Oscar Arteaga,2 Sergio Muoz 3 y Mario I. Tarride 4

INTRODUCCIN nistracin del financiamiento y las finanzas; la


separacin en los sistemas de salud de las fun-
A fin de garantizar la sostenibilidad de los pro- ciones reguladoras de las operativas y la ope-
gramas de inmunizacin, es esencial analizar racin de servicios de salud individuales. Los
los entornos en los cuales se llevan a cabo estas cambios ms importantes en relacin con esto
iniciativas. Los sistemas de salud de la regin ltimo han sido la descentralizacin o transfe-
de las Amricas han sufrido una serie de cam- rencia de autoridad al nivel local y la creacin
bios conocidos colectivamente como reforma de paquetes bsicos de servicios de salud que
de salud. La reforma de salud intenta mejorar se garantizarn a toda la poblacin. En gene-
el acceso y la calidad de los servicios de salud ral, estos procesos se han centrado en servicios
a los cuales tiene derecho la poblacin; es im- de salud individuales y no en programas de
salud pblica. Dado que el proceso de reforma
portante que se entienda este proceso, tanto
de salud no ha girado en torno a ellos, las in-
porque ha introducido cambios en el concepto
tervenciones sanitarias continuaron realizn-
tradicional de prestacin de servicios de la
dose de acuerdo con un comando central y
salud como por la manera en que ha modifi-
una lgica de control contrarios a las tenden-
cado los procesos existentes. En algunos pa-
cias de descentralizacin mencionadas ante-
ses, la reforma sanitaria ha resultado en una
riormente, pero que dieron origen a muchos
reduccin de la cobertura de los programas de sus logros.
prioritarios de salud pblica. Los procesos de reforma de salud no impli-
La reforma sectorial ha estado en curso en
can cambios abstractos; han sido implantados
Amrica Latina durante los ltimos 20 aos y
por personas a cargo de las operaciones coti-
ha hecho hincapi principalmente en la admi-
dianas de los servicios de salud. De este modo,
los cambios han afectado la cultura institucio-
nal y el comportamiento de los participantes
1 Divisin de Rectora y Reglamentacin del Ministe- en el sector salud. De estos depende la opera-
rio de Salud, Santiago, Chile. cin sin sobresaltos de las actividades del sec-
2 Divisin de Poltica y Gestin de la Salud, Facultad
de Salud Pblica, Universidad de Chile, Santiago, tor y la traduccin prctica de las decisiones
Chile. de poltica en resultados que sean congruentes
3 Profesor, CIGES; Facultad de Medicina, Universi-
con los principios bsicos y los objetivos de la
dad de la Frontera, Temuco, Chile.
4 Profesor, Departamento de Ingeniera Industrial, reforma. En consecuencia, es importante com-
Universidad de Santiago de Chile, Chile. prender las opiniones de los que trabajan en el

380
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Muoz, Arteaga, Muoz y Tarride 381

campo de la salud a fin de analizar mejor los de salud incluy a 24 individuos y el grupo
efectos de los cambios en programas tan im- que trabaja en el PAI, 16. Los participantes re-
portantes como los de inmunizacin. presentaron 71% de los invitados a responder
Con informacin recabada en entrevistas a el cuestionario por correo electrnico. Presen-
informantes clave que trabajan en varios nive- tamos la puntuacin media para las respuestas
les de los sistemas de salud de la Regin, en de ambos grupos a las preguntas en el cues-
este captulo se comparan las opiniones de los tionario. Estas se formularon en forma de ase-
profesionales de la salud que trabajan en pro- veraciones para las cuales los entrevistados
gramas de inmunizacin con las opiniones indicaron el nivel de concordancia en una es-
de los dedicados a la formulacin de polticas cala de 1 (ms bajo) a 5 (ms alto). En el anli-
para la reforma o la gestin del sector, en rela- sis de los componentes principales del PAI y
cin con los posibles efectos de la reforma en de la reforma de salud, mostramos las simili-
el Programa Ampliado de Inmunizacin (PAI). tudes y las diferencias entre los dos mundos
Finalmente, se analizan ciertos factores de la estudiados.
funcin rectora del estado en la salud desde el Las puntuaciones medias para el nivel de
punto de vista de las denominadas funciones concordancia con las aseveraciones del cues-
esenciales de la salud pblica, a fin de hacer tionario sobre la separacin de funciones entre
hincapi en la importancia de mejorar la infra- los profesionales del PAI y las autoridades
estructura de salud pblica y garantizar el de- responsables de la poltica para la reforma
sempeo ptimo de los sistemas de salud, es- sectorial son muy similares, segn se observa
pecialmente con respecto a los programas de en el cuadro 1. Las opiniones de estos grupos
inmunizacin. se apartan ms en temas que tienen que ver
con el financiamiento. Difiere el nivel de con-
LA REFORMA DE SALUD Y EL PROGRAMA cordancia de los grupos con la aseveracin
AMPLIADO DE INMUNIZACIN sobre la autonoma de los distintos niveles de
las redes asistenciales y su funcin en el ajuste
Con el propsito de explorar las opiniones de del financiamiento asignado a las diversas
profesionales que trabajan en programas de in- actividades programticas (cuadro 2). Si bien
munizacin y los que trabajan en el mbito ninguno de los grupos estuvo decididamente
de la formulacin de polticas para la reforma de acuerdo con la aseveracin, el grupo de re-
de salud sobre la repercusin potencial de la forma de salud lleg a un menor grado de
reforma en el Programa Ampliado de Inmuni- acuerdo que el grupo del PAI. Algo similar
zacin, construimos una matriz con los com- ocurre con la pregunta sobre las estrategias
ponentes principales del PAI y de la reforma para combatir u oponerse a grupos de presin
sanitaria. Sobre esta base, diseamos un cues- y la repercusin de estas estrategias en el fi-
tionario para profesionales del PAI a nivel nanciamiento del PAI, si bien en este caso los
central, para gerentes a nivel subnacional y profesionales del PAI estn menos de acuerdo
para profesionales que participan en el diseo con esta aseveracin que los encargados de
y la ejecucin de polticas de reforma de salud formular polticas para la reforma sectorial.
a niveles equivalentes. El cuestionario cubri El tema de la descentralizacin no parece di-
seis reas: separacin de funciones, financia- vidir a los grupos tanto como podra preverse.
miento, descentralizacin, polticas farmacu- Una de las diferencias ms importantes se ob-
ticas, paquete de servicios bsicos de salud serva en las respuestas sobre la transferencia
y contencin de costos. Despus de su valida- de autoridad a los gerentes del PAI descentra-
cin, el cuestionario se administr a 40 pro- lizado, lo que implica que los profesionales del
fesionales de siete pases de la regin: 7 de PAI consideran la existencia de ciertas diferen-
Bolivia; 1 del Brasil; 13 de Chile; 6 de Colom- cias con los que administran los cambios (cua-
bia; 3 de Costa Rica; 6 de Guatemala y 4 de dro 3). Los profesionales dedicados a la re-
Mxico. El grupo que particip en la reforma forma de salud estn ms de acuerdo con que
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382 La repercusin potencial de la reforma de salud en los programas de inmunizacin

CUADRO 1. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profesionales
del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno a
aseveraciones sobre la separacin de funciones.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
La separacin de funciones obliga a establecer marcos normativos 4,9 4,8 1
para la regulacin de las funciones de diferentes entidades que
intervienen en las actividades del PAI
La separacin de funciones debe permitir una asignacin clara 4,7 4,8 2
de las responsabilidades del PAI a entidades y personas bien
definidas
La separacin de funciones facilita la definicin de metas 4,2 4,5 3
concretas y mensurables para las entidades responsables
de las medidas del PAI
La separacin de funciones requiere la redefinicin 4,0 4,5 4
de la estructura institucional del PAI
La separacin de funciones facilita la identificacin de las 4,2 3,9 5
necesidades de informacin y el desarrollo de sistemas
de informacin
La separacin de funciones facilita la relacin del PAI con sus 3,8 4,1 6
proveedores de productos
La separacin de funciones facilita la ejecucin del PAI al 3,8 3,9 7
buscar mayor equidad en el acceso a los servicios de salud
La separacin de funciones facilita la adaptacin del PAI 3,7 3,9 (8)
a las necesidades de la poblacin
La separacin de funciones fortalece las atribuciones de la salud 3,5 4,1 (8)
La separacin de funciones permite una mejor evaluacin 4,0 3,4 (10)
de las tecnologas del PAI
La separacin de funciones implica escasa claridad 3,8 3,6 (10)
en las funciones del PAI
La separacin de funciones puede aumentar el poder 3,5 3,3 12
de los grupos de presin contra las vacunas
Los diferentes niveles del sistema de salud debieran ser autnomos 2,5 2,9 13
a fin de adaptar el PAI a su realidad
La separacin de funciones degrada la unidad de los objetivos 3,0 2,1 14
del PAI y afecta negativamente el trabajo en equipo

la descentralizacin obliga a que los diferentes paracin con la reaccin ms moderada del
niveles del PAI negocien los objetivos, con lo grupo del PAI (puntuacin media de 3,7).
cual aumenta la eficacia, si bien ambos grupos Con respecto a las polticas farmacuticas, la
presentan suficiente concordancia con esta conclusin general es que el grupo del PAI no
aseveracin. Las opiniones de los dos grupos respalda la inclusin del programa en polticas
son ms dispares en torno al enunciado que farmacuticas nacionales y considera que debe
la descentralizacin disminuye la responsabili- continuar por separado (cuadro 4); las opinio-
dad, con lo cual disiente el grupo de la reforma nes del grupo de la reforma sanitaria se ha-
sectorial (puntuacin media de 2,6) en com- cen eco de este sentimiento, aunque de manera
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Muoz, Arteaga, Muoz y Tarride 383

CUADRO 2. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profesionales
del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno a
aseveraciones sobre el financiamiento.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
Una responsabilidad bsica de la autoridad de salud es garantizar 5,0 4,8 1
el financiamiento y la sostenibilidad del programa
Los aumentos en el financiamiento del PAI en el transcurso 4,9 4,6 (2)
del tiempo debido a la inclusin de productos nuevos son
compensados por beneficios econmicos y de calidad de vida
a raz de la prevencin de enfermedades
Una estructura institucional del PAI adecuada garantiza la estabilidad 4,7 4,8 (2)
financiera del programa
El marco legal debiera establecer que el PAI se financie a travs 4,8 4,7 (2)
de impuestos generales y no fondos provenientes de las personas
(impuestos sobre la nmina o desembolsos directos)
El PAI se encuentra entre los bienes financiados con impuestos 4,8 4,6 5
generales que fortalecen los enfoques de equidad
El financiamiento del PAI a travs de impuestos generales fortalece 4,6 4,3 6
la funcin normativa del Ministerio de Salud
Las metas definidas del PAI deben vincularse estrechamente 4,3 4,3 7
al financiamiento del programa
El monto del financiamiento es el elemento ms importante que 3,9 3,9 8
determina la coherencia del PAI con las necesidades de la poblacin
El financiamiento del PAI con recursos pblicos facilita 3,8 3,9 9
el cumplimiento del marco normativo establecido por la autoridad
de salud para el desarrollo del programa
La autonoma de los diferentes niveles de las redes de salud debe 3,8 3,2 10
permitirles modular el financiamiento asignado a diferentes
actividades del programa
Las estrategias para luchar contra grupos de presin pueden repercutir 3,2 3,7 (11)
de manera importante en el financiamiento del PAI
La diversificacin de los proveedores del PAI contribuye 3,2 3,7 (11)
a la sostenibilidad financiera del programa
El desempeo del PAI demanda mayores responsabilidades que 3,1 3,0 13
las establecidas en otros programas y debe llevar a mejores salarios
para los agentes de salud del PAI

menos enrgica. No obstante, ambos grupos de los grupos con la aseveracin sobre el au-
estn totalmente convencidos de que el PAI mento de los costos resultado de los desarro-
debe ser un elemento prioritario en todo pa- llos tecnolgicos podra vincularse a los ante-
quete de servicios sanitarios bsicos (cuadro 5). cedentes del grupo de reforma de salud, el
Segn se observa en las respuestas a las ase- cual generalmente tiene ms conocimientos
veraciones sobre la contencin de costos, el nivel de los aspectos econmicos de la salud, en
de acuerdo es alto en torno a la racionalizacin comparacin con la capacitacin y la concen-
en trminos de las operaciones del programa tracin en ciencias de la salud de los profesio-
(cuadro 6). La diferencia en el nivel de acuerdo nales del PAI.
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384 La repercusin potencial de la reforma de salud en los programas de inmunizacin

CUADRO 3. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profesionales
del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno
a aseveraciones sobre la descentralizacin.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
La descentralizacin debe definir las responsabilidades de cada 5,0 4,9 1
nivel de gestin del PAI
Los sistemas de informacin deben estimular el uso de informacin 4,8 4,8 2
donde se genera
Las normas del programa permiten un uso positivo de las ventajas 4,8 4,7 3
potenciales de la descentralizacin
La gestin descentralizada se fortalece solamente a travs 4,5 4,6 4
de una relacin de colaboracin entre los diferentes niveles del PAI
La descentralizacin requiere un uso ms decidido de la autoridad 4,5 4,5 5
de salud central (a fin de garantizar el apego a polticas nacionales)
La descentralizacin debe permitir a los gerentes locales definir 4,3 4,3 6
sus propias estrategias para lograr los objetivos del PAI
La descentralizacin obliga a la negociacin de metas entre 3,8 4,3 7
los diferentes niveles del PAI, con lo cual aumenta la eficacia
La transferencia de autoridad a gerentes descentralizados del PAI 4,3 3,6 8
no es armoniosa
La descentralizacin requiere cambios tecnolgicos a fin 3,4 3,8 9
de garantizar el cumplimiento de las metas del PAI
La descentralizacin somete al PAI a la presin de grupos que 3,2 3,8 10
se oponen a las vacunas
La descentralizacin aumenta las brechas de la equidad debido 3,3 3,5 11
a capacidades de gestin diferentes de las autoridades locales
La descentralizacin debilita las responsabilidades 3,7 2,6 12
La relacin del PAI con los proveedores es ms burocrtica 3,0 2,8 13
La descentralizacin pone en peligro la coherencia de objetivos 3,3 2,4 14
nacionales del PAI con las necesidades de la salud

Si bien los resultados de este estudio se pre- equipos con personas provenientes de ambos
sentan a manera de ejemplos solamente, dado mundos puede ser una contribucin impor-
que pueden estar influenciados por la selec- tante a la evaluacin de los cambios program-
cin del grupo especfico de entrevistados, es ticos en el contexto de la reforma de salud.
posible concluir que las reas de acuerdo su- Parece razonable considerar al PAI una zona
peran aparentemente las reas de discrepan- protegida y como tal sera aconsejable tambin
cia, a pesar de las diferentes justificaciones ins- considerar, de acuerdo con las condiciones rea-
titucionales, operativas y de financiamiento. El les en los pases, un marco legal que garantice
hecho de que estos grupos tienen opiniones si- la proteccin del programa. El PAI debe finan-
milares sobre varios temas respalda la estrate- ciarse siempre con fondos pblicos, no solo
gia de considerar al PAI como un indicador porque se trata de un bien pblico, sino por-
para la vigilancia de la reforma sanitaria. que hacerlo estimula el establecimiento central
La reforma representa una oportunidad para de reglamentos y estrategias y fortalece la au-
el PAI y debe comprenderse como un vehculo toridad de salud de manera que se promueva
para el xito del programa. La formacin de la equidad. Parece importante llevar a cabo es-
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Muoz, Arteaga, Muoz y Tarride 385

CUADRO 4. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profesionales
del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno
a aseveraciones sobre la poltica farmacutica.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
El PAI debe tener metas especficas y explcitas, a pesar de incluirse 5,0 4,8 1
en polticas farmacuticas generales
El PAI debe tener un marco normativo especial, independientemente 4,8 4,9 2
de su inclusin en polticas generales de frmacos
El tratamiento del PAI de manera diferente a otros programas 4,3 4,0 3
incluidos en las polticas farmacuticas generales es
un reconocimiento social del programa, as como de los equipos
de salud a su cargo
La inclusin del PAI en polticas farmacuticas sin consideracin 4,2 3,8 4
de sus peculiaridades obstaculiza el diseo de sistemas
de informacin para respaldar su gestin
El nivel de atencin requerido por grupos de presin justifica que 4,0 3,7 (5)
las vacunas del PAI se traten de manera diferente a los frmacos
incluidos en polticas farmacuticas nacionales
La gestin del PAI por las autoridades de salud puede ser ms simple 4,3 3,4 (5)
si el programa no se incluye en polticas farmacuticas generales
La inclusin de vacunas en polticas farmacuticas nacionales puede 4,0 3,6 7
repercutir en el potencial del PAI para promover la equidad
El marco legal debe reconocer al PAI como un programa diferente 3,3 4,2 8
y no debe incorporar vacunas en polticas farmacuticas generales
La estructura institucional y la gestin del PAI son diferentes, a pesar 3,9 3,4 9
de ser parte de polticas farmacuticas generales
La inclusin de vacunas en polticas farmacuticas facilita 2,8 3,1 10
la coherencia de los objetivos del PAI con las necesidades
de la poblacin
El marco legal debe considerar a las vacunas del mismo modo 2,5 3,3 11
que a otros productos incluidos en polticas farmacuticas nacionales
El PAI debe incluirse en polticas farmacuticas generales porque 2,5 2,9 12
los proveedores de vacunas son los mismos que los proveedores
de los insumos para otros programas de salud
Cada nivel de atencin debe adoptar decisiones libremente sobre 2,5 2,4 13
el PAI en el contexto de sus propias polticas farmacuticas
Las complejidades tcnicas del PAI favorecen su inclusin 2,3 2,4 14
en polticas farmacuticas generales

tudios de mayor envergadura sobre la opinin FUNCIN RECTORA, FUNCIONES


de los funcionarios a nivel de decisin y los ESENCIALES DE LA SALUD PBLICA
agentes de salud, a fin de acumular ms datos E INMUNIZACIONES
probatorios que contribuyan al proceso deciso-
rio y a legitimar la funcin de las autoridades De acuerdo con la Organizacin Panamericana
de salud y la funcin rectora del gobierno en de la Salud (OPS), la funcin de rectora de las
asuntos de salud. Esta funcin debe fortale- autoridades nacionales de salud comprende
cerse a fin de garantizar un entorno protegido muchas reas de desempeo del sistema de
para intervenciones prioritarias como el PAI. salud, como conducir, reglamentar, cumplir las
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386 La repercusin potencial de la reforma de salud en los programas de inmunizacin

CUADRO 5. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profesionales
del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno
a aseveraciones sobre el paquete bsico de salud.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
El PAI debe ser parte del ncleo esencial de todo paquete bsico 5,0 4,8 (1)
de servicios de salud a fin de fortalecer la coherencia del paquete
con las necesidades de la poblacin
El marco legal debe garantizar la inclusin del PAI en el paquete 5,0 4,8 (1)
bsico de salud, independientemente del diseo del conjunto
de intervenciones
El marco poltico de la reforma de salud define al PAI como 4,5 4,7 (7)
una parte explcita del paquete de salud bsico obligatorio para toda
la poblacin
La inclusin del PAI en paquetes sanitarios bsicos contribuye 4,5 4,7 (7)
en gran medida a la reduccin de inequidades en salud
No deben introducirse cambios en el PAI a pesar de los niveles 4,5 4,4 10
de autonoma definidos para la modificacin a nivel local
de paquetes bsicos
Si bien la tecnologa del PAI tiene un cierto nivel de complejidad, 4,2 4,3 11
la naturaleza del programa contribuye a su xito y justifica
su inclusin en el paquete bsico de salud
Las consideraciones polticas en relacin con grupos de presin 4,9 4,7 4
no deben influir en la decisin de incluir al PAI en el paquete
bsico de salud
La inclusin del PAI en el paquete bsico de salud puede aumentar 4,0 4,0 (12)
el mercado para proveedores de insumos necesarios para
la formulacin del programa
La inclusin del PAI en el paquete bsico de salud requiere 3,7 4,3 (12)
de la existencia de normas y controles que garanticen a todos
los usuarios el mismo nivel de calidad
La inclusin del PAI en el paquete bsico de salud implica que 4,9 4,6 5
la autoridad que tiene a su cargo garantizar la prestacin de servicios
define la estructura institucional
Los sistemas de informacin son un requisito para la evaluacin 4,0 3,8 14
de diferentes componentes del PAI cuando se incluye en el paquete
bsico de salud
La inclusin del PAI en el paquete bsico de salud obliga 4,5 4,5 9
a la autoridad de salud a definir las metas mnimas de cobertura
a fin de garantizar la eficacia del programa
Dentro del marco normativo definido, las autoridades de salud 5,0 4,8 (1)
deben garantizar la ejecucin del PAI cuando la inmunizacin
est incluida en el paquete bsico de salud
La inclusin del PAI en el paquete bsico de salud puede constituir 4,7 4,6 6
un motivador importante para los agentes sanitarios

funciones esenciales de la salud pblica, mo- Desde 1999, la OPS, en colaboracin con los
dular el financiamiento de la atencin de la Centros para el Control y la Prevencin de En-
salud, garantizar el cumplimiento de los pla- fermedades de los Estados Unidos, ha creado
nes de seguro y armonizar la prestacin de ser- un proyecto para medir 11 funciones esencia-
vicios de la salud (1). les de la salud pblica (1):
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Muoz, Arteaga, Muoz y Tarride 387

CUADRO 6. Nivel promedio de concordancia (escala de 1 [ms bajo] a 5 [ms alto]) entre los profe-
sionales del programa de inmunizacin y los encargados de las polticas en la reforma sanitaria en torno
a la contencin de costos y la racionalizacin.
Encargados
Profesionales de polticas
del programa de en la reforma
Aseveracin inmunizacin sanitaria Clasificacin
El marco legal debe proteger al PAI de medidas de contencin 4,9 4,6 1
de costos
Los lmites a la racionalizacin deben estar incluidos en el marco 4,7 4,7 2
legal del PAI
El PAI debe ser un programa protegido para mantener su coherencia 4,9 4,4 (3)
con las necesidades de la poblacin
Es ms fcil contener costos con sistemas de informacin financiera 4,6 4,7 (3)
vinculados al desempeo del programa
La racionalizacin puede ser compatible con las metas peridicas 4,3 4,6 5
del PAI
La racionalizacin puede ser ms coherente cuando intervienen 4,4 4,3 6
las autoridades sanitarias centrales
La racionalizacin hace que la relacin con proveedores del PAI 4,3 4,3 7
sea ms exigente
Los grupos provacuna son importantes para modular las medidas 3,6 3,9 8
de contencin de costos
La racionalizacin debe ser una responsabilidad de cada nivel 3,6 3,7 (9)
autnomo
El desarrollo tecnolgico favorece los aumentos de costos 4,0 3,3 (9)
y las presiones
Los esfuerzos del PAI respecto a la racionalizacin deben estar 3,5 3,7 11
centrados en su estructura orgnica
Como el PAI es un programa protegido, es difcil introducir medidas 3,5 3,5 12
de contencin de costos debido a las limitaciones polticas
La racionalizacin puede ayudar a reducir las inequidades 2,9 3,8 13
La racionalizacin deteriora las condiciones de trabajo 3,1 2,4 14
de los trabajadores de salud

Funcin 1: Seguimiento, evaluacin y anli- Funcin 7: Evaluacin y promocin de ac-


sis de la situacin de salud. ceso equitativo a los servicios de salud
Funcin 2: Vigilancia de salud pblica, in- necesarios.
vestigacin y control de riesgos y daos Funcin 8: Desarrollo y capacitacin de los
en salud pblica. recursos humanos en salud pblica.
Funcin 3: Promocin de la salud. Funcin 9: Garanta de la calidad de los ser-
Funcin 4: Participacin social en salud. vicios de salud individual y colectivos.
Funcin 5: Formulacin de polticas y capa- Funcin 10: Investigacin en salud pblica.
cidad institucional para la planificacin Funcin 11: Reduccin del impacto de emer-
y gestin en salud pblica. gencias y desastres en la salud.
Funcin 6: Fortalecimiento de la capacidad
institucional para regulacin y fiscaliza- Estas funciones se definieron de acuerdo
cin en materia de salud pblica. con los resultados de los estudios realizados
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388 La repercusin potencial de la reforma de salud en los programas de inmunizacin

CUADRO 7. Importancia de funciones esenciales de la salud pblica para el Programa Ampliado


de Inmunizacin.
Importancia del Programa Ampliado
Funcin esencial de la salud pblica de Inmunizacin (PAI)
Seguimiento, evaluacin y anlisis de la situacin Permite la deteccin de inequidades en las
de salud enfermedades prevenibles mediante vacunacin
Vigilancia de salud pblica, investigacin y control Permite el monitoreo de:
de riesgos y daos en salud pblica Cobertura de vacunacin
Efectos adversos
Aceptacin y oposicin a las inmunizaciones
Fallas de los laboratorios
Promocin de la salud Promueve la creacin de polticas pblicas sanas que
respaldan programas de inmunizacin
Participacin social en salud Faculta a la poblacin para respaldar programas
de inmunizacin
Formulacin de polticas y capacidad institucional para Promueve planes nacionales que abordan metas
la planificacin y gestin en salud pblica sanitarias a mediano y largo plazo
Promueve el financiamiento pblico del PAI
Fortalecimiento de la capacidad institucional para Facilita el control central y la ejecucin
regulacin y fiscalizacin en materia de salud pblica descentralizada del PAI
Garantiza la ejecucin y el cumplimiento
de contratos basados en el logro de resultados
Facilita la sancin de leyes que hacen obligatorios
los programas de inmunizacin
Evaluacin y promocin de acceso equitativo Fortalece la atencin primaria
a los servicios de salud necesarios Promueve la creacin de estrategias para llegar
a las personas mediante actividades del PAI
Desarrollo y capacitacin de los recursos humanos Garantiza capacitacin y educacin continua
en salud pblica de equipos de salud que trabajan en el PAI
Garanta de la calidad de los servicios de salud Promueve mejor registro, control de calidad y,
individual y colectivos finalmente, produccin de vacunas
Investigacin en salud pblica Mejora el conocimiento de enfermedades
prevenibles mediante vacunacin en el pas
Facilita la adopcin de decisiones sobre la base
de datos probatorios para introducir nuevas vacunas
y estrategias de inmunizacin
Reduccin del impacto de emergencias y desastres Permite la prevencin y la mitigacin del dao
en la salud debido a la propagacin de enfermedades infeccio-
sas durante emergencias

por la OMS y con la cooperacin de varios ex- leccionados en diferentes reas de trabajo de la
pertos en la regin a fin de construir una he- salud pblica, en cada uno de los pases de
rramienta de medicin, un cuestionario ma- la regin. Como lo muestra la figura, solo una
sivo cuyas casi 800 preguntas definen estas 11 funcin esencial de la salud pblica, la funcin
funciones y que contiene indicadores y normas 11, supera el desempeo del 70%. Otras fun-
para cada funcin. ciones, como 8, 9 y 10, si bien fueron realizadas
La figura 1 muestra algunos de los resulta- en un grado alto por algunos pases, estn de-
dos de este estudio publicado en La salud p- sempeadas por debajo de la norma en gene-
blica en las Amricas: nuevos conceptos, anlisis ral. Las funciones restantes, cuyo desempeo
del desempeo y bases para la accin (1), que re- oscila entre bajo y bastante alto, se ubican en
fleja las respuestas de grupos entrevistados se- algn punto en el medio.
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Muoz, Arteaga, Muoz y Tarride 389

FIGURA 1. Distribucin del desempeo de cada funcin esencial


de la salud pblica en los pases de las Amricas.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

10

11
2

9
1

n
n

n
i

i
i

i
nc

nc

nc

nc

nc

nc

nc

nc
nc

nc

nc
Fu

Fu

Fu

Fu

Fu

Fu

Fu

Fu
Fu

Fu

Fu
Fuente: Organizacin Panamericana de la Salud. La salud pblica en las Amricas: nuevos con-
ceptos, anlisis del desempeo y bases para la accin. Washington, DC: OPS; 2002. (Publicacin
Cientfica y Tcnica No. 589).

El xito de los programas de inmunizacin programas de inmunizacin en el desarrollo


depende no solo de que se les asigne una alta de programas prioritarios de la salud pblica.
prioridad dentro del contexto de la reforma De este modo, se determinan las necesidades
sanitaria y de que cuenten con los recursos fi- logsticas del programa de inmunizacin y se
nancieros adecuados, sino tambin de los ci- mejora su eficacia. De hecho, la reforma de
mientos suministrados por una adecuada in- salud representa una coyuntura importante
fraestructura de salud pblica. En el cuadro 7 para el xito de esta iniciativa. Los programas
se ve la manera en que las funciones esenciales de inmunizacin tienen todas las oportunida-
de la salud pblica se aplican a un programa des para convencer a los responsables de adop-
sanitario prioritario como el de inmunizacin. tar decisiones sobre su relevancia, impacto po-
Por ejemplo, el monitoreo, la evaluacin y el sitivo tanto en el individuo como en la salud
anlisis de la situacin sanitaria deben permi- pblica, y la eficacia en funcin de los costos,
tir la deteccin de inequidades en la distribu- as como los costos de no decidir hoy extender
cin de enfermedades prevenibles mediante el beneficio de la inmunizacin a todos los ha-
vacunacin y en la cobertura de vacunacin. bitantes de la regin de las Amricas.
Finalmente, habida cuenta de la visin y de
los valores de las numerosas disciplinas profe-
REFERENCIAS
sionales existentes dentro de los sistemas de
salud de la regin, es importante adaptar he-
1. Organizacin Panamericana de la Salud. La salud
rramientas, como las que procuran medir el de- pblica en las Amricas: nuevos conceptos, anlisis de
sempeo de la infraestructura sanitaria, para desempeo y bases para la accin. Washington, DC:
utilizarlas en la evaluacin del desempeo de OPS; 2002. (Publicacin Cientfica y Tcnica 589).
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PERSPECTIVAS PARA LA ELIMINACIN


Y ERRADICACIN DE ENFERMEDADES
USANDO VACUNAS
Walter R. Dowdle1

INTRODUCCIN trategias de salud pblica; sin embargo, tam-


bin son motivo de legtimos debates.
A menudo se describe la erradicacin de la vi- Los intentos anteriores de erradicar la fiebre
ruela, en 1977, como el logro ms grande en el amarilla, la frambesia y la malaria no tuvieron
mbito de la salud pblica. Cuando se inici xito (4), pero contribuyeron mucho al cono-
el programa en 1967, se estimaba que haba de cimiento de los retos que plantea la erradica-
10 a 15 millones de casos de viruela y de 1,5 a cin, la cual debe ser biolgicamente viable (5).
2 millones de defunciones causadas por la en- Los beneficios directos previstos como conse-
fermedad (1). En 1988, cuando la Asamblea cuencia de la erradicacin tienen que ser pon-
Mundial de la Salud resolvi erradicar la po- derados teniendo en cuenta los costos y la
liomielitis (2), se presentaba la poliomielitis competencia con otras actividades sanitarias,
paraltica en 125 pases y se estimaba que se las prioridades nacionales y mundiales en ma-
producan 350.000 casos al ao. Para 2002, la teria de salud y las asignaciones de los escasos
cantidad de casos y el nmero de pases afecta- recursos destinados a la salud (6). Los benefi-
dos se haban reducido en ms de 99% y 95%, cios humanitarios percibidos deben ser sufi-
respectivamente. El Programa de Erradicacin cientes para generar la voluntad poltica y el
de la Dracunculosis, con una cantidad mo- apoyo financiero requeridos (7). En la actuali-
desta de fondos, ha disminuido en ms de 98% dad, se han sumado al debate las preocupa-
el nmero de casos informados de la enferme- ciones por la seguridad nacional relacionadas
dad fuera de Sudn, estimados en 3,5 millones con la posible liberacin intencional, en una
en 1986, y en ms de 90% el nmero de aldeas poblacin progresivamente no inmune, de un
infectadas, que eran unas 23.000 (3). Evidente- agente infeccioso ya erradicado (8). En este ca-
mente, las iniciativas de erradicacin mundial ptulo se examina la relevancia de las actuales
de las enfermedades pueden ser poderosas es- definiciones de eliminacin y erradicacin, se
investigan los problemas vinculados con la
erradicacin como estrategia de salud pblica
y se consideran otros candidatos para la erradi-
1 Grupo de Trabajo para la Supervivencia y el Desa- cacin de enfermedades prevenibles mediante
rrollo Infantiles, Decatur, EUA. vacunacin.

390
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Dowdle 391

DEFINICIONES ACTUALES DE ELIMINACIN En la Conferencia sobre la Eliminacin y


Y ERRADICACIN Erradicacin Mundial de Enfermedades como
Estrategias de Salud Pblica, efectuada en
Los profesionales de la salud pblica han Atlanta en 1998 (9), algunos participantes ex-
usado durante aos los trminos eliminacin y presaron su profunda preocupacin porque la
erradicacin de enfermedades para describir distincin entre erradicacin y eliminacin era
los resultados ideales del control de las enfer- artificial, causaba confusin y resultaba difcil
medades u otras metas, donde se define el con- de explicar a quienes no pertenecan al crculo
trol de las enfermedades como la reduccin de interno de la salud pblica internacional. Si bien
la morbilidad y la mortalidad causadas por el diccionario Oxford define eliminar como
una enfermedad a un nivel localmente acepta- liberarse de (10) y erradicar como supri-
ble. Ambos trminos han sido utilizados en mir (11), otros participantes sealaron que el
forma poco sistemtica, con diversos signifi- trmino eliminacin no era directamente tra-
cados asignados en distintos momentos a di- ducible a muchas lenguas y pidieron que dejara
ferentes enfermedades. El Taller de Dahlem de ser usado. Segn lo recomendado, despus
sobre la Erradicacin de Enfermedades Infec- de la conferencia se convoc a un grupo ad hoc,
ciosas, efectuado en 1997, intent definir la eli- el cual intent combinar elementos de ambos
minacin y la erradicacin con ms precisin trminos (12): La ausencia de un agente etiol-
usando modelos actuales y aprovechando de- gico en la naturaleza en un rea geogrfica defi-
finiciones anteriores (5). nida, como resultado de esfuerzos deliberados
La eliminacin se defini por separado para de control. Se pueden interrumpir las medidas
la enfermedad y la infeccin: de control cuando ya no existe el riesgo de im-
portacin de la enfermedad.
La definicin de eliminacin en relacin con Esta definicin tampoco satisfizo a todos.
la enfermedad se bas en el ttanos neonatal
como modelo: Reduccin a cero de la inci- UNA DEFINICIN REVISADA
dencia de una determinada enfermedad en DE ERRADICACIN
un rea geogrfica definida, como resultado
de esfuerzos deliberados; se requieren me- La definicin de Dahlem separa la eliminacin
didas continuas de intervencin. en dos categoras, dependiendo de si el agente
La definicin de eliminacin para la infec- autctono persiste (como sucede con Clostri-
cin utiliz la declaracin, formulada en dium tetani) o no (como el poliovirus salvaje)
1984, de que las Amricas estaban libres de en la regin geogrfica especfica donde se ha
la poliomielitis: Reduccin a cero de la inci- eliminado la enfermedad. El primer caso fue
dencia de la infeccin causada por un agente considerado el logro ms grande en relacin
especfico en un rea geogrfica definida, con el ttanos neonatal; el segundo, como un
como resultado de esfuerzos deliberados; se avance geogrfico hacia la erradicacin mun-
requieren medidas continuas para prevenir dial de la poliomielitis. Las referencias a la ne-
el restablecimiento de la transmisin. cesidad de medidas de intervencin distin-
guen aun ms los dos trminos y explican las
La erradicacin se defini usando la viruela ventajas programticas y econmicas de la
como modelo y siguiendo el uso comn: Re- erradicacin. La definicin de erradicacin de
duccin permanente a cero de la inciden- Dahlem es congruente con interpretaciones an-
cia mundial de la infeccin causada por un teriores e implica un estado de permanencia
agente especfico, como resultado de esfuerzos (13). No previ la actual preocupacin porque
deliberados; ya no se requieren medidas de el agente infeccioso erradicado pudiera con-
intervencin. vertirse en un instrumento para el terrorismo
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392 Perspectivas para la eliminacin y erradicacin de enfermedades usando vacunas

con armas biolgicas en las poblaciones cre- pleto de las definiciones de erradicacin de
cientemente no inmunes. Por primera vez en Dahlem y Atlanta, y los condicionantes geo-
ms de 30 aos, algunos pases han comen- grficos podran ser suprimidos de las defini-
zado a vacunar contra la viruela a grupos se- ciones de erradicacin y eliminacin de Dah-
lectos. Con el fin de aplacar las preocupaciones lem. Al hacer esto, se obtiene una definicin
acerca de la seguridad nacional que genera la bsica revisada de erradicacin como La au-
frase ya no se requieren medidas de interven- sencia de enfermedad en un rea geogrfica
cin, sera preciso comprobar la extincin del definida, como resultado de esfuerzos delibe-
agente tanto en la naturaleza como en el labo- rados de control.
ratorio. Es imposible documentar la extincin Con esta definicin, la eliminacin se vuelve
en el laboratorio, excepto en el caso de las en- redundante. Las preocupaciones por la seguri-
fermedades parasitarias donde la erradicacin dad nacional dejan de ser un problema, ya que
y la extincin del agente son sinnimos. La de- las intervenciones posteriores a la erradicacin
finicin de erradicacin se ha convertido en un pueden variar segn la enfermedad y la pol-
tema importante para lograr la meta ltima de tica nacional. La erradicacin puede ser nacio-
la salud pblica. nal, regional o mundial. Si bien esta definicin
La modificacin de la definicin formulada bsica revisada de erradicacin pierde preci-
en 1998 en la conferencia de Atlanta podra sin epidemiolgica, conserva un importante
dar cabida a diversas polticas nacionales, por reconocimiento de las palabras y simboliza las
ejemplo, Las medidas de control pueden ser aspiraciones ms altas de la salud pblica. Es
interrumpidas cuando se juzgue que ya no coherente con el uso ordinario del trmino en
existe el riesgo de contraer la enfermedad. los medios de informacin pblica y con el uso
Este cambio permitira mayor flexibilidad en tradicional en la Regin de las Amricas, en
las polticas y tambin la inclusin de la situa- parte porque eliminacin no se traduce con
cin de la dracunculosis, pero es cuestionable facilidad al espaol y al portugus. La defini-
el valor agregado de una frase de ese tipo. Eli- cin bsica permite a los programas nacionales
minacin y erradicacin podran ser sustitui- y regionales considerar sus propias metas in-
das por trminos nuevos, como la interrupcin dependientemente de las implicaciones en el
de la transmisin autctona o la interrupcin plano mundial; da crdito a Cuba como el pri-
de la transmisin mundial, que se usan con mer pas en erradicar la poliomielitis y el sa-
frecuencia para referirse al sarampin y la rampin; da crdito a las Amricas como la
poliomielitis, respectivamente. De Serres y co- primera regin en hacerlo, y declara erradi-
laboradores (14) ya han sealado que la defini- cada la dracunculosis en la India y Pakistn.
cin de eliminacin de Dahlem como reduc- Las naciones y las regiones ya no tienen que
cin a cero es poco realista e innecesaria esperar a que el resto del mundo las alcance
desde el punto de vista funcional. Esos autores para que se les reconozca el crdito. Tambin
propusieron que se definiera la eliminacin de es coherente con la definicin de erradicacin
manera ms apropiada, como una situacin en en el mbito de la agricultura y enfermedades
la cual no se puede producir la transmisin como la pleuroneumona bovina, la fiebre af-
sostenida y en la cual terminara en forma tosa, la peste bovina y la enfermedad de New-
natural la propagacin secundaria a partir de castle de las gallinas son erradicadas dentro de
la importacin. Estos trminos son precisos naciones o regiones, sin referencia a mtodos
desde el punto de vista epidemiolgico y tam- continuos de intervencin.
bin pueden aplicarse a una definicin revi-
sada de erradicacin, pero no es probable que ERRADICACIN NACIONAL
su uso se vuelva comn. Por ltimo, los ele-
mentos condicionantes relacionados con la in- La erradicacin de enfermedades a nivel na-
tervencin podran ser suprimidos por com- cional puede ser el resultado de buenas prcti-
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Dowdle 393

cas de salud pblica, a menudo sin que la erra- condiciones esenciales para la erradicacin en
dicacin sea la meta establecida. La constela- todos los pases miembros. La viabilidad bio-
cin de condiciones que hacen factible la erra- lgica exige superar las difciles condiciones
dicacin ha sido bien definida: ambientales y sociales que favorecen la trans-
misin de agentes de enfermedades en los
Viabilidad biolgica (que aqu se define in- pases de bajos ingresos. La voluntad poltica
cluyendo la disponibilidad de medidas efi- requiere alcanzar un consenso sobre la erra-
caces de intervencin). dicacin entre mltiples pases, con distintas
Voluntad poltica. prioridades y agendas de salud. Con el fin de
Fondos suficientes. contar con fondos suficientes, es preciso gene-
Infraestructura de salud pblica adecuada. rar apoyo externo para los pases donde hay
una gran competencia por el financiamiento
En los pases donde existen estas cuatro con- interno o este no existe. Para disponer de una
diciones, la erradicacin a nivel nacional es infraestructura adecuada de salud pblica se
muy probable en el transcurso del tiempo. No necesita la asistencia tcnica externa y, en mu-
es probable que funcionarios de salud de los chos casos, habr que compensar la infraes-
distritos, comisionados estatales de salud o tructura dbil o ausente mediante programas
ministros de salud dedicados a su misin tole- ms centralizados o verticales.
ren brotes continuos de enfermedades graves La lista de enfermedades que podran ser
cuando es posible la prevencin y se cuenta erradicadas comienza a acortarse a nivel regio-
con fondos adecuados. La erradicacin nacio- nal, a medida que surgen diferencias en cuanto
nal brinda equidad en materia de salud, forta- a los beneficios de la erradicacin percibidos
lece la infraestructura sanitaria y cumple obje- entre los pases miembros. Las naciones de
tivos polticos y de salud pblica. Pases de bajos ingresos deben afrontar problemas de es-
altos ingresos erradicaron la viruela autctona, casos recursos de salud, prioridades sanitarias
la poliomielitis y, ms recientemente, el saram- nacionales, control de las agendas de salud,
pin mucho antes de que se concibieran inicia- oportunidades perdidas e influencia del finan-
tivas mundiales. Era conveniente, factible y lo ciamiento externo. Algunos pases de media-
que se deba hacer. Las enfermedades preveni- nos ingresos tal vez se sientan coaccionados
bles mediante vacunacin que la Conferencia por sus colegas regionales y el orgullo nacional
sobre la Eliminacin y Erradicacin Mundial de y quizs no siempre sean evidentes los benefi-
Enfermedades como Estrategias de Salud P- cios de la erradicacin entre las realidades po-
blica de 1998 consider que en potencia satisfa- lticas del momento.
can los criterios biolgicos para la erradicacin Un aspecto clave para la erradicacin regio-
(15) son el sarampin, la rubola, la hepatitis A nal es la constitucin de un organismo repre-
y la hepatitis B. No se ha establecido si estas en- sentativo oficial que tenga legitimidad y sea
fermedades cumplen con las tres condiciones respetado, de tal modo que pueda promover
restantes requeridas para la erradicacin. la erradicacin si se determina que esta es una
estrategia apropiada para abordar las desi-
ERRADICACIN REGIONAL gualdades en materia de salud dentro de la Re-
gin. Un organismo oficial de ese tipo es esen-
La expansin de la erradicacin del plano na- cial para generar voluntad poltica, obtener el
cional al regional extiende a los pases de bajos financiamiento adecuado y proporcionar la ca-
ingresos los beneficios de la erradicacin que pacidad tcnica y de organizacin requerida
ya gozan los pases de altos ingresos y algunos para alcanzar la meta de erradicacin. Por
de medianos ingresos, pero aumenta conside- supuesto, el modelo ha estado presente en la
rablemente la complejidad. Una regin debe Regin de las Amricas, donde la OPS ha fun-
asegurar en forma colectiva que existen las cionado como organismo oficial de ese tipo,
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394 Perspectivas para la eliminacin y erradicacin de enfermedades usando vacunas

con un legado de ms de 100 aos de extra- transmisin del virus autctono del sarampin
ordinario liderazgo. El progreso actual hacia la en Cuba desde 1988 (16), en Inglaterra y Gales
meta de erradicacin del sarampin en el con- desde 1995 (17) y en los Estados Unidos de
tinente americano es una prueba continua de Amrica desde 1997 (18). La viabilidad de la
ese liderazgo (16). erradicacin regional es confirmada por el
progreso en el continente americano (16). No
ERRADICACIN MUNDIAL obstante, es un reto formidable satisfacer las
restantes tres condiciones de la constelacin
La erradicacin mundial proporciona equidad requerida para la erradicacin mundial.
en materia de salud a nivel mundial. Promete
que existirn las condiciones necesarias para la La voluntad poltica
erradicacin para cada pas de cada regin.
Los retos nacionales y regionales para la via- En las Amricas, la resolucin tomada en 1994
bilidad biolgica se vuelven mundiales. La por los ministros de salud de erradicar el sa-
voluntad poltica exige generar un consenso rampin para el ao 2000 es una muestra clara
entre 214 pases, con distintas aspiraciones y de voluntad poltica (19). La voluntad poltica
prioridades de salud. Con el fin de contar con tambin es grande en frica al sur del Sahara
fondos suficientes, es preciso movilizar recur- y en el sur de Asia, donde el sarampin sigue
sos tanto pblicos como privados para apoyar siendo una causa principal de muerte en los
a las Regiones y pases que ms lo necesitan. nios. Aun as, una posicin mundial unifi-
Para disponer de una adecuada infraestruc- cada acerca de la erradicacin es problemtica
tura de salud pblica, es necesario establecer mientras pases industrializados clave como
un mecanismo mundial centralizado con el Japn, Italia, Francia y Alemania no consi-
propsito de generar fondos, coordinar estra- deren el sarampin como una prioridad nacio-
tegias mundiales, establecer normas mundia- nal de salud (20).
les, proporcionar asistencia regional y mante- No est claro si la preocupacin actual por
ner una base de datos a nivel mundial. La la seguridad nacional influir en las actitudes
clave para la erradicacin mundial, al igual de importantes pases de altos ingresos con
que para la erradicacin regional, es un orga- respecto a iniciativas futuras de erradicacin
nismo oficial con legitimidad, respetado, con mundial. Es de esperar que el terrorismo con
capacidad de liderazgo e infraestructura apro- armas biolgicas no sea visto como un pro-
piada para asegurar que se realice la tarea. El blema de salud pblica sino como un pro-
organismo oficial a nivel mundial es, por su- blema penal o de poltica exterior, que pudiera
puesto, el sistema de las Naciones Unidas, con tener graves consecuencias para la salud p-
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) blica. Las naciones que tienen preocupaciones
como institucin principal. por la seguridad nacional siempre disponen
de la opcin de continuar la inmunizacin
Enfermedades propuestas para despus de la erradicacin. Es probable que las
la erradicacin mundial mediante poblaciones de bajos ingresos, que sufren coti-
vacunacin dianamente las amenazas de las enfermedades
de origen natural, tengan menos preocupacio-
Para la erradicacin mundial mediante vacu- nes acerca de una remota amenaza del terro-
nacin, con frecuencia se ha mencionado al sa- rismo con armas biolgicas (21). La seguridad
rampin como el principal candidato, despus nacional es una contingencia que exige contar
de la poliomielitis (15). La viabilidad biolgica con planes para afrontar las consecuencias,
de la erradicacin nacional del sarampin pero no es una excusa para eludir el logro
ha sido confirmada por la interrupcin de la de objetivos de salud alcanzables a nivel mun-
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Dowdle 395

dial. Para llegar a un consenso sobre la erradi- derivados de la vacuna (8, 27). Se ha compro-
cacin mundial del sarampin o de cualquier bado que la erradicacin nacional y regional
otra enfermedad, es preciso ponderar cuida- del sarampin en las Amricas es eficaz en fun-
dosamente muchos factores, pero las preocu- cin del costo con la inmunizacin continua, te-
paciones por la seguridad nacional no deben niendo en cuenta nicamente la reduccin de
ser uno de ellos. la incidencia (28, 29). Aun as, como la enfer-
medad es la quinta causa principal de muerte
Financiamiento suficiente entre los nios menores de 5 aos en todo el
mundo (30), simplemente por razones humani-
Una resolucin adoptada en 1985 por los Cuer- tarias se justifica generar fondos suficientes
pos Directivos de la OPS (22) y una resolucin para la erradicacin del sarampin.
adoptada en 1988 por la Asamblea Mundial de
la Salud (2) justificaron la erradicacin de la po- Infraestructura de salud pblica adecuada
liomielitis invocando motivos humanitarios y
sealando los consiguientes beneficios de re- Las iniciativas de erradicacin de enfermeda-
forzar otras inmunizaciones en la infancia. Sin des prevenibles mediante vacunacin son es-
embargo, a comienzos de los aos noventa, los trategias para que los sistemas nacionales de
beneficios econmicos de la erradicacin de la salud vayan ms all de sus tareas habituales.
poliomielitis se convirtieron en un importante Esas iniciativas son muy eficaces cuando se
argumento para generar apoyo financiero (23). aplican dentro de sistemas de atencin prima-
No siempre es claro el consenso sobre los an- ria de salud. Cuando la infraestructura es d-
lisis econmicos de la erradicacin de una en- bil, se considera que las iniciativas verticales
fermedad, pero los beneficios econmicos han ofrecen oportunidades para fortalecer la infra-
estado implcitos en virtualmente todas las de- estructura sanitaria nacional y proporcionar
finiciones (5, 12, 13). Se haba estimado que beneficios universales de salud que, de otro
cada ao se ahorraran US$ 1,5 mil millones en modo, no seran posibles. Una revisin re-
costos de vacunas cuando se erradicara la po- ciente de evaluaciones publicadas sobre la ini-
liomielitis y se interrumpieran todas las medi- ciativa de erradicacin de la poliomielitis re-
das de control (23, 26). Se estim que la inte- vel efectos positivos generales en los sistemas
rrupcin de la vacunacin contra la viruela nacionales de salud y en algunos servicios
ahorra anualmente cientos de millones de d- sanitarios (31). Sin embargo, persisten las di-
lares en costos directos (23, 25). ferencias conceptuales en cuanto a la eficacia
Las estimaciones de los beneficios econmi- de los programas verticales u horizontales de
cos directos ahora corren el riesgo de no ser salud (32, 33). El progreso actual de los pro-
credas, ya que algunos pases reconsideran la gramas nacionales de control del sarampin
frase de que ya no se necesitan mtodos de in- en todas las regiones de la OMS proporciona
tervencin. A causa de la incertidumbre perci- informacin directa acerca del legado de los
bida despus de la erradicacin, se prev que programas de erradicacin. La infraestructura
pases de altos ingresos continen usando ordi- existente para la erradicacin de la poliomieli-
nariamente la vacuna antipoliomieltica inacti- tis ha facilitado (31) y reducido los costos de
vada mucho despus de que se ha interrum- las iniciativas nacionales para combatir el sa-
pido la transmisin mundial del poliovirus rampin en pases libres de la poliomielitis
salvaje. Se espera que los pases de bajos ingre- (29). En la actualidad, es ms probable que la
sos continen usando la vacuna antipoliomiel- mayora de los pases en desarrollo cuenten
tica oral despus de la erradicacin, al menos con infraestructuras de salud pblica capaces
hasta que se formule una estrategia de cesacin de sostener las medidas de erradicacin nacio-
que reduzca el riesgo de la circulacin de virus nal del sarampin.
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396 Perspectivas para la eliminacin y erradicacin de enfermedades usando vacunas

CONCLUSIONES REFERENCIAS

Se ha propuesto una definicin revisada de 1. Fenner F, Henderson DA, Arita I, et al. Smallpox
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cuidadosamente muchos factores, pero la preo- 13. Hinman AR. Prospects for disease eradication
cupacin acerca de la seguridad nacional no or elimination. N Y State J Med 1984;84(10):502
debe ser uno de ellos. 506.
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Dowdle 397

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EPLOGO
CONFERENCIA SOBRE VACUNAS,
PREVENCIN Y SALUD PBLICA:
UNA VISIN DEL FUTURO
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PALABRAS DE BIENVENIDA
George A. O. Alleyne 1

En estas conferencias es habitual dar las gra- daron esta organizacin y con aquellas que la
cias a los patrocinadores al final, pero voy a ayudan a crecer y prosperar. Mi predecesor,
invertir el procedimiento. Deseo expresar mi Carlyle Guerra de Macedo, que est aqu hoy,
gratitud a quienes han auspiciado esta con- es una de esas personas. Tambin hago esto
ferencia y hecho posible que hoy est con no- para destacar lo que para m ha sido una idea
sotros un grupo tan distinguido de personas. definitoria durante este ao particular. La idea
Por supuesto, tambin agradezco a todos los es que no celebramos principalmente la labor
dems su participacin. de la Organizacin Panamericana de la Salud,
Estoy muy contento de ver aqu a tantas sino que celebramos el trabajo que han reali-
personas que han dedicado sus vidas a traba- zado juntos los pases y lo que hemos podido
jar en este campo, especialmente a las que pre- y hemos tenido el honor de hacer para ayu-
siden la mesa, a quienes describira como los darlos a cumplir esa labor.
guerreros en la lucha por la inmunizacin con- Nuestros fundadores conocan algunos as-
tra las enfermedades prevenibles mediante va- pectos de la naturaleza de la enfermedad y al-
cunacin. Tenemos aqu un caudal de talento y gunas medidas sanitarias que se podan apli-
experiencia y, en cierto sentido, ellos represen- car. Cuando retrocedo en el tiempo y leo sus
tan a los miles, tal vez millones, de personas deliberaciones, dudo que alguna vez, aun en
que comparten la visin de un mundo mejor sus fantasas ms extravagantes, pudieran ha-
gracias al empleo de las vacunas y a la estrate- ber imaginado que la ciencia y el genio del
gia de prevencin, mediante la aceptacin de hombre nos llevaran ms all de las tecnolo-
los valores y las virtudes de servir a la salud gas para curar la enfermedad, hacia tecno-
pblica de la poblacin. logas para prevenir la enfermedad cuando se
Seoras y seores, jams me canso de desta- aplican a personas sanas.
car la relacin entre esta y otras actividades si- Sin embargo, no llegamos aqu de un solo
milares realizadas para celebrar el centenario salto. A lo largo del camino hubo muchas para-
de la Organizacin Panamericana de la Salud. das para reponer las fuerzas. En 1970, se cele-
No me inspira nicamente el orgullo que br en este mismo saln una conferencia, la
siento por esta Organizacin sino tambin mi Conferencia Internacional sobre la Aplicacin
apreciacin y sentido de la historia, la percep- de Vacunas contra Enfermedades Vricas,
cin de que nosotros, que gozamos el privile- Rickettsiales y Bacterianas Humanas, ocho
gio de estar aqu hoy, debemos reconocer la aos antes de que el mundo fuera liberado de
deuda que tenemos con las personas que fun- la viruela, bajo el liderazgo de D. A. Henderson
y su cohorte de guerreros de la vacunacin.
1 Director Emrito, Organizacin Panamericana de la Eso sucedi nueve aos antes de que este
Salud, Washington, DC, EUA. pas viera su ltimo caso de poliomielitis. Me

401
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402 Palabras de bienvenida

gusta pensar que fue esa conferencia la que dio las vacunas puede ser medida solo en trmi-
el impulso para la creacin del Programa Am- nos de los beneficios econmicos que se obten-
pliado de Inmunizacin (PAI) a nivel mundial drn con la interrupcin de la vacunacin.
y una versin similar de l aqu, en las Amri- Tambin espero que su visin del futuro sea
cas. Fue esa conferencia la que deton el inte- optimista, porque pienso que un enunciado
rs en la vacunacin a nivel mundial y todos claro acerca del futuro que se anhela es esen-
ustedes son testigos de los acontecimientos cial para el que heredaremos y puede influir
que se han producido desde entonces. Confo en l.
en que esta conferencia tenga repercusiones si- Les deseo mucho xito en la conferencia. No
milares o mayores y que las deliberaciones de puedo hacer nada mejor que repetir las pala-
ustedes aporten un empuje visionario igual o bras que el entonces Secretario de Estado de
ms grande que el generado aqu hace 30 aos. los Estados Unidos de Amrica, el legendario
A juzgar por los resmenes, los temas que us- Elihu Root, us en 1905 cuando dio la bienve-
tedes expondrn abarcarn los hechos y sue- nida a los delegados a la 2.a Convencin Sani-
os acerca de lo que las vacunas pueden hacer taria Internacional, donde se ratific la deci-
y harn, ya que s que hasta el ms pragmtico sin de crear nuestra Organizacin. En la prosa
de los cientficos entre ustedes tambin suea. retrica apropiada en esa poca, expres: [Es-
Creo que las exposiciones mostrarn cmo, pero] que puedan promover la gran labor de
en los prximos aos, el nmero de vacunas elevar el nivel de excelencia a partir del cual
autorizadas en este pas equivaldr al doble o ustedes mismos y sus colegas podrn seguir
el triple de las 26 actuales y que veremos el nuevos rumbos con el fin de lograr grandes
mismo fenmeno en los pases en desarrollo, cosas para la humanidad. Que puedan sentir
en particular en las naciones de las Amricas. y comunicar esta influencia magntica que
Proseguir el debate sobre cmo mantener e tiende a fomentar la actividad fructfera de la
intensificar la salud del pblico adoptando las inteligencia humana. Ese es mi sincero deseo.
vacunas como una de las medidas predilectas Espero que, dentro de 100 aos, mi sucesor
de prevencin. Las conclusiones a que ustedes dar fe de las grandes cosas para la humani-
lleguen representarn argumentos lgicos y dad que se iniciaron en esta conferencia. Ese es
poderosos contra la idea de que la utilidad de mi sincero deseo.
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SUMARIO
Donald A. Henderson 1

Esta ha sido una extraordinaria conferencia latinoamericanos. La difteria y la tos ferina se


que, indudablemente, ha superado todas las han vuelto enfermedades raras o en vas de
expectativas de los organizadores. El programa desaparicin.
ha sido rico y variado y los expositores han Se han introducido continuamente nuevas
ofrecido un panorama notable de lo que se ha vacunas en los programas de inmunizacin:
logrado y una visin de lo que podra ser. Me contra la rubola, la hepatitis B y Haemophilus
parece que nunca ha habido un momento ms influenzae tipo b. Se ha montado un eficaz pro-
propicio para el futuro de la investigacin, el grama de vacunacin contra la fiebre amarilla.
desarrollo y la aplicacin de vacunas. En 1979, se inaugur en las Amricas un fondo
Felicitamos a la Organizacin Panamericana rotatorio para la adquisicin de vacunas, que
de la Salud (OPS) y los pases de las Amricas ahora sirve como modelo en otras regiones del
por sus esfuerzos, especialmente en los lti- mundo. Son imponentes las reuniones nacio-
mos 25 aos del Programa Ampliado de In- nales anuales de planificacin, que incluyen a
munizacin (PAI), para lograr una revolucin personal nacional e internacional junto con ex-
en la prevencin de enfermedades mediante la pertos de la OPS, con el fin de establecer metas
vacunacin. Merecen especial reconocimiento especficas e identificar las necesidades actua-
el liderazgo proporcionado por los Directo- les y futuras; este es otro modelo que debe
res de la OPS Carlyle Guerra de Macedo y ser emulado en otras partes del mundo. Estos
Sir George A. O. Alleyne y, particularmente, logros son notables, pero an no son amplia-
el Dr. Ciro de Quadros y su personal. En este mente conocidos ni apreciados por completo.
breve lapso, hemos presenciado la desapari- Esta reunin, como ha sealado el Dr. de
cin de la poliomielitis en las Amricas usando Quadros, se produce precisamente 32 aos des-
una estrategia imaginativa, que ahora sirve pus de la primera conferencia internacional
como modelo para el programa mundial de sobre vacunas, que se celebr en este mismo
erradicacin. Hemos visto disminuir los casos saln en diciembre de 1970, y result un crtico
de sarampin a tal punto que, al concluir esta momento histrico. Permtanme destacar algu-
conferencia, han pasado nueve semanas com- nos puntos de inters especial para dar pers-
pletas desde que se notific el ltimo caso pectiva a los acontecimientos actuales.
de sarampin en el continente americano. En El propsito de la conferencia de 1970 era re-
la actualidad se encuentran casos de ttanos visar la situacin de las vacunas disponibles y
neonatal en menos de 1% de todos los distritos su aplicacin, as como formular recomenda-
ciones para su empleo en los pases tanto in-
1 Asesor Especial, Centro para la Bioseguridad, Cen-
dustrializados como en desarrollo. La reunin
tro Mdico de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, fue posible gracias a una generosa contribu-
EUA. cin de Merck & Co. La secretara estuvo cons-

403
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404 Sumario

tituida por Charles Cockburn y yo, de la OMS, pin y la fiebre tifoidea. No se mencion la
Ginebra, y Conrado Ristori y Mauricio Martins vacuna antipoliomieltica y tal vez se pregun-
de Silva, de la OPS. En el transcurso de la con- ten por qu. La poliomielitis no era consi-
ferencia se formaron dos comits para elaborar derada entonces un problema importante en
recomendaciones concernientes a los progra- el mundo en desarrollo. No fue hasta 1972,
mas rutinarios de vacunacin que parecan en cuando se efectuaron las primeras encuestas
general ms apropiados para los pases indus- de casos de cojera, que se modific nuestra
trializados, y un diseo para programas de in- percepcin. Las encuestas sobre la cojera,
munizacin en los pases en desarrollo. Estos como recordarn, consistan en examinar a
ltimos se concretaron unos cuatro aos des- todos los nios al ingresar a la escuela para
pus bajo la forma del PAI. Ese fue el naci- determinar qu proporcin de ellos tenan la
miento del Programa. parlisis flccida caracterstica de los casos re-
En el momento de la conferencia, los pro- cuperados de poliomielitis. Esas encuestas se
gramas de vacunacin no tenan una gran podan realizar con rapidez y se cubra a una
prioridad en la mayora de los pases en desa- gran poblacin infantil. Primero en Indonesia
rrollo. Como fuimos descubriendo en el trans- y luego en frica, se comprob que, sorpren-
curso de la campaa para la erradicacin de dentemente, la prevalencia de la poliomielitis
la viruela, solo pequeas cantidades de nios paraltica era ms alta de lo que se haba esti-
eran vacunados contra alguna otra enferme- mado. Para 1974, cuando se inici el PAI, la
dad que no fuera la viruela. Se ofreca la vacu- vacuna antipoliomieltica sustituy a la vacuna
nacin antivarilica en la mayora de los pa- contra la fiebre tifoidea en este programa.
ses a causa de la gravedad de la enfermedad, En la conferencia de 1970 se hizo hincapi
pero, segn encontramos, menos de 10% de las en dos problemas notables. El primero era la
vacunas usadas entonces satisfacan las nor- comparativa escasez de investigacin y desa-
mas internacionales. Adems, la vacunacin se rrollo de vacunas; el segundo, la falta tanto de
efectuaba bsicamente en los centros urbanos inters como de recursos para los programas
y eran poco frecuentes los programas que abar- de vacunacin en los pases industrializados
caban todo un pas. y en desarrollo. Las principales dificultades se
Rara vez se usaban otras vacunas en los referan a cmo obtener vacunas asequibles
pases en desarrollo. El Fondo de las Naciones en grandes cantidades; asegurar el inters y
Unidas para la Infancia (UNICEF) apoy los el compromiso de los gobiernos y posibles
programas de vacunacin con la BCG en va- donantes, y establecer programas nacionales
rios pases. La vacunacin antisarampionosa eficaces. Tres decenios ms tarde subsisten mu-
se haba iniciado recientemente en pases del chas de esas dificultades, pero se han encon-
centro y el oeste de frica, con la asistencia de trado numerosas soluciones. Se han producido
la Agencia de los Estados Unidos para el De- cambios espectaculares en las Amricas, ms
sarrollo Internacional (USAID) y los Centros que en ninguna regin del mundo.
para el Control y la Prevencin de Enfermeda- En esta conferencia se ha presentado abun-
des (CDC); se administraba la DPT a menos de dantes iniciativas concernientes a la investi-
5% de los nios del mundo en desarrollo. En gacin y el desarrollo de vacunas. El nmero
algunos pases africanos, se aplicaba peridi- de posibles productos nuevos y las oportuni-
camente la vacuna contra la fiebre amarilla dades ahora ofrecidas crean un problema muy
cuando haba amenazas de una epidemia. diferente: establecer prioridades para aquellos
El subcomit para los pases en desarrollo, productos que se investigarn ms activamente
creado en la conferencia, recomend progra- y cmo hacerlo mejor.
mas que proporcionaran los siguientes antge- Se dispone de muchos recursos adiciona-
nos: para la viruela, la BCG, la DPT, el saram- les para poner en prctica los programas. El
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Henderson 405

UNICEF ha desempeado una funcin clave, quin pueden ser identificados y apoyados los
al igual que algunos organismos bilaterales, la productos ms promisorios, con el fin de llevar
Fundacin Rotaria y los bancos de desarrollo. a cabo las necesarias investigaciones de desa-
Los pases han comenzado a asignar fondos rrollo para convertirlos en productos de uso
en los presupuestos nacionales para establecer prctico sobre el terreno.
y fortalecer programas. La Fundacin Bill y Hemos odo en esta reunin cun costoso y
Melinda Gates ha dado un especial impulso, demorado resulta llevar un producto promiso-
especialmente en las reas de investigacin y rio desde la etapa experimental al desarrollo,
desarrollo, as como en la aplicacin de pro- la produccin, las pruebas en animales y seres
gramas. El muy generoso apoyo a la salud p- humanos y, por ltimo, la obtencin de una
blica prestado por la Fundacin ha sido un licencia. Se requiere una considerable partici-
estmulo para que otros donantes y fundacio- pacin y compromiso por parte del sector pri-
nes examinen los beneficios de la prevencin, vado, donde se cuenta con las habilidades y
comparados con el tratamiento. conocimientos para llevar a cabo esos pasos.
La capacidad de suministrar vacunas se ha Las empresas, comprensiblemente, necesitan
extendido ampliamente por todas las Amri- una garanta razonable de que una inversin
cas y otras regiones del mundo. Los Das Na- de ese tipo en un producto podr recuperarse
cionales de Vacunacin fueron una creacin mediante las ventas. No obstante, las vacunas
de las autoridades de salud del Brasil y Cuba no han resultado ser especialmente remunera-
y esta estrategia se difundi con rapidez por doras, en especial las que estn destinadas al
todas las Amricas y a pases de frica y Asia. empleo especfico en pases en desarrollo. El
Ha probado ser un elemento crtico de las ac- hecho de que hoy tengamos tan pocos fabri-
tividades de erradicacin de la poliomielitis, cantes y que su nmero contine disminu-
pero tambin resulta eficaz en otros programas yendo es alarmante. Esto nos fue sealado en
de vacunacin. particular en relacin con la malaria, pero se
Durante esta reunin se han planteado dos aplica igualmente a otros productos. En conse-
retos particulares, los cuales considero que de- cuencia, es crtico identificar con cuidado las
ben ser destacados como problemas que me- reas que tienen prioridad, definir plazos para
recen especial atencin. El primero es idear el desarrollo y encontrar formas en las que se
mtodos que permitan el desarrollo especfico puedan establecer compromisos para los pro-
de vacunas nuevas. El segundo es el problema ductos finales.
de decidir sobre medidas de reglamentacin La segunda consideracin es la interrogante
que sean apropiadas para pases donde los de cules disposiciones reglamentarias son
riesgos de enfermedad justifiquen el desarro- ms apropiadas para qu productos y en cu-
llo de vacunas y medicamentos para hacer les pases. Ciertamente, es deseable que los
frente a enfermedades tropicales, productos productos sean cada vez ms seguros y estn
que tal vez tengan que ser elaborados bajo res- cuidadosamente vigilados, pero cada exigen-
tricciones reglamentarias que se adapten me- cia mayor para mejorar las normas de fabrica-
jor al pas y al problema. No hay respuestas cin, las pruebas y la documentacin conlleva
sencillas o evidentes a ninguno de estos pro- un costo. Comprob esto este ltimo ao,
blemas. Sin embargo, si no son abordados, es cuando los Estados Unidos y otros pases in-
evidente que el progreso futuro ser mucho tentaron adquirir vacuna antivarilica por pri-
ms problemtico. mera vez desde 1975. En esta ltimo ao, el
Como sabemos, los cientficos aparente- costo era de entre US$ 0,50 y US$ 1,50 por vial
mente estn generando incontables descubri- y cada vial contena 100 dosis. La vacuna tiene
mientos e ideas nuevas que ofrecen una gran ahora un costo 100 veces ms alto, lo cual su-
promesa. Lo que no est claro es cmo y por pera ampliamente los cambios debidos a la in-
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406 Sumario

flacin. Se nos dice que, actualmente, para lle- cunto se limpiara la piel de los animales, la va-
var una vacuna nueva al mercado en Europa cuna contena bacterias. Mediante pruebas se
o los Estados Unidos se necesitaran entre vigilaban las cantidades y la ausencia de agen-
US$ 200 millones y ms de US$ 500 millones. tes patgenos. Era imposible convertir la va-
Si no se pueden encontrar mecanismos para cuna en un producto estril. Las vacunas pro-
disminuir esos costos, ciertamente habr una ducidas en huevos o cultivos tisulares podran
cantidad de productos de inmenso valor po- haber generado un producto estril, pero los la-
tencial, especialmente para quienes viven en boratorios que haban intentado hacer esto no
las regiones endmicas del mundo en desarro- lograron obtener un producto suficientemente
llo, que no llegarn al mercado. Me parece que estable para ser usado sobre el terreno.
es apropiado y oportuno reconsiderar los me- La decisin de exigir que la vacuna fuera es-
canismos de reglamentacin y concesin de li- tril implicara una reestructuracin total de
cencias teniendo en cuenta este problema. los programas en por lo menos 20 pases y, po-
Tambin hay una necesidad especfica de siblemente, la suspensin de la mayora de los
considerar las medidas de reglamentacin en programas porque escaseaba la vacuna usada
el contexto de los programas y las prioridades. para la escarificacin. No obstante, se nos in-
Las repercusiones de las medidas de regla- form que los organismos de reglamentacin
mentacin pueden ser profundas, como atesti- apoyaban la idea. Por fortuna, el Director Ge-
guan la confusin y la escasez de vacunas re- neral de la OMS comprendi el problema e in-
sultantes de una decisin reciente de exigir sisti en que la propuesta fuera eliminada de
que en todas las vacunas se eliminara el tio- la agenda.
mersal como elemento conservador. A comien- El reto que nos espera en los prximos aos
zos del programa de erradicacin de la viruela es comprender que el descubrimiento, el de-
se produjo un problema, en potencia igual- sarrollo, la aplicacin y la reglamentacin de
mente serio, que apenas pudo ser evitado. Du- las vacunas tienen que ser vistos como proce-
rante unos 18 meses despus de que se iniciara sos integrales, donde cada elemento tiene im-
el programa, habamos estado usando con plicaciones importantes, a veces crticas, para
xito inyectores de presin en toda Amrica los otros componentes y, por consiguiente,
Latina y el centro y el oeste de frica. El in- las decisiones deben ser ponderadas en forma
yector depositaba la vacuna en las capas su- adecuada.
perficiales de la piel mediante inyeccin, en Cmo ser la conferencia que se realice
lugar de la escarificacin con una aguja. Los dentro de 32 aos? Quin podra haber pre-
estudios demostraron que la profundidad del visto en 1970 cun lejos podamos llegar en
depsito de la vacuna era aproximadamente solo una generacin? Me parece que los pr-
la misma mediante ambos procedimientos. Sin ximos 32 aos prometen ser aun ms produc-
embargo, de manera inesperada los organis- tivos siempre que abordemos algunas de las
mos de reglamentacin de los Estados Unidos reas ms difciles que he sealado.
decidieron que la vacuna para inyeccin por Me gustara concluir deseando nuevamente
presin tena que clasificarse como un pro- a la OPS un muy feliz centenario. Este ha sido
ducto inyectable y, por lo tanto, deba ser est- un acontecimiento maravilloso para todos los
ril. Nos enteramos de esto solo unos das antes participantes y, en particular, para todos los que
de que la propuesta fuera llevada a un comit hemos gozado del privilegio de trabajar con la
de la OMS de control de productos biolgicos. OPS. Gracias a todos ustedes por lo que han
En ese entonces se produca la vacuna contra hecho y lo que estn haciendo para establecer
la viruela en el costado de terneros, como se vnculos entre todos los pases de las Amricas
haba hecho durante cien aos. Sin importar y con el resto del mundo.
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AGENDA DE LA CONFERENCIA SOBRE


VACUNAS, PREVENCIN Y SALUD PBLICA:
UNA VISIN DEL FUTURO1

DA 1: 25 DE NOVIEMBRE DE 2002

8:00 a.m. 8:30 a.m. Registro

8:30 a.m. 9:30 a.m. Inauguracin e introduccin

Moderador: Sir George A.O. Alleyne

8:30 a.m. 8:40 a.m. Palabras de bienvenida Sir George A.O. Alleyne

8:40 a.m. 9:10 a.m. Discurso de apertura: El papel de la vacunologa con relacin
a las enfermedades emergentes y reemergentes: de la infeccin
por el VIH/SIDA al bioterrorismo Anthony Fauci

9:10 a.m. 9:30 a.m. Cien aos de vacunas e inmunizacin en las Amricas
Ciro A. de Quadros

9:30 a.m. 2:30 p.m. Primera sesin: El presente

Moderadores: Walter Orenstein y Jess Kumate

9:30 a.m. 10:30 a.m. La poliomielitis


9:30 a.m. 9:50 a.m. La situacin actual y las polticas de vacunacin
con posterioridad a la erradicacin Daniel Tarantola

9:50 a.m. 10:10 a.m. Las posibilidades de circulacin del poliovirus vacunal
Philip Minor
10:10 a.m. 10:30 a.m. Debate

10:30 a.m. 11:50 a.m. El sarampin


10:30 a.m. 10:50 a.m. Es factible la erradicacin mundial? Ciro A. de Quadros

1 Esta conferencia se organiz como parte de las celebraciones por el centenario de la Organizacin Panamericana
de la Salud.

407
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408 Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud Pblica: una Visin del Futuro

10:50 a.m. 11:10 a.m. Receso para el caf

11:10 a.m. 11:30 a.m. Perspectivas de la obtencin de nuevas vacunas y nuevos


sistemas de aplicacin Teresa Aguado

11:30 a.m. 11:50 Debate

11:50 a.m 12:45 p.m. La rubola y el sndrome de rubola congnita


11:50 a.m. 12:10 p.m. La carga del sndrome de rubola
congnita Louis Z. Cooper
12:10 p.m. 12:30 p.m. Experiencias de eliminacin en las
Amricas Gina Tambini
12:30 p.m. 12:45 p.m. Debate

12:45 p.m. 2:00 p.m. Almuerzo

2:00 p.m. 2:20 p.m. El reto de la fiebre amarilla Thomas Monath


2:20 p.m. 2:30 p.m. Debate

2:30 p.m. 4:50 p.m. Segunda sesin: Lo ms reciente

Moderadores: Adel Mahmoud y Jos Ignacio Santos

2:30 p.m. 2:50 p.m. La carga de las infecciones por Haemophilus


influenzae tipo b en Asia John Clemens
2:50 p.m. 3:10 p.m. Cul es la carga real que impone la varicela? Michiaki Takahashi
3:10 p.m. 3:30 p.m. La hepatitis A Stanley Lemon
3:30 p.m. 3:50 p.m. Vacunas conjugadas contra la meningitis
en frica Marc LaForce

3:50 p.m. 4:10 p.m. Receso para el caf

4:10 p.m. 4:30 p.m. Las vacunas antineumoccicas conjugadas Keith Klugman
4:30 p.m. 4:50 p.m. Debate

4:50 p.m. 6:00 p.m. Tercera sesin: El futuro

Moderadores: Myron Levine y Gustavo Kouri

4:50 p.m. 5:10 p.m. Rotavirus Roger Glass


5:10 p.m. 5:30 p.m. Clera y tifoidea Myron Levine
5:30 p.m. 5:50 p.m. Shigela Karen Kotloff
5:50 p.m. 6:00 p.m. Debate
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Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud Pblica: una Visin del Futuro 409

DA 2: 26 DE NOVIEMBRE DE 2002
8:30 a.m. 10:30 a.m. Tercera sesin: El futuro (continuacin)

8:30 a.m. 8:50 a.m. El virus del papiloma humano Ian Frazer
8:50 a.m. 9:10 a.m. Helicobacter pylori Steven Czinn
9:10 a.m. 9:30 a.m. Hepatitis C Michael Houghton
9:30 a.m. 9:50 a.m. Influenza John Treanor
9:50 a.m. 10:10 a.m. Virus sincitial respiratorio Peter Wright
10:10 a.m. 10: 30 a.m. Debate

10:30 a.m. 10:50 a.m. Receso para el caf

10:50 a.m. 3:00 p.m. Cuarta sesin: La bsqueda

Moderadores: Stanley Plotkin y Samuel Katz

10:50 a.m. 11:10 a.m. La tuberculosis Michael Brennan


11:10 a.m. 11:30 a.m. Una nueva vacuna antipoliomieltica? Eckard Wimmer
11:30 a.m. 11:50 a.m. La infeccin por el VIH/SIDA Jos Esparza
11:50 a.m. 12:10 p.m. Vacunas contra el dengue David Vaughn
12:10 p.m. 12:30 p.m. Debate

12.30 p.m. 2:00 p.m. Almuerzo

2:00 p.m. 2:20 p.m. La malaria Regina Rabinovich


2:20 p.m. 2:40 p.m. Otras enfermedades parasitarias Peter Hotez
2:40 p.m. 3:00 p.m. Debate

3:00 p.m. 3:20 p.m. Receso para el caf

3:20 p.m. 5:50 p.m. Quinta sesin: Nuevos conceptos sobre el desarrollo
de vacunas, coadyuvantes y sistemas de administracin

Moderadores: John La Montagne y Luis Salleras Sanmart

3:20 p.m. 3:50 p.m. La inmunidad de mucosas Jay Berzofsky


3:50 p.m. 4:10 p.m. Inmunizacin materna Paul Glezen
4:10 p.m. 4:30 p.m. Vacunas de ADN Margaret Liu
4:30 p.m. 4:50 p.m. Vacunas comestibles Charles Arntzen
4:50 p.m. 5:10 p.m. Coadyuvantes nuevos Moncef Slaoui
5:10 p.m. 5:30 p.m. Nuevas tecnologas de inyeccin John Beadle
5:30 p.m. 6:30 p.m. Debate

DA 3: 27 DE NOVIEMBRE DE 2002
8:30 a.m. 8:50 a.m. Sexta sesin: Vacunas y bioterrorismo

Moderadores: Donald A. Henderson y Akira Homma

8:30 a.m. 8:50 a.m. La viruela D. A. Henderson


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410 Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud Pblica: una Visin del Futuro

8:50 a.m. 9:10 a.m. El carbunco Art Friedlander


9:10 a.m. 9:30 a.m. Otras enfermedades C. J. Peters
9:30 a.m. 9:50 a.m. Debate

9:50 a.m. 11:20 a.m. Sptima sesin: Reglamentacin y seguridad

Moderadores: Jos Luis Di Fabio y Philip Russell

9:50 a.m. 10:10 a.m. El punto de vista del sector pblico Manfred Haase
10:10 a.m. 10:30 a.m. El punto de vista de la industria Luis Barreto

10:30 a.m. 10:50 a.m. Receso para el caf

10:50 a.m. 11:10 a.m. El punto de vista de los consumidores David Salisbury
11:10 a.m. 11:20 a.m. Debate

11:20 a.m. 4:15 p.m. Octava sesin: Vacunas, prevencin y salud pblica

Moderadores: Carlyle Guerra de Macedo y Mark Miller

11:20 a.m. 11:50 a.m. El papel de la prevencin en la salud y en la salud pblica:


los retos para el futuro Carlyle Guerra de Macedo

11:50 a.m. 12:10 p.m. El financiamiento sostenible de la vacunacin en los pases


de bajos ingresos: un papel que debe desempear la asistencia
para el desarrollo basada en la demanda? Dean Jamison

12:10 p.m. 12:30 p.m. La sostenibilidad del financiamiento nacional de los programas
de vacunacin Roberto Tapia-Conyer

12:30 p.m. 2:00 p.m. Almuerzo

2:00 p.m. 2:20 p.m. La funcin de las instituciones financieras multilaterales


Alfredo Solari

2:20 p.m. 2:40 p.m. Los programas de vacunacin y los sistemas de atencin de salud:
enseanzas extradas Fernando Muoz

2:40 p.m. 3:00 p.m. Receso para el caf

3:00 p.m. 3:20 p.m. Perspectivas para la erradicacin o eliminacin de enfermedades


mediante vacunas Walter Dowdle

3:20 p.m. 4:00 p.m. Novena sesin: Resumen y conclusiones D.A. Henderson

4:00 p.m. 4:15 p.m. Palabras finales. Una visin hacia el futuro Mirta Roses
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Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevencin y Salud Pblica: una Visin del Futuro 411

SECRETARA

Peter Carrasco Jos Luis Di Fabio D.A. Henderson


Gina Tambini Daniel Tarantola Ciro A. de Quadros (Secretario)

COMIT DEL PROGRAMA

Isao Arita Seth Berkley Franois Bompart Jorge Boshell


Ralf Clemens Carole Dabbs S. M. Dodwadkar Elaine Esber
Peter Figueroa Angela Gentile Tore Godal Akira Homma
Mark Kane Gustavo Kouri John La Montagne C. G. de Macedo
Mark Miller Fernando Muoz Walter Orenstein Rino Rappuoli
Frederick Robbins Philip Russell David Salisbury Jos Ignacio Santos
George Siber

COPATROCINADORES

Academia Estadounidense de Pediatra, EUA


Acambis, Inc., Cambridge, EUA
Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (AID), Washington, DC, EUA
Albert B. Sabin Vaccine Institute, New Canaan, EUA
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunizacin (GAVI), Ginebra, Suiza
Aventis-Pasteur, Lyon, Francia
Baxter Bioscience, Columbia, EUA
Berna Biotech, AG, Berna, Suiza
Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC), Atlanta, EUA
Chiron Vaccines, Italia
Departamento de Salud, Londres, Inglaterra
Fundacin Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brasil
GlaxoSmithKline, Blgica
Grupo de Estudio para la Supervivencia y el Desarrollo Infantiles, Atlanta, EUA
Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (IAVI), Nueva York, EUA
Instituto Internacional de Vacunas (IVI), Sel, Corea
Instituto Nacional de la Alergia y las Enfermedades Infecciosas (NIAID), Bethesda, EUA
Instituto Pedro Kouri, La Habana, Cuba
Merck & Co., Inc., West Point, EUA
Organismo para la Cooperacin en Salud Internacional (ACIH), Kumamoto, Japn
Organizacin Mundial de la Salud (OMS), Ginebra, Suiza
Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), Washington, DC, EUA
PowderJect Pharmaceuticals Plc., Reino Unido
Programa de la Vacuna Infantil de PATH (Programa para Tecnologa Apropiada en Salud),
Seattle, EUA
Serum Institute of India, Ltd., India
Wyeth Research, Pennsylvania, EUA
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LISTA DE PARTICIPANTES

1. Aguado, Teresa 5. Amela-Heras, Carmen


Vaccine Research and Development Jefa de Seccin
Department of Vaccines and Biological Centro Nacional de Epidemiologa
(V&B) Sinesto Delgado, 6 88029
World Health Organization (WHO) Madrid, Espaa
CH-1211 Geneva 27 Tel.: (94)-(91)-387-7802 ext 2627
Switzerland e-mail: carmepa@isciii.es
Tel: 44 22 791 2644
e-mail: aguadom@who.ch 6. Andrade, Ana Lucia
Investigadora
2. Aguilar, Juan Universidad Federal de Gois
Representante del UNICEF Rua Delenda R Melo S/N, Sector
Fondo de las Naciones Unidas para la Universitario
Infancia (UNICEF) Gois, Brasil
Rotonda El Gegense Tel.: (55)-(62)-202-7942
400 metros al sur, Edificio de las Naciones Fax: (55)-(62)-278-3342
Unidas, Nivel 1 e-mail: ana@iptsp.ufg.br
Managua, Nicaragua
Tel.: (50)-(5) 268 0687/268-0146 7. Andr, Jean
Fax: (50)-(5) 268-0694 EPI National Professional
e-mail: jaguilar@unicef.org PAHO/WHO
Avenue John Brown No. 295
3. Alleyne, George A.O. Port-au-Prince, Haiti
Director Emrito Tel.: (260)-5700-01-07
Organizacin Panamericana de la Salud e-mail: jandre@hai.ops-oms.org
525 Twenty-third Street, NW
Washington, DC 20037 8. Arguedas Jimnez, Hugo
EUA Coordinador del PAI
Tel: 202-974-3408 Unidad de Vigilancia Epidemiolgica
Ministerio de Salud
4. Alvarez Castao, Victor Hugo Calle 6, Avenida 6 y 8
Coordinador de Vigilancia SF San Jos, Costa Rica
Ministerio de Salud Tel.: (506) 255-1427
Carrera 13, No. 32-76, Piso 14 Fax: (506) 364-8231
Bogot, Colombia e-mail: hugoarguedas@hotmail.com
Tel.: (091) 3365066 ext 1414
e-mail: valvarez@minsalud.gov.co

412
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Lista de participantes 413

9. Arntzen, Charles 14. Barrezueta, Oswaldo


Florence Ely Nelson Distinguished Epidemilogo del PAI
Professor and Founding Director OPS/OMS
Arizona Biomedical Institute at Arizona 6a. Avenida, entre 5a. y 6a.
State University Transversal Altamira
P.O. Box 871601 Caracas, Venezuela
Tempe, AZ 85287-1601 Tel.: (58)-(212)-267-1622
USA Fax: (58)-(212)-284-6606
Tel: 480-727-7322 e-mail: obarrezu@ven.ops-oms.org
Fax: 480-727-7615
e-mail: charles.arntzen@asu.edu 15. Barton-Forbes, Michelle
Consultant Paediatrician/Lecturer
10. Astroza, Leonor University of the West Indies
Jefa del PAI West Indies, Jamaica
Ministerio de Salud Tel.: 876-927-1446
Mc Iver 541 Fax: 876-931-9255
Santiago, Chile e-mail: michelle.bartonforbes@uwimona.
Tel.: (56)-(2) 630 0478 edu.jm
Fax: (56)-(2) 630 0462
e-mail: lastroza@minsal.cl 16. Baylor, Norman
Microbiologist
11. vila-Agero, Mara L. Food and Drug Administration
Jefa del Servicio de Infectologa DHHS/FDA/CBER/OVRR
Hospital Nacional de Nios
Building N29B, Room 1H16
Paseo Coln 1654-1000
Mail Stop HFM-400
San Jos, Costa Rica
1401 Rockville Pike
Tel.: (50)-(6) 288-2748
Rockville, MD 20852
Fax: (50)-(6) 258-2173
USA
e-mail: maluvi@racsa.co.cr
Tel: 301-827-0655
Fax 301-827-0448
12. Ballou, Stacey
e-mail: baylor@cber.fda.gov
Child Health Advisor
USAID
Ronald Reagan Building 17. Beadle, John
1300 Pennsylvania Ave, NW, 3rd. Floor PowderJect
Washington, DC 20523 Florey Houserobert Robinson
USA Oxford, United Kingdom
Tel: 202-712-4564 Tel.: (44)-(0)-1865 782810
e-mail: sballou@usaid.gov Fax: (44)-(0)-1865 782816
e-mail: john_beadle@powderject.com
13. Barreto, Luis
Vice President Public Affairs 18. Beeharry, Girindre
Aventis Pasteur Public-Private Partnerships Manager
Director Corporate Public Policy Becton, Dickinson and Company
International Public Health Affairs Worldwide Immunization
Aventis Pasteur Limited BD Medical Systems
Connaught Campus 2107 1/2 S Street NW
1755 Steeles Avenue West Washington, DC 20008
Toronto, Ontario USA
Canada M2R 3T4 Tel.: 202-549-5357
Tel.: 416-667-2738 e-mail: girindre_beeharry@bd.com
Fax: 416-667-2885
e-mail: luis.barreto@aventis.com
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414 Lista de participantes

19. Benson, Joan 24. Bompart, Franois


Senior Director Vice President, Global Medical Affairs
MERCK and Co., Inc Aventis Pasteur
P.O. Box WP97-B352 2, Avenue Pont Pasteur
West Point, PA 19486 France
USA Tel.: (33)-(0)-(4)-37 37 70 14
Tel.: 215-652-1815 e-mail: francois.bompart@aventis.com
Fax: 215-652-7016
e-mail: joan_benson@merck.com 25. Boshell, Jorge
Director General
20. Berckhousen, Katherine Instituto Nacional de Salud
Regulatory Management Officer Avenida Eldorado, Carrera 50
FDA/CBER/Office of Vaccines Bogot, Colombia
Food and Drug Administration Tel.: (571)-220-0900
1401 Rockville Pike e-mail: jboshell@hemagogus.ins.gov.co
Rockville, MD 20852
USA 26. Boslego, John
Tel.: 301-827-6003 Executive Director, Biologics-Clinical
e-mail: berkhousen@cber.fda.gov Research
MERCK and Co., Inc
21. Berthold, Inge 785 Jolly Road, Bldg. C
Center for Biologics Evaluation and West Point, PA 19486
Research USA
National Institutes of Health Tel.: 484-344-2573
Food and Drug Administration e-mail: john_boslego@merck.com
CBER Building 29, 531
29 Lincoln Drive 27. Brana, Mnica
Bethesda, MD 20892 Oficial Tcnico rea de Salud Familiar
USA y Comunitaria
Tel.: 301-827-6576 Organizacin Panamericana de la Salud
e-mail: berthold@cber.fda.gov 525 Twenty-third Street, NW
Washington, DC 20037
22. Berzofsky, Jay EUA
DHHS/NIH/National Cancer Institute Tel.: 202-974-3766
National Institutes of Health Fax: 202-974-3635
NIH BUILDING 10-ROO e-mail: branamon@paho.org
Bethesda, MD
USA 28. Brennan, Michael
Tel: 301-496-6874 Center for Biologics Evaluation and
e-mail jb4q@nih.gov Research
Food and Drug Administration
23. Beute, Maggie Bldg. 29, Room 503
Associate Director, External Affairs, 29 Lincoln Drive
Latin America Bethesda, MD 20892
Merck Sharp & Dohme USA
One Merck Drive Tel: 301-496-9559
Whitehouse Station, NJ 08889 Fax: 301-402-2776
USA e-mail: brennan@cber.fda.gov
Tel.: 908-423-5655
e-mail: maggie_beute@merck.com
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Lista de participantes 415

29. Cceres, Diana Carolina 34. Carrion Falcon, Vernica


Jefa del PAI Jefa del Departamento de Enfermedades
Instituto Nacional de Salud Prevenibles por Vacunacin
Ave. Eldorado, Carrera 50 Direccin General de Epidemiologa
Bogot, Colombia Francisco de P. Miranda 177, 2. Piso, Col.
Tel.: 571-220-770 ext. 325 Merced
e-mail: alcaceres@ins.gov.co Mxico, DF, Mxico
Tel.: (55)-93 43 99
30. Cajas Nimatuj, Coralia Mercedes e-mail: cveronica@epi.org.mx
Programa Nacional de Inmunizaciones
Ministerio de Salud Pblica y Asistencia 35. Carvalheiro, Jose
Social Coordenador de Institutos de Pesquisa
6a. Ave. 3-45, zona 11 Secretaria de Estado da Sade
Ciudad de Guatemala Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 188
Guatemala So Paulo, Brasil
Tel.: (502) 475-0822 Tel.: (55)-(11)-3062-0441
Fax: (502) 629-9600 Fax: (55)-(11)-9964-0875
e-mail: msvi@gut.ops-oms.org e-mail: jrcarval@usp.br

31. Carmo, Eduardo Hage 36. Castalia, Franca Ribeiro Soares, Rosa
Coordenador Gral. de Vigilancia Coordenadora Substituta Da CGPNI
Epidemiologica Coordenao Geral Do Programa Nacional
Fundao Nacional de Saude de Imunizaoes
Ministerio da Sade do Brasil Setor De Autarquias Sul Qd. O4 B1, N 5o
Setor de Autarquias Sul Andar
Quadra 4. Bloco N. So Paulo, Brasil
Brasilia, DF. CEP 70.070.040 Tel.: (61)-314-6607/6606/6331
Brasil Fax: (61)-224-6267
Tel.: (61)314-6555 e-mail: rosa.soares@funasa.gov.br
Fax: (61)226-0019
e-mail: eduardo.carmo@funasa.gov.br 37. Cello, Jernimo
Research Scientist
32. Caro-Kahn, Ins Department of Microbiology
Neurlogo Pediatra SUNY at Stony Brook, NY
Instituto de Salud del Nio Life Sciences Building
Ministerio de Salud Stony Brook, NY 11794
Camilo Carrillo 402, Jess Mara USA
Lima 11, Per Tel.: 631-632-8804
Tel.: (51)-(1)-433-5428 Fax: 631-631-8805
Fax: (51)-(1)-332-3283 e-mail: jcello@ms.cc.sunysb.edu
e-mail: inecaro@medscape.com
38. Chee, Grace
33. Carrasco, Peter Senior Associate
Oficial Tcnico Regional ABT Associates
Divisin de Vacunas e Inmunizacin 4800 Montgomery Lane
Organizacin Panamericana de la Salud Bethesda, MD 20814
525 Twenty-third Street, NW USA
Washington, DC 20037 Tel: 301-913-0545
EUA Fax: 301-652-3916
Tel.: 202-974-3779 e-mail: grace_chee@abtassoc.com
Fax: 202-974-3635
e-mail: carrascop@paho.org
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416 Lista de participantes

39. Chenevea, Laura Marie 44. Clemens, Ralf


Undergraduate Student Vice President & Director
George Washington University Marketing Pharmaceuticals and Vaccines
915 25th St., NW Business Unit
Washington, DC 20037 GlaxoSmithKline
USA Estrada dos Bandeirantes 8464
Tel: 202-338-6036 22783-110-Jacarepagu
e-mail: lchen@gwu.edu Rio de Janeiro - RJ
Brasil
40. Chvez Himede, Ana Elena Tel.: (55)-(21) 2444-6095
Coordinadora Nacional del PAI Fax: (55)-(21) 2444-6309
Ministerio de Salud Pblica y Asistencia e-mail: ralf.l.clemens@gsk.com
Social
Calle Arce No. 827 45. Clemens, Sue Ann
San Salvador, El Salvador Medical Director Latin America &
Tel.: (503) 297-5578/297-5579 Caribbean
Fax: (503) 262-3074 GlaxoSmithKline
e-mail: achevez@mspas.gob.sv Estrada dos Bandeirantes 8464
22783-110-Jacarepagu
41. Chico, Mathew Rio de Janeiro - RJ
Red Cross Brasil
431 18th St., NW Tel.: 55 21 2444 6387
Washington, DC 20006 Fax: 55 21 2444 6321
USA e-mail: SueAnn.A.CostaClemens@gsk.com
Tel.: 202 639 3438
Fax: 202 639 3403 46. Cooper, Louis Z.
e-mail: chicom@usa.redcross.org President
American Academy of Pediatrics
42. Clark, Michael 141 Northwest Point Blvd.
Director Elk Grove Village, IL 60007-1098
Glaxo SmithKline Biologicals USA
89, Rue de lInstitut Tel: 847-434-7102
1330 Rixensart Fax: 847-434-8000
Belgium e-mail: lcooper@aap.org
Tel: (32)-(2)-656-9311
e-mail: michael.j.clark.@gskbio.com 47. Costa, Mauro Ricardo Machado
Presidente
43. Clemens, John D. Fundao Nacional de Sade FUNASA
Director SAS Quadra 3 Bloco N Sala 502, Ala Norte
International Vaccine Institute 70058-902 Brasilia, DF
Seoul National University Campus Brasil
Shillim-Dong, Kwanak-Ku Tel.: (61) 226-4036
Seoul, Korea 151-742 Fax: (61) 225-8310
Tel.: (82)-(2) 880-8012, (82)-(2) 872-2801 e-mail: mauro.costa@funasa.gov.br
Fax: (82)-(2) 872-2803
e-mail: jclemens@ivi.int
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Lista de participantes 417

48. Czinn, Steven J. 53. de Quadros, Ciro A.


Division of Pediatric Gastroenterology and 2920 38th Street, NW
Nutrition Washington, DC 20016
University Hospitals Health System USA
Rainbow Babies & Childrens Hospital Tel.: 202 965-1723
11100 Euclid Avenue Fax: 202 965-3898
Cleveland, OH 44106-5000 e-mail: quadrosc@msn.com
USA
Tel.: 216-844-1765 54. de Sousa Maia, Maria De Lourdes
Lab: 216-368-1273 Coordinador Geral Do Programa Nacional
Fax: 216-368-1357 de Imunizaes
e-mail: sjc3@po.cwru.edu Fundao Nacional de Sade FUNASA
S.A.S. Qudra 04
49. Dahl-Regis, Marceline Brasilia, DF
Chief Medical Officer Brasil
Ministry of Health Tel.: 55-61-226-7738
Poinciana Hill, Meeting Street Fax: 55-61-322-1548
The Bahamas e-mail: lourdes.maia@funasa.gov.br
Tel.: (242) 502-4727
Fax: (242) 457-1256 55. de Welles Cardoso, Rosa
e-mail: mdr@batelnet.bs Epidemiloga
OPS/OMS
50. Dalmazzo, Nilda Marcelo T. De Alvear 684, 4to. Piso
Latin America Business Leader Buenos Aires, Argentina
BD InmunizationMedical Systems Tel.: 54-11-4312-1428
Complejo Industrial Los Libertadores Fax: 54-11-4311-9151
Carretera General San Martn 16500 No. 33 e-mail: rcardoso@arg.ops-oms.org
Santiago de Chile, Chile
Tel.: 562 4600380 56. De Wilde, Michel
Fax: 569 460 0306 Executive VP R & D
e-mail: nilda_dalmazzo@bd.com Aventis Pasteur
Discovery Drive
51. De la Fuente, Cynthia Louise Swiftwater, PA 18370
Graduate Student USA
George Washington University Tel.: 570-839-4355
2300 Eye St., NW, 553 Ross Hall Fax: 570-839-4204
Washington, DC 20037 e-mail: michel.dewilde@aventis.com
USA
Tel: 202-994-1782 57. Decker, Michael
Fax: 202-994-1780 Vice President, Scientific & Medical Affairs
e-mail: bcmclf@gwumc.edu Aventis Pasteur
Discovery Drive
52. de Oliveira, Lucia Helena Swiftwater, PA 18370
Epidemiloga USA
OPS/OMS Tel.: 570-839-5018
Los Cedros 269, San Isidro Fax: 610-588-0432
Lima, Per e-mail: michael.decker@aventis.com
Tel.: 51-1-4213030
Fax: 51-1-4474162
e-mail: loliveir@per.ops-oms.org
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418 Lista de participantes

58. Delorme, Patrick 63. Dodwadkar, S.M.


Director EPI Director
Minister of Health International Business
Palais des Ministeres, Haiti Serum Institute of India Ltd.
Tel.: 405-7923 212/2, Hadapsar,
Fax: 228-2519 Pune-Solapur Road
e-mail: dpevhai@yahoo.com Pune-411 028
India
59. Di Fabio, Jos Luis Tel: (91)-(20) 699-3900, (91)-(20) 699-3904
Asesor Regional de Vacunas e Inmunizacin Fax: (91)-(20) 699-3924, (91)-(20) 699-3921
Divisin de Vacunas e Inmunizacin email: exports@pn2.vsnl.net.in
Organizacin Panamericana de la Salud
525 Twenty-third Street, NW 64. Dolich, Eileen
Washington, DC 20037 Senior Director, Public Affairs, USA
EUA MERCK and Co., Inc
Tel.: 202-974-3788 P.O. Box 4, WP97-A317
Fax: 202-974-3635 West Point, PA 19486
e-mail: difabioj@paho.org USA
Tel.: 215-652-8100
60. Diambouila, Vivien Paterne e-mail: eileen_dolich@merck.com
Point Focal IFCS
Forum Inter Gouvernemental dela Securit 65. Domnguez, Angela
Chimique Directora de Programas de Vigilancia de
2, Mbamou-Palace Makelekele/Brazzaville Salud Pblica
Morocco Departamento de Sanidad y Seguridad
Tel.: 21264038900 Social
Fax: 21264476528 Travessera de les Corts, 131-159
e-mail: Viviendiambouila796@hotmail.com 08028-Barcelona
Espaa
61. Dietz, Vance Tel.: 93 227 29 51
Epidemilogo Fax: 93 227 29 00
Divisin de Vacunas e Inmunizacin e-mail: angelad@dsss.scs.es
Organizacin Panamericana de la Salud
525 Twenty-third Street, NW 66. Douglas, Don
Washington, DC 20037 Consultant Vaccine Production
EUA 8523 Atwell Road
Tel.: 202-974-3745 Potomac, MD 20854
Fax: 202-974-3635 USA
e-mail: dietzvan@paho.org Tel: 202 390 9039
donldouglas@msn.com
62. Dobbins, James Goodman
Consultant 67. Dove, Andrew
PAHO/WHO-Haiti Reporter
e-mail: jdobbins@mail.com The Pink Sheet
5550 Friendship Blvd., Suite One
Chevy Chase, MD 20815
USA
Tel: 301-664-7141
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Lista de participantes 419

68. Dowdle, Walter 73. Esber, Elaine


Task Force for Child Survival Executive Director Medical Affairs
One Copenhill International
Atlanta, GA 30307 Vaccine Division
USA MERCK and Co., Inc.
Tel.: 404-687-5608 WP97A-337
Fax: 404-371-1087 Sumneytown Pike, P.O. Box 4
e-mail: wdowdle@taskforce.org West Point, PA 19486
USA
69. Duclos, Philippe Tel: 215-652-8828
World Health Organization Fax: 215-652-8919
23 Avenue Appia 1211 e-mail: elaine_esber@merck.com
Room M420
Geneva 27, Switzerland 74. Esparza, Jos
Tel.: (41 22) 791-4527 Coordinator
Fax: (41 22) 791-4537 WHO-UNAIDS-HIV
e-mail: duclosp@whol.int Vaccine Initiative & Research on Viral
Vaccine Team
70. Duron Andino, Regina Trinidad Initiative for Vaccine Research, Health
Asesora Nacional Technology and Pharmaceuticals
Secretara de Salud CH-1211 Geneve 27
Tegucigalpa, Honduras Switzerland
Tel: 221-39-01/03 Fax: 41-22-791-4865
Fax: 236-50-36 Tel: 41-22-791-4392
e-mail: epihon@ns.paho-who.hn e-mail: esparzaj@who.ch

71. Efros, Dr. Laura 75. Fauci, Anthony


Director, Vaccine Public Policy Director
MERCK and Co., Inc National Institute of Allergy and Infectious
P.O. Box 4, WP97A-343 Diseases
Sumneytown Pike Bethesda, MD
West Point, PA 19486 USA
USA Tel: (301) 496-2263
Tel.: 215-652-9429 e-mail: afauci@niaid.nih.gov
e-mail: laura_efros@merck.com
76. Fernandez Viaa, Fermin Ramon
72. Enserink, Martin Presidente
Writer Grupo Carbel, S. A. de C. V.
American Association for the Advancement Lago Nargis # 47
of Science Mxico, DF, Mxico
1200 New York Ave., NW Tel.: 52-55-5531-4520
Washington, DC 20005 Fax: 52-33-3627-2499
USA e-mail: gcarbel@cs.com
Tel: 202-326-6595
Fax: 202-371-9227 77. Fiore, Vivian
e-mail: menserin@aaas.org Media Specialist-PolioPlus
Rotary International
1560 Sherman Ave.
Evanston, IL
USA
Tel: 847-866-3234
e-mail: fiorev@rotaryintl.org
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420 Lista de participantes

78. Francis, Donald 83. Fuke, Isao


President Section Manager, Research Group
VaxGen, Inc. BIKEN, The Research Foundation for
1000 Marina Blvd. Microbial
Brisbane, CA 94005 Kannonji 2-9-41, Yahata-cho
USA Kannonji City
Tel.: 650-624-1027 Japan
e-mail: dfrancis@vaxgen.com Tel.: 81-875-25-4171
e-mail: ifuke@mail.biken.or.jp
79. Frazer, Ian
Director Centre for Immulogy and Cancer 84. Galindo, Miguel Angel
Research Cuba
The University of Queensland Tel.: 55-3376
CICR, 4th Floor, Research Extension Fax: 55-3323
Building 1, Princess Alexandra Hospital e-mail: galindo@hesp.sld.cv
Ipswich Road, Woolloongabba Qld.
4102 Australia 85. Garca, Salvador
Tel: 61 7 3240 5315 Epidemilogo
Fax: 61 7 3240 5310 OPS/OMS
e-mail: ifrazer@cicr.uq.edu.au 73 Avenida Sur No. 135
San Salvador
80. Frasch, Carl El Salvador
Laboratory Chief Tel.: 503 298 3491
Fax: 503 298 1168
Center for Biologics Evaluation and
e-mail: Garcias@els.ops-oms.org
Research
1401 Rockville Pike, HFM-475
86. Garib Arbaje, Zacarias
Rockville, MD 20852
Director
USA
Programa Ampliado de Inmunizaciones
Tel.: 301-496-1920
Av. Tiradentes esq. San Cristobal
e-mail: frasch@cber.fda.gov
Ensanche La Fe
Santo Domingo, Repblica Dominicana
81. Friedlander, Art
Tel.: (809) 565-7587
US Army Medical Research Institute of Fax: (809) 533-1678
Infectious Diseases e-mail: z.garib@codetel.net.do
Fort Detrick, MD 21702-5011
USA 87. Geddes, Alasdair
e-mail: friedlan@ncifcrf.gov Professor
University of Birmingham, UK
82. Frischer, Ruth 34, The Crescent
Health Science Specialist Soliunu, England B91 1JR
USAID Tel.: (44)-(1)-(21)-705-8844
Rm 3.07-070, 3rd Fl e-mail: a.m.geddes@bham.ac.uk
Ronald Reagan Building
1300 Pennsylvania Ave, NW 88. Gellin, Bruce
Washington, DC 20523 Director
USA National Vaccine Program Office
Tel.: 202-712-0771 Department of the Director
e-mail: rfrischer@usaid.gov 200 Independence Ave, SW
Room 736E
Washington, DC
USA
Tel.: 202-690-5560
e-mail: bgellin@osophs.dhhs.gov
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Lista de participantes 421

89. Gentile, Angela 94. Glezen, W. Paul


Responsable del rea de Inmunizacin Professor
Ministerio de Salud Department of Molecular Virology and
Av. 9 de Julio 1925, Piso 9, CP 1332 Microbiology
Buenos Aires, Argentina Baylor College of Medicine
Tel.: 54-11-4379-9043 One Baylor Plaza, MS: BCM-385
Fax: 54-11-4964-0189 Houston, TX 77030
e-mail: angelagentile@fibertel.com.ar USA
Tel.: 713-798-5269
90. Gil, Juan Carlos Fax: 713-798-4469
Manager, International Economic Affairs e-mail: wglezen@bcm.tmc.edu
MERCK and Co., Inc.
P.O. Box 4 WP97-B370 95. Godshall, Michelle
Sumneytown Pike Global Strategic Regulatory Development
West Point, PA 19486 MERCK and Co.
USA P.O. Box 4 BLB-24
Tel.: 215-652-6796 West Point, PA 19486
Fax: 908-387-9490 USA
e-mail: juan_gil@merck.com Tel.: (484)344-3113
Fax: (484)344-2962
91. Girard, Marc e-mail: michelle_godshall@merck.com
Fondation Mrieux
17, rue Bourgelat 96. Goldstein, Susan
69002 Lyon Epidemiologist
France DHHS/CDC/NCID/DVHP
Tel: (33)-(472) 40-79-42 Centers for Disease Control and Prevention
Fax: (33)-(472) 40-79-34 Building Dec, Mail Stop G37
e-mail: marc.girard@fondation-merieux.org Atlanta, GA 30333
USA
92. Giudice, Giuseppe Del Tel: 404-371-5291
IRIS, Chiron S.p.A Fax 404-371-5221
Via Florentina, 1 e-mail: stg1@cdc.gov
53100 Siena
Italy 97. Grco, Michel
Tel: (39)-(0577)-243261 Deputy CEO
Fax: (39)-(0577)-243564 Aventis Pasteur
e-mail: giuseppe_del_giudice@chiron.it 2, Avenue Pont Pasteur
France
93. Glass Roger Tel.: 33 4 37 37 77 68
CDC/DHHS/CDC/NCID/VR Fax: 33 4 37 37 79 36
Centers for Disease Control and Prevention e-mail: michel.greco@aventis.com
1600 Clifton Road
Atlanta, GA 30333 98. Grijalva, Mara Del Carmen
USA Mdica Tcnica
Tel: 404-639-3577 Programa Ampliado de Inmunizaciones
Fax 404-639-3645 Ministerio de Salud Pblica
e-mail rig2@cdc.gov Buenos Aires # 340
Quito, Ecuador
Tel.: 5932 2906964
Fax: 5932 2224443
e-mail: Pai_ecu@rdyec.net
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422 Lista de participantes

99. Gurwith, Marc 104. Helfand, Rita


Senior Vice President, Medical Affair Medical Epidemiologist
and CMO Centers for Disease Control and Prevention
VaxGen, Inc. 1600 Clifton Rd.
1000 Marina Blvd., Suite 200 Atlanta, GA 30333
Brisbane, California 94005 USA
USA Tel.: 404-639-2447
Tel.: 650-624-2309 e-mail: rhelfand@cdc.gov
Fax: 650-624-1000
e-mail: mgurwith@vaxgen.com 105. Henderson, D.A.
Center for Biosecutiry
100. Halsey, Neal University of Pittsburgh Medical Center
Johns Hopkins University 11 Market Place, Suite 830
Baltimore, MD Baltimore, MD 21202
USA USA
Tel: (410) 955-3093 Tel: 410-223-1667, 410-289-2880
Fax: (410) 550-6733 e-mail: dahzero@aol.com
e-mail: nhalsey@jhsph.edu
106. Hendriks, Jan
101. Halstead, Scott B. Public Health Directorate EUROPEAN
Adjunct Professor Jean Monnet Building, Office C3/33
Uniformed Services University of the Luxembourg
Health Sciences Tel.: (352)-4301 32212
5824 Exson Lane Fax: (352)-4301 38202
Rockville, MD 20852 e-mail: jan.hendriks@cec.eu.int
USA
Tel/Fax: 301-984-8042 107. Hoekstra, Edward
e-mail: halsteads@erols.com Senior Health Advisor
UNICEF
102. Hancock, Nancy 3 UN Plaza
Research Assistant New York, NY 10017
Disease Control Priorities Project (DCPP) USA
Fogarty International Center Tel.: 212-326-7423
National Institutes of Health e-mail: ehoekstra@unicef.org
Bethesda, MD
USA 108. Homma, Akira
Tel: (301) 402-5203 Director
Fax: (301) 496-8496 Bio-Manguinhos/Fiocruz
e-mail: hancockn@mail.nih.gov Av. Brasil, 4365
Manguinhos 21045-900
103. Haase, Manfred Brasil
Head, Division of Human Bacteriology Tel.: (21)-(2)-564-2220
Federal Agency for Sera and Vaccines Fax: (21)-(2)-494-3184
Paul-Ehrlich-Institut e-mail: akira@bio.fiocruz.br
Paul-Ehrlich-Strasse 51-59
109. Houghton, Michael
D-63225 Langen
Vice President HCV Research
Germany
Chiron Corporation
Tel: (49)-(61)-03 77 37 00
4560 Horton St.
Fax: (49)-(61)-03 77 12 51
Emeryville, CA 94608
e-mail: haama@pei.de
USA
Tel.: 510-923-2444
e-mail: michael_houghton@chiron.com
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Lista de participantes 423

110. Hotez, Peter 115. Jain, Bhavik


Professor and Chair Director
Department of Microbiology and Tropical Nirlac Chemicals
Medicine 135/137 Sonawla Building
The George Washington University Medical India
Center Tel.: 91.22.3447851
Ross Hall, Suite 736 Fax: 91.22.3426611
2300 I Street, NW e-mail: nirlac@bom3.vsnl.net.in
Washington, DC 20037
USA 116. Jamison, Dean T.
Tel: 202-994-3532 Fellow
Fax: 202-994-2913 Fogarty International Center
National Institutes of Health
Cell: 202-841-3020
Bethesda, MD
e-mail: mtmpjh@gwumc.edu
USA
Tel: 301 402 8654
111. Hussain, Hamidah
Fax: 301 496 8496
Research Associate e-mail: jamisond@mail.nih.gov
Johns Hopkins University
615 N Wolfe Street, Room W5504 117. Jarret, Stephen
Baltimore, MD Deputy Director
USA UNICEF Supply Division
Tel.: 410-502-5202 Tel: 212 326 7246
e-mail: hhussain@jhsph.edu e-mail: sjarret@unicef.org

112. Icenogle, Joseph 118. Johnson, Pamela


Rubella Lab Chief Co-founder and Executive Vice President
Centers for Disease Control and Prevention Voxiva
Mail Stop C-22 1250 24th Street, NW, Suite 350
USA Washington, DC 20037
Tel.: 404 639-4557 USA
Fax: 404 321-3880 Tel: 202-776-7767
e-mail: JCI1@edc.gov Fax: 202-318-0430
e-mail: pamela@voxiva.net
113. Irons, Beryl
Epidemiologist 119. Jurado, Hugo
CAREC Director General
16-18 Jamaica Blvd. Ministerio de Salud Pblica
Federation Park Port Of Spain Juan Larrea 444 y Ro Fro
Quito, Ecuador
Trinidad, West Indies
Tel.: 593-9 9-790409
Tel.: 868-622-3404
Fax: 593-2 2 521-746
Fax: 868-622-0679
e-mail: luordonez@yahoo.com
e-mail: ironsber@carec.paho.org
120. Katz, Samuel L.
114. Jain, Nirmal Wilburt C. Division Profes. & Chairman
Director Emeritus of Pediatrics
Nirlac Chemicals Duke University Medical Center
135/137 Sonawla Building Hospital South Room 1140A box 2925
India Yellow Zona, Trent Drive
Tel.: 91.22.3447851 Durham, NC 27710
Fax: 91.22.3426611 USA
e-mail: nirlac@bom3.vsnl.net.in Tel: 919-684-3734
Fax: 919-681-8934
e-mail: katz0004@mc.duke.edu
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424 Lista de participantes

121. King, Arlene Sharon 126. Kuo, Steven


Director, Immunization Respiratory Advisor on Health Affairs
Diseases Taipei Representative Office in U.S.
Health Canada 4201 Wisconsin Ave., N.W. #511
A.L. #0603E1, Tunneys Pasture, Room 3420 Washington DC
Ottawa, Canada KIA OL2 USA
Tel.: 613-957-1340 Tel.: 202 895-1952
Fax: 613-998-6413 Fax: 202 895-1817
e-mail: arlene_king@hc-sc.gc.ca e-mail: kuohsusung@yahoo.com

122. Klugman, Keith 127. La Montagne, John R.


Professor of International Health Deputy Director
Rollings School Public Health, NIAID
Emory University National Institutes of Health
1518 Clifton Road, NE Bethesda, MD
Atlanta, GA USA
USA Tel.: 301 496 9677
Tel.: 404-712-9001 Fax: 301 496 4409
Fax: 404-727-5670 e-mail: Jm79q@nih.gov
e-mail: kklugma@sph.emory.edu
128. Laender, Fernando
123. Kotloff, Karen Medical Epidemiologist
Professor of Pediatrics and Medicine WHO/PAHO-Haiti
Center for Vaccine Development Avenue John Brown # 295
University of Maryland School of Medicine Port-au-Prince
685 W. Baltimore Street, HSF 480 Haiti
Baltimore, MD 21201 Tel.: (509) 260-5702
USA e-mail: laenderj@hai.ops-oms.org
Tel: 410-706-5328
Fax: 410-706-6205 129. Laforce, Franois Marc
e-mail: kkotloff@medicine.umaryland.edu Director
Meningitis Vaccine Project MVP
124. Koyama, Kuniaki 13 Chemin du Levant Batiment Avant
Section Manager, Production Technology Centre
Group, France
BIKEN The Research Foundation for Tel.: (33)-450 28 25 63
Microbial Fax: (33)-450 28 08 20
2-9-41 Yahata-cho e-mail: fmlaforce@path.org
Kannonji City
Japan 130. Landaverde, Mauricio
Tel.: 81-875-25-4171 Oficial Tcnico Regional
e-mail: kkoyama@mail.biken.or.jp or Divisin de Vacunas e Inmunizacin
Organizacin Panamericana de la Salud
125. Kumate, Jesus 525 Twenty-third Street, NW
Chairman of Department Washington, DC 20037
IMSS EUA
Cuauhtemc 330 Tel.: 202-974-3277
Mxico DF, Mxico Fax: 202-974-3635
Tel.: 56276900(1179) e-mail: landavem@paho.org
e-mail: JKUMATER@SNI.CONACYT.MX
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Lista de participantes 425

131. Landry, Steve 136. Lee, Chi-Jen


Consultant USAID Supervisory Research Chemist
Ronald Reagan Building Center for Biologics Evaluation and
1300 Pennsylvania Ave., NW Research
Washington, DC 20523 1401 Rockville Pike, HFM-475
USA Rockville, MD 20852
Tel: 202-742-4808 USA
e-mail: slandry@usaid.gov Tel.: 301-496-1042
e-mail: lee_chi@cber.fda.gov
132. Lans, Deborah
Bureau for Global Health 137. Lee, Lucia
USAID Medical Officer
Ronald Reagan Building United States Food and Drug
1300 Pennsylvania Ave., NW Administration
Washington, DC 20523 Ste. 370N
USA 1401 Rockville Pike
Tel: 202-712-4625 Rockville, MD 20852
Fax: 202-216-3702 USA
e-mail: dlans@usaid.gov Tel.: 301-827-3070
e-mail: leel@cber.fda.gov
133. Larson, Heidi
Senior Communications Adviser 138. Lemon, Stanley
UNICEF Dean of Medicine
3 UN Plaza The University of Texas Medical Branch at
New York, NY 10017 Galveston
USA 301 University Boulevard
Tel: 212-326-7762 Galveston, Texas 77555-0133
Cell phone: 646-207-5179 USA
e-mail: hlarson@unicef.org Tel: 1-409-772-4579
Fax: 1-409-772-9598
134. Laturnus, Patrick e-mail: smlemon@utmb.edu
International Tender Manager
Aventis Pasteur 139. Levine, Myron M.
2, Avenue Pont Pasteur Center for Vaccine Development
France University of Maryland
Tel.: (33)-(4) 37 37 70 75 685 W. Baltimore St.- HSF 480
Fax: (06) 82 84 20 30 Baltimore, MD
e-mail: patrick.laturnus@aventis.com USA
Tel.: 410-706-7588
135. Leal Sanchez, Irene Judith Fax: 410-706-6205
Consultora Internacional e-mail: dsmail@medicinne.unmaryland.edu
OPS/OMS
5a Ave. 11-40, zona 11 140. Lewis-Bell, Karen
Ciudad de Guatemala, Guatemala Director, Family Health Services
Tel.: 4406349 - 4400978 Ministry of Health
Fax: 3081934 - 3325397 2-4 King Street
e-mail: lealiren@gut.ops-oms/org Kingston, Jamaica, W.I.
Tel.: 876-922-1269
Fax: 876-944-0265
e-mail: lewisk@moh.gov.jm
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426 Lista de participantes

141. Lissit, Daniel 146. Magan, Ahmed


Manager for International Affairs Regional Adviser
American Society for Microbiology UNICEF
1752 N. St., NW UNICEF Amman, PO Box 5747
Washington, DC 20036 New York, NY 10163
USA USA
Tel.: 202-942-9284 e-mail: amagan@msn.com
Fax: 202-737-3600
e-mail: dlissit@asmusa.org 147. Mahmoud, Adel
President
142. Liu, Margaret A. Vaccine Division
Vice Chairman, Transgene MERCK and Co., Inc.
3656 Happy Valley Road One Merck Drive
Lafayette, CA 94549 P.O. Box 100
USA Whitehouse Station, NJ 08889
Tel: 1 925 299-2959 USA
Fax: 1 925 284-7201 Tel: 908-423-3235
e-mail: liu@transgene.fr e-mail: adel_mahmoud@merck.com

143. Luna, Jennifer Winestock 148. Manam, Sujata


Maternal and Child Health Advisor Associate Director
USAID Global Strategic Regulatory Development
Ronald Reagan Building MERCK and Co., Inc.
1300 Pennsylvania Ave, NW P.O. Box 4 BLB-24
Washington, DC 20523 West Point, PA 19486
USA USA
Tel.: 202-712-0537 Tel.: 484-344-4061
e-mail: jluna@usaid.gov Fax: 484-344-3113
e-mail: sujata_manam@merck.com
144. Macedo, Carlyle Guerra de
SMDB, Conjunto 01 Casa 05, SHIS 149. Maranho, Eduardo Severiano Ponce
71680-010, Brasilia, DF Pesquisador Titular
Brasil FIOCRUZ
Tel: (55)-(61) 248-4245 Av. Leopoldo Bulhes 1480 8o Andar
Fax: (55)-(61) 248-7681 Rio de Janeiro, Brasil
e-mail: carlylema@bol.com.br Tel/Fax: (55)-(21) 227-06772
e-mail: emaranhao@hotmail.com
145. Machado Cruz, Vicenta, Dra.
Coordinadora 150. Matthews, Rob
Caja Costarricense de Seguro Social Project Manager
Programa Ampliado de Inmunizaciones UNICEF Supply Division
Programa de Anlisis y Vigilancia UNICEF Plads, Freeport
Epidemiolgica 2100 Copenhagen OE
San Jos, Costa Rica Denmark
Tel.: (506) 223-1128 Tel.: (45)-(35)-273-054
Fax: (506) 364-9737 celular e-mail: rmatthews@unicef.org
e-mail: vmachadocruz@hotmail.com
http://bookmedico.blogspot.com
Lista de participantes 427

151. Maxfield, Andrew 156. Miller, Mark


Senior Program Officer Director
Health Communication Partnership Division of International Epidemiology and
111 Market Place Population Studies
Baltimore, MD 21202 Fogarty International Center
USA National Institutes of Health
Tel.: 410-659-6300 Bethesda, MD
e-mail: amaxfiel@jhuccp.org USA
Tel: 301-496-0815
152. McDade, David Fax: 301-496-8496
Financial Administrator e-mail: millermark@nih.gov
Johns Hopkins Center for Communication
Programs 157. Minor, Philip
111 Market Place Division of Virology
Baltimore, MD 21202 NIBSC
USA Blanche Lane South Mimms
Tel.: 410-223-1721 Potters Br, Herts, EN6 3QC
Fax: 410-659-6300 United Kingdom
e-mail: dmcdade@jhuccp.org Tel: (44)-1707 641000 x 312
Fax: (44)-1717 646730
153. McQuestion, Michael J. e-mail: pminor@nibsc.ac.uk
Assistant Professor
Johns Hopkins University 158. Miranda, Eunice
615 Wolfe Street, Rm. E-4142 Director
Baltimore, MD 21205 GlaxoSmithKline Biologicals
USA Rue de lInstitut, 89 B 1330
Tel.: (410) 502-6037 Belgium
Fax: (410) 955-2303 Tel.: (32)-(2)-656 8754
e-mail: mmcquest@jhsph.edu e-mail: Eunice.miranda@gskbio.com

154. Medrano Galoc, Jorge Alejandro 159. Molina, Ida Berenice


Miembro del Equipo Tcnico Jefa del PAI
Ministerio de Salud Centro Nacional de Biolgicos
Av. Salaverry, Cuadra 8 Sin Nmero Secretara de Salud
Lima, Per Calle Almera
Tel.: 315-6600 anexo 2662 Tegucigalpa, Honduras
Fax: 274-9321 Tel.: (504)-221-3901/3902/3903
e-mail: jmedranog@minsa.gob.pe Fax: (504)-225-4186
e-mail: epihon@ns.paho-who.in
155. Menezes Martins, Reinaldo
Consultor 160. Monath, Thomas
Ministerio de Salud Vice President
Av. Erico Verissimo 430/102 Barra Acambis, Inc. Research & Medical Affairs
Rio De Janeiro 38 Sidney St.
Brasil Cambridge, MA 02139
Tel.: (55)-(21)-24937213 USA
Fax: (55)-(21)-24917772 Tel: 617-494-1339 (Ext.105)
e-mail: reinaldomm@ig.com.br Fax: 617-494-1741
e-mail: tom.monath@acambis.com
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428 Lista de participantes

161. Monterroso, Edgar 166. Muoz, Fernando


OPS/OMS Jefe Divisin de Rectora y Regulacin
Paseo de la Reforma 450 Ministerio de Salud
Pisos 2 y 3 Colonia Jurez Mac Iver 541
C.P. 06600 Santiago, Chile
Mxico, DF, Mxico Tel.: (56)-(2)-630-0488
Tel: 5207-2986 Fax: (56)-(2)-326-2532
e-mail: monterre@mex.ops-oms.org e-mail: fmunoz@minsal.cl

162. Moore Veras, Arelis 167. Mushale, Mpiana


Coordinadora Teacher
Proyecto Introduccin Pentavalente Hay Nahda 2 N 755
Programa Ampliado de Democratic Republic of Congo
Inmunizaciones/SESPAS Tel.: (21)-(26)-383 5260
Av. Tiradentes esq. San Cristbal e-mail: J_mpiana@yahoo.fr
La Fe, Santo Somingo
Repblica Dominicana 168. Nalini, Anand
Tel.: (809) 541-3121 ext. 2460,2461 Legal Policy Analyst
Fax: (809) 683-5360 Fogarty International Center
e-mail: amooreveras@hotmail.com National Institutes of Health
Bethesda, MD
163. Morris Hooke, Anne USA
Department of Microbiology Tel.: 301-402-7348
American Society for Microbiology e-mail: anandn@mail.nih.gov
Oxford, OH 45056
USA 169. Narvez, Beatriz
Tel.: 513-529-5422 Coordinadora Nacional PAI
e-mail: amh@muohio.edu Ministerio de Salud y Desarrollo Social
Centro Simn Bolvar, Edificio Sur, Piso 7
164. Morris-Glasgow, Victoria Caracas, Venezuela
Laboratory Coordinator/AdvisorEPI Tel.: (58)-(212)-482-3330
CAREC Fax: (58)-(212)-661-6613
Trinidad, West Indies e-mail: vigepipai@msds.gov.ve
Tel.: 868-622-4261/2 ext. 216
Fax: 868- 621 1527 170. Oliva, Otavio
e-mail: morrisvi@carec.paho.org Asosora Regional para el Desarrollo de
Vacunas
165. Moss, William Divisin de Vacunas e Inmunizacin
Assistant Research Professor Organizacin Panamericana de la Salud
Department of International Health 525 Twenty-third Street, NW
Johns Hopkins University Washington, DC 20037
Baltimore, MD EUA
USA Tel.: 202-974-3707
Tel.: 410-955-3928 Fax: 202-974-3635
Fax: 410-283-2081 (pager) e-mail: olivaota@paho.org
e-mail: wmoss@jhsph.edu
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Lista de participantes 429

171. Orenstein, Walter 176. Paterson, Mary


Director, National Immunization Program ABT Associates
Centers for Disease Control and Prevention 4800 Montgomery Lane
1600 Clifton Road, MS c-12 Bethesda, MD 20814
Atlanta, GA 30333 USA
USA Tel: 301-913-0551
Tel.: 404 639-8200 e-mail: mary_paterson@abtassoc.com
Fax: 404 847-0644
e-mail: waol@cdc.gov 177. Pedreira, Maria Cristina
Asesora International PAI
172. Otero, Juan J. Gestal OPS/OMS
Catedrtico y Jefe C/Pepillo Salcedo esq. Recta Final Plaza de
de Medicina Preventiva y Salud Pblica la Salud
Universidad de Santiago de Compostela Santo Domingo, Repblica Dominicana
Hospital Clnico Universitario Tel.: (809) 562-1519
A Choupana Fax: (809) 533-1678
15706 Santiago de Compostela e-mail: cpedreir@dor.ops-oms.org
Espaa
Tel.: (981) 950 037/38 178. Prez Schael, Irene
Fax: (981) 950 406 Chief of Enteric Diseases Section
e-mail: mrgestal@usc.es Instituto de Biomedicina UCV
Caracas, Venezuela
173. Paparamborda Amodio, Maria Del Carmen Tel.: 58 212 863 0568
Directora del PAI Fax: 58 212 864 1007
Ministerio de Salud Pblica e-mail: iperez@telcel.net.ve
18 de Julio 1892, Of. 419
Montevideo, Uruguay 179. Perrin, Pascal
Tel/Fax: (0598-2) 408-08-80 Public Markets Manager
e-mail: paparamborda@hotmail.com Aventis Pasteur
2, Avenue Pont Pasteur
174. Parra, Marcela France
Biologist Tel.: (33)-(4) 37 37 75 03
Center for Biologics Evaluation and Fax: 06 07 43 77 34
Research e-mail: pascal.perrin@aventis.com
Food and Drug Administration
29 Lincoln Dr., Building 29, Room 505 180. Perry, Samuel
Bethesda, MD 20892-1001 Deputy Associate Director for Global Health
USA (Ag), NCID
Tel: 301-496-5045 Centers for Disease Control and Prevention
Fax: 301-435-5675 1600 Clifton Road
e-mail: parram@cber.fda.gov Atlanta, GA 30333
USA
175. Pastor, Desiree Tel: 404-639-0386
Asesora HVP e-mail: srp2@cdc.gov
OPS/OMS
Carrera 7, No. 74-21, piso 9
Bogot, Colombia
Tel.: (571) 347-8373
Fax: (571) 625-3375
e-mail: dpastor@col.ops-oms.org
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430 Lista de participantes

181. Peters, C.J. 186. Pombo, Mariluz


Center for Biodefense Professor Pharmacist
University of Texas, Medical Branch Center for Biologics Evaluation and
301 University Boulevard Research
Keiller Building, Room 3.145 National Institutes of Health
Galveston, TX 77555-0609 Food and Drug Administration
USA CBER Building 29, 531
Fax: 409-747-2545 29 Lincoln Drive
Tel: 409-747-2464 Bethesda, MD 20892
e-mail: cjpeters@utmb.edu USA
Tel.: 301-827-6576
182. Plotkin, Stanley e-mail: wagnerl@cber.fda.gov
Medical & Scientific Advisor
Aventis Pasteur 187. Precali, Carlo
Emeritus Professor Sales & Marketing Manager
University of Pennsylvania Berna Biotech Italy
4650 Wismer Road Via G. Silva 34
Doylestown, PA 18901 20149 Milano, Italy
USA Tel: (39)-(2) 43449520
Tel.: 215-297-9321 Fax: (39)-(2) 4349580
Fax: 215 297 9323
e-mail: stanley.plotkin@aventis.com 188. Prevots, Rebecca
Epidemiologist
183. Pollack, Marjorie National Immunization
Associate Editor/Epidemiology & Centers for Disease Control and Prevention
Surveillance 1600 Clifton Rd., MS E-05
ProMED-mail Atlanta, GA 30333
USA USA
Tel.: 1-718-875-0872 Tel.: 404-639-8115
Fax: 1-404-321-0633 Fax: 404-639-8252
e-mail: pollackmp@mindspring.com e-mail: rprevots@cdc.gov

184. Pratt, Douglas 189. Quiroga Morales, Rosario


Federal and Drug Administration Jefe Nacional
1401 Rockville Pike, HFM 475 Ministerio de Salud y Previsin Social
Rockville, MD 20852-1448 Capitn Ravelo 2199
USA La Paz, Bolivia
Tel: 301-827-5987 Tel.: 2442473
e-mail: prattd@cber.fda.gov Fax: 2792550
e-mail: haguila@sms.gov.bo
185. Poeloengan, Thamrin
Jl. Suparmin Blok A11 190. Quiroz Muoz, Nelly Fina
Kompleks Regency 2 Coordinadora Nacional PAI
Bandung, Indonesia Ministerio de Salud
Tel/Fax (62-22)-602-0471 Depsito Nacional de Biolgico entre Calle
e-mail: thamrinp@indosat.net.id 37 y 38
thamrin_poeloengan@yahoo.com Ciudad de Panam, Panam
Tel.: 225-2656/0158/9705
Fax: 233-4261
e-mail: minsadgpai@ibpanama.com
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Lista de participantes 431

191. Rabinovich, Regina 197. Rodrguez, Rodrigo


PATH Malaria Vaccine Initiative Consultor PAI
6290 Montrose Avenue OPS/OMS
Rockville, MD 20852 Av. Amazonas 2889 y La Granja
USA Quito, Ecuador
Tel: 301-770-5377 Tel.: (59)-(32)-2460330
e-mail: rrabinovich@path-dc.org e-mail: rrodrigu@ecu.ops-oms.org

192. Raw, Isaias 198. Rodrguez Quevedo, Carmen


Presidente Estudiante de Doctorado de Salud Pblica
Fundao Butantan Universidad Autnoma de Barcelona
Av. Vital Brasil 1500 Pasaje del Ayuntamiento 9B 2 1 .
So Paulo, Brasil Barcelona, Espaa
Tel: (55)-(11) 372-613-790 Tel.: 6075317
Fax: (55)-(11) 372-615-05 e-mail: crodrique7@hotmail.com
e-mail: iraw@butantan.gov.br
199. Romero De Molinas, Luz Griselda
193. Reef, Susan Jefa del PAI
Medical Officer Ministerio de Salud Pblica y Bienestar
Centers for Disease Control and Social
Prevention Manuel Domnguez Casi Brasil
1600 Clifton Road MS EOS Edificio Senepa, 1er Piso
Atlanta, GA 30333 Asuncin, Paraguay
USA Tel.: (595-21) 204-728/203-998
Tel.: 404-639-8750 Fax: (595-28) 34096
Fax: 404-639-8665 e-mail: opsmsvi@pia.net.py
e-mail: ser2@cdc.gov
200. Ropero, Alba Maria
194. Ritschard, Beath OPS/OMS
Berna Biotech Ltd. Edificio Faro del Ro
Rehhagstrasse 79, P.O. Box 716 Mcal. Lpez 957, esq. Estados Unidos
CH-3018 Berne Asuncin, Paraguay
Switzerland Tel: (595)-(21) 450-495
Tel: (41)-(31) 980 6253 Fax: (595)-(21) 450-498
Fax: (41)-(31) 980 6472 e-mail: amracol@par.ops-oms.org
e-mail: beat.rtischard@bernabiotech.com
201. Rosenberg, Zeil
195. Rivero, Dalita Worldwide Business Leader
Directora Nacional de Vigilancia BD Immunization
Ministerio de Salud y Desarrollo Social 1 Becton Drive MC 204
Centro Simn Bolivar, Edificio Sur, Piso 7 Franklin Lakes, NJ 07417
Caracas, Venezuela USA
Tel.: (58)-(212)-481-7915 Tel.: 201-847-4827
Fax: (58)-(212)-576-6217 e-mail: zeil.rosenberg@bd.com
e-mail: dirvigepi@msds.gov.ve
202. Roses, Mirta
196. Rocha, Crisanta Directora
Frente Embajada de Mxico Organizacin Panamericana de la Salud
Clnica Mdicos Especializados 525 Twenty-third Street, NW
Reparto Los Robles Washington, DC 20037
Managua, Nicaragua EUA
Tel: 267-0138 Tel: 202-974-3404
e-mail: crisantarocha@hotmail.com e-mail: rosesmir@paho.org
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432 Lista de participantes

203. Russell, Philip K. 208. Salisbury, David


HHS, Sabin Vaccine Institute Head, Immunization and Communicable
USA Disease Team
Tel: (202) 260-0391 Department of Health
Tel: (301) 299-6159 Skipton House, Room 607A
Tel: (202) 329-4350 80 London Road
e-mail: philip.russell@hhs.gov; London SE1 6LH
pkrussell@aol.com Tel.: (44)-(0) 20 7972 1522
Fax: (44)-(0) 20 7972 5758
204. Russo, Carlo e-mail: david.salisbury@doh.gsi.gov.uk
MD, Executive Director
Global Strategic Regulatory Development 209. Salleras, Luis
MERCK and Co., Inc. Director
P.O. Box 4, BLB-24 Departement de Sanitat Seguretat Social
West Point, PA 19486 Generalitat de Catalua
USA Travessera de les Corts, 131-159
Tel.: 484-344-7610 Pavell Ave Maria
Fax: 484-344-7611 Barcelona 08028
e-mail: carlo_russo@merck.com Espaa
e-mail: dtorsalut@dsss.scs.es
205. Sabin, Heloisa
Apt. No. 1001 210. Santos Preciado, Jos Ignacio
3101 New Mexico Ave., N.W. Director General
Washington, DC 20016 Secretara de Salud
USA Centro Nacional para la Salud
Tel (202) 363-8066 Francisco de P. Miranda 177
Fax(202) 364-4507 2 Piso, Col. Merced
e-mail: hsabin@mindspring.com Mxico DF, Mxico
Tel.: 55 5593 1122/55 5593 0944
206. Sadoff, Jerald C. Fax: 55 5683 2432
Executive Director e-mail: jisantos@adetel.net.mx
MERCK and Co., Inc.
Research Laboratories 211. Schoedel, Florian
Blue Bell, PA Executive Director
USA MERCK and Co., Inc.
e-mail: jerald_sadoff@merck.com 785 Jolly Road, Bldg. C
West Point, PA 19486
207. Saito, Shoko USA
Consultant on Primary Health Care Tel.: 484 344-3434
Japan International Cooperation Agency Fax: 484 344-7877
Avenida Sarasota # 20 La Julia e-mail: florian_schodel@merck.com
Santo Domingo, Repblica Dominicana
Tel.: (809) 381-0005 212. Sever, John
Fax: (809) 537-8438 Member, International Polioplus Committee
e-mail: shokosan@hotmail.com Rotary International
11901 Ledgerock Court
Potomac, MD 20854
USA
Tel: 301-340-0067
e-mail: pandakc@rotaryintl.org
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Lista de participantes 433

213. Siqueira, Marilda 218. Spencer, Harrison C.


Pesquisador Titular/Chefe Centro Ref Nac President and CEO
Sarampo Association of Schools of Public Health
Dept Virologia/Pav Cardoso Fontes 1101 Fifteenth St., NW, Suite 910
FIOCRUZ Washington, DC 20005
Av. Brasil, 4365 USA
Manguinhos, Rio de Janeiro Tel.: 202-296-1099
Brasil e-mail: hspencer@asph.org
Tel.: (55)-(21)-2573 9591
Fax: (55)-(21)-2598 4369 219. Solari, Alfredo
e-mail: mmsiq@ioc.fiocruz.br IDB-Senior Health Advisor
1300 New York Ave., Stop W502
214. Shin, Seung-il Washington, DC 20577
Senior Advisor, International Development USA
VaxGen, Inc. Tel.: 202 623-1345
1000 Marina Blvd. e-mail: alfredos@iadb.org
Brisbane, CA 94005
USA 220. Sonkin, Fran
Tel: 650-624-1043 Executive Vice President
email: sshin@vaxgen.com Albert B. Sabin Vaccine Institute
58 Pine Street
215. Simonnetta, Viviane New Canaan, CT 06840
Medical Marketing Manager USA
Berna Biotech Ltd. Tel: 203-972-7907
Rehhagstrasse 79 e-mail: fran.sonkin@sabin.org
P.O. Box 716
CH - 3018 Berne 221. Steinglass, Robert
Switzerland Immunization Team Leader
Tel: (41)-(31)-980 6351 BASICS II
Fax: (41)-(31)-980 6472 1600 Wilson Blvd., Suite 300
e-mail: simonetta.viviani@bernabiotech.com Arlington, VA 22209
USA
216. Singer, Skip Tel.: 703-312-6882
Health Care Journalist e-mail: rsteinglass@basics.org
Medical Economics Publications
1106 Jeff Ryan Drive 222. Sternberg, Steve
Herndon, VA 20170 Reporter
Tel: 703-471-9425 USA Today
e-mail: ssinger@cox.net 7950 Jones Branch Drive
McLean, VA 22108
217. Slaoui, Moncef USA
Business and New Product Development Tel: 703-854-4514
GlaxoSmithKline Biologicals Fax: 703-854-2102
Belgium e-mail: ssternberg@usatoday.com
Tel: (32)-(3247)-750-0680
e-mail: moncef.slaoui@gskbio.com
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434 Lista de participantes

223. Strassburg, Marc 228. Tambini, Gina


Chief, Web Informatics Gerente
Los Angeles County Department of Health rea de Salud Familiar y Comunitaria
Services Organizacin Panamericana de la Salud
313 N. Figueroa St., Rm 127 525 Twenty-third Street, NW
Los Angeles, CA 90012 Washington, DC 20037
USA EUA
Tel.: 213 240-7785 Tel.: 202-974-3919
Fax: 818 241-2088 (hm) Fax: 202-974-3635
e-mail: mstrass@yahoo.com e-mail: tambinig@paho.org

224. Strouss, Katherine 229. Tapia Conyer, Roberto


Undergraduate Student Subsecretario de Prevencin y Control
George Washington University Secretara de Salud
2300 Eye Street, NW, 553 Ross Hall Lieja 7, Primer Piso
Washington, DC 20037 Mxico DF, Mxico
USA Tel.: 525 553 7292
Tel: 202-994-1782 Fax: 525 286 5355
Fax: 202-994-1780 e-mail: rtapia@salud.gob.mx
e-mail: strouss@gwu.edu
230. Telyukov, Alexander
225. Suarez Ognio, Luis Antonio Senior Health Economist
Director General ABT Associates, Inc.
Oficina General de Epidemiologa 4800 Montgomery Lane
Ministerio de Salud Bethesda, MD 20814
Dr. Camilo Carrillo 402, Jess Mara USA
Lima, Per Tel.: 301-913-0544
Tel.: 4335428 e-mail: sasha_telyukov@abtassoc.com
Fax: 2619814
e-mail: lsuarez@oge.sld.pe 231. Tiernan, Rosemary
Division of Vaccines and Related Product
226. Sutter, Roland Food Drug and Administration
Medical Officer 1401 Rockville Pike
World Health Organization Rockville, MD 20852
Via Appia 1211 Geneva 19 USA
Switzerland Tel.: 301-827-3070
Tel.: +41 22 791 4682 Fax: 301-827-1840
Fax: +41 79 475 5523 e-mail: tiernanr@cber.fda.gov
e-mail: Sutterr@who.int
232. Toledo Hidalgo, Washington
227. Takahashi, Michiaki Profesional Nacional de Inmunizaciones
Director OPS/OMS
The Research Foundation for Microbial Los Cedros 269, San Isidro
Diseases of Osaka University Lima, Per
3-1, Yamada-Oka, Suita. Tel.: (511)4213030
Osaka 565-0871 Fax: (511)5227066
Japan e-mail: wtoledo@per.ops-oms.org
Tel.: (81)-(6)-6877-4804
Fax: (81)-(6)-6876-1984
e-mail: michiaki@biken.osaka-u.ac.jp
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Lista de participantes 435

233. Torba, Walter 237. Tsai, Theodore F.


International Product Manager Global Medical Affairs
MERCK and Co., Inc. Wyeth
P.O. Box WP97-B312 150 N Radnor-Chester Rd.
Sumneytown Pike St. Davids, PA 19087
West Point, PA 19486 USA
USA Tel: 610-902-7138
Tel.: 215 652-7453 Fax: 610-964-5670
Fax: 610 838-1263 email: tsait@wyeth.com
e-mail: walter_torba@merck.com
238. Tyler-Cross, Ruth
234. Toscano, Cristiana Whitham, Curtis & Christofferson, P.C.
Consultora 11491 Sunset Hills Road, Suite 340
Programa de Vacunas e Inmunizaciones Reston, Virginia 20190
OPS/OMS USA
SEN Lote 19 Tel.: 703 787-9400
Brasilia DF 70.800-400 Fax: 703 476-4892
Brasil e-mail: ruth@wcc-ip.com
Tel.: 55- 61- 426.9513 fax: 55-61-426.9591
Fax: 61 9970.4354 (Celular) 239. Ukwu, Henrietta
e-mail: Toscanoc@bra.ops-oms.org Vice President, Global Regulatory Policy
MERCK and Co., Inc
235. Treanor, John WP97-B370 P.O. Box 4
Associate Professor of Medicine Sumneytown Pike
University of Rochester Medical Center West Point, PA 19486
University of Rochester USA
601 Elmwood Ave. Tel.: (484) 344-7176
Rochester, N. Y. 14642 Fax: (484) 344-3602 Fax:
U.S.A. e-mail: henrietta_ukwu@merck.com
Tel: 585 275 7404
e-mail: john_treanor@urmc.rochester.edu 240. Vandersmissen, Walter
Director
236. Trostle, Murray Government Affairs
Senior Immunization Advisor and GlaxoSmithKline Biologicals in Rixensart
Infectious Disease Surveillance Coordinator Belgium
Office of Health, Infectious Diseases and e-mail: walter.vandermissen@sbbio.be
Nutrition
USAID 241. Vargas, Gustavo
BGH/PHN/HIDN/MCH Consultor Externo
3.07-075M, 3rd floor, RRB CIDA-PAHO
Ronald Reagan Building 17 Mannington Court Ottawa, Ontario,
1300 Pennsylvania Ave, NW K2J-4A1
Washington DC, 20523-3700 Canada
USA Tel.: (613) 843-9691
Tel: 202-712-1276 Fax: (613) 294-9741
Fax: 202-216-3702 e-mail: guscanadainc@aol.com
email: mtrostle@usaid.gov
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436 Lista de participantes

242. Vscones, Nancy 247. Vujcic, Luba


Coordinadora Nacional del PAI Microbiologist
Ministerio de Salud Pblica Center for Biologics Evaluation and
Buenos Aires # 340 Research
Quito, Ecuador Food and Drug Administration
Tel.: 5932 2906964 1401 Rockville Pike
Fax: 5932 2413355 Rockville, MD 20852
e-mail: Pai_ecu@rdyec.net USA
Tel.: 301 827-3070
243. Vaughn, David e-mail: vujcic@cber.fda.gov
Department of Virus Diseases
WRAIR 248. Wagner, Leslie
503 Grant Avenue Chemist
Silver Spring, MD 20910 Center for Biologics Evaluation and
USA Research
Fax: (301) 619-9661 Food and Drug Administration
Tel: (301) 619-7882 National Institutes of Health
e-mail: david.vaughn@det.amedd.army.mil CBER Building 29, 531
29 Lincoln Drive
244. Venczel, Linda Bethesda, MD 20892
Consultora Internacional USA
OPS/OMS Tel.: 301-827-6576
Calle Victo Sanjines No. 2678, Edificio e-mail: wagnerl@cber.fda.gov
Barcelona,
La Paz, Bolivia 249. Walsh, Julia
Tel.: (591-2) 2412465 Professor International Health & Maternal
Fax: (591-2) 2796314 & Child Health
e-mail: lvenczel@bol.ops-oms.org University of California Berkeley School of
Public Health
245. Vernon, Thomas Rm 306 Warren Hall #7360
Vice President Vaccines Division Berkeley, CA 94720-7360
MERCK and Co., Inc. USA
P.O. Box WP97-A337 Tel.: 510-642-1629
West Point, PA 19486-0004 e-mail: jwalsh@socrates.berkeley.edu
USA
Tel: 215-652-8664 250. Wilson, Mary E.
Fax: 215-652-8918 Associate Professor of Medicine
e-mail: thomas_vernon@merck.com Harvard Medical School
1812 Kalorama Square, NW
246. Von Braunmhl, Benedikt Washington, DC 2008-4022
Product Manager International USA
Chiron Vaccines Tel: 202 232 1912
P.O. Box 1630 Fax: 202 232 1913
Germany e-mail: mary_wilson@harvard.edu
Tel.: +49 6421 39 6795
e-mail: benedikt_von_braunmuehl@chiron-
behring.com
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Lista de participantes 437

251. Wimmer, Eckard 253. Yassa, Alfred


Professor Senior Health and Communication Advisor
Department of Molecular Genetics and Johns Hopkins University
Microbiology 111 Market Place, Suite 310
School of Medicine Baltimore, MD 21202
State University of New York at Stony Brook USA
Stony Brook, NY 11794-5222 Tel.: 410-659-2654
USA Fax: 410-659-6300
Tel: 631-632-8787 e-mail: ayassa@jhuccp.org
Fax 631- 632-8891
e-mail: ewimmer@ms.cc.sunysb.edu

252. Wright, Peter F.


Professor of Pediatrics and Microbiology &
Immunology
Head, Pedriatic Infectious Diseases
Vanderbilt University, Medical Center
1611 21st Avenue South D-7235 MCN
Nashville, TN 37232-2581
USA
Tel: (615) 322-2477
Fax: (615) 343-9723
e-mail: Peter.wright@vanderbilt.edu

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